titel invoegen Indicações Atuais de Quimioterapia no Câncer de

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Indicações Atuais de Quimioterapia no
Câncer de Endométrio
Conflitos de Interesse
• Não Há conflitos de interesse
Marcelo Aisen
Centro Paulista de Oncologia(CPO)
Coordenador do Serviço de Oncologia da UNIFESP
– Mogi Das Cruzes
Introdução
• 40.000 Casos novos
Introdução
• 75% dos casos diagnosticados – confinados
ao útero
• 7470 mortes
• 6% dos tumores em Mulheres
• 90% dos casos – Sangramento vaginal
• Ca endometrióide 75 a 80%
• Sobrevida mediana de 1 ano
• Mortalidade semelhante ao linfoma
aproximadamente na doença metastática
Am er i can Cancer Soci et y. : Cancer Fact s and Fi gur es 2008. At l ant a, G a: Am er i can Cancer Soci et y, 2008
Estadiamento Cirurgico - FIGO
Estadiamento
Stage IA
Tumor limited to the endometrium
Stage IB
Invasion to less than half of the myometrium
Stage IC
Invasion equal to or more than half of the myometrium
Stage IIA
Endocervical glandular involvement only
Stage IIB
Cervical stromal invasion
Stage IIIA
Tumor invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae and/or
positive cytologic findings
Stage IIIB
Vaginal metastases
Stage IIIC
Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes
Stage IVA
Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa
Stage IVB
Distant metastases, including intra-abdominal metastasis
and/or inguinal lymph nodes
• G1: ≤ 5% de padrão de crescimento sólido nãoescamoso
• G2: 6 a 50% de padrão de crescimento sólido nãoescamoso
• G3: > 50% de padrão de crescimento sólido nãoescamoso
1
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Sobrevida global em 5
anos (% )
Estágio
Stage IB, grade 1
93
Stage IB, grade 2
87
82
87
84
66
77
69
38
62
59
47
Stage IB, grade 3
Stage IC, grade 1
Stage IC, grade 2
Stage IC, grade 3
Stage IIIA,grade 1
Stage IIIA,grade 2
Stage IIIA, grade 3
Stage IIIC, grade 1
Stage IIIC, grade 2
Stage IIIC, grade 3
Recidiva
Tratamento Adj uvante
Tratamento Adj uvante
• Radioterapia reduz o risco de recidiva
locorregional
• Não há ganho de sobrevida global 1,2
• Quimioterapia
• Taxa de resposta razoável da doença
• Pacientes tratadas com radioterapia de
resgate no PORTEC Trial – 77 % de remissão
prolongada
• Diminuição da reserva hematológica pós
radioterapia
metastática
• Padrão de rediviva – via hematogênica, e
peritoneal
1 Cr eut zber g CL, , et al: Sur ger y and post oper at ive r adiot her apy ver sus sur ger y alone f or pat ient s wit h st age- 1
endom et r ial car cinom a: M ult icent r e r andom ised t r ial—PO RTEC St udy G r oup. Post O per at ive Radiat ion Ther apy in
Endom et r ial Car cinom a. Lancet 355: 1404- 1411, 2000
2 Keys HM , Rober t s JA, Br unet t o VL, et al: A phase I I t rial of sur ger y wit h or wit hout adjunct ive ext er nal pelvic r adiat ion
t her apy in int er m ediat e r isk endom et r ial adenocar cinom a: A G ynecologic O ncology G r oup st udy. G ynecol O ncol 92: 744751, 2004
Estudos Randomizados
Randall
Doxorubicina/
cisplatina
RDT de
abdome total
N
396
Maggi
Ciclofosfami
da/doxorubici
na/
cisplatina
RDT pélvica
+Paraaortica
340
Sagae
Ciclofosfa
mida
doxorubicina/
cisplatina
RDT pelvica
385
III 73%;
SLP 5 anos SG 5 anos
50%
55%
IV 27%
38%
42%
I 26.5%
II
9%
III 64.5%
63
66
63
69
82
87
84
86
> 50%
invasão de
miométrio
55% grau 1
Tratamento Adj uvante
• Randomized Phase III Trial of WholeAbdominal Irradiation Versus Doxorubicin and
Cisplatin Chemotherapy in Advanced
Endometrial Carcinoma: A Gynecologic
Oncology Group Study
Randall, M. E. et al. J Clin Oncol; 24:36-44 2006
2
titel invoegen
Desenho
Desenho
• Objetivo primário – Sobrevida livre de
progressão
• Objetivo secundário – Sobrevida global
•
Quimioterapia - doxorubicina 60 mg/m2 +
cisplatina 50 mg/m2 a cada 3 semanas por
oito ciclos
• Radioterapia – 30 Gy em 20 frações diárias
• Boost de 15 Gy em lin+ ou sem biópsia
Randomização
Características
Radioterapia
Quimioterapia
94%
95%
52,6%
• 388 pacientes randomizados
Performance
status 0/1
• 198 no grupo radio
Grau
histológico 3
52%
Estadio III A
28%
18%
Estadio III B
2%
2,1%
• 190 no grupo de quimioterapia
Estadio III C
44,6%
51,5%
Estadio IV
25,2%
28,4%
98%
96,4%
Doença
residual < 1
cm
Resultados
Efeitos adversos grau III ou IV
Radioterapia Quimioterapia
radioterapia
Quimioterapia
Envolvimento
nodal pélvico
45,1
58,2
Aórtico
positivo
19,8
25,3
Cardíaco
neutropenia
Gastrointestinal
0
15
4%
62%
13%
20%
3
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Resultados
Sobrevida livre de progressão
• Sobrevida estimada em 5 anos:
• Radioterapia – 42%
• Quimioterapia – 55%
• Sobrevida livre de doença:
• Radioterapia – 38%
HR:0 ,7 1 9 5 % CI, 0 .5 5 to 0 .9 1 p=0 ,0 0 7
• Quimioterapia – 50%
Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6
Sobrevida Global
Sobrevida livre de progressão
HR=0.68 95% CI, 0.52 to 0.89;
P = .004
Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6
Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6
Sobrevida Global
Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6
Análise de Subgrupo
Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6
4
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Tratamento Adj uvante
Doença Metastática
• Japanese GOG- análise de subgrupo – IIIA
com citologia positiva – benefício da
quimioterapia
• Quimio+ Radioterapia?????
Quimioterapia
Doxorubicina
Dose
50-60 mg/m2
Taxa de resposta
Epirubicina
80 mg/m2
26
Liposomal
doxorubicina
40 mg/m2
12
Paclitaxel
250 mg/m2/24 h
36
Cisplatina
50-100 mg/m2
20-42
17-37
Doença Metastática
Estudos Fase II
Doença Metastática
Quimioterapia
Dose
Taxa de resposta
Docetaxel
70 mg/m2
31
Docetaxel
35
mg/m2/semanal
21
Carboplatin
360-400 mg/m2
28 dias
30
Ifosfamide
5 g/m2 21 dias
25
Etoposide, oral
50 mg/d
14
Dimopoulos
Estudos Randomizados
N
Thigpen
Doxorubicina
Doxorubicina
/ciclofosfamida
Aapro
Doxorubicina
Doxorubicina
/cisplatina
Fleming
Doxorubicina
/cisplatina
Doxorubicina
/paclitaxel
356
Resposta
Paclitaxel/
cisplatina
Sobrevida
Global
67
18
Hoskins
Carboplatina/
paclitaxel
61
N/A
Scudder
Carboplatina/
paclitaxel/amifo
stine
40
14
Gebbia
Cisplatina/
liposomal
doxorubicina
57
8,5
Hilpert
Carboplatin/lipo
somal
doxorubicin
50
N/A
Carboplatina/
liposomal
doxorubicina
44
N/A
Lorusso
Estudos
Taxa de
Resposta
Estudos
Estudos Randomizados
sobrevida
22
33
6,7
7,3
17
43
7
9
40
43
12,6
13,6
177
317
Estudo
N
Fleming
Doxorubicina
/cisplatina
Doxorubicina
/cisplatina
/paclitaxel
273
Taxa de
resposta
Sobrevida
34
57
12,3
15,3
5
titel invoegen
• Phase III randomized trial of doxorubicin +
cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel +
filgrastim in endometrial carcinoma: a
Gynecologic Oncology Group study
Sobrevida Global
Sobrevida Livre de Progressão
Phase III Trial of Doxorubicin Plus Cisplatin
With or Without Paclitaxel Plus Filgrastim in
Advanced Endometrial Carcinoma: A
Gynecologic Oncology Group Study
• Taxa de resposta
• AP – 34% TAP – 57% P < .001
• RC 7% AP versus 22% TAP
Sobrevida Livre de Progressão
Sobrevida Global
HR 0.75 (95% CI, 0.57 a 0.988
HR 0.60; 95% CI, 0.46 a 0.78;
P = .037
P < .001
5,3 x 8,3
m eses
12,3 x 15,3
meses
6
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Sobrevida livre de Progressão
Toxicidade
• 5 mortes no grupo 3 Drogas
• 3 mortes por sepse, 1 por Leucemia, 1 por Trombose
mesentérica
• Neurotoxicidade
• Trombocitopenia
• Neutropenia
Sobrevida Global
Toxicidade
Terapia Alvo
Inibidores de Ripamicina(mTOR)
• Temsirolimus- EV
• Everolimus – VO
• Ca de endometrio – mutação PTEN
• Mutação do PTEN- preditivo de resposta aos
mTOR
7
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Temsirolimus
Terapia Alvo
• Bevacizumab – Carbo+ Paclitaxel+ avastin
• Trastuzumab – ca de endometrio com
expressão de HER-2
• Erlotinib – 7% de resposta em pacientes
refratárias a quimioterapia
Futuro
• Phase II Study of Sunitinib Malate in
Patients With Recurrent or Metastatic
Endometrial Cancer
• Cetuximab in Patients With Progressive or
Recurrent Endometrial Cancer Fase II
• Gemcitabine and Cisplatin for Advanced or
Recurrent Endometrial Cancer: Fase II
8
titel invoegen
Conclusão
• Tratamento adjuvante E patológico III –
Quimioterapia com Adriamicina e Cisplatina
caso a paciente tenha bom performance
• 50% das mulheres com ca de endométrio
Conclusão – Dç Metastática
• Quimioterapia com combinação de drogas
para pacientes com Bom performance na
doença metastática
• Três drogas parece ser melhor que a
combinação de duas drogas, porém com maior
toxicidade
• Não existe eficácia comprovada para o uso de
Anticorpos até o momento
inicial – morrem de outras doenças
“A verdadeira viagem da descoberta consiste não em
buscar novas paisagens, mas em ter olhos novos.”
Marcel Proust (1871-1922)
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