Antibióticos e Multirresistência

Antibióticos e Multirresistência
Maria Teresa Neto
Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais
Hospital de Dona Estefânia
Centro Hospitalar de Lisboa Central EPE,
Faculdade de Ciências Médicas. Universidade Nova de Lisboa
Declarações
•
•
Ausência de conflito de interesses
Escrita segundo o antigo acordo ortográfico
Sumário
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•
•
•
•
Introdução
O ponto de vista das bactérias
O ponto de vista dos antibióticos
Que bactérias temos e como as tratamos
Como enfrentar os inimigos
Introdução
A par do oxigénio os antibióticos são os
medicamentos mais prescritos em UCIN
• O uso intensivo dos antibióticos está associado
ao surgimento de resistência microbiana sobretudo
se são usados antibióticos de largo espectro
• O conhecimento do comportamento das bactérias
e dos antibióticos e da realidade das UCIN, são
essenciais para o uso racional de antibióticos
•
O ponto de vista das Bactérias
Como se tornam resistentes, multirresistentes e
que mecanismos usam
Como se define resistência bacteriana
Bactéria resistente - bactéria que continua a
multiplicar-se na presença de antibióticos que
deveriam inibir a sua replicação
Bactéria multirresistente – bactéria que é resistente
a 2 ou mais grupos de antibióticos aos quais devia
ser sensível
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
•Alteração da permeabilidade da membrana celular
externa de lipopolissacáridos das bactérias Gram
negativo – por alteração das porinas, as proteínas
que estabelecem os canais específicos para o AB
entrar no espaço periplasmático e depois no interior
de célula. As porinas são as responsáveis pela
resistência inata dos Gram negativo à penicilina e
vancomicina. Ex: resistência adquirida das
Pseudomonas aos carbapenemes. Pode ser também
um mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
•Produção de enzimas – é o mecanismo de resistência mais
importante e mais frequente. O AB é degradado pelas βlactamases destruindo o local onde os β-lactâmicos se ligam às
PBP. Os enzimas são codificados por cromosomas ou por
plasmídeos ou transposões e podem ser produzidas normalmente
pela bactéria ou a sua produção ser induzida pela administração
de AB. Se for mediada por plasmídeos a sua disseminação é
muito fácil. Se for mediada por cromosomas é uma resistência
que se mantem latente e apenas é activada quando o doente
recebe β-lactâmicos altura em que são produzidas grandes
quantidades de β-lactamases. Ex deste tipo de resistência é a dos
S. aureus à flucloxacilina. Os MSRA são resistentes aos βlactâmicos, a todas as cefalosporinas e aos carbapenemes. A
modificação enzimática é o mecanismo mais comum de
resistência aos aminoglicosideos
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
•Bombeamento activo do antibiótico – é o mecanismo
responsável pela resistência intrínseca dos Gram
negativo aos β-lactâmicos. Confere-lhes também
resistência adquirida a outros antimicrobianos.
Juntamente com outros mecanismos de resistência
pode contribuir para fenotipos de multirresistência
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA
• Alteração do alvo bacteriano – é um dos mais
importantes mecanismos de resistência. O alvo
original do AB é modificado porque a bactéria
adquire um gene que codifica um novo produto
resistente ao AB. Os S. aureus e os SCN adquiriram
um gene cromosómico Mec A e produzem uma PBP
resistente aos β-lactâmicos. Pode acontecer também
que um plasmídeo ou um transposão transporte um
gene que codifica um enzima que inactiva ou altera
os alvos dos AB. Também pode ser um mecanismo
de resistências aos aminoglicosídeos.
As bactérias mais temíveis
• Microrganismos produtores de β-lactamases de
espectro estendido
• Staphylococcus aureus resistente à meticilina
• Staphylococcus coagulase negativa resistentes à
vancomicina
• Enterococcus resistentes à vancomicina. A resistência à
vancomicina está relacionada com o uso intensivo de vancomicina e
cefalosporinas de 3ª geração. Existe o risco dos VRE passarem esta
resistência a outros Gram+ nomeadamente ao S. aureus
Bactérias produtoras de β-lactamases de
espectro estendido (ESBL)



ESBL são enzimas produzidas por determinadas
bactérias que lhes conferem resistência a alguns
antibióticos
Hidrolisam o anel β lactâmico de penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemes e monobactames
Ex de bactérias ESBL: E. coli, Klebsiella pn,
Citrobacter, Proteus, Pseudomonas, Salmonella,
Serratia, Enterobacter
Bactérias produtoras de β-lactamases de
espectro estendido (ESBL)


As ESBL são produzidas nos cromosomas e
plasmídeos
A produção mediada por cromosomas pode ser
induzida pelas cefalosporinas. O uso de cefalosporinas induz
a produção de cefalosporinases, enzimas que conferem resistência

Os plasmídeos (bocados de ADN extracromosómico) são
facilmente transferidos entre espécies bacterianas.
Constituem o modo mais comum de disseminação de
resistência
Bactérias produtoras de β-lactamases de
espectro estendido (ESBL)



Bactérias ESBL devem ser consideradas resistentes a
todas as penicilinas, cefalosporinas, e aztreonam
independentemente dos estudos in vitro.
Doentes infectados ou colonizados com ESBL devem
ser colocados em isolamento de contacto
Quando um doente com bactérias ESBL é transferido
entre unidades hospitalares essa condição deve ser
destacada na nota de transferência e o pessoal de
saúde da unidade receptora deve ser avisado.
An antibiotic policy to prevent emergence of
resistant bacilli
Man P, et al, Lancet 2000. Netherlands
UCIN A
•Sepsis precoce - penicilina + tobramicina
•Sepsis tardia
RN colonizados com
bactérias resistentes à
terapêutica empírica
- flucloxacilina + tobramicina
3/218 RN
UCIN B
•Sepsis precoce - amoxicilina + cefotaxime
•Sepsis tardia
41/218
- cefotaxime + flucloxacilina
p<0,001
O ponto de vista dos Antibióticos
Como penetram e como actuam na bactéria.
Sinergismo e Antagonismo
Aminoglicosidos
• Os aminoglicosidos são bactericidas de largo
espectro activos contra a maior parte de bactérias
Gram negativo.
• Actuam também por inibição da síntese proteica
ligando-se aos ribosomas
• Têm acção sinérgica com as penicilinas.
• Em crianças com meningite os níveis de
aminoglicosidos no LCR atingem apenas 30% dos
níveis séricos
•As bactérias tornam-se resistentes aos
aminoglicosidos por mecanismos múltiplos
Aminoglicosidos
Gentamicina
Amicacina
Tobramicina
O aminoglicosido mais usado em
Neonatologia
Constitui a melhor escolha para tratar
infecções por Serratia
Tem a melhor actividade contra
Pseudomonas spp
Cefalosporinas 1ª geração
Cefazolina
• Boa actividade contra bactérias Gram positivo.
• Não penetram bem no SNC
• Cefazolina é a mais usada e exclusivamente na
profilaxia da infecção da ferida operatória.
•Não deve ser usada como terapêutica
Cefalosporinas de 2ª geração
Cefuroxime e cefoxitina
• Têm uma maior estabilidade à hidrólise pelas β-
lactamase por isso são mais activas contra bactérias
Gram negativo
• O cefuroxime pode ser usado para tratar infecções
causadas por bacilos entéricos Gram negativo, H.
influenza, Enterobacter cloacae, Klebsiella, E.coli e
Citrobacter
• A cefoxitina tem também acção contra anaeróbios.
É reservada para profilaxia cirúrgica em situações
com possível contaminação por anaeróbios. Ex
cesariana por amnionite.
Cefalosporinas de 3ª geração
Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima
•Têm óptima actividade contra bacilos entéricos
Gram negativo.
• Excelente actividade contra H influenza, Neisseria
gonorrhea e Neisseria meningitidis
• Não são adequadas para tratar infecções por
Gram positivos
•Listeria e Enterococcus são resistentes
• Penetram bem no SNC
Cefalosporinas de 3ª geração
Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima
•Ceftazidime - é a única cefalosporina de 3ª
geração com acção específica contra Pseudomonas
pelo que o seu uso deve ser condicionado
• Ceftriaxone - pode causar reacção hemolítica
grave; administrada no 1º dia de vida pode causar
uma descida imediata e prolongada dos níveis de
albumina levando a risco de encefalopatia
bilirrubínica
Cefalosporinas de 3ª geração
Problemas
1- As cefalosporinas de 3ª geração induzem
resistência bacteriana em Gram negativo durante a
terapêutica (Man P, 2000)
•Por selecção de estirpes contendo genes β-lactamase
nos cromosomas
•Por emergência de bactérias produtoras de βlactamases de espectro estendido codificadas em
plasmídeos
2- O uso de cefalosporinas de 3ª geração sobretudo o
uso prolongado, está associado ao aumento da
incidência de candidíase sistémica (Isaacs D, 2000)
Glicopeptidos
Vancomicina
• Actua inibindo a síntese da parede celular, a sua
permeabilidade e a síntese do RNA.
• É activa contra bacilos e cocos aeróbios e
anaeróbios Gram positivo - Staphylococcus spp,
Streptococcus spp, Enterococcus, Clostridium
dificile, difteróides, Listeria, Actinomyces.
• Tem efeito sinérgico com os aminoglicosidos
Carbapenemes
• São estruturalmente relacionados com os β lactâmicos
mas resistentes às β lactamases
• Têm um largo espectro de acção: São activos contra
aeróbios e anaeróbios, Streptococcus, Enterococcus,
Pneumococcus, S. aureus sensíveis à meticilina e cocos
Gram negativo
• São também muito activos contra Listeria, Clostridium,
Petpococcus e Peptoestretptococcus spp
Carbapenemes
• As únicas espécies bacterianas consideradas
resistentes são as Stenotrophomonas maltophilia a
Burkolderia cepacia e o Enterococcus faecium
• Penetram bem no SNC
• Podem induzir a produção de cefalosporinases por
Gram negativo nomeadamente por Enterobacter,
Pseudomonas, Citrobacter e Acinetobacter
Nota: O imipenem pode causar convulsões em crianças com
meningite ou com patologia prévia do SNC. Sorte do
Meropenem!
A realidade portuguesa
O que sabemos de nós
Infecção de origem hospitalar em UCIN
portuguesas
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI. Acedido em 06/02/2012
RN admitidos nas UCIN participantes
RN com infecção hospitalar
Densidade de incidência de sépsis
19 612
8,5%
6
Densidade de incidência de sépsis em RN<1500g
9
Densidade de incidência de sépsis em RN<1000g
12
Microrganismos mais frequentemente
isolados em doença invasiva
RN tratados – 19 612
Bactéria
Nº de estirpes
SCN
720 (65,5%)
152 (13,8%)
2,1%
0,8%
54
36
0,3%
0,18%
28 / 28
0,15%
S. aureus
Klebsiella spp
Serratia spp
Enterobacter,
Pseudomonas
Em % dos
Na
tratados bibliografia
2%
Infecção Hospitalar em UCIN Portuguesas 2008-2011
Isolamento bacteriano em infecções
sistémicas
n=1100 estirpes
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
%
65,5
13,8
4,9
4,5
2,9
2,5
2,5
2,5
1,2
0,5
0,3
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E
E
K
A
P
ld
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u
B
TSA em bactérias do registo nacional
Staphylococcus coagulase negativa
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Penicilina (253)
Flucloxacilina (422)
Vancomicina (714)
97,2%
93,3%
0%
Gentamicina (476)
80,9%
Rifampicina (50)
Trime/Sulfa (104)
0%
25%
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
TSA em bactérias do registo nacional
S. aureus
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Penicilina (56)
85,7%
Flucloxacilina (110)
24,5% (MRSA)*
Vancomicina (108)
0%
Gentamicina (108)
Rifampicina (15)
Trimet/Sulfa (29)
9,3%
0%
0%
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS, PNCI
TSA em bactérias do registo nacional
Enterobacter spp
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (12)
33,3%
Gentamicina (28)
17,9%
Imipenem/Meropenem (11)
0%
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
TSA em bactérias do registo nacional
Pseudomonas aeruginosa
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (7)
Ceftazidima (18)
Amicacina (16)
Gentamicina (30)
Piperacilina (19)
85,7%
22,2%
12,5%
13,3%
10,5%
Imipenem/Meropenem (19)
15,8%
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
TSA em bactérias do registo nacional
Serratia spp
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (27)
Amicacina (15)
Gentamicina (35)
Imipenem/Meropenem (6)
7,4%
0%
0%
16,7%
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
TSA em bactérias do registo nacional
Klebsiella spp
Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência
Cefotaxima (32)
Ceftazidima (18)
Cefuroxime (26)
Gentamicina (59)
Carmapenemes (25)
50%
55,6%
30,8%
39%
0%
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Antibióticos prescritos para tratar
infecções sistémicas de origem hospitalar
em UCIN Portuguesas
Em % do total de prescrições
40
35
30
25
20
15
10
5
r
ot
e
An
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Ge
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Am
ot
ax
Ce
f
Va
n
co
0
Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI
Como combater os inimigos
O que prescrever em que casos
Infecção de origem materna
Ampicilina + Gentamicina continua a ser um
esquema adequado no tratamento empírico de
uma infecção de origem materna
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006;
Marie Ambroise, 2009;
David Isaacs, 2000
Staphylococcus coagulase negativo
• Na nossa realidade mais de 90% são resistentes
à Flucloxacilina e mais de 80% à gentamicina
• RN com CVC e sepsis de inicio insidioso a
vancomicina pode ser o antibiótico de primeira
escolha como terapêurica empírica
Isaacs D, 2000
S. aureus
• Flucloxacilina é o antibiótico de primeira escolha
na terapêutica empírica de infecção por S. aureus
• A- ausência
de resposta clínica pode ser devida a
abcesso, osteomielite ou endocardite. Potenciar a
acção juntando gentamicina ou rifampicina.
•
Se MRSA mudar para vancomicina
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
Bactérias ESBL
• Devem ser tratadas com Carbapenemes –
Meropenem. Estes antibióticos devem ser reservados
para- tratar
estas infecções
• Antibióticos contendo inibidores das β lactamase:
ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam –
• Amoxicilina+ac.clavulânico, ampicilina+sulbactam,
piperacilina+tazobactam
•
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
Bacilos entéricos Gram negativo
- Cefuroxime + gentamicin
- Cefotaxime + gentamicin
- Piperacillin+tazobactam +amikacine
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
Pseudomonas
• Ceftazidima+amicacina
• Piperacilina+ tazobactam
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
Condições para disseminação de
bactérias numa unidade de saúde
Medidas de controlo de infecção deficientes
Higiene deficiente das mãos
Condições para evitar infecções com
organismos multirresistentes
• Arte de bem prescrever antibióticos
• Medidas estritas de controlo de infecção
• Cumprimento da política de lavagem das mãos
Arte de bem prescrever
Fundamentos
• Conhecer as bactérias mais frequentemente
isoladas na UCIN
• Conhecer o TSA dessas bactérias
• Usar o antibiótico de menor espectro activo contra
essas bactérias
•Saber onde e como actuam os antibióticos e como
evitar que as bactérias se tornem resistentes
Arte de bem prescrever
Razões erradas para prescrever antibióticos
• Porque
• Porque
• Porque
• Porque
o RN tem cateter umbilical ou outro CVC
tem um dreno
está ventilado
tem uma bactéria no aspirado traqueal
Isaacs D, 2000
Antibióticos de uso reservado
• Cefotaxima - prescrever com grande parcimónia
• Ceftazidima – antibiótico de eleição para tratar infecções
causadas por Pseudomonas
• Amicacina – antibiótico de eleição para tratar infecções
causadas
- - por Serratia e Pseudomonas
• Meropenem - reservado para tratar infecções causadas por
microrganismos multirresistentes
• Linezolid – não tem indicação para ser usado em UCIN
portuguesas. Reservado para tratar bactérias Gram positivo
resistentes à vancomicina. Risco de emergência e disseminação
de resistência
Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006
Objectivo final
• Conseguir que os antibióticos que temos
disponíveis e que ainda tratam as bactérias que
- isolamos
continuem a ser activos contra elas
Whether improvements in infection-control
standarts is of greater benefit than manipulation
of antibiotic policies is not known. Probably both
will be necessary to stem the spread of resistant
pathogens worldwide.
John P Quinn, Keith A Rodvold, 2000
CDC 12 STEPS TO PREVENT ANTIMICROBIAL
RESISTANCE IN HOSPITALIZED CHILDREN
PREVENT INFECTION
1. Vaccinate
2. Get devices out
DIAGNOSE & TREAT
3. Use appropriate
diagnostic methods
4. Target the pathogen
5. Access the experts
USE ANTIMICROBIALS WISELY
6. Practice antimicrobial control
7. Use local data
8. Treat infection, not
contamination/colonization
9. Know when to say “no” to
vanco, broad spectrum drugs
10. Stop treatment
PREVENT TRANSMISSION
11. Practice infection control
12. Practice hand hygiene
A mãe Klebsiella a falar para a filha
Olha uma cefalosporina de
3ª geração UAUHHHHHH!|
Oh Mãe! Vamos já começar a
produção de cefalosporinases!!!
chega a Pseudomonas que
vivia no quarto ao lado
…….entretanto
Oh! Eu produzo ESBL! A mim
não há antibiótico que chegue!
…
e quando apanha com meropenem pela frente grita….
Oh! Já te conheço muito bem. O
que nos divertimos da última vez!