realmente “um plus”? - SBEM-SC

Ações pleiotrópicas dos novos antidiabéticos orais: realmente “um
plus”?
Rogério Friedman
[email protected]
[email protected]
Pleiotropismo
Do grego pleio, "muitos", e tropo, “trocas, mudanças“.
Originalmente, fenômeno pelo qual um só gene é
responsável por efeitos fenotípicos ou caracteres
distintos e não relacionados. Tem sido aplicado aos
efeitos não esperados ou adicionais ao efeito
previsível de um fármaco.
No estudo UKPDS, a metformina se associou com menor
incidência de eventos macrovasculares e morte em pacientes
obesos
O efeito em relação aos eventos cardiovasculares foi
inesperado e parecer ser em parte independente do controle
do DM
O uso de metformina se associa com menor incidência de câncer
(particularmente colon e mama) e com menor incidência de
morte por câncer
Noto et al. PlosOne 2012, 7(3)
Os efeitos benéficos em relação a câncer podem depender de
mecanismos ligados à resistência insulínica e estresse oxidativo
Cancer Discovery 2013
A MTF também modula a expressão de fatores de crescimento
celular e vascular e estimula apoptose
Eur J Cancer 2010
Liraglutida pode se associar com melhor função ventricular em
pacientes com IAM. Efeito é agudo e independente da glicemia ou
peso
Nikolaidis L A et al. Circulation 2004;109:962-965
Copyright © American Heart Association
Mas há dúvidas quanto aos benefícios cardiovasculares
de agonistas GLP1 e inibidores DPP4
Estudos de fase 3
com os diversos
agentes
ECRs específicos
para avaliar
segurança CV
somente a partir de
2015
Cefalu, Diabetes Care, maio 2013
Os efeitos metabólicos dos incretinomiméticos são compreensíveis. Os
efeitos CV podem depender de menor resistência insulínica e menores
níveis de ácidos graxos livres circulantes
GLP1 agonist
or DPP4
inhibitor
Adaptado de Journal of Medical Cases 2011
Receptor de GLP-1 é expresso no Ca prostático humano
Requer observação de longo prazo quanto a efeitos adversos (neoplasia).
Takashi Nomiyama et al. Diabetes 2014;63:3891-3905
©2014 by American Diabetes Association
Mas Exendin–4 (Exenatide) parece reduzir a
proliferação de celulas de Ca de próstata
©2014 by American Diabetes Association
Takashi Nomiyama et al. Diabetes 2014;63:3891-3905
GLP1 e Exenatide inibem crescimento de
linhagens de Ca mama
Liraglutida reduz proliferação celular e
aumenta apoptose no Ca Pâncreas (in vitro)
Am J Physiol Endocrinol Metab 306, 2014.
i-DPP4 podem melhorar disfunção hepática no
DM2?
Efeito não dissociável do melhor controle glicêmico?
Ensaio aberto, observacional, sem controle adequado.
Kanazawa et al, Med Sci Monit, 2014; 20
Ações não-glicêmicas dos iDPP4
2014 BioMed Research International. Kim, N-H et al.
Alguns inibidores da Dipeptidil peptidase-4 podem se associar com
menor risco cardiovascular - metanálise
•Prazo restrito
•“n” restrito
•Desenhos
heterogêneos
•Comparações
diferentes
Diabetes, Obesity and Metabolism 15(2), 2012
As glifozinas: inibem co-transportadores SGLT
no néfron e reduzem a reabsorção de glicose
Efeito sobre controle glicêmico pode ser maior do que sitagliptina. Efeito sobre o
peso parece consistente. Se acompanha de leve redução da TA. Incidência de
infecção genital (fungos) é 10 a 15% maior.
Diab Care 2013 ahead of print, Diab Obes Metab 2013
Acarbose reduz a incidência de eventos cardiovasculares. Este efeito é
maior do que o seu efeito direto sobre a glicemia.
BJC 2011
•
Table 3. Subjects on-target for traditional cardiovascular risk factors at baseline and at the end of the 12-month study period and
probability of reaching targets at 12 months.
Exercício supervisionado tem benefícios demonstráveis sobre
fatores de risco CV em pacientes com DM tipo 2. Efeito além do
peso e da glicemia.
Balducci S, Zanuso S, Cardelli P, Salvi L, et al. (2012) Effect of High- versus Low-Intensity Supervised Aerobic and Resistance
Training on Modifiable Cardiovascular Risk Factors in Type 2 Diabetes; The Italian Diabetes and Exercise Study (IDES). PLOS ONE
7(11): e49297. doi:10.1371/journal.pone.0049297
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0049297
Questões a resolver
• Até que ponto a escolha de um medicamento deve
ser baseada em possíveis “efeitos pleiotrópicos”?
• Em havendo interesse por estes efeitos, como decidir
que droga utilizar para um determinado paciente?
• A escolha do fármaco deve ser inicialmente pautada
pela potência do efeito primordial: reduzir a glicemia.
• Um “efeito pleiotrópico” deve ser demonstrado por
desfechos clínicos mensuráveis e comprováveis
(morte, IAM, redução de câncer).
• Desfechos clínicos são eventos de longo prazo. Não
há experiência com “novos anti-hiperglicemiantes”
para comprovar que achados de laboratório se
traduzirão em desfechos.
O cuidado do paciente diabético deve ser
integral.
Nenhum medicamento até hoje provou ser
suficiente para prevenir todos os desfechos
clínicos relacionados com a doença.
Nenhum fármaco se mostrou totalmente eficaz
na ausência de abordagem dos fatores de
risco modificáveis, como dieta, fumo e
sedentarismo.
A physician is obligated to consider
more than a diseased organ, more even
than the whole man - he must view the
man in his world.
Harvey Cushing
Obrigado!