Monitorização de Drogas Terapêuticas
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Monitorização de drogas terapêuticas Monitorização de Drogas Terapêuticas Anticonvulsivantes Antidepressivos Benzodiazepínicos INTRODUÇÃO A monitorização terapêutica de anticonvulsivantes, antidepressivos e outras drogas que atuam sobre o sistema nervoso central é uma estratégia útil na neurologia e psiquiatria. Para algumas drogas faltam estudos que confirmem a correlação entre níveis séricos e efeitos clínicos, entretanto, a monitorização dessas também pode ser solicitada afim de se averiguar a aderência dos pacientes ao tratamento (1). A tabela 1 descreve alguns conceitos que devem ser relembrados para solicitação e correta interpretação destes ensaios. É importante citar que o uso de diferentes metodologias pode ocasionar resultados discordantes. Este fato é ressaltado quando se compara o uso da Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC) com imunoensaios. Os imunoensaios possibilitam reações cruzadas entre metabólitos, o que pode elevar os valores encontrados em relação ao método HPLC. Desta forma, considera-se a HPLC como o padrão-ouro para determinação dos níveis de drogas terapêuticas. É consenso que imunoensaios ainda mais específicos devam ser desenvolvidos para que se evite tais reações cruzadas (2,3,4). Além do conhecimento das características farmacológicas da droga e do correto tempo para coleta das amostras, outros fatores devem ser considerados na interpretação de valores baixos: não aderência ao tratamento, teste solicitado incorretamente e a presença de substâncias interferentes (1). TABELA 1(5) Conceitos básicos em Farmacologia Meia-vida: a meia-vida (T1/2) é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade. Supondo então que a concentração plasmática atingida por certo fármaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessários 45 minutos para que esta concentração chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos. Steady state ou estado de equilíbrio estável: é o ponto em que a taxa de eliminação do fármaco é igual à taxa de biodisponibilidade, ou seja, é quando o fármaco encontra-se em concentração constante no sangue. Dose de ataque ou inicial: é a dose de determinado fármaco que deve ser administrada no início do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva (concentraçãoalvo). Clearance ou depuração: é a medida da capacidade do organismo de eliminar um fármaco. Esta medida é dada pela soma da capacidade de biotransformação de todos os órgãos metabolizados. Assim, se um fármaco é biotransformado nos rins, fígado e pulmões, o clearance total é a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses órgãos, ou seja, é a soma do clearance hepático, com o clearance renal e o clearance pulmonar. -1- Monitorização de drogas terapêuticas 1. ANTICONVULSIVANTES A prevalência da epilepsia na população varia de 0,7% a 0,8% (6). Uma vez que a politerapia é freqüentemente utilizada no controle de crises convulsivas, é comum o encontro de alterações nas concentrações séricas em decorrência de interações medicamentosas (vide tabela 2). A Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e o tabaco podem induzir o metabolismo do citocromo P450 levando à diminuição de até 10 vezes na depuração de alguns psicotrópicos (3,7). De forma geral, após alcançado o estado de equilíbrio, amostras pré-dose são as mais indicadas para monitorização de anticonvulsivantes orais. Um estudo relata que 78% das amostras enviadas para monitorização terapêutica foram obtidas antes de se atingir o estado de equilíbrio (8). TABELA 2 (1) Principais interações entre drogas anticonvulsivantes Carbamazepina causa diminuição nas concentrações de fenitoína e ácido valpróico. Fenobarbital estimula o citocromo P450 levando a um aumento do metabolismo e a diminuição dos níveis de primidona, fenitoína, carbamazepina e ácido valpróico. Ácido valpróico eleva a concentração do fenobarbital, uma vez que acidifica a urina, aumentando, assim, a reabsorção do barbitúrico. Fenitoína aumenta a conversão de primidona à fenobarbital. 1.1. ÁCIDO VALPRÓICO O ácido valpróico (Depakene, Epilenil) é um anticonvulsivante também utilizado nos distúrbios bipolares e na profilaxia da enxaqueca. Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e de sua toxicidade (9). Após a sua absorção, cerca de 90% da droga liga-se à albumina, com pico plasmático ocorrendo em 1 a 8 horas, e meia-vida de 6 a 16 horas. O estado de equilíbrio ocorre após terceiro dia de uso do medicamento (1). O metabolismo do ácido valpróico é hepático (95%), sendo que drogas que induzem o citocromo P-450 como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona reduzem seus níveis. Além disso, seu metabolismo apresenta grandes variações individuais. O ácido valpróico, por sua vez, aumenta os níveis de lamotrigina e fenobarbital. Valores acima de 200 mcg/ml são considerados tóxicos. Pacientes com hipoalbuminemia podem ter toxicidade mesmo com níveis normais, e alguns pacientes necessitam de níveis séricos superiores aos valores de referência para controle das convulsões (10). O Depakote é uma preparação de liberação entérica composta de divalproato de sódio (ácido valpróico e valproato de sódio), que se dissocia completamente à ácido valpróico, sendo absorvido como tal. O uso desta apresentação acarreta em atraso no início da absorção, em relação à apresentação convencional (9). 1.2. CARBAMAZEPINA A carbamazepina (Tegretol) é um anticonvulsivante usado na epilepsia parcial complexa e tônico-clônica generalizada. É indicada também no tratamento de neuralgias, -2- Monitorização de drogas terapêuticas neuropatia diabética e desordem bipolar. Age inibindo a transmissão do impulso nervoso no tálamo, bloqueando disparos neuronais de alta freqüência (11). Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade. O pico plasmático ocorre em 6 horas, estando 75% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta meia-vida de 12 a 40 horas e metabolismo hepático, podendo levar à indução das enzimas hepáticas e conseqüente aumento da depuração de outras drogas, bem como, dela própria. Esta auto-indução é responsável pela diminuição da sua meia-vida após seis semanas de tratamento. Cerca de 3 a 7 dias são necessários para que ocorra o estado de equilíbrio da carbamazepina (1,10,11). Drogas como fenitoína, fenobarbital e primidona podem reduzir os níveis da carbamazepina. Algumas drogas podem elevar os níveis séricos da carbamazepina: ácido valpróico, cimetidina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina, propoxifeno e verapamil. Concentrações maiores que 15 mcg/ml são tóxicas, sendo indicativa de intoxicação grave quando maior que 50 mcg/ml (1). A carbamazepina epóxido é um metabólito ativo que pode contribuir com a toxicidade além de determinar reações cruzadas nos imunoensaios. Os ensaios para monitorização da carbamazepina não detectam a oxcarbazepina (1). 1.3. OXCARBAZEPINA A Oxcarbazepina (Auran, Trileptal) é um derivado da carbamazepina, também utilizado como anticonvulsivante (1). Apresenta meia-vida de 2 horas, sendo que seu metabólito ativo, o 10monohidroximetabólito tem meia-vida de 9 horas. Concentrações estáveis ocorrem após 2 a 3 dias de uso, estando 40% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta eliminação principalmente pela via renal (5). A oxcarbazepina pode aumentar os níveis de fenobarbital, fenitoína e diminuir os níveis de anticoncepcionais orais e lamotrigina. A carbamazepina, o fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico e o verapamil podem reduzir os níveis de oxcarbazepina e seus metabólitos (11). 1.4. FENITOÍNA A difenilhidantoína ou fenitoína (Epelin, Hidantal) é utilizada como anticonvulsivante em todas as formas de epilepsia, exceto nas crises de pequeno mal (12). Cerca de 90% da fenitoína circula ligada às proteínas plasmáticas com meia-vida de 20 a 40 horas, sendo menor em crianças (10 horas). O metabolismo é hepático, sendo que o estado de equilíbrio é alcançado em 1 a 5 semanas (1,12). A absorção da droga pode ser mais baixa em menores de um ano de idade e quando do uso concomitante de antiácidos e fenobarbital. Gravidez, doenças virais, dieta por sonda entérica, etilismo e algumas drogas (carbamazepina, ácido fólico, oxacilina, nitrofurantoína, cimetidina, warfarin, ácido valpróico) podem diminuir os níveis da fenitoína. Níveis elevados podem decorrer de interação com outras drogas: cimetidina, etanol, fenilbutazona, ibuprofen, amiodarona, imipramina, miconazol, metronidazol, nifedipina, isoniazida e trimetoprim. Além disso, a fenitoína pode diminuir níveis de várias drogas: ácido valpróico, carbamazepina, primidona, corticóides, clorafenicol, doxiciclina, lamotrigina, warfarin e ciclosporina. Níveis maiores que 25 mcg/ml são tóxicos, levando a quadros graves quando acima de 160 mcg/ml (1). Quando se utiliza a fenitoína por via endovenosa, a amostra deve ser obtida 1 a 4 horas após sua aplicação (1,12). O uso da HPLC apresenta como vantagem a possibilidade de diferenciação entre a fenitoína e seu metabólito principal, o 5-p-hidroxifenil-5-fenilhidantoína (3). -3- Monitorização de drogas terapêuticas 1.5. FENOBARBITAL O fenobarbital (Edhanol, Gardenal) é utilizado como anticonvulsivante no tratamento de crises tônico-clônicas e parciais (1,11). Após a absorção, seu pico plasmático ocorre em 2 a 4 horas, apresentando meiavida de 40 a 70 horas em crianças, e de 50 a 120 horas em adultos. Cerca de 50% da droga encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Seu metabolismo é hepático, sendo um potente indutor enzimático do citocromo P450. Cerca de 8 a 25 dias são necessários para que níveis séricos se estabilizem (1,10,11,13). Interações medicamentosas com antipsicóticos, clorafenicol, acetazolamida, fenitoína e piridoxina podem reduzir os níveis do fenobarbital. Níveis elevados podem decorrer do uso concomitante de ácido valpróico, fenitoína, furosemida e nas hepatopatias e na insuficiência renal. O fenobarbital pode reduzir os níveis de fenitoína, teofilina, ciclosporina, cimetidina, warfarin, anticoncepcional oral, cimetidina, vitamina D, ácido valpróico, carbamazepina e oxcarbazepina (11,12). 1.6. PRIMIDONA A primidona (Primidon) é um anticonvulsivante utilizado nas crises convulsivas tônico-clônicas e parciais e no tratamento do tremor essencial (11). Seu metabolismo é hepático, sendo seu principal metabólito ativo o fenobarbital, que também deve ser monitorado durante o uso da primidona. Após absorção, seu pico plasmático ocorre em 3 a 6 horas. Apresenta meia-vida de 4h a 12h, estando 20% a 30% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Estado de equilíbrio da primidona é alcançado em dois dias, enquanto o do fenobarbital ocorre após 20 dias (11). A primidona e seus metabólitos são indutores enzimáticos. A primidona diminui os níveis de anticoagulantes e anticoncepcionais orais. Pacientes com insuficiência renal e em uso de ácido valpróico e clonazepam tendem a apresentar níveis mais elevados de primidona (13). A razão fenobarbital/primidona ótima é de 2.5, podendo ser mais elevada se o paciente estiver usando outros anticonvulsivantes. São considerados níveis tóxicos aqueles maiores que 15 mcg/ml(12,13). 1.7. G ABAPENTINA A gabapentina (Neurotin, Progresse) é uma droga utilizada como anticonvulsivante complementar no tratamento de crises convulsivas parciais que generalizam (10,12,14). Sua absorção não é influenciada pela alimentação, estando menos de 3% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Cerca de 90% da droga é excretada inalterada na urina, apresentando meia-vida de 5 a 7 horas (14). Uso de antiácidos pode diminuir sua absorção. A gabapentina pode diminuir os níveis plasmáticos da fenitoína. Valores terapêuticos ainda não foram estabelecidos na literatura. A partir de dados da farmacocinética do medicamento, considera-se de forma orientativa níveis de 3 a 4 mg/l, após a administração de 300 a 400 mg de gabapentina (12,14) . 1.8. LAMOTRIGINA A Lamotrigina (Lamictal, Neurium) é um anticonvulsivante complementar no tratamento de crises convulsivas tônico-clônicas e parciais complexas (10). -4- Monitorização de drogas terapêuticas Apresenta pico sérico cinco horas após absorção, com meia-vida de 23 a 72 horas (menor em crianças). Cerca de 55% da droga está ligada às proteínas plasmáticas. O ácido valpróico inibe o metabolismo desta droga podendo determinar níveis elevados. Drogas que induzem o sistema microssomal podem diminuir seus níveis (carbamazepina, fenobarbital). Quadro de hipersensibilidade cutânea pode ocorrer independente do nível sérico (10). 1.9. VIGABATRINA A vigabatrina (Sabril) é um anticonvulsivante análogo estrutural do ácido gamaaminobutírico (GABA) (15). Apresenta meia-vida de 5 a 8 horas, sendo excretada principalmente pela urina. A vigabatrina reduz em cerca de 20% as concentrações plasmáticas da fenitoína. Níveis terapêuticos não são bem correlacionados com os níveis séricos (15,16). 2. ANTIDEPRESSIVOS A depressão é uma condição que afeta 20% da população, sendo duas vezes mais freqüente em mulheres. Um amplo arsenal terapêutico encontra-se hoje em uso no tratamento da depressão, estando a monitorização terapêutica de várias destas drogas disponível (1,17). 2.1. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são medicamentos classicamente utilizados no manejo de quadros depressivos, também sendo utilizados em desordens de ansiedade, bulimia, anorexia, déficit de atenção e hiperatividade, enurese noturna e nas neuropatias crônicas (15) . A amitriptilina (Tryptanol, Limbitrol), clomipramina (Anafranil), imipramina (Tofranil) e nortriptilina (Pamelor) são drogas amplamente usadas e suas dosagens são úteis para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade, uma vez que apresentam janela terapêutica estreita (15). Pico plasmático ocorre 4 a 8 horas após sua absorção, sendo o estado de equilíbrio alcançado após 5 dias. A amitriptilina possui meia-vida de 20 a 40 horas; a imipramina possui meia-vida de 5 a 24 horas; a desipramina é um metabólito da imipramina cuja meia-vida é maior, 20 a 90 horas. A nortriptilina é o principal metabólito da amitriptilina, possuindo meia-vida de 20 a 60 horas. Crianças e fumantes tendem a apresentar meia-vida mais curta dos ADT. Níveis dessas drogas maiores que 500 ng/ml são considerados tóxicos (1,10). Níveis elevados podem advir de interações medicamentosas com hidrocortisona, neurolépticos, cimetidina e anticoncepcional oral; valores séricos podem ser diminuídos pelo uso de barbitúricos e tabaco. A tabela 3 resume as interações medicamentosas dos ADT. Ressalta-se que indivíduos da raça negra tendem a ter níveis mais elevados da droga e que os níveis plasmáticos terapêuticos podem não se correlacionar com a efetividade do tratamento (17). Na avaliação do paciente em uso de ADT é importante lembrar que variações genéticas na expressão das principais enzimas envolvidas no metabolismo dos tricíclicos (citocromo P450 2D6) tem efeito significativo na concentração plasmática. Em idosos, a diminuição do fluxo sangüíneo e do metabolismo hepático podem causar elevação dos níveis (17). -5- Monitorização de drogas terapêuticas A amostra para dosagem dos ADT deve ser colhida 10 a 14 horas após a última dose, caso o paciente se encontre em regime de dose única, e 4 a 6 horas após a última dose, caso doses múltiplas sejam utilizadas. Uso de tubo com gel separador pode diminuir valores (1). TABELA 3 Principais interações medicamentosas dos antidepressivos tricíclicos (ADT) Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina) inibem o metabolismo dos antidepressivos tricíclicos aumentando seus níveis. Coadministração de alprazolam pode elevar os níveis de antidepressivos tricíclicos. Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a concentração dos antidepressivos tricíclicos. ADT diminui os efeitos da clonidina. ADT potencializa depressores do SNC, adrenérgicos e anticolinérgicos. 2.2. FLUOXETINA A fluoxetina (Daforin, Prozac) é um antidepressivo não tricíclico, inibidor seletivo da recaptação da serotonina, também utilizado no tratamento da tensão prémenstrual (18). Sua dosagem é útil para monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade. Possui meia-vida de 2 a 3 dias, estando 95% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Estado de equilíbrio ocorre em 10 a 15 dias após início ou mudança da terapia. Níveis acima de 2000 ng/ml são considerados críticos (18). 2.3. CARBONATO DE LÍTIO Os sais de lítio (Carbolitium, Carbolim) são largamente utilizados na psicose maníaco-depressiva e em outros distúrbios psiquiátricos. Sua dosagem é útil na monitorização dos níveis terapêuticos e toxicidade e a coleta deve ser realizada 12 horas após última dose (18). O lítio apresenta pico plasmático 2 horas após a absorção (4 horas em caso de preparações de liberação lenta), com meia-vida de 18 a 24 horas. Estado de equilíbrio ocorre em 90 a 120 horas. A depuração da droga aumenta na gravidez, na reposição de sódio e no uso de acetazolamida, teofilina e cafeína (18). Níveis aumentados podem ser encontrados na insuficiência renal, desidratação, hiponatremia, uso de diuréticos, inibidores da ECA, haloperidol, clorpromazina e antiinflamatórios não esteróides. Níveis acima de 1,5 mEq/l são considerados tóxicos (1,18). É importante salientar que os ensaios utilizados para monitorização terapêutica do lítio não apresentam sensibilidade analítica suficiente para detectar o lítio endógeno, intrínseco do organismo. -6- Monitorização de drogas terapêuticas 3. BENZODIAZEPÍNICOS Os benzodiazepínicos (BZD) são amplamente utilizados como sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes (19,20). São principalmente catabolisados pelo citocromo P450, havendo polimorfismo genético. Uma série de drogas podem interagir na farmacocinética e farmacodinâmica dos benzodiazepínicos. Suas dosagens apresentam maior utilidade na pesquisa de intoxicações e suspeitas de abuso (22). TABELA 4 (21) Principais interações medicamentosas dos benzodiazepínicos Alprazolam eleva níveis de antidepressivos tricíclicos. Fluoxetina inibe o metabolismo de alprazolam, triazolam, midazolam, clonazepam e diazepam, podendo aumentar os níveis destas drogas. Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a concentração dos benzodiazepínicos. Fenitoína e fenobarbital diminuem a meia-vida do clonazepam. Cetoconazol e itraconazol inibem o metabolismo do triazolam e midazolam. Macrolídeos podem inibir o metabolismo dos BZD. Propranolol reduz o clearence de diazepam prolongando sua meia-vida. Anticoncepcional oral inibe o metabolismo do alprazolam. 3.1. BROMAZEPAM O bromazepam (Lexotan, Somalium) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante (19,20). Seu pico plasmático ocorre 2 horas após sua absorção, estando 70% da droga ligada às proteínas plasmáticas. Apresenta meia-vida de 20 horas e metabolismo hepático, sendo sua depuração influenciada por drogas que alteram o sistema microssomal hepático (19,20). 3.2. CLOBAZAM O clobazam (Frisium, Urbanil) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante. Também é utilizado como anticonvulsivante complementar ao tratamento (20). Possui meia-vida de 10 a 30 horas. Pode elevar o nível sérico da carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e ácido valpróico (21). -7- Monitorização de drogas terapêuticas 3.3. CLONAZEPAM O clonazepam (Rivotril) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico, miorrelaxante e anticonvulsivante. Seu pico ocorre 2 horas após a absorção, com meia-vida de 20 a 40h. Cerca de 85% da droga se liga às proteínas plasmáticas, sendo seu metabolismo hepático. Níveis estáveis ocorrem após 5 a 10 dias (21). Essa droga não tem efeito indutor enzimático, apresentando menores interações medicamentosas. A eficácia terapêutica não apresenta correlação direta com os níveis séricos. Valores acima de 80 ng/ml são considerados tóxicos (21). 3.4. DIAZEPAM O diazepam (Diempax, Valium, Diazepam) é um benzodiazepínico usado como hipnótico, ansiolítico e miorrelaxante. Também é utilizado no tratamento agudo de crises convulsivas. Cerca de 95% da droga está ligada às proteínas plasmáticas, e seu pico ocorre 1 hora após dose oral, com meia-vida plasmática de 20 a 50 horas. Entretanto, a meia-vida no sistema nervoso central é mais curta. Seu metabolismo é hepático, não tendo efeito indutor enzimático. O tabaco, a fenitoína, o fenobarbital e a rifampicina diminuem a meia-vida do diazepam. Anticoncepcionais orais, cimetidina e isoniazida aumentam os níveis plasmáticos deste BZD (19). 3.5. N-DESMETILDIAZEPAM O n-desmetildiazepam é o principal metabólito do diazepam (Diempax, Valium, Diazepam). Entretanto, esse metabólito apresenta meia-vida mais longa (50 a 100 horas) que o diazepam. Sua determinação é útil para identificação do diazepam como causa de sedação prolongada (19). 3.6. NITRAZEPAM O Nitrazepam (Nitrapan, Nitrazepol, Sonebon) é um benzodiazepínico usado no tratamento da insônia, de crises convulsivas mioclônicas e em espasmos musculares. Apresenta meia-vida de 18 a 57 horas. O uso de anticoncepcional oral pode reduzir sua depuração (19). 3.7. OXAZEPAM O oxazepam é metabólito ativo de vários benzodiazepínicos que são usados como hipnóticos, ansiolíticos e anticonvulsivantes. Em outros países também está disponível em fórmula isolada. Picos plasmáticos ocorrem em 2 a 4 horas após a absorção. Possui meia-vida de 4 a 12 horas, estando 95% da droga ligada às proteínas plasmáticas (19,20). -8- Monitorização de drogas terapêuticas O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini realiza as dosagens: Ácido valpróico Método: fluorescência polarizada Valor de referência: 50 a 100 mcg/ml Carbamazepina Método: HPLC Valor de referência: 4 a 12 mcg/ml Oxcarbazepina Método: HPLC Valor de referência: 15 a 35 mcg/ml Fenitoína Método: HPLC Valor de referência: Adultos: 10 a 20 mcg/ml; Crianças: 6 a 11 mcg/ml. Fenobarbital Método: HPLC Valor de referência: Adultos: 15 a 40 mcg/ml; Crianças: 20 a 60 mcg/ml Primidona Método: HPLC Valor de referência: 5 a 15 mcg/ml Gabapentina Método: HPLC Valor de referência: não estabelecidos Lamotrigina Método: HPLC Valor de referência: 2 a 4 mcg/ml Vigabatrina Método: HPLC Valor de referência: 12 a 22 mg/l Antidepressivos tricíclicos: Método: polarização de fluorescência Valores de referência: Amitriptilina pura: 120 a 250 nanog/ml Nortriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml Butriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml Imipramina pura: 75 a 250 nanog/ml Clormipramina: 50 a 150 nanog/ml Desipramina: 100 a 270 nanog/ml Fluoxetina Método: HPLC Valor de referência: 100 a 800 nanog/ml Lítio Método: eletrodo seletivo Valor de referência: 0,6 a 1,2 mEq/l Clobazam Método: HPLC Valor de referência: 200 a 1200 nanog/ml Clonazepam: Método: HPLC Valor de referência: 15 a 60 nanog/ml Diazepam Método: HPLC Valor de referência: 100 a 1.000 nanog/ml N-desmetildiazepam Método: HPLC Valor de referência: 120 a 1.000 nanog/ml Nitrazepam Método: HPLC Valor de referência: 200 a 1000 nanog/ml. Oxazepam Método: HPLC Valor de referência: 200 a 1.400 nanog/ml -9- Monitorização de drogas terapêuticas REFERÊNCIAS 1. Warner A, Annesley T. Guidelines for therapeutic drug monitoring services. The National Academy of Clinical Biochemistry. 1999. 2. Matsumoto K, Kikuchi H, Kano S, et al. Automated determination of drugs in serum by liquid chromatography with column-switching. Separation of antiepiletic drugs and metabolites. Clin Chem. 1988; 34: 141-44. 3. Soldin SJ, Volosov A, Soldin OP. Antiepileptic drugs. In: Shaw LM, Kwong TC. The Clinical Toxicology Laboratory. Contemporary Practice of poisoning evaluation. 2001: 247-261. 4. Wilson JF, Watson ID, Williams J, et al. Primary standartization of assays for anticonvulsivant drugs: comparison of accuracy and precision. Clin Chem. 2002; 48: 1963-69. 5. Mackincham JJ, Comstocl TJ. General Phamacokinetic Principles. In: Taylor WJ. Caviness MHD. A textbook for the clinical application of therapeutic drug monitoring. 1986: 3-30. 6. 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