hospital nossa senhora da conceição de porto alegre

UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
DOENÇA HEPÁTICA APÓS TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EM PACIENTES PORTADORES DO
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA, COINFECTADOS COM O VÍRUS DA HEPATITE C.
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO APRESENTADA AO PROGRAMA
DE PÓS-GRADUAÇÃO EM HEPATOLOGIA DA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIENCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
VICENTE SPERB ANTONELLO
Julho de 2011
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
DOENÇA HEPÁTICA APÓS TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EM PACIENTES PORTADORES DO
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA, COINFECTADOS COM O VÍRUS DA HEPATITE C.
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO APRESENTADA AO PROGRAMA
DE PÓS-GRADUAÇÃO EM HEPATOLOGIA DA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIENCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
ALUNO: VICENTE SPERB ANTONELLO
ORIENTADORA: CRISTIANE VALLE TOVO
Julho de 2011
Catalogação na Publicação
A634d Antonello, Vicente Sperb
Doença hepática após terapia antirretroviral em
pacientes portadores do vírus da imunodeficiência
humana, coinfectados com o vírus da hepatite C /
Vicente Sperb Antonello. – 2011.
105f. : graf. ; tab. ; 30 cm.
Dissertação (mestrado) -- Universidade Federal de
Ciências da Saúde de Porto Alegre, Programa de PósGraduação em Hepatologia, 2011.
“Orientadora: Prof.ª Cristiane ValleTovo”.
1. HIV. 2. Imunodeficiência humana. 3. Hepatite C. 4.
Coinfecção. 5. Hepatotoxicidade. I.Título.
CDD 616.9792
CDU 616.98
Bibliotecária Ruth Borges Fortes de Oliveira- CRB 10/501
AGRADECIMENTOS
Muitas são as pessoas que merecem meu agradecimento por haverem
contribuído, de diferentes maneiras, para que eu conseguisse realizar esta
pesquisa.
Aos meus pais, Ivan e Hilda, que me ensinaram os conceitos de
Humanidade, Honestidade e Trabalho. Ao meu irmão Jerônimo, minha cunhada
Tatiana e minha afilhada Luiza por ser uma bênção em minha vida.
À minha namorada Vanice por compreender a necessidade deste projeto e
por me apoiar em todo o seu curso.
À minha orientadora, Dra. Cristiane Valle Tovo pelos seus ensinamentos,
credibilidade e oportunidade que me proporcionou.
Ao colega de profissão, Dr. Dimas Alexandre Kliemann pelo apoio e pelas
oportunidades proporcionadas.
Ao Chefe do Departamento de Infectologia do Hospital Nossa Senhora da
Conceição, Dr. Breno Riegel Santos por permitir e apoiar a execução desta obra.
À Secretaria do Programa de Pós-Graduação da UFCSPA, especialmente à
Luciani, que com atenção e dedicação sempre estiveram à disposição para me
ajudar.
Em especial a todos portadores de HIV, por serem as pessoas mais
importantes deste trabalho.
“Las ideologias dividen al hombre, el amor con sus hilos los une en su nombre.”
Ricardo Arjona
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Referentes ao Artigo 1
Figura 1 – Variação de AST durante 48 semanas de avaliação..............................35
Figura 2 – Variação de ALT durante 48 semanas de avaliação..............................36
Referentes ao Artigo 2
Figura
1
–
Variação
de
linfócitos
T-CD4
durante
48
semanas
de
avaliação..................................................................................................................54
Referentes ao Artigo 3
Figura 1 – Comparação do APRI entre os grupos estudados...............................70
LISTA DE TABELAS
Referentes ao Artigo 1
Tabela 1. Características basais dos pacientes antes da introdução de
HAART.....................................................................................................................31
Tabela 2. Variação da média de aspartato aminotransferase (AST) durante 48
semanas de acompanhamento................................................................................32
Tabela 3. Variação da média de alanina aminotransferase (ALT) durante 48
semanas de acompanhamento................................................................................33
Tabela 4. Associação entre Hepatotoxicidade e variáveis demográficas nos grupos
estudados.................................................................................................................34
Referentes ao Artigo 2
Tabela 1. Características de Base da População em Estudo antes da introdução de
HAART.....................................................................................................................52
Tabela 2. Variação da contagem de linfócitos T-CD4 durante 12 meses de
avaliação..................................................................................................................53
Referentes ao Artigo 3
Tabela 1. Comparação das variáveis nos grupos estudados..................................71
LISTA DE SIGLAS
AIDS – Síndrome da Imuno-deficiência Humana
ALT - Alanina aminotransferase
APRI – Índice de Aminotransferases e Plaquetas
AST - Aspartato aminotransferase
CV – Carga Viral
ELISA – Enzyme Linked Immunosorbent Assay
HAART – “Highly Active Antiretroviral Therapy” ou Terapia Antirretroviral Altamente
Ativa em português
HCV – Vírus da Hepatite C
HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana
HSH - Homens que mantém relações sexuais com homens
IL – Interleucina
IMC – Índice de Massa Corporal
PI - Inibidores de Protease
NRTI - Inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídeos
NNRTI - Inibidores da transcriptase reversa não análogos dos nucleosídeos
PCR – Reação cadeia polimerase
SIDA – Síndrome da Imuno-deficiência Humana
SPSS - Statistical Package for the Social Sciences
UDI – Uso de drogas injetáveis
TP – Tempo de Protrombina
VL – Viral Load
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO......................................................................................................01
1.1 Infecção pelo HIV....................................................................................01
1.2 Coinfecção por HIV/HCV.........................................................................03
1.3 Avaliação inicial dos pacientes coinfectados por HIV/HCV.....................06
1.4 Fibrose hepática na coinfecção HIV/HCV...............................................08
1.5 Coinfecção por HIV/HCV após HAART...................................................10
1.6 Hepatotoxicidade secundária a HAART..................................................13
1.7 Hipótese do trabalho...............................................................................14
2 OBJETIVOS..........................................................................................................15
2.1 Objetivo Primário.....................................................................................15
2.1 Objetivos Secundários.............................................................................15
3 ARTIGO I: “Hepatotoxicidade após Terapia Antirretroviral em pacientes
portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), coinfectados com o Vírus
da hepatite C (HCV).”...............................................................................................16
4 ARTIGO II: “Immune Restoration in HIV Infected Patients and Hepatitis C Virus
Coinfection during Highly Active Antiretroviral Therapy”.....….................................43
5 ARTIGO III: “Uso do score APRI na avaliação de doença hepática, após início de
terapia antirretroviral, em pacientes portadores do HIV coinfectados com HCV
versus monoinfectados por HIV”..............................................................................58
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS..................................................................................77
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................82
APÊNDICE A..........................................................................................................101
APÊNDICE B..........................................................................................................102
APÊNDICE C.........................................................................................................103
APÊNDICE D.........................................................................................................104
1 INTRODUÇÃO
1.1 Infecção pelo HIV
Desde o seu reconhecimento, em 1981, a infecção pelo Vírus da
Imunodeficiência Humana (HIV) tem mudado significativamente seu padrão
epidemiológico, e atualmente também a abordagem ao seu tratamento, sendo
considerada uma doença crônica [1]. Estima-se que atualmente, 40 milhões de
pessoas são infectadas pelo HIV em todo mundo [2,3].
Desde a descrição original em 1981 de casos não-usuais de homens
homossexuais previamente saudáveis com pneumonia por Pneumocystis carinii e
Sarcoma de Kaposi, muitos avanços no entendimento da Síndrome da
Imunodeficiência adquirida (SIDA) tem sido alcançados. A identificação de um
retrovírus citopático em 1983 e o desenvolvimento de um teste sorológico
diagnóstico para HIV-1 em 1985 serviu como base para a evolução no
desenvolvimento do diagnóstico [1, 4, 5].
Adicionalmente, a introdução dos primeiros antirretrovirais em 1987 e a
posterior combinação de tratamentos, também conhecida como HAART (“Highly
Active Antiretroviral Therapy” ou Terapia antirretroviral altamente ativa em
português) em 1996, revolucionou a terapia para o HIV. Nos três anos após a
introdução de HAART, a mortalidade e morbidade associada à SIDA diminuiu 60 a
80%. O estudo EuroSIDA, comparou este período inicial de HAART, a era préHAART e o período após a consolidação da HAART (1998 a 2002). Houve um
decréscimo sustentado na mortalidade e progressão para SIDA com uso de
HAART. Apesar da ausência de cura, a história natural da doença foi modificada
radicalmente [4, 5].
A infecção pelo HIV é geralmente transmitida através de relação sexual,
exposição a sangue contaminado ou transmissão perinatal. No entanto, o modo de
transmissão da infecção pelo HIV pode ser variado nos diferentes países. Em
áreas com recursos limitados, o sexo vaginal é responsável por 70 a 80% dos
casos de SIDA e transmissão perinatal e uso de drogas injetáveis (UDI) conta por 5
a 10% cada [6]. Por outro lado, durante os primeiros 25 anos da epidemia da SIDA
nos Estados Unidos da América, o contato sexual entre homens e UDI contavam
por cerca de metade dos casos [7].
A contribuição relativa das diferentes rotas de transmissão tem variado
através dos anos nos Estados Unidos da América. O número estimado de casos de
SIDA permanece relativamente estável, mas o número de casos entre homens que
mantém relações sexuais com homens (HSH), entre heterossexuais adultos e
adolescentes tem aumentado, enquanto casos entre usuários de drogas injetáveis
têm diminuído [8]. Entre as mulheres, o modo mais comumente relatado de
aquisição de HIV é por transmissão heterossexual. Entretanto, muitos pacientes
que contraíram a infecção pelo HIV não sabem do seu status soropositivo [8].
Populações minoritárias também têm risco aumentado para a infecção pelo
HIV [8-10]. Taxas de infecção pelo HIV em mulheres negras não-hispânicas são 19
vezes maior que as mulheres brancas não-hispânicas [9].
Fatores de risco para transmissão do HIV incluem a carga viral do HIV,
ausência de circuncisão, grande número de parceiros sexuais, relação sexual
desprotegida, presença de doenças sexualmente transmissíveis com úlcera genital,
e fatores genéticos e do hospedeiro [11-13].
1.2 Coinfecção por HIV/HCV
Atualmente, outro problema tem sido destaque no cenário do tratamento
antirretroviral: a coinfecção dos vírus do HIV e da Hepatite C (HCV). Com a
introdução de HAART o aumento na sobrevida destes pacientes trouxe à tona a
emergência da infecção pelo HCV e as doenças hepáticas crônicas como
importantes causas de morbidade e mortalidade somadas ao HIV/SIDA [3,4].
Devido a rotas de transmissão semelhantes, a coinfecção entre HIV e HCV é
comum na atualidade, porém difere um pouco dos grupos de risco para HIV ou
HCV isolados, estando presente a coinfecção principalmente nos usuários de
drogas injetáveis e em pacientes que se submetem a transfusões de sangue e
derivados [2, 3, 14]. Nos Estados Unidos da América, estima-se que 30 a 35% dos
pacientes infectados pelo HIV são coinfectados pelo HCV [2, 3, 15].
Taxas
semelhantes são encontradas no Brasil [16].
A intersecção da epidemia de HIV e HCV têm implicações clínicas
significativas e levanta muitos desafios para os pacientes e os profissionais de
saúde envolvidos. Um profundo entendimento da história natural da doença
hepática nesta complexa população de pacientes é fundamental para o manejo
adequado.
O vírus do HIV (um retrovírus) e HCV (um flavivírus) são vírus RNA. Durante
o estágio crônico da infecção tanto pelo HIV e HCV, uma carga viral relativamente
estável é mantida [17, 18]. Entretanto, no cenário de coinfecção HIV e HCV, os
níveis de HCV RNA aumentam após a soroconversão para HIV e continuam a
aumentar através do tempo comparado com pacientes monoinfectados por HCV
[19, 20]. Os níveis de viremia de HCV estão inversamente relacionados com
contagens de linfócitos T-CD4 na maioria dos estudos [20, 21]. Da mesma forma,
após a introdução de HAART ou o uso abusivo de álcool, a viremia de HCV pode
aumentar transitoriamente [22]. O aumento global da carga viral de HCV não têm
implicações para a gravidade da doença hepática, mas possui impacto na resposta
ao tratamento.
Um estudo avaliou se os níveis mais elevados de viremia do HCV em
pacientes infectados pelo HIV podem estar relacionados com a imunossupressão
[23]. Os investigadores fundamentaram que se os níveis elevados de replicação
ocorreram devido à diminuição da pressão imune seletiva, em seguida, uma taxa
reduzida de alterações nucleotídicas seria de esperar dentro do próprio vírus. No
entanto, em uma investigação de seqüências do envelope do HCV em 79
pacientes, com ou sem coinfecção pelo HIV, nenhuma divergência significativa foi
demonstrada ao longo do tempo entre os dois grupos. Outra forma da infecção pelo
HIV aumentar a replicação do HCV é através do próprio vírus; um estudo in vitro
demonstrou que a proteína do invólucro do HIV (gp120) pode aumentar a
replicação do HCV através do envolvimento de correceptores celulares de HIV,
como CXCR4 ou CCR5 [24].
Uma vez que a eficiência relativa de transmissão difere de acordo com a
rota, a prevalência da coinfecção varia significativamente entre os vários grupos de
risco. Em um ensaio clínico, por exemplo, a soroprevalência de HCV em pacientes
infectados pelo HIV variou de 73% nos usuários de drogas intravenosas para
apenas 4% nos pacientes considerados de baixo risco [15, 25].
A seqüência de infecções também tende a se agregar, por via de
transmissão. Por exemplo, usuários de drogas injetáveis geralmente adquirem o
HCV antes da infecção pelo HIV, enquanto HSH normalmente estão infectadas
com o HIV antes de adquirir a infecção pelo HCV [26, 27].
O HCV é transmitido eficientemente por via percutânea, e as taxas de
seroprevalência são mais elevadas em usuários de drogas injetáveis e pacientes
que receberam produtos derivados de sangue contaminados, antes da introdução
do rastreio da hepatite C na década de 90. O consumo de drogas injetáveis é
atualmente a principal rota de transmissão do HCV nos Estados Unidos da América
e no Brasil, uma vez que o risco de infecção pelo HCV após transfusões
atualmente é muito baixo [16, 28].
Entre parceiros heterossexuais, o HIV é muito mais facilmente transmissível
através de relações sexuais que o HCV [29, 30]. O risco de transmissão sexual do
HCV é extremamente baixo em casais monogâmicos [31], mas parece aumentar
em pacientes que relatam múltiplos parceiros sexuais [29, 32].
A epidemiologia da hepatite C em HSH infectados pelo HIV varia conforme a
região geográfica. A soroprevalência de HCV nestes pacientes nos Estados Unidos
da América varia de cerca de 4 a 8 %, que é semelhante à encontrada em
pacientes homossexuais não infectados pelo HIV [33], mas maior do que o relatado
para toda a população (1,8%) [34]. Em um estudo com 689 HSH na Holanda, a
prevalência de HCV foi de 0,4% entre os HSH HIV-negativos e 18% entre os HSH
HIV-positivos [35].
Nos últimos anos, novas infecções pelo HCV parecem ser especialmente
comuns entre HSH infectados pelo HIV; a transmissão do HCV pode ser reforçada
pela lesão da mucosa e ou concomitante presença de outras doenças sexualmente
transmissíveis [29]. Entre HSH, sexo anal não protegido, fisting e sexo grupal [35]
estão associados com a aquisição de HCV [36, 37].
A transmissão vertical pelo HCV parece ser facilitada pela coinfecção pelo
HIV. Uma meta-análise de 10 estudos demonstrou que a coinfecção materna
aumenta as chances de transmissão vertical do HCV em aproximadamente 90 por
cento (Odds Ratio = 1.9; IC95%; 1.4-2.7), em comparação com a infecção pelo
HCV materna isoladamente [38]. Há relatos de casos raros de profissionais de
saúde que simultaneamente adquiriram HIV e HCV por via percutânea [39].
1.3 Avaliação inicial dos pacientes coinfectados por HIV/HCV
Todos pacientes infectados pelo HIV devem ser avaliados para infecção por
HCV; aqueles com sorologia positiva devem ser testados para reação cadeia
polimerase (PCR) RNA qualitativo e quantitativo, confirmando a presença de HCV
e sua viremia, e servindo de base para a terapia [40]. Essas recomendações se
aplicam também para pacientes com aminotransferases persistentemente normais,
já que pacientes podem ter fibrose hepática avançada, apesar da falta de achados
laboratoriais [41].
A sensibilidade e especificidade de ELISA de terceira geração alcança cerca
de 99% [40]. Entretanto, pacientes com imunossupressão grave (contagens de
linfócitos T-CD4 menores que 100 células/mm3) podem ter um resultado falso
negativo devido à incapacidade de formação de anticorpos; embora isto ocorra em
menos de 5% dos pacientes [42, 43]. Ademais, os pacientes infectados com HIV
que tiverem sorologia negativa para HCV e com fatores de risco (UDI, por exemplo)
ou aumento inexplicado de transaminases, devem ser testados com PCR RNA
para HCV [44].
A avaliação histológica através da biópsia percutânea do fígado é o teste
diagnóstico padrão ouro para determinação de fibrose hepática, do prognóstico e
do tratamento em pacientes com hepatite C crônica [3]. Marcadores séricos de
fibrose hepática poderiam substituir a necessidade da biópsia ou identificar aqueles
pacientes com doença hepática avançada que se beneficiariam ou não do
procedimento. O índice da relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas
(APRI) é um marcador de fibrose hepática em pacientes portadores de HCV [4547]. O APRI parece não estar aumentado em portadores do vírus do HIV
isoladamente em uso de HAART [47].
1.4 Fibrose hepática na coinfecção HIV/HCV
Há autores que defendem a idéia de que pacientes coinfectados por HIV e
HCV têm taxas de progressão de fibrose aceleradas, quando comparados com
pacientes monoinfectados por HCV. A compreensão dos mecanismos subjacentes
à imunopatogênese destas infecções virais persistentes poderia levar a novas
estratégias terapêuticas [27].
A progressão da fibrose hepática pode estar relacionada à fraca resposta
imune-celular aos antígenos do HCV em pacientes infectados pelo HIV. A Infecção
pelo HIV é caracterizada pela diminuição acentuada do número de linfócitos T-CD4
circulantes, deficiência funcional de linfócitos T-CD4 e CD8, e desregulação da
expressão de CD28, uma molécula de coestimulação necessária para a ativação
efetiva de linfócitos [48]. Pacientes com baixa contagem absoluta de linfócitos TCD4 têm uma diminuição na resposta específica para HCV por linfócitos T-CD8
[49]. Esta observação fornece uma possível ligação entre imunossupressão
avançada e progressão de doença hepática, tendo em vista que a resposta
mediada por linfócitos T-CD8 são consideradas de importância primordial na
resposta imune à infecção viral. Além disso, HAART pode restaurar a resposta
imune-celular aos antígenos do HCV [50].
Outra hipótese sugere que a ativação imunológica crônica, secundária à
infecção pelo HIV, influencia a progressão da doença hepática através da
circulação aumentada de citocinas pró-inflamatórias.
A ativação imunológica crônica pode ser mediada pela translocação de
produtos microbianos devido à integridade prejudicada mucosa intestinal [51].
Rompimento da barreira da mucosa ocorre em conjunto com a depleção de
linfócitos T-CD4 no tecido linfóide associado ao intestino durante a infecção inicial
pelo HIV. A translocação de produtos microbianos é inferida por altos níveis
circulantes de lipopolissacarídeos séricos; em contraste, o tratamento com HAART
reduz os níveis de lipopolissacarídeos séricos [52].
Células estreladas hepáticas ativadas mediam a formação de colágeno na
fibrose hepática relacionada ao HCV. Um estudo descobriu que os níveis de
ativação das células estreladas hepáticas estiveram diretamente associados com a
ativação imune-celular de linfócitos T-CD4 e CD8 e reforçaram a expressão gênica
da interleucina-15 (IL-15), sugerindo um papel patogênico para IL-15 na mediação
da progressão da fibrose hepática em pacientes coinfectados por HIV e HCV [53].
Um ligante indutor de apoptose relacionado com o fator de necrose tumoral
media a apoptose em hepatócitos normais e é regulado durante a infecção pelo
HCV [54].
A infecção pelo HCV induz vias imunoregulatórias e inflamatórias que
podem contribuir para a progressão da fibrose hepática [53]. Estas citocinas próinflamatórias podem ter um efeito deletério sobre a doença pelo HIV também.
1.5 Coinfecção por HIV/HCV após HAART
Pacientes coinfectados pelos vírus HIV/HCV progridem, muitas vezes, para
doença hepática crônica, e à cirrose. Dois autores demonstraram, em estudos
diferentes, que 15 a 25% de pacientes coinfectados evoluíram para cirrose em 10 a
15 anos, comparados com 3-6% dos monoinfectados por HCV, no mesmo período
de tempo [2, 55]. No entanto, estes estudos foram realizados anteriormente ao
aparecimento da HAART. O HIV parece acelerar a doença hepática pelo HCV,
especialmente quando associada à progressão da imunodeficiência [2, 3]. Fatores
de risco associados com maiores taxas de progressão para fibrose hepática
incluem uso de álcool, idade avançada e contagens de linfócitos T-CD4 menor que
200 células/mm3 [55, 56].
Em estudos com pacientes monoinfectados por HCV, a esteatose hepática
tem sido associada com um risco aumentado na progressão de fibrose hepática,
quando comparados com pacientes sem esteatose hepática. Estudos posteriores
sugerem que a esteatose pode ter um importante papel na progressão da fibrose
hepática, especialmente em pacientes coinfectados com HIV e HCV [57-59]. A
esteatose hepática em pacientes portadores de HIV pode estar relacionada a uma
variedade de fatores, incluindo-se a infecção por HCV genótipo 3, uso de terapia
antirretroviral, ou fatores metabólicos, como obesidade visceral e resistência
insulínica [57].
O papel da HAART na história natural do HCV tem sido amplamente
discutido. A terapia antirretroviral pode aumentar inicialmente a atividade necro-
inflamatória hepática e acelerar a progressão da hepatite C crônica [2, 3]. Dessa
forma, muitos estudos sugerem que a coinfecção de HIV com HCV pode aumentar
o risco de desenvolver doença hepática após a instituição da terapia antirretroviral,
e que hepatite C crônica age como um fator de risco independente para progressão
da doença hepática e hepatotoxicidade em pacientes coinfectados em vigência de
HAART [2]. No entanto, existem efeitos benéficos em longo prazo do seu uso no
curso do HCV em pacientes coinfectados, sugerindo que HAART e a supressão
viral revertem o curso desfavorável da doença hepática pelo HCV nestes pacientes
pelo mecanismo de reposta imunológica, principalmente naqueles com baixas
contagens de linfócitos T-CD4, com diminuição da atividade necro-inflamatória [3,
60, 61]. Adicionalmente, outros autores têm demonstrado que o uso de HAART
comparado com o não tratamento leva a um declínio na mortalidade por doença
hepática e diminuição nas taxas de progressão à fibrose, mostrando que, em
coinfectados, o não tratamento com HAART, leva na maioria das vezes à
progressão da doença hepática [62-64]. Bani-Sadr et al sugerem ainda que a carga
viral do HCV pode ser influenciada, de acordo com a escolha no regime HAART
[65]. No entanto, há dados conflitantes sobre se uma droga em particular ou classe
de drogas afetam as taxas de progressão da fibrose hepática [66, 67].
O papel do HCV na progressão da doença pelo HIV permanece incerto [3].
Em um estudo prospectivo de 1955 pacientes, não houve diferenças no risco de
desenvolvimento de doença definidora de SIDA ou risco de morte, quando
comparados pacientes infectados e não infectados por HCV [68]. Os achados não
foram afetados pelo uso ou não uso de HAART. Por outro lado, um estudo com
3111 pacientes sem tratamento prévio para HIV que iniciaram HAART, a
positividade para HCV foi fator de risco independente para um evento clínico
definidor de SIDA ou morte [69].
Os fatores responsáveis pelos achados conflitantes não estão claros,
embora um fator seja a carga viral para HCV [20, 70-72]. Dois estudos
demonstraram a relação entre níveis aumentados de HCV RNA e aumento no risco
de progressão clínica para SIDA e mortalidade associada à SIDA [20, 73]. A
replicação pelo HCV poderia resultar na ativação imune generalizada que estaria
associada com diminuição na sobrevida em pacientes coinfectados com HIV [73,
74].
Em relação à reconstituição imune de linfócitos T-CD4 em coinfectados, a
literatura também é controversa. Alguns estudos observacionais mostraram que
pacientes coinfectados com HIV e HCV têm uma recuperação deficiente de
linfócitos T-CD4 comparados com pacientes infectados com HIV, após o início de
HAART [75, 76]. No entanto, outros estudos não encontraram este mesmo efeito
em pacientes coinfectados [77-79]. Apesar dos dados apresentados, não há relatos
na literatura sobre a reconstituição imune em coinfectados com imunossupressão
grave (linfócitos T-CD4 < 100 células/mm3).
1.6 Hepatotoxicidade secundária a HAART
Hepatotoxicidade, caracterizada pelo aumento das taxas de citólise
hepatocelular e aumento significativo dos níveis séricos das transaminases, é uma
complicação relativamente comum em pacientes HIV positivos recebendo HAART.
O aumento de enzimas hepáticas pode ser observado em cerca de 6 a 30 % dos
pacientes sob terapia antirretroviral. Entretanto, hepatotoxicidade grave (definida
como o aumento dos níveis de transaminases maior do que cinco vezes o limite
normal), que leva a descontinuação do tratamento, tem sido reportada em menos
de 10 % dos pacientes em tratamento [2, 3].
Estudos sugerem que hepatite crônica pelo vírus C aumenta o risco de
hepatotoxicidade por terapia antirretroviral [80-83]. Alguns autores postularam que
a hepatite C está associada com um risco aumentado de hepatotoxicidade para
todos os regimes de tratamento antirretroviral [84, 85], enquanto outros
encontraram um risco aumentado apenas com certos agentes antirretrovirais, tais
como o ritonavir ou nevirapina [80, 86].
Além da hepatotoxicidade, outra hipótese para o aumento de transaminases
e progressão da doença hepática nos pacientes coinfectados, seria a ativação da
hepatite C com aumento nos níveis de HCV RNA, após o início de HAART, quadro
resultante do mecanismo de síndrome inflamatória da reconstituição imune.
Fatores associados com esta condição incluem baixa idade, percentagem de
linfócitos T-CD4 menor que 15%, e percentagem de linfócitos T-CD8 maior que
65% [87, 88].
Servin-Abad et al descreveram o aumento de enzimas hepáticas em 85
pacientes coinfectados que iniciaram o uso de HAART e demonstraram que o
grupo de maior risco para desenvolver aumento de transaminases eram aqueles
com aumentos de aspartato aminotransferases (AST) e tempo de protrombina (TP),
e níveis baixos de albumina, antes do início do tratamento com HAART. É
importante ressaltar que neste trabalho foi acompanhado apenas o grupo de
coinfectados HIV/HCV, sem grupo controle [89].
Mesmo que a hepatotoxicidade possa ser mais comum em pacientes HCV, a
clara vantagem da terapia antirretroviral supera o risco de lesão hepática. Estudos
também mostram o impacto positivo do tratamento antirretroviral na progressão da
fibrose hepática em pacientes com coinfectados [63].
A possibilidade de acompanhamento de pacientes coinfectados por HIV e
HCV em uso de HAART no Hospital Nossa Senhora da Conceição, do Grupo
Hospitalar Conceição, despertou a possibilidade de investigação da evolução e
prognóstico destes pacientes. Na esteira desta investigação observaram-se outras
situações, como o diagnóstico menos invasivo de fibrose hepática e a reconsituição
imunológica em coinfectados HIV/HCV, também relatados nesta dissertação.
1.7 Hipótese de trabalho
A hipótese inicial do presente trabalho é de que pacientes com infecção pelo
vírus HIV e coinfectados com o vírus da hepatite C, quando em uso de HAART
apresentam maior ocorrência de hepatotoxicidade do que aqueles pacientes
monoinfectados por HIV também em uso de HAART.
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Primário
Avaliar a prevalência e o risco de hepatotoxicidade em coinfectados
por HIV e HCV que iniciam HAART comparados com os monoinfectados por HIV.
2.2 Objetivos Secundários
- Avaliar a resposta imunológica após o início de HAART em
pacientes coinfectados HIV/HCV comparados com monoinfectados por HIV.
- Avaliar a fibrose hepática utilizando o APRI em pacientes
coinfectados com HIV e HCV comparados com monoinfectados por HIV.
3 ARTIGO I
Hepatotoxicidade após Terapia Antirretroviral em pacientes portadores do
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), coinfectados com o Vírus da
hepatite C (HCV).
Formatado conforme as normas da Revista Brazilian Journal of Infectious Diseases
Vicente Sperb Antonello1, 2, Dimas Alexandre Kliemann2, Breno Riegel Santos2, Cristiane
Valle Tovo3.
1 Serviço de Controle de Infeção Hospitalar, Hospital Fêmina, Porto Alegre, RS.
2 Serviço de Infectologia, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS.
3 Serviço de Gastroenterologia, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS.
Resumo
Introdução: A introdução da terapia antirretroviral altamente ativa aumentou
a expectativa de vida dos pacientes portadores de HIV significativamente, e, dessa
forma, a doença hepática pelo HCV é hoje uma importante causa de
morbimortalidade nestes pacientes. Estudos sugerem que hepatite crônica pelo
vírus C aumenta o risco de hepatotoxicidade por terapia antirretroviral. O objetivo
do presente estudo é avaliar o risco e a incidência de hepatotoxicidade nos
pacientes coinfectados com HIV e HCV, comparados com os monoinfectados pelo
HIV. Métodos: Foram acompanhados 30 pacientes coinfectados com HIV/HCV e
35 pacientes monoinfectados por HIV de agosto de 2008 a agosto de 2010, desde
o início da terapia antirretroviral, a cada três meses, com avaliação clínica e
laboratorial. Resultados: Os pacientes coinfectados tiveram antes da introdução da
terapia antirretroviral níveis médios de transaminases maiores que o grupo de
monoinfectados (p<0,001). Após o início da terapia antirretroviral, a magnitude de
aumento dos níveis de AST e ALT foi maior no grupo de pacientes coinfectados
com HCV, independente do tipo de antirretroviral em uso, comparado aos
monoinfectados. Do total, 22 (73%) pacientes coinfectados apresentaram algum
grau de hepatotoxicidade. Por outro lado, apenas sete (20%) pacientes
monoinfectados desenvolveram algum grau de hepatotoxicidade. Nenhum paciente
em estudo apresentou hepatotoxicidade grave. O risco de um paciente desenvolver
hepatotoxicidade quando coinfectado foi 3,7 vezes o risco de um monoinfectado
(RR 3.7; 95% IC, 1,8-7,4; p<0,001). Conclusão: O presente estudo demonstrou
que os pacientes coinfectados estão em maior risco para o desenvolvimento de
hepatotoxicidade, porém o benefício clínico e imunológico da terapia antirretroviral
é superior ao risco de hepatotoxicidade, raramente justificando a descontinuação
da terapia.
Palavras-chave: HIV, Hepatite C, Coinfecção, Hepatotoxicidade.
Abstract
Introduction: The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART)
increased the life expectancy of patients with HIV. Nowadays the liver disease by
hepatitis C virus (HCV) is a major cause of morbidity in these patients. Authors
suggest that chronic HCV increases the risk of hepatotoxicity after HAART initiation.
Methods: We analyzed 30 patients coinfected with HIV/HCV and 35 HIV
monoinfected patients from August 2008 to August 2010 since the introduction of
HAART, and every three months, with clinical and laboratory evaluation until the
end of twelve months. The aim of this study is to assess the risk and incidence of
hepatotoxicity in coinfected compared to monoinfected patients. Results: Patients
coinfected had before the introduction of HAART average levels of transaminases
higher than the monoinfected group (p<0.001). After initiation of HAART, the
magnitude of increased levels of AST and ALT were higher in patients coinfected,
regardless of type of HAART used. Of the total, 22 (73%) of coinfected patients had
some degree of hepatotoxicity. Only 7 (20%) of monoinfected patients had some
degree of hepatotoxicity. No patient had severe hepatotoxicity. The risk of
hepatotoxicity after HAART in a coinfected patient was 3.7 times the risk of a
monoinfected (RR 3.7, 95% CI, 1.8 to 7.4, p <0.001). Conclusion: This study
showed that coinfected patients are at increased risk for developing hepatotoxicity,
but the clinical and immunological benefit of HAART are higher than the risk of
hepatotoxicity, and rarely justify discontinuation of therapy.
Keywords: HIV, Hepatitis C, Coinfection, Hepatotoxicity.
Introdução
Desde o seu reconhecimento, em 1981, a infecção pelo Vírus da
Imunodeficiência Humana (HIV) tem mudado significativamente seu padrão
epidemiológico, e atualmente também a abordagem ao seu tratamento,
considerada uma doença crônica [1]. Estima-se que atualmente, 40 milhões de
pessoas são infectadas pelo HIV em todo mundo [2,3].
Atualmente, outro problema tem sido destaque no cenário do tratamento
antirretroviral: a coinfecção pelos vírus do HIV e da Hepatite C (HCV). Com a
introdução de HAART (“Highly Active Antiretroviral Therapy” ou Terapia
antirretroviral altamente ativa em português) o aumento na sobrevida destes
pacientes trouxe à tona a emergência da infecção pelo HCV e as doenças
hepáticas crônicas como importantes causas de morbidade e mortalidade somadas
ao HIV [3,4]. Devido a rotas de transmissão semelhantes, a coinfecção entre HIV e
HCV é comum na atualidade, porém difere um pouco dos grupos de risco para HIV
ou HCV isolados, estando presente a coinfecção principalmente nos usuários de
drogas injetáveis e em pacientes que se submetem a transfusões de sangue e
derivados [2, 3, 5]. Nos Estados Unidos da América, estima-se que 30 a 35% dos
pacientes infectados pelo HIV são coinfectados pelo HCV [2, 3, 6].
Pacientes coinfectados pelos vírus HIV/HCV progridem, muitas vezes, para
doença hepática crônica, e à cirrose. Dois autores demonstraram, em estudos
diferentes, que 15 a 25% de pacientes coinfectados evoluíram para cirrose em 10 a
15 anos, comparados com 3-6% dos monoinfectados pelo HCV, no mesmo período
de tempo [2, 7]. No entanto, estes estudos foram realizados anteriormente ao
aparecimento da HAART. O HIV parece acelerar a doença hepática pelo HCV,
especialmente quando associada à progressão da imunodeficiência [2, 3]. Fatores
de risco associados com maiores taxas de progressão para fibrose hepática
incluem uso de álcool, idade avançada e contagens de linfócitos T-CD4 menor do
que 200 células/mm3 [7, 8].
O papel da HAART na história natural do HCV tem sido amplamente
discutido. A terapia antirretroviral pode aumentar inicialmente a atividade necroinflamatória hepática e acelerar a progressão da hepatite C crônica [2, 3]. Dessa
forma, muitos estudos sugerem que a coinfecção de HIV com HCV pode aumentar
o risco de desenvolver doença hepática após a instituição da terapia antirretroviral,
e que hepatite C crônica age como um fator de risco independente para progressão
da doença hepática e hepatotoxicidade em pacientes coinfectados em vigência de
HAART [2]. No entanto, existem efeitos benéficos em longo prazo no curso da
infecção pelo HCV em pacientes coinfectados, sugerindo que o uso de HAART e a
obtenção da supressão viral revertem o curso desfavorável da doença hepática
pelo
HCV
nestes
pacientes
pelo
mecanismo
de
reposta
imunológica,
principalmente naqueles com baixas contagens de linfócitos T-CD4, com
diminuição da atividade necro-inflamatória [3, 9, 10]. Adicionalmente, outros
autores têm demonstrado que o uso de HAART leva a um declínio na mortalidade
por doença hepática e diminuição nas taxas de progressão à fibrose, mostrando
que, em coinfectados, a ausência de tratamento com HAART, leva na maioria das
vezes à progressão da doença hepática [11-13].
O objetivo do presente estudo é avaliar a ocorrência de hepatotoxicidade e
seus fatores associados nos pacientes coinfectados com HIV e HCV, comparados
com os monoinfectados pelo HIV.
Pacientes e Métodos
Este é um estudo observacional e prospectivo. Todos os participantes são
portadores de HIV em acompanhamento no Serviço de Infectologia do Hospital
Nossa Senhora da Conceição de Porto Alegre, um hospital terciário, referência
para o atendimento de pacientes com HIV.
O grupo incluído para estudo foi o de pacientes HIV positivos, sem
tratamento prévio que estavam iniciando HAART.
Foram excluídos durante o estudo pacientes portadores do vírus da hepatite
B, pacientes em tratamento ou previamente tratados para hepatite C e pacientes
em uso ativo de drogas ilícitas ou álcool. Também foram excluídos aqueles
pacientes que não retornaram à segunda visita, e os pacientes com uso irregular
de HAART ou falha virológica, definida quando não há queda de dois logaritmos na
carga viral para HIV em três meses e a não indetectabilidade no sexto mês.
Para análise houve a categorização do grupo em dois subgrupos:
monoinfectados pelo HIV e coinfectados com HIV e HCV.
Os dados demográficos e laboratoriais foram avaliados antes da instituição
do tratamento antirretroviral, com cinco visitas, a cada três meses até o final de
doze meses. A cada três meses, os pacientes compareciam a uma visita
ambulatorial para orientações, avaliação clínica e laboratorial. Os exames
laboratoriais constavam da mensuração de aminotransferases (AST e ALT),
plaquetas, tempo de protrombina e albumina, além da contagem de linfócitos TCD4 e carga viral do HIV. O tipo de terapia antirretroviral utilizada foi também
registrado, sendo posteriormente avaliados e comparados entre os grupos. Fibrose
hepática foi avaliada por biópsia, utilizando-se o escore METAVIR [14]. O uso de
medicações hepatotóxicas como tuberculostáticos, sulfonamidas e antifúngicos, foi
registrado para avaliação e comparação entre os grupos para ocorrência de
hepatotoxicidade. Os dados foram coletados no período entre agosto de 2008 a
agosto de 2010.
Hepatotoxicidade, definida pela elevação de ALT ou AST, foi classificada de
acordo com os critérios do AIDS Clinical Trials Group (ACTG) e Sulkowski et al [15,
16]: grau I, 1.25–2.5 vezes o valor do limite superior da normalidade (LSN); grau II,
2.51–5.0 vezes o valor do LSN; grau III, 5.1–10 vezes o LSN; grau IV, >10 vezes o
LSN. Hepatotoxicidade leve foi definida por graus I e II, e toxicidade grave por
graus III e IV, ambos pelos critérios do ACTG. Com o objetivo de evitar fatores de
confusão, aqueles pacientes com níveis de AST e/ou ALT maiores que o LSN
antes do início de HAART foram classificados baseando-se em alterações relativas
ao valor de base e não o LSN pré-estabelecido: grau I, 1.25–2.5 vezes o valor de
base; grau II, 2.6–3.5 vezes o valor de base; grau III, 3.6–5 vezes o valor de base;
grau IV, >5 vezes o valor de base. Hepatotoxicidade leve foi definida por graus I e
II, e toxicidade grave por graus III e IV [15, 16].
Análise Estatística
Para a análise estatística, foi utilizada avaliação descritiva com média e
desvio padrão para variáveis contínuas e frequência e percentagem para variáveis
categóricas. Na comparação para as médias entre grupos, utilizamos o teste t de
Student - Fischer e, para análise das frequências, o teste qui-quadrado. Para
avaliar o comportamento das variáveis ao longo do acompanhamento entre os
grupos foi utilizado o teste de Equações generalizadas, considerando-se o quiquadrado de Waldt para significância, tendo em vista que as variáveis tinham
distribuição normal. Também foram considerados os deltas em relação ao valor
basal, controlando-se para o valor basal. Para as comparações múltiplas, foi
utilizado teste de Bonferroni.
Para avaliar o risco de desenvolvimento de hepatotoxicidade nos pacientes
com e sem coinfecção, utilizamos uma análise de regressão de Poisson com
variância robusta. As variáveis incluídas no modelo foram aquelas que se
relacionaram na análise bivariada com a hepatotoxicidade com significância
estatística abaixo de 0,05.
O programa usado como banco de dados foi o Microsoft Excel e, na análise,
o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) para Windows.
Ética
Todos os indivíduos incluídos no estudo concordaram em participar do
estudo mediante assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Este
estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Nossa Senhora
da Conceição, protocolo n.º 136/08 de 04/08/2008 e da Irmandade da Santa Casa
de Misericórdia de porto Alegre, protocolo n.º 3414/10 com parecer complementar
n.º 483/10 de 19/11/10.
Resultados
Pacientes
De agosto de 2008 a agosto de 2010, um total de 97 pacientes portadores
de HIV sem tratamento prévio foram inicialmente recrutados e iniciaram
antirretrovirais. Destes, 32 pacientes foram excluídos (33%), conforme os critérios
estabelecidos, ficando o grupo circunscrito a 65 pacientes (67%). As características
de base dos pacientes antes do início de HAART encontram-se na Tabela 1.
Destes, 51 (78%) pacientes iniciaram regimes contendo inibidores da transcriptase
reversa análogos dos nucleosídeos (NRTI) e inibidores da transcriptase reversa
não análogos dos nucleosídeos (NNRTI) (todos utilizando efavirenz) e 14 (22%)
iniciaram regimes contendo NRTI e inibidores de protease (PI) com o booster
ritonavir (10 pacientes utilizando lopinavir/ritonavir e 4 pacientes utilizando
atazanavir/ritonavir).
Trinta pacientes (46%) eram HCV positivos, confirmados por PCR, e trinta e
cinco (54%) eram negativos para HCV. Uso de drogas injetáveis (UDI) foi a rota
principal de infecção por HCV relatada pelos pacientes no grupo de coinfectados
com HIV/HCV, representado por 20 pacientes (66%). Quando comparados, os
grupos de coinfectados com HIV/HCV e monoinfectados por HIV não tiveram
diferenças em relação ao gênero, idade, cor, índice de massa corporal (IMC),
medida de linfócitos T-CD4, Carga viral para HIV, albumina e tempo da protrombina
antes do início de HAART, conforme observado na Tabela 1. Nenhum dos
pacientes teve diagnóstico clínico ou histopatológico de cirrose hepática. Não
houve perda de seguimento entre os pacientes que foram incluídos no estudo.
Em relação ao grupo de coinfectados, a maioria era portador do genótipo 1
(22 pacientes [73%]). Biópsia hepática foi realizada em 16 (53%) dos 30 pacientes
do grupo de coinfectados. Quando avaliada histopatologia hepática utilizando o
escore METAVIR [14] em 16 pacientes, dois pacientes (12%) coinfectados tinham
fibrose hepática grau 1, oito (50%) tinham fibrose grau 2, um (6%) tinham fibrose
grau 3 e cinco (32%) não tinham fibrose hepática (F0). Não houve registro de
fibrose grau 4 nos pacientes.
Quando avaliada a contagem de linfócitos T-CD4 antes e após a introdução
de HAART a cada três meses, não houve diferença estatística entre os grupos
durante o acompanhamento. Da mesma forma o comportamento das curvas para
contagem de linfócitos T-CD4 foi semelhante em todas as visitas entre os grupos,
utilizando-se o teste das Equações de Estimativas Generalizadas.
Níveis de transaminases antes e após início de HAART
Os pacientes coinfectados apresentaram níveis médios de AST e ALT antes
da introdução de HAART maiores que o grupo de monoinfectados (p<0,001),
conforme Tabela 2 e 3. Após o início de HAART, AST e ALT séricos aumentaram
significativamente nos grupos de pacientes coinfectados com HIV e HCV. Já nos
pacientes monoinfectados os níveis de AST e ALT não tiveram variação
significativa durante as 48 semanas de acompanhamento. O uso de PI ou NNRTI
não agiu como fator de risco para aumento de transaminases em nenhum dos
grupos estudados. A magnitude de aumento dos níveis de AST e ALT foi maior no
grupo de pacientes coinfectados com HCV, independente do tipo de HAART em
uso.
Usando o Teste de Equações generalizadas, o comportamento das curvas
foi diferente entre os grupos para AST e ALT, como mostra as Figuras 1 e 2,
considerando os deltas em relação aos valores basais e controlando para o valor
basal, com p = 0,012 tanto para AST quanto para ALT.
A idade, gênero, tipo de HAART, IMC e contagem de linfócitos T-CD4 não
influenciaram a variação de AST ou ALT.
Para albumina e tempo de protrombina, a média antes e após o início de
HAART foi semelhante, não havendo diferença em nenhum período durante o
seguimento de 48 semanas.
Desenvolvimento de Hepatotoxicidade
Vinte e dois pacientes (73%) coinfectados apresentaram algum grau de
hepatotoxicidade para AST ou ALT. Por outro lado, apenas 7 (20%) pacientes
monoinfectados apresentaram algum grau de hepatotoxicidade, com diferença
estatisticamente significativa entre os grupos.
Quando avaliada a AST no grupo de coinfectados, hepatotoxicidade grau 1
ocorreu em 15 pacientes (50%) e grau 2 em 2 pacientes (7%). Não foi registrada
hepatotoxicidade de graus 3 ou 4 neste grupo. Em relação aos pacientes
monoinfectados apenas 3 (9%) dos pacientes tiveram hepatotoxicidade grau 1. Não
foi registrada hepatotoxicidade de graus 2, 3 ou 4 neste grupo.
Por outro lado, quando avaliados níveis de ALT em coinfectados,
hepatotoxicidade grau 1 ocorreu em 14 pacientes (47%) e grau 2 em 6 (20%). Já
os monoinfectados tiveram hepatotoxicidade grau 1 em 5 (14%) pacientes e grau 2
em apenas 2 (6%) destes. Nenhum paciente desenvolveu hepatotoxicidade grave,
definida como grau 3 ou 4. O tipo de HAART não esteve associado ao risco de
hepatotoxicidade. O uso de prévio de drogas injetáveis esteve associado ao risco
de hepatotoxicidade.
Quando avaliado o período em que ocorreu a hepatotoxicidade nos
pacientes, verificou-se que em 18 pacientes (62%), a hepatotoxicidade ocorreu até
o sexto mês de avaliação, com recuperação e posterior melhora das transaminases
nos meses subsequentes.
A ocorrência de hepatotoxicidade não esteve relacionada com o gênero, tipo
de HAART, uso de álcool prévio ou uso de medicações hepatotóxicas outras que
não os antirretrovirais (Tabela 4).
Hepatotoxicidade não esteve relacionada com a idade dos pacientes,
variação de linfócitos T-CD4 ou o genótipo 3.
O risco de um paciente desenvolver hepatotoxicidade quando coinfectado foi
3,7 vezes maior do que o risco de um monoinfectado (RR 3.7; 95% IC, 1,8-7,4;
p<0,001). Quando ajustada esta relação para UDI, este risco foi de 3.3 vezes (RR
3.3, 95% IC, 1,2-9,5; p<0,001).
Desfechos Clínicos e Efeitos Adversos
Ao final de 48 semanas de avaliação, apenas três pacientes (10%) no grupo
de coinfectados e 3 pacientes (8.6%) no grupo de monoinfectados não se
apresentaram na última visita de seguimento. Dois pacientes descontinuaram a
terapia devido a intolerância aos antirretrovirais, e quatro pacientes descontinuaram
por razões não explicadas. Estes pacientes tiveram seus dados incluídos até a
confirmação virológica de abandono de tratamento HAART. Nenhum paciente
suspendeu terapia antirretroviral devido à hepatotoxicidade.
Discussão
Hepatotoxicidade, caracterizada pelo aumento das taxas de citólise
hepatocelular e aumento significativo dos níveis séricos das transaminases, é uma
complicação relativamente comum em pacientes HIV positivos recebendo HAART
[2, 17, 18] O aumento de enzimas hepáticas pode ser observado em cerca de 6 a
30
%
dos
pacientes
com
terapia
antirretroviral
[16,
19].
Entretanto,
hepatotoxicidade grave (definida como o aumento dos níveis de transaminases
maior do que cinco vezes o limite normal), que leva a descontinuação do
tratamento, tem sido reportada em menos de 10 % dos pacientes em tratamento [2,
16]. No presente estudo, 29 pacientes (45%) do total apresentaram algum grau de
hepatotoxicidade, sendo esta percentagem maior no grupo de pacientes
coinfectados, o que está de acordo com a literatura apresentada. Entretanto
nenhum paciente apresentou hepatotoxicidade grave ou necessitou suspender o
uso de HAART por este motivo.
Estudos sugerem que hepatite crônica pelo vírus C aumenta o risco de
hepatotoxicidade por terapia antirretroviral [16, 19-22]. Alguns autores postularam
que a hepatite C está associada com risco aumentado de hepatotoxicidade para
todos os regimes de tratamento antirretroviral [23, 24], enquanto outros
encontraram um risco aumentado apenas com certos agentes antirretrovirais, tais
como o ritonavir ou nevirapina [21, 25]. No presente trabalho, o grupo de
coinfectados apresentou hepatoxicidade grau 1 e 2 em 22 pacientes (73%). Apesar
disto, o tipo de HAART não esteve associado ao risco de hepatotoxicidade. Os
dados apresentados no presente trabalho se aproximam dos dados de alguns
autores, que demonstram incidência de hepatotoxicidade em coinfectados com HIV
e HCV variando de 25 a 75% [16, 18, 26, 27]. No entanto é importante ressaltar
que na maioria dos outros estudos, os pacientes tinham contagens de linfócitos TCD4 semelhantes ou maiores que 200 células/mm3, situação que pode subestimar
a ocorrência de hepatotoxicidade, diferente do presente estudo.
No grupo de coinfectados o risco de desenvolver hepatoxicidade foi 3.7
vezes maior do que nos pacientes monoinfectados (RR 3.7; 95% IC, 1,8-7,4;
p<0,001), achado semelhante com o descrito por den Brinker et al e Sulkowski et al
[16, 20].
Quando avaliado o uso concomitante de HAART e medicações
hepatotóxicas, não houve diferença entre os grupos, não sendo este um fator de
confusão para hepatotoxicidade.
No
presente
estudo
verificou-se
que
em
18
pacientes
(62%)
a
hepatotoxicidade ocorreu até o sexto mês de avaliação. Os dados demonstram a
ocorrência de hepatotoxicidade mais precocemente, decorrente da coinfecção HIV
e HCV, com mecanismo imuno-mediado dependente das contagens iniciais de
linfócitos T-CD4, conforme descrito por alguns autores [18, 28, 29]. Dessa forma,
além da hepatotoxicidade, outra hipótese para o aumento de transaminases em
coinfectados, seria a ativação da Hepatite C com aumento nos níveis de HCV RNA,
após o início de HAART, quadro resultante do mecanismo de síndrome inflamatória
da reconstituição imune. Fatores associados com esta condição incluem baixa
idade e baixas contagens de linfócitos T-CD4 [30, 31].
Mesmo que a hepatotoxicidade possa ser mais comum em pacientes com
HCV, estudos mostram o impacto positivo do tratamento antirretroviral na
progressão da fibrose hepática em pacientes coinfectados [10, 12]. O presente
estudo demonstrou que apesar do risco aumentado de hepatotoxicidade que os
coinfectados apresentam, os benefícios superam os riscos, já que estes
apresentam excelente resposta imunológica semelhante aos monoinfectados por
HIV e dificilmente a hepatotoxicidade é grave, ou seja, raramente justifica
descontinuação da terapia.
Finalmente, os dados apresentados no presente estudo demonstram que os
pacientes portadores de HIV possuem um risco considerável de hepatotoxicidade
secundário ao uso de HAART. Os pacientes coinfectados com HIV e HCV estão
em maior risco, sugerindo que estes possam desenvolver hepatotoxicidade
cumulativa e síndrome inflamatória da reconstituição imune após início da terapia
antirretroviral, não estando relacionada com o tipo de HAART em uso. Dessa
forma, é importante saber que coinfectados por HIV e HCV estão em maior risco de
desenvolver hepatotoxicidade após introdução de HAART e que estes pacientes
devem ter acompanhamento rigoroso e periódico para avaliação de enzimas e
função hepática. Acreditamos que o seguimento dos pacientes por um maior
período de tempo poderá trazer informações valiosas a este importante assunto.
Tabela 1. Características basais dos pacientes antes da introdução de HAART.
Coinfectados HIV/HCV
(n=30)
Monoinfectados HIV
(n=35)
P
Masculino, n (%)
22 (73%)
23 (66%)
> 0.05
Feminino, n (%)
8 (27%)
12 (34%)
> 0.05
Idade (anos)
41.8 + 7.9
38.8 + 10.1
0.09
UDI no passado
20 (66%)
2 (6%)
< 0.05
Caucasianos
18 (60%)
24 (68%)
> 0.05
23.6 + 2.1
24.3 + 3.6
0.68
CD4+, células/ mm
116.3 + 87.7
117 + 101.6
0.98
HIV RNA (cópias/mL)
182000
207000
0.56
AST (U/l)
41.4 + 20.1
28.5 + 11.1
< 0.01
ALT (U/l)
38.1 + 17.3
26 + 12.4
< 0.01
Albumina
3.4 + 0.7
3.5 + 0.8
0.73
Tempo de Protrombina
93.2 + 10.8
96.6 + 8.1
0.19
IMC
3
UDI: Uso de drogas injetáveis; IMC: Índice de massa corporal; AST: Aspartato aminotransferase; ALT - Alanina aminotransferase
Tabela 2. Variação da média de aspartato aminotransferase (AST) durante 48 semanas de acompanhamento
Coinfectados HIV/HCV
(n=30)
Monoinfectados HIV
(n=35)
P
AST (Semana 0)
41.4 + 20.1
28.5 + 11.1
< 0.01
AST (Semana 12)
46 + 24.8
28.7 + 17.5
< 0.01
AST (Semana 24)
54.6 + 27.1
25.4 + 10.7
< 0.01
AST (Semana 36)
43.9 + 10.5
22.9 + 8.7
< 0.01
AST (Semana 48)
51.5 + 22.6
22.5 + 8.7
< 0.01
AST: Aspartato aminotransferase; ALT - Alanina aminotransferase
Tabela 3. Variação da média de alanina aminotransferase (ALT) durante 48 semanas de acompanhamento
Coinfectados HIV/HCV
(n=30)
Monoinfectados HIV
(n=35)
P
ALT (Semana 0)
38,1 + 17,3
26 + 12,4
< 0.01
ALT (Semana 12)
47,4 + 29,9
32,4 + 29,8
< 0.01
ALT (Semana 24)
61,9 + 33,9
25,3 + 15,1
< 0.01
ALT (Semana 36)
50,7 + 15,4
24,8 + 22,2
< 0.01
ALT (Semana 48)
62,1 + 38,5
25,2 + 15,9
< 0.01
AST: Aspartato aminotransferase; ALT - Alanina aminotransferase
Tabela 4. Associação entre Hepatotoxicidade e variáveis demográficas nos grupos estudados.
Hepatotoxicidade
Coinfectados
22 (77,3%)
Monoinfectados
7 (20%)
Gênero Masculino
22 (48,9%)
Gênero Feminino
7 (35%)
HAART 1
23 (45,1%)
HAART 2
6 (42,9%)
Uso prévio de álcool
11 (57,9%)
Sem uso de álcool prévio
11 (32,4%)
UDI prévio
16 (72,7%)
Sem UDI prévio
8 (25%)
Medicação Hepatotóxica
14 (48,3%)
P
RR (IC 95%)
< 0,001
3,3 (1,2 - 9,5)
0,442
-
0,999
-
0,129
-
0,001
1,3 (0,6 – 2,9)
0,778
Sem Medicação Hepatotóxica
15 (41,7%)
HAART 1 = 2 NRTIs e 1 NNRTIs; HAART 2 = 2 NRTIs e 1 IP com booster; UDI = Usuário de drogas injetáveis
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4 ARTIGO II
Immune Restoration in HIV Infected Patients and Hepatitis C Virus Coinfection
during Highly Active Antiretroviral Therapy
Formatado conforme as normas da Revista Brazilian Journal of Infectious Diseases
Vicente Sperb Antonello1, 2, Marcelo Campos Appel da Silva3,Dimas Alexandre Kliemann2,
Breno Riegel Santos2, Cristiane Valle Tovo3.
1 Department of Infection Control, Hospital Fêmina, Porto Alegre, RS.
2 Department of Infectious Diseases, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS.
3 Department of Gastroenterology, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS.
Summary
Objective: To evaluate the influence of hepatitis C virus (HCV) coinfection on
clinical, immunological, and virological responses after highly active antiretroviral
therapy (HAART) initiation compared to monoinfected HIV-positive patients.
Methods: This prospective study enrolled 65 HIV-1– positive subjects who initiated
HAART and attended follow-up visits over 48 weeks from 2008 to 2010. They were
grouped based on HCV RNA test results. Virological and immunological responses
and adverse events were monitored at baseline and at the end of weeks 12, 24, 36,
and 48. Results: There were 35 patients monoinfected with HIV and 30 patients
coinfected with HIV and HCV. In the present study HIV/HCV coinfection does not
seem to influence CD4 T-lymphocytes recovery in these patients compared with
HIV monoinfected patients. Evaluation of analysis of variance with Generalized
Estimating Equations between groups showed no difference between the curves of
CD4 T-lymphocytes raise regarding coinfected and monoinfected groups. We
observed no statistically significant differences in viral load responses among both
groups during follow-up. Conclusions: This prospective study confirms that HCV
infection seems not to be associated with an impaired CD4 T-lymphocytes count
response to HAART.
Introduction
Coinfection
of
hepatitis
C
virus
(HCV)
in
patients
with
human
immunodeficiency virus (HIV) has become a frequent situation, achieving total
prevalence of nearly 30-50%, owing to common modes of transmission. In particular
subgroups, as intravenous drug users and hemophiliacs, rates may rise as high as
90% and 100%, respectively [1, 2].
Clinical implications of HIV and HCV coinfection have been the focus of
extensive research and controversial data. Several studies suggest a more rapid
immune deterioration (lower levels of CD4 T-lymphocytes); higher risk for
progression to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS); increased HCV load;
and a more severe liver disease [3-5].
The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) for the
treatment of HIV-infected individuals has shown to decrease morbidity and
mortality, as a result of suppression of HIV viremia, recovery of CD4 T-lymphocytes,
and restoring immune function, but regarding to HCV coinfection, combined therapy
yielded conflicting results [4]. Some observational studies have found that HIV/HCV
coinfected patients have an impaired CD4 T-lymphocytes recovery compared with
HIV monoinfected patients after initiating HAART [3, 6], whereas others have not
found such an effect of HIV and HCV coinfection [4, 7, 8]. Most studies have
compared HIV/ HCV populations with CD4 T-lymphocytes count over 200
3
cells/mm . After extensive search at Medline, the authors found no report in the
literature about immune restoration in coinfected immunosupressed patients, with
3
CD4 T-lymphocytes count lower than 100 cells/mm .
In this prospective study we aimed to assess the CD4 T-lymphocytes count
recovery after HAART in HIV and HCV coinfected patients comparing to HIV
monoinfected patients.
Individuals and Methods
Study Population
This was a prospective study conducted at a tertiary hospital in Porto Alegre,
Rio Grande do Sul, in Brazil, which included patients from August 2008 until August
2010 initiating HAART and whom achieved virological response
in months 3
(reduction of 2-logs or higher in HIV viral load [VL]) and 6 (undetectable HIV VL). All
patients included were previously identified as HIV positive and hepatitis B virus
negative. Population sample was divided in two groups – HIV monoinfected patients
and HIV/HCV coinfected patients for whom demographic characteristics, clinical
and laboratory values, and medical history were recorded at enrollment and at
medical consultation each 3 months. Hepatic Fibrosis was evaluated with liver
biopsy, using METAVIR score [9].
Laboratory Testing
Blood samples were collected at enrollment and every 3 months, including
liver panel (alanine aminotransferases [ALT], aspartate aminotransferases [AST],
albumine), HIV VL and CD4 T-lymphocytes. Serologic testing for HCV infection was
performed through ELISA (Abbott Axsym System, N. Chicago, IL, EUA) and
polimerase chain reaction (PCR) for RNA-HCV, through AMPLICOR qualitative test
(Roche Diagnostics, Nutley, NJ, USA; detection limit: 50 UI/mL).
Statistical Analysis
All statistical analysis were performed using the SPSS® 10.0 statistical
package. The qualitative variables were described in absolute frequency and
percentage. The quantitative variables were described in means and standard
deviation. For the analysis, we used the chi-squared test, Spearman correlations,
and the t-test for comparison of the variables in the study. For the evaluation of
analysis of variance we used Generalized Estimating Equations.
Ethics
All individuals included agreed to join the study protocol. Hospital Nossa
Senhora da Conceição Ethical Committee approved the present study in
04/08/2008, number 136/08. So did Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de
Porto Alegre, protocol number 3414/10 (483/10) in 19/11/10.
Results
Baseline Characteristics
From a total of 97 HIV-positive patients initially recruited, 65 (67%) started
HAART as their first antiretroviral regimen and were included in the study. Baseline
characteristics of the groups are summarized in Table 1. Thirty patients (46%) were
HCV positive - all of them were positive for HCV-RNA, and thirty-five (54%) patients
were HCV RNA negative. At the end of 48 weeks of follow-up, only three (10%)
patients did not reach the end point in the coinfected HIV/HCV group and three
patients in the monoinfected group (8.6%). One patient (1.5%) discontinued therapy
due to severe gastrointestinal symptoms, and five patients (7.5%) discontinued for
unexplained reasons. Those patients had their data included in the study until they
had virological confirmation of abandon of therapy.
Intravenous drug use was the main route of HCV infection in the coinfected
group, with a total of 20 patients (64.5%). The percentage of males was very similar
in both groups. Comparing coinfected with monoinfected patients, the HCV positive
group had older mean age, but not statistically significant (41.8 vs 38.8 years).
None of the patients included were using alcohol or drugs during the follow-up.
Regarding HAART, in the coinfected group the regimen was two nucleosideanalogue reverse-transcriptase inhibitor (NRTI) plus non-nucleoside-analogue
reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) in 21 (70%) of the patients versus 30 (85%)
in the monoinfected group. Only 9 (30%) patients of the coinfected group were
under use of two NRTI and a protease inhibitor (PI) versus 5 (15%) for
monoinfected.
Regarding coinfected group, patients were predominantly of HCV genotype 1
(n=22, 73%). No patient had diagnosis of cirrhosis. Hepatic biopsy, evaluated by
METAVIR score [9], was performed in 16 of the 30 patients of coinfected group, and
12% had hepatic fibrosis grade 1, 50% had grade 2 and 6% had grade 3. Thirty-two
percent had no hepatic fibrosis (grade 0) on hepatic biopsy.
HIV Plasma VL Response
Coinfected and monoinfected patients had similar HIV VL before initiation of
HAART (182,000 x 207,000 copies/mL, p = 0.51). Because of the study design, as
shown in Individuals and Methods, all patients had reduction of at least of 2 logs in
month 3 and undetectable HIV VL in month 6. The magnitude of decline in HIV-1 VL
among both groups after HAART initiation was similar.
Immunological Response
Regarding both groups, immunological response was measured comparing
evolution of CD4 T-lymphocytes counts in the groups of HIV/HCV coinfected with
and HIV monoinfected after HAART introduction and every medical consultation
each 3 months until the end of 12 months.
There were no statistical differences in the CD4 T-lymphocytes counts
between the groups during the entire ambulatory office visit in the analysis, using
Bonferroni test. Changes in the CD4 T-lymphocytes subsets are summarized in
Table 2 and Figure 1. At the beginning of HAART 13 coinfected (44%) and 20
monoinfected patients (57%) had CD4 T-lymphocytes below 100 cells/mm3.
After 48 weeks of treatment with HAART, there was a significant increase in
the percentage and absolute number of CD4 T-lymphocytes, in both groups, but no
statistically differences were found.
Using Generalized Estimating Equations, the most appropriate test for
evaluation of behavior of CD4 T-lymphocytes variation during the 48 weeks, there
was no difference between the groups (p = 0,402), what demonstrate an similar
curve for the coinfected and monoinfected patients, regarding CD4 T-lymphocytes
measures after HAART introduction, shown in Figure 1.
Discussion
The present study intended to examine the impact of HCV infection on the
extent of CD4 T-lymphocytes recovery after HAART initiation in cohort of HIV-1–
infected patients compared to the controls monoinfected HIV-1 infected patient.
Our study differs from previous studies because we evaluated actually
3
immunosuppressed patients (CD4 T-lymphocytes count around 100 cells/mm ) and
we determined the CD4 T-lymphocytes increase only in patients with virological
response in three months (reduction of 2-logs or higher in HIV viral load [VL]) and
six months (undetectable HIV VL). This approach promotes some clear advantages
once it eliminates the influence of potential differences in HAART adherence and
drug potency between HCV infected and HCV uninfected patients.
There are conflicting results as to whether HCV infection does or does not
have a deleterious effect on the course of HIV infection. However, most authors
support a delay in CD4 T-lymphocytes recovery in HIV/HCV coinfected when
compared to HIV monoinfected patients [3, 6, 10]. Antonucci et al support a direct
role of HCV viremia as a potencial limitation of CD4 T-lymphocytes count response
to HAART [6]. Santín et al suggest that HIV/HCV coinfection blunts early immune
restoration during treatment with HAART, with a delay in the CD4 T-lymphocytes
recovery in HIV/HCV coinfected patients [3]. Many authors support the concept that
after HIV-1 viral replication is kept under control, those differences in CD4 Tlymphocytes recovery disappeared, ranging from 1 to 4 years in different studies [3,
10, 11].
On the other hand Sulkowski et al with a prospective cohort study of 1955
patients found no difference in the increase in CD4 T-lymphocytes count during
HAART in HCV infected compared with HCV uninfected patients. Also, no
difference was detected in the risk of acquiring an AIDS-defining illness or the risk
of death when comparing both groups [12]. Fuping et al evaluated 175 HIV/HCV
coinfected and HIV monoinfected patients suggesting that HCV/HIV coinfection
does not affect immunological and virological responses to HAART. However, the
HCV infected patients were at risk of drug reactions to HAART such as rash and
hepatotoxicity in HIV patients, especially those in treatment with Nevirapine [5].
In the present study, we provide evidence that HIV/HCV coinfection does not
seem to influence CD4 T-lymphocytes recovery in these patients compared with
HIV monoinfected patients. The evaluation of analysis of variance with Generalized
Estimating Equations between groups showed no difference between the curves of
CD4 T-lymphocytes raise regarding coinfected and monoinfected groups.
Regarding the massive prevalence of genotype 1 for HCV-infected patients,
it was not possible to compare the differences for immunological restoration inside
the coinfection group. It is possible that inclusion of more patients or longer followup could reveal significant differences between the groups, but with the present
study, we can rule out large and clinically relevant differences. Additionally the
absence of HCV viremia is an important limitation of our study, since it would
interfere in CD4 T-lymphocytes restoration.
To our knowledge, this is the first prospective study that evaluated
3
immunosuppressed patients, with CD4 T-lymphocytes count around 100 cells/mm ,
regarding that most studies published have included patients with higher levels of
CD4 T-lymphocytes at baseline.
In conclusion, data from this prospective study confirm that HCV infection
seems not to be associated with an impaired CD4 T-lymphocytes count response to
HAART.
Table 1. Baseline Characteristics of the Study Population prior HAART introduction.
Coinfected Group (n=30)
Monoinfected Group (n=35)
P
Male, n (%)
22 (73%)
23 (66%)
> 0.05
Age (years)
41.8 + 7.9
38.8 + 10.1
0.09
23.6 + 2.1
24.3 + 3.6
0.68
116.3 + 87.7
117 + 101.6
0.97
182000
207000
0.56
Body Mass Index (BMI)
CD4+, median cells/ mm
HIV RNA (copies/mL)
3
Table 2. CD4 T-Lymphocytes variation over 12 months of evaluation
3
Coinfected Group (n=30)
Monoinfected Group (n=35)
P
Baseline (before HAART)
116.3 + 87.7
117 + 101.6
0,97
Month 3
201.4 + 176.9
230 + 158.4
0,53
Month 6
228 + 152.8
251 + 140.2
0,58
Month 9
252.1 + 168.8
311 + 143
0,21
Month 12
274.1 + 184.9
293 + 144.9
0,67
CD4+, median cells/mm
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5 ARTIGO III
Uso do score APRI na avaliação de doença hepática, após início de terapia
antirretroviral, em pacientes portadores do HIV coinfectados com HCV versus
monoinfectados por HIV
Formatado conforme as normas da Revista Brazilian Journal of Infectious Diseases
Vicente Sperb Antonello
1,2,3
, Cristiane Valle Tovo3,4, Dimas Alexandre Kliemann1, Breno
Riegel Santos1 e Vanice Ferrazza Zaltron5.
1. Serviço de Infectologia, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS.
2. Serviço de Controle de Infecção Hospitalar, Hospital Fêmina, Porto Alegre, RS.
3. Curso de Pós-Graduação em Hepatologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto
Alegre, Porto Alegre, RS.
4. Serviço de Gastroenterologia, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS. Brasil.
5. Serviço de Medicina Interna, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre, RS.
Resumo
Introdução: O impacto da terapia antirretroviral altamente ativa na progressão da
fibrose hepática em pacientes coinfectados com HIV e hepatite C não está
totalmente esclarecido. Marcadores não invasivos de fibrose hepática podem ser
considerados promissores no estadiamento e na monitorização da sua evolução.
Métodos: Um total de 24 pacientes, divididos em dois grupos: 12 monoinfectados
por HIV e 12 coinfectados com HIV e HCV foram acompanhados de agosto de
2008 a agosto de 2009, desde o início de HAART, a cada três meses, com
avaliação de dados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais, assim como o cálculo
do índice da relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas. O objetivo deste
estudo foi comparar a progressão de APRI, marcador não invasivo de fibrose
hepática, entre populações portadoras do vírus do HIV e coinfectados com HIV e
HCV. Resultados: Os grupos estudados não mostraram diferenças quando
avaliados idade, gênero, medida de linfócitos T-CD4 e carga viral para HIV em
todas as visitas, tipo de HAART e APRI antes do início de HAART. O grupo de
pacientes coinfectados com HIV e HCV apresentava APRI significativamente maior
que o grupo de monoinfectados por HIV no terceiro (0,57 + 0,31 x 0,27 + 0,05, p =
0,02) e sexto mês (0,93 + 0,79 x 0,28 + 0,11, p = 0,04). Conclusões: Neste
estudo, HAART foi associado com aumento de APRI no terceiro e sexto mês de
seguimento nos pacientes coinfectados, sugerindo que nestes pode estar
ocorrendo hepatotoxicidade cumulativa e síndrome inflamatória da reconstituição
imune após início dos antirretrovirais.
Palavras-chaves: HIV. Hepatite C. AIDS. Coinfecção. APRI. Doença hepática.
Abstract
Introduction: The impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on hepatic
fibrosis progression in HIV and hepatitis C virus coinfected patients is not
completely understood. Noninvasive hepatic fibrosis markers show great promise in
determining
liver
fibrosis
staging
and
monitoring
disease
progression.
Methods: Twenty-four patients divided equally into two groups: 12 HIVmonoinfected and 12 with HIV/HCV coinfected patients, were followed from August
2008 to August 2009, after initiating HAART, with clinical, epidemiological and
laboratorial assessments every 3 months and calculation of the aspartate
aminotransferase to platelet ratio index (APRI). This study aimed to compare the
progression of APRI, a noninvasive hepatic fibrosis marker, among populations with
HIV and HIV/HCV coinfection. Results: No differences were observed between the
groups regarding age, gender, measurement of CD4 T-lymphocytes and HIV viral
load in all consultations, type of HAART and APRI before initiating HAART.
Coinfected patients showed a significantly higher APRI than the monoinfected
group in month 3 (0.57 ± 0.31 x 0.27 ± 0.105, p = 0.02) and 6 (0.93 ± 0.79 x 0.28 ±
0.11, p = 0.04).
Conclusions: In the present study, HAART was associated with APRI increases
over six months follow-up in HIV/HCV coinfected patients, suggesting that these
may be experiencing cumulative hepatotoxicity and immune reconstitution
inflammatory syndrome after initiating antiretroviral drugs.
Key-words: HIV. Hepatitis C. AIDS. Coinfection. APRI. Liver disease.
Introdução
Desde
seu
reconhecimento, em 1981, a
infecção pelo vírus
da
imunodeficiência humana (HIV) tem mudado o padrão epidemiológico e a
abordagem do tratamento, sendo considerada hoje uma infecção crônica [1, 2].
Estima-se que atualmente 40 milhões de pessoas no mundo estão vivendo com
HIV [3, 4]. Com a introdução de HAART (“Highly Active Antiretroviral Therapy” ou
Terapia antirretroviral altamente ativa em português), a evolução e a história natural
do HIV e da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) modificaram, fazendo
com que o aumento na sobrevida destes pacientes trouxesse à tona problemas
como a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Dessa forma, o HCV tornou-se
importante causa de morbimortalidade em indivíduos infectados pelo HIV [3, 4].
Devido a rotas de transmissão semelhantes, a coinfecção entre HIV e HCV é
comum, mas difere nos grupos de risco para HIV ou HCV isolados, estando
presente,
principalmente
em
usuários
de
drogas
injetáveis
e
pacientes
contaminados através de transfusões de sangue e derivados [3 - 5]. Nos Estados
Unidos da América, estima-se que 30 a 35% dos pacientes infectados pelo HIV são
coinfectados pelo HCV [3, 4 - 6].
Pacientes coinfectados por HIV e HCV progridem, muitas vezes, para
doença
hepática
crônica
com
fibrose
e
cirrose.
Dois grandes
estudos
demonstraram na década de 90 que cirrose ocorreu em 15 a 25% de pacientes
coinfectados em 10 a 15 anos, e em 3-6% dos monoinfectados por HCV, no
mesmo período de tempo [7, 8]. O HIV parece acelerar a doença hepática pelo
HCV, especialmente se associada à imunodeficiência, levando à fibrose hepática
[3, 4, 9]. Por outro lado, o papel do HCV na progressão do HIV para AIDS
permanece incerto [4, 10].
O papel da HAART na história natural do HCV tem sido amplamente
discutido. Há evidências atuais de que a reconstituição imune induzida pela HAART
possa reverter o curso acelerado desfavorável da fibrose na doença pelo HCV em
pacientes portadores do vírus do HIV com imunodeficiência grave [4].
No entanto, a terapia antirretroviral pode aumentar a atividade necroinflamatória e fibrótica no fígado, e acelerar a doença pelo HCV [3, 4, 10, 11].
Alguns estudos sugerem que o seu uso está associado com aumento de fibrose em
coinfectados, com HIV e HCV possivelmente pela hepatotoxicidade cumulativa [12,
13]. Alguns antirretrovirais parecem provocar este efeito, como nevirapina,
estavudina e alguns inibidores da protease [12, 14]. Apesar dos estudos, a
associação ainda é incerta.
Outra hipótese para o aumento de transaminases e progressão da doença
hepática em coinfectados é a ativação da doença pelo HCV com aumento nos
níveis de HCV-RNA, após o início de HAART, resultante do mecanismo de
síndrome inflamatória da reconstituição imune [15, 16]. Fatores associados com
esta condição incluem baixa idade e percentagem de linfócitos T-CD4 menor que
15%. Dessa forma, estas associações podem refletir vulnerabilidade aumentada
para desregulação imune em pacientes com imunodeficiência grave antes da
recuperação imune induzida pela HAART [17, 18].
A avaliação histológica através da biópsia percutânea do fígado é o teste
diagnóstico padrão ouro para determinação de fibrose hepática, do prognóstico e
do tratamento em pacientes com hepatite C crônica [4]. Marcadores séricos de
fibrose hepática poderiam substituir a necessidade da biópsia ou identificar aqueles
pacientes com doença hepática avançada que se beneficiariam ou não do
procedimento. O índice da relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas
(APRI) é um marcador de fibrose hepática em pacientes portadores de HCV [19 21]. O APRI parece não estar aumentado em portadores do vírus do HIV
isoladamente em uso de HAART [19].
O atual estudo pretende avaliar risco e progressão de fibrose hepática
utilizando o APRI em pacientes coinfectados com HIV e HCV comparados com
monoinfectados por HIV.
Métodos
Este é um estudo observacional e prospectivo. Todos os participantes são
portadores de HIV em acompanhamento do Serviço de Infectologia do Hospital
Nossa Senhora da Conceição de Porto Alegre, um hospital terciário, referência
para o atendimento de pacientes vivendo com HIV. Os pacientes foram
categorizados em dois subgrupos: monoinfectados pelo HIV e coinfectados com
HIV e HCV. Os dados foram coletados no período entre agosto de 2008 a agosto
de 2009, em pacientes que iniciaram HAART.
O diagnóstico de HIV foi realizado por meio de ELISA, imunofluorescência
indireta e imunoblot, conforme preconizado pelo fluxograma mínimo para o
diagnóstico laboratorial da infecção pelo HIV em Indivíduos com Idade acima de 18
meses do Ministério da Saúde do Brasil [22].
Para o diagnóstico de hepatite C, foi realizado imunoensaio enzimático de
micropartículas (MEIA), seguido de reação em cadeia da polimerase (PCR) com
genotipagem.
Pacientes portadores do vírus da hepatite B, e pacientes em tratamento ou
previamente tratados para hepatite C foram excluídos do estudo. Nenhum dos
pacientes teve diagnóstico clínico ou histopatológico de cirrose tanto na admissão
ou ao final dos seis meses de avaliação no trabalho. Foram excluídos pacientes em
uso de drogas ilícitas ou álcool. Também foram excluídos aqueles pacientes com
uso irregular de HAART ou falha virológica primária, definida como não queda de
dois logaritmos na carga viral para HIV em três meses e a não indetectabilidade no
sexto mês.
Os grupos de pacientes foram avaliados com dados demográficos (idade,
gênero) e laboratoriais desde a instituição do tratamento antirretroviral, e a cada
três meses até o sexto mês de tratamento. A cada três meses, os pacientes
compareciam a uma visita clínica com orientações, avaliação clínica e laboratorial.
Os exames laboratoriais constavam da mensuração de aminotransferases (AST e
ALT), plaquetas, tempo de protrombina e albumina, além da medida da contagem
de linfócitos T-CD4 e carga viral do HIV.
Plaquetas e AST foram utilizadas para calcular o índice APRI a cada visita
com a fórmula: 100 x (AST/limite superior da normalidade)/plaquetas (10 3/uL). O
tipo de terapia antirretroviral utilizada foi também registrado, sendo posteriormente
avaliada
e
comparada
entre
os
grupos.
Conforme
descrito
por
Wai
cols21 estabelece-se um ponto de corte para APRI de 1,5 ou mais para determinar
a presença de fibrose hepática significativa e 0,5 ou menos para descartar a
presença de fibrose.
Para a análise estatística foram utilizados avaliação descritiva com média e
desvio padrão para variáveis contínuas e frequência e percentagem para variáveis
categóricas. Na comparação para as médias entre grupos, utilizamos o teste t de
Student - Fischer e, para análise das frequências, o teste qui-quadrado. O
programa usado como banco de dados foi o Microsoft Excel e, na análise, o
programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) para Windows.
Ética
Todos os indivíduos incluídos no estudo concordaram em participar do estudo
mediante assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Este estudo foi
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Nossa Senhora da
Conceição, protocolo n.º 136/08 de 04/08/2008 e da Irmandade da Santa Casa de
Misericórdia de porto Alegre, protocolo n.º 3414/10 com parecer complementar n.º
483/10 de 19/11/10.
Resultados
No período estudado, foram avaliados 47 pacientes. Destes, dez foram
excluídos por terem abandonado o uso de HAART, cinco faleceram devido a
infecções oportunistas, e outros sete não retornaram para as visitas no terceiro e
sexto mês de tratamento. Apenas um paciente foi excluído do estudo devido à
hepatotoxicidade medicamentosa secundária a tuberculostáticos, documentada
pela normalização da função hepática após a sua suspensão. A coorte analisada
finalmente constou de 24 pacientes, divididos igualmente em dois grupos: 12
monoinfectados e 12 coinfectados, pareados por idade.
O grupo de monoinfectados constou de dez homens e duas mulheres, com
idade média de 39,5 anos, enquanto o grupo de coinfectados teve oito homens e
quatro mulheres, com média de idade de 38,83 anos (p = 0,83).
Em relação aos coinfectados, a maioria era portador do genótipo 1 (7 (58%)
pacientes).
O índice de APRI calculado antes do início de HAART não apresentou
diferença estatisticamente significativa entre os grupos de coinfectados e
monoinfectados (0,50 + 0,2 x 0,36 + 0,19, com p = 0,13).
No entanto, quando avaliada esta relação durante o tratamento com HAART,
o grupo de pacientes coinfectados apresentava APRI significativamente maior que
o grupo de monoinfectados no terceiro (0,57 + 0,31 x 0,27 +0,105, p = 0,02) e sexto
meses (0,93 + 0,79 x 0,28 + 0,11, p = 0,04). Apenas um paciente coinfectado
apresentou APRI maior que 1,5 no sexto mês de tratamento (APRI = 1,9).
A Figura 1 demonstra a relação do APRI entre os grupos ao longo dos seis
meses de acompanhamento.
Foi comparado o tipo de HAART utilizado entre os grupos, com o grupo de
monoinfectados utilizando em sua maioria o esquema contendo zidovudina,
lamivudina e efavirenz (onze (91%) pacientes) e apenas um paciente utilizando
inibidor de protease. Da mesma forma, no grupo de coinfectados o esquema
zidovudina, lamivudina e efavirenz também foi o mais utilizado (oito (66%)
pacientes). Apenas quatro pacientes do grupo de coinfectados utilizaram inibidores
da protease. No grupo dos pacientes coinfectados, três pacientes estavam em uso
de tuberculostáticos e dois em uso de sulfonamidas. Já no grupo de
monoinfectados, três pacientes estavam em uso de tuberculostáticos e quatro em
uso de sulfonamidas. Nenhum destes apresentou hepatotoxicidade medicamentosa
documentada.
A média da contagem de linfócitos T-CD4 para o grupo de monoinfectados
pré-tratamento foi de 116 células/mm³ e a CV para HIV, com média de 245.000
cópias (5,23 log). Já no grupo de pacientes coinfectados, a média das contagens
de linfócitos T-CD4 e da CV para o HIV foi de 100 células/mm3 e 165.000 cópias
(4,94 log), respectivamente. Não houve diferença estatisticamente significativa. Da
mesma forma, após os seis meses de acompanhamento não houve diferença
estatisticamente significativa para linfócitos T-CD4 e carga viral do HIV entre os
grupos, como mostra a Tabela 1.
Discussão
Com o advento da HAART, a morbimortalidade dos portadores de HIV foi
reduzida dramaticamente [1, 3, 4]. Assim, outras doenças começaram a ter maior
destaque nestes pacientes, como a doença pelo HCV, hoje uma das principais
causas de morte em infectados pelo HIV [1, 3, 23]. Sabe-se que a doença pelo
HCV progride mais rapidamente em coinfectados, entretanto, os efeitos da HAART
na progressão da fibrose hepática nestes pacientes ainda não são claros [9, 12].
Neste estudo, encontrou-se significativo aumento no índice APRI em
pacientes
coinfectados
com
HCV
e
HIV,
comparados
com
pacientes
monoinfectados por HIV, após o início do tratamento com HAART, apesar de
ambos grupos apresentarem um APRI baixo ou limítrofe, indicando possivelmente
presença de pouca fibrose. Alguns antirretrovirais como inibidores da protease ou
nevirapina, poderiam estar implicados na alteração deste marcador não invasivo de
dano hepático. No entanto, do grupo total estudado, a maioria dos pacientes estava
utilizando outros medicamentos que não os comumente associados com
hepatotoxicidade.
Destacamos algumas limitações que precisam ser ponderadas. O número
de pacientes e o tempo de acompanhamento são fatores importantes para
validação externa. Por outro lado, o estudo faz parte de uma linha de pesquisa e
será enriquecido futuramente com inclusão de novos pacientes, assim como terá
um tempo maior de seguimento. O uso de drogas hepatotóxicas que não os
antirretrovirais também é um ponto a ser discutido, apesar de nenhum paciente
incluído
ter
o
diagnóstico
de
hepatopatia
medicamentosa
conforme
os
critérios AIDS Clinical Trial Group [24].
A faixa dos resultados do APRI deve ser avaliada com cautela, pois os
dados do grupo de coinfectados estão em zona de pouca precisão. A realização de
biópsia hepática para comparação com APRI teria grande validade, tendo em vista
que poucos trabalhos estabeleceram esta relação em pacientes coinfectados com
HIV e HCV. Embora a variabilidade presente intragrupos para APRI nos meses 0, 3
e 6, não houve diferença estatisticamente significativa na análise.
Em nosso trabalho, com a metodologia utilizada, HAART parece ter efeito
negativo sobre a evolução da doença hepática, medida a partir do APRI, em
pacientes portadores do vírus do HIV. No entanto, esta relação parece ser mais
frequente em pacientes coinfectados por HIV e HCV, o que talvez pudesse ser
explicada devido à hepatotoxicidade cumulativa e a ativação da hepatite C por
reconstituição imune. Os resultados sugerem que a coinfecção possa acelerar a
hepatotoxicidade, portanto esses pacientes talvez pudessem se beneficiar de
tratamento precoce da hepatite C, a fim de que se reduzisse o alto índice de
pacientes com hepatopatia crônica neste subgrupo. O seguimento deste estudo,
com um maior número de pacientes e um acompanhamento mais longo dos
mesmos, deverá ser realizado para maiores esclarecimentos sobre o assunto.
APRI - Índice de Aminotransferases e Plaquetas
Tabela 1. Comparação das variáveis nos grupos estudados
Monoinfectados HIV
Coinfectados HIV-HCV
P
39.5 + 8.05
38.8 + 7.04
0.83
10 (83%)
8 (66%)
> 0.5
115.91 + 116.5
98.25 + 86.35
0.67
256.8 + 134.45
245.66 + 119.38
0.83
CV HIV (pré-tratamento), cópias/mL
245,000 + 171,386
165,307 + 124,771
0.21
CV HIV (pré-tratamento), log
5.23
4.94
0.19
APRI (pré-tratamento)
0.36 + 0.19
0.5 + 0.2
0.13
APRI (3 meses)
0.27 + 0.11
0.57 + 0.31
0.02
APRI (6 meses)
0.29 + 0.11
0.93 + 0.79
0.04
AST (pré-tratamento)
30.25 + 12.05
36.58 + 12.47
0.21
AST (3 meses)
27.25 + 8.52
50 + 28.42
0.02
Idade (anos)
Gênero Masculino, n (%)
CD4 (pré-tratamento), células/mm
CD4 (6 meses), células/mm
3
3
AST (6 meses)
27.91 + 10.67
59.91 + 30.57
0.004
ALT (pré-tratamento)
24.33 + 12.94
34.08 + 15.21
0.11
ALT (3 meses)
29.91 + 16.66
60.58 + 35.41
0.02
ALT (6 meses)
25 + 13.61
76.33 + 36.34
0.0004
CV: Carga Viral; AST: Aspartato aminotransferase; ALT - Alanina aminotransferase.
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6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Desde a introdução de HAART (“Highly Active Antiretroviral Therapy” ou
Terapia antirretroviral altamente ativa em português), a infecção pelo HIV tem se
tornado uma infecção crônica com repercussões sistêmicas. Isto tem resultado no
aumento da prevalência e incidência de comorbidades entre os pacientes
portadores de HIV, requerendo, estes, o uso de medicações por longos períodos
[90]. Dessa forma, não é surpresa que estes pacientes experimentem reações
inesperadas após o início de HAART, especialmente toxicidade hepática,
complicação importante no tratamento destes pacientes [90]. Hepatotoxicidade
pode estar relacionada com qualquer tipo de antirretroviral, apesar de ser descrito
um risco maior para os pacientes em uso de inibidores da transcriptase reversa não
análogos dos nucleosídeos (NNRTIs) ou ritonavir [80, 86]. Grande parte destes
pacientes com infecção pelo HIV possui dano hepático prévio secundário à
coinfecção o vírus da hepatite C (HCV), ao uso de medicações hepatotóxicas e o
abuso de álcool e outras substâncias [91, 92].
A coinfecção HIV e HCV é relativamente comum, já que ambos os vírus
possuem rota de transmissão semelhante, principalmente em usuários de drogas
[15].
A hepatite
crônica
pelo
HCV
causa
doença
hepática
crônica,
e
adicionalmente, a infecção pelo HIV acelera o processo de progressão de dano
hepático, com fibrose hepática, podendo levar à cirrose. Portanto, a infecção pelo
HIV pode levar ao aumento da morbimortalidade por doença hepática em pacientes
infectados pelo HCV [93]. Por outro lado, a coinfecção HIV e HCV pode aumentar o
risco de hepatotoxicidade após a introdução de HAART [81, 94, 95, 96]. Esta
situação pode ocorrer por diferentes mecanismos de injúria hepática, como reações
imunológicas como a síndrome inflamatória da reconstituição imune e a toxicidade
hepática cumulativa.
A presente Dissertação de Mestrado foi composta por três artigos que
abordam características da evolução e tratamento dos pacientes com HIV/HCV.
Estes investigam aspectos relacionados à hepatotoxicidade em coinfectados após
a introdução de HAART, evolução imunológica destes pacientes, e fibrose hepática
a partir de marcadores não invasivos.
No primeiro artigo objetivou-se avaliar o risco e a incidência de
hepatotoxicidade nos pacientes coinfectados com HIV e HCV, comparados com os
monoinfectados pelo HIV. Foram acompanhados 30 pacientes coinfectados com
HIV/HCV e 35 pacientes monoinfectados por HIV desde o início de HAART, a cada
três meses, com avaliação clínica e laboratorial por um período de um ano.
Do total, 22 (73%) dos pacientes coinfectados apresentaram algum grau de
hepatotoxicidade para AST ou ALT. Por outro lado, apenas sete (20%) dos
pacientes monoinfectados tiveram algum grau de hepatotoxicidade, com diferença
entre os grupos. Nenhum paciente desenvolveu hepatotoxicidade grave, definida
como grau três ou quatro. O tipo de HAART não esteve associado ao risco de
hepatotoxicidade. O uso de UDI prévio esteve associado ao risco de
hepatotoxicidade. O risco de um paciente desenvolver hepatotoxicidade quando
coinfectado foi 3,7 vezes maior do que o risco de um monoinfectado.
Os dados apresentados no presente estudo demonstram que os pacientes
portadores de HIV possuem um risco considerável de hepatotoxicidade secundário
ao uso de HAART. Os pacientes coinfectados com HIV e HCV estão em maior
risco, sugerindo que estes possam desenvolver hepatotoxicidade cumulativa e
síndrome inflamatória da reconstituição imune após início da terapia antirretroviral,
não estando relacionada com o tipo de HAART em uso.
No segundo artigo, a contagem de linfócitos T-CD4 foi avaliada durante as
visitas dos pacientes em estudo a cada três meses pelo período de um ano. O
objetivo foi avaliar e comparar a recuperação imunológica entre os pacientes
coinfectados por HIV e HCV (n=30) e os pacientes monoinfectados por HIV (n=35).
Pacientes coinfectados e monoinfectados tinham, na média, CV para HIV
semelhantes. Da mesma forma, a magnitude do declínio da CV do HIV após o
início de HAART foi similar entre os grupos. Não houve diferença estatística entre
as contagens de linfócitos T-CD4 antes do início de HAART. Após o início de
HAART os grupos tiveram
comportamento muito
semelhante
quando à
recuperação da contagem de linfócitos T-CD4, utilizando-se o teste de Equações
de Estimativas Generalizadas, com (p = 0,402). Ambos grupos evoluíram de
maneira bastante satisfatória em relação à resposta imunológica pela medida de
linfócitos T-CD4.
O presente estudo difere de estudos prévios porque avaliou pacientes
realmente imunossuprimidos [68, 75, 76, 78, 79, 97].
Existem resultados conflitantes sobre o possível efeito deletério do HCV no
curso da infecção pelo HIV. Entretanto, muitos autores postulam que haja um
atraso na recuperação imunológica destes pacientes coinfectados, quando
comparados com monoinfectados por HIV [75, 76, 97]. No entanto, no presente
estudo a coinfecção HIV e HCV não pareceu ter influência na recuperação de
linfócitos T-CD4.
No terceiro e último artigo avaliou-se o índice da relação aspartato
aminotransferase sobre plaquetas (APRI) como marcador de fibrose hepática em
12 pacientes coinfectados com HIV/HCV comparado com o grupo controle, 12
pacientes monoinfectados por HIV. Ambos os grupos foram acompanhados desde
a introdução de HAART até o sexto mês de tratamento, observando-se a evolução
deste marcador entre os grupos.
O índice de APRI calculado antes do início de HAART não apresentou
diferença estatisticamente significativa entre os grupos de coinfectados e
monoinfectados. No entanto, quando avaliada esta relação durante o tratamento
com
HAART,
o
grupo
de
pacientes
coinfectados
apresentava
APRI
significativamente maior que o grupo de monoinfectados no terceiro e sexto meses.
Neste estudo, encontrou-se significativo aumento no índice APRI em pacientes
coinfectados com HCV e HIV, comparados com pacientes monoinfectados por HIV,
após o início do tratamento com HAART, apesar de ambos os grupos
apresentarem um APRI baixo ou limítrofe, indicando possivelmente presença de
pouca fibrose.
HAART parece ter um efeito inicial deletério sobre a evolução da doença
hepática, medida a partir do APRI, em pacientes portadores do vírus do HIV. No
entanto, esta relação parece ser mais frequente em pacientes coinfectados por HIV
e HCV. O seguimento deste estudo, com um maior número de pacientes e um
acompanhamento mais longo dos mesmos, poderia trazer maiores esclarecimentos
sobre o assunto.
Finalmente, os resultados desta investigação apresentaram evidências que
indicam que os pacientes coinfectados por HIV e HCV são pacientes com
características peculiares e que merecem atenção especial quanto a sua evolução,
prognóstico e tratamento.
Os pacientes coinfectados com HIV e HCV possuem recuperação
imunológica bastante semelhante em relação ao monoinfectados por HIV. Alguns
autores compartilham com esta afirmação, embora muitos estudos avaliem
pacientes com medidas de linfócitos T-CD4 maiores que 200 células/mm3 [68, 78,
79]. No entanto, estes pacientes coinfectados estão em maior risco para
hepatotoxicidade, avaliados por meio de critérios bem definidos e validados [68, 89,
90, 98]. Da mesma forma estes pacientes têm índices de fibrose hepática maiores
que os monoinfectados. Apesar disso, todos pacientes merecem ser tratados da
mesma forma com antirretrovirais, entretanto, deve-se observar estes pacientes
com mais cautela, periodicamente, e evitar possíveis complicadores e fatores
adicionais à hepatotoxicidade, como uso de álcool, drogas e medicações
comprovadamente hepatotóxicas. Ainda assim, é inquestionável a superioridade do
uso de HAART nos coinfectados em relação os efeitos deletérios que estes
provocam, fazendo com que os pacientes evoluam favoravelmente em longo prazo,
da sua doença hepática [61, 63].
Colocados os fatos, esses pacientes talvez pudessem se beneficiar de
tratamento precoce da hepatite C, a fim de que se reduzisse o alto índice de
pacientes com hepatopatia crônica neste subgrupo. Adicionalmente, o seguimento
deste estudo, com maior número de pacientes e acompanhamento mais longo dos
mesmos poderá acrescentar mais elementos no conhecimento desta população de
pacientes.
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APÊNDICE A
HEPATOTOXICIDADE APÓS TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EM PACIENTES PORTADORES
DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA, COINFECTADOS COM O VÍRUS DA HEPATITE
C.
Idade:_____
Sexo: _____
Cor: ___________
Registro: _____________
Coomorbidades: _______________ Usuário de drogas: ____
Usuário ativo de álcool (quanto): _______________ HIV: ____
HBV: ______
Homossexual: ____
HCV: ____
Transfusão?_____
Medicações:_________________________________________
Regime de tratamento para HIV: _______________
Início de HAART:___________
Data de suspensão de HAART:__________
EXAME
PRÉ-TTO
3 MESES
6 MESES
9 MESES
12 MESES
AST
________
________
________
________
________
ALT
________
________
________
________
________
TP (%)
________
________
________
________
________
RNI
________
________
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________
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BT
________
________
________
________
________
BD
________
________
________
________
________
FA
________
________
________
________
________
GGT
________
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________
________
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ALB
________
________
________
________
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CD4
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Carga Viral
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APÊNDICE B
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
DECLARAÇÃO
Eu,_________________________________________________,fui
informada
pelo
pesquisador(a) ________________________________________dos objetivos específicos
e das justificativas da pesquisa “Hepatotoxicidade por Antirretrovirais em Pacientes
Portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e Infectados com HIV e o Vírus da
Hepatite C (HCV)” de forma bem clara e detalhada. Compreendi que este estudo pretende
entender quais as modificações, principalmente no fígado, que ocorrem em pacientes com
o vírus do HIV e também com o vírus da Hepatite C, utilizando antirretrovirais (medicações
para o HIV) e com os pacientes que tem o vírus do HIV e não tem o vírus da Hepatite C,
também utilizando as mesmas medicações. Entendi também que estudo poderá trazer
benefícios no futuro para todos os pacientes portadores do vírus do HIV, e que não serei
remunerado em participando deste estudo. A minha inclusão no estudo não implicará na
realização de procedimentos ou exames além dos necessários para a assistência médica
habitual. Todas as minhas dúvidas foram respondidas com clareza, e sei que poderei
solicitar novos esclarecimentos a qualquer momento. Estou ciente que as informações por
mim fornecidas serão de caráter confidencial e usadas somente para presente pesquisa.
Caso tiver novas perguntas sobre a presente pesquisa posso chamar o pesquisador pelo
telefone 3357.2487, para qualquer dúvida sobre os meus direitos como participante deste
estudo. Esta pesquisa tem aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Nossa
Senhora da Conceição, com aval do Dr. Lauro Luis Hagemann, Coordenador Executivo do
Comitê de Ética em Pesquisa do HNSC-GHC. Sob as condições acima mencionadas,
concordo em participar do presente estudo, tendo autonomia para desistir da participação
do mesmo em qualquer momento. Declaro que recebi cópia do presente Termo de
Consentimento e Esclarecido, aproveitando-o e assinando-o após lê-lo com todo o cuidado
possível.
Porto Alegre, de
2008.
____________________________
Paciente
________________________
Vicente Sperb Antonello
Endereço para contato: Vicente Sperb Antonello, Avenida Francisco Trein, 596, 4 andar, Departamento de Infectologis do
Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS, Brasil. E-mail: [email protected]
APÊNDICE C
APÊNDICE D