Imunidade e infecção. Imunopatologia das doenças infecciosas—III

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Imunologia
Imunidade e infecção
Imunopatologia das doenças infecciosas—
infecciosas—III
2006/2007
Esta aula vai ter duas partes:
1ª parte: resposta imunológica.
2ª parte: aplicabilidade com alguns resultados da investigação para
fazermos uma ligação com o que está descrito e o que realmente se faz.
(metade da aula a professora apresentou trabalhos dela sobre este tema.
Visto que não temos acesso aos slides, não achei muito lógico vos
transcrever a descrição que ela fez dos gráficos e esquemas, além de que
pareceu-me não ser importante para o exame.)
Então vamos falar de:
o Estruturas antigénicas envolvidas neste tipo de resposta
imunológica
o Tipos de células envolvidas – grupos de APC’s e tipos de linfócitos
envolvidos
o Processamento de antigénio
o Amplificação da resposta imunológica
o Resposta imunológica efectora (resultados laboratoriais)
Vamos ter como exemplo a Leishmania, que é um protozoário que
causa a leishmaniose e que tem aumentado a sua importância como
parasita oportunista na infecção pelo HIV.
HIV
No caso da Leishmania temos um grupo de estruturas antigénicas
chamadas moléculas de superfície,
superfície que são 4 grupos de proteínas:
→ Glicoproteína Gp63 (mais abundante)
→ LPG (lipofosfoglicano)
→ LACK (ligada a uma proteína cínase)
→ p38MAPK (menos importante)
Há outro grupo de proteínas chamado proteínas de excreção/secreção:
excreção/secreção
→ LmSIR2rp
→ EF
→ SEAgs
Modulam a resposta imunológica
Foi descoberto mais recentemente um grupo de proteínas, que
correspondem aos panantigéni
panantigénios
nios que são estruturas que naturalmente
não deviam ser antigénicas (localizam-se nos organelos do
microrganismo, como por exemplo, na mitocôndria, RER ou núcleo) e
que se tornam antigénios quando o parasita sofre a lise e desta forma é
exposto ao sistema imunológico → AG24 (ribossomal, activadora
policlonal, ou seja, vai estimular diferentes clones do nosso sistema
imunológico e tem capacidade de suprimir um subtipo de linfócitos T
que vamos ver mais tarde).
Assim, neste exemplo, nós temos como forma mais clássica de APC
o macrófago mas, sabemos hoje em dia, que as células dendríticas são
também as APC’s de excelência neste microrganismo intracelular.
Então como é que este parasita que entra no macrófago
hospedeiro (Homem, cão)?
→ receptores para a parte Fc das imunoglobulinas
→ receptores para o factor complemento (exemplo: 3b)
→ receptores CR1 e CR3 (esta entrada faz-se pela glicoproteína Gp63 e
LPG, que são as proteínas mais abundantes à superfície do parasita)
Ultimamente tem-se considerado que os protozoários podem
também entrar pelo receptor polak (?não sei se é assim que se chama e
como não tinha slides, não pude esclarecer essa dúvida) (descrito na
Drosophila e sabe-se que uma grande parte dos protozoários que têm
abundantes LPG à superfície podem entrar por esse receptor para dentro
do macrofago ou célula dendrítica).
Assim na fase inicial temos o macrófago e a célula dendrítica mas,
não nos podemos esquecer do neutrófilo (com funções de fagocitose e
não só, como veremos adiante).
Numa fase seguinte temos o papel importante dos linfócitos (CD4
CD4,
CD4
CD8,
CD8 NK e Treg).
Estas células T reguladoras são linfócitos T CD4+ que exibem um
marcador CD25 e FOX3 e que vão regular outras populações celulares
pela produção de IL-10.
Além deste grupo de linfócitos T temos também os linfócitos B que
se podem transformar em plasmócitos (fábricas produtoras de
anticorpos). No caso das infecções com protozoários (nomeadamente no
Tripanossoma e na Leishmania) estes linfócitos têm a capacidade de
produzir muitos anticorpos, só que muitas vezes esses anticorpos não são
específicos contra a estrutura que induz a sua formação (são chamados
anticorpos policlonais).
De uma forma geral, existem dois tipos possíveis de apresentação
de protozoários intracelulares: MHC classe II ou MHC classe
classe I.I
Se tivermos uma apresentação MHC classe I, vamos ter a activação
das células CD8+ com um conjunto de moléculas efectoras (perforina,
por exemplo) e também a presença de interleucinas.
O que vai acontecer é que esta célula citotóxica vai destruir o
macrófago ou a APC infectada pelo parasita.
Se tivermos uma apresentação num contexto MHC classe II
podemos ter 2 perfis: ph1 e ph2.
ph2 É do balanço destes dois perfis que nós
vamos ter patologia ou resolução da patologia.
Quando temos um perfil ph1,
ph1 vamos ter um macrófago infectado a
apresentar a estrutura antigénica a um linfócito T CD4 que produz um
perfil de interleucinas chamado perfil ph1 (interferão gama, TNF e IL-2).
Desta interacção (activação do macrófago infectado pelas interleucinas)
vamos ter uma destruição de uma grande parte de parasita.
Se tivermos um perfil ph2,
ph2 a APC vai apresentar os seus antigénios
a um linfócito T (este tipo de resposta acontece quando há uma
apresentação das proteínas de excreção/secreção). Geralmente a célula
preferencial que processa a apresentação são os próprios linfócitos B.
Essas proteínas vão-se ligar às imunoglobulinas de superfície dos
linfócitos B e interagem com as células CD4 th2, levando à produção de
um perfil de interleucinas th2 e amplificação da resposta B (produção de
anticorpos).
Como eu vos disse atrás, não nos podemos esquecer do papel dos
neutrófilos:
neutrófilos quando um polimorfonuclear consegue fagocitar um
parasita intracelular o facto de expressar ou não o marcador CD28 vai
fazer grande diferença.
Então, se houver expressão de CD28 nesta APC, vai haver uma
apresentação da estrutura antigénica no contexto MHC classe II. Assim,
vai haver a activação dos linfócitos T (th1) e destruição do microrganismo
no interior da célula apresentadora.
Se este marcador não existir no nosso polimorfonuclear, esta célula
entra num sistema de apoptose (morte celular programada) e os
fragmentos apoptóticos libertados vão ser fagocitados por novos
macrófagos.
O que vai acontecer é que a Leishmania vai ficar envolvida com
parte da célula dos neutrófilos e desta forma vai ficar protegida do efeito
microbicida dos macrófagos. Assim, o macrófago fica realmente
infectado pela Leishmania, que fica lá dentro a multiplicar-se
constantemente. Esta é uma forma que o parasita tem de escapar ao
sistema imunológico, lesando a própria célula do sistema imunológico.
Ora vamos lá organizar o pensamento:
Na apresentação da estrutura antigénica pela APC há as seguintes
fases:
1- Fagocitose (ajudada essencialmente por 2 factores: imunoglobulinas e
factores de complemento como opsoninas)
Exemplo:
Temos aqui macrófagos peritoneais no ratinho: um modelo animal
em que nós colocamos parasitas sem qualquer opsonina e parasitas
opsonizados na presença de anticorpos.
Reparem no número de parasitas no interior do macrófago numa
situação não opsonizada comparativamente a uma situação opsonizada,
ou seja, realmente os anticorpos ajudam à entrada do parasita na interior
do macrófago.
2- Processamento do antigénio via MHC classe II
No interior da APC há uma degradação das estruturas antigénicas
dentro das vesículas lisossomais (neste ponto a Leishmania tem a
capacidade de sobreviver a pH ácido)
3- Síntese de novas moléculas do MHC classe II no RER
4- Apresentação das estruturas antigénicas às células T CD4+ (com a
junção dos peptídeos degradados no fagolisossoma com as novas
moléculas do MHC classe II produzidas)
Aqui temos os outros mecanismos que vão ajudar a que o parasita
se quebre e fragmente, nomeadamente a presença de radicais de
oxigénio e de hidrogénio (extremamente oxidantes) e também a
expressão de outros receptores para que interleucinas (ou produzidas
pelo próprio macrófago infectado ou por linfócitos T) possam actuar e
activar mais esta célula infectada.
No passo seguinte, depois das APC’s estarem todas activadas com
os peptídeos todos na superfície, têm que estimular linfócitos T CD4 e
CD8 mas também se vão juntar novos macrófagos aos que já estavam
activados. Assim, temos os linfócitos T activados com a produção do INFgama e expressão de Cd40-ligando para tentar fazer a destruição do
microrganismo.
Muitas vezes, o macrófago infectado é destruído, então novos
macrófagos são chamados para fagocitar os macrófagos infectados,
Por outro lado, estes macrófagos libertam interleucinas e os
linfócitos T activados libertam IL-2 (que vai induzir a proliferação de
células T e a maturação em células T efectoras para que todas ajudem na
destruição da microrganismo).
Na fase seguinte há libertação, também pelo linfócito T, de L3mc7
(?) e outras moléculas induzindo a diferenciação de macrófagos e o
aumento da diapedese dos macrófagos. O factor quimiotáxico CL2 (?) é
libertado para que haja uma acumulação de células no local da infecção
e que um maior número de populações celulares cheguem ao local.
Resumo
→ Activação CD8 – destruição das células infectadas
→ Activação CD4 – th1: resolução da patologia
- th2: activação linfócitos B (produção de anticorpos)
Resposta imunológica efectora:
Após uma activação policlonal, estas proteínas induzem um estado
de imunosupressão (alguns clones não conseguem responder a
estruturas antigénicas heterólogas ou mesmo homólogas, ou seja, ou a
um simples mitogénio ou a um extracto do próprio parasita).
A última característica destas infecções é a produção de anticorpos
não específicos para a Leishmania (policlonais, polireactivos) que
reconhecem estruturas que muitas vezes não têm nada relacionado com
o parasita mas, não reconhecem o parasita.
FIM
Peço desculpa pelo atraso da aula mas Fármaco não me permitiu acabá-la mais
cedo (e também era a última do semestre e tal..).
A aula foi dada por uma professora convidada da Fac. de Farmácia que metade da
aula falou de trabalhos experimentais. Optei por apenas desgravar a parte da teoria
que me pareceu útil para o estudo para o exame.
Não foram disponibilizados os slides, por isso não pude confirmar algumas
informações que não tinha a certeza ou que não percebi na gravação (aquelas obras
no refeitório grrrr)
Mariana Torres