titel invoegen Indicações Atuais de Quimioterapia no Câncer de
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titel invoegen Indicações Atuais de Quimioterapia no Câncer de Endométrio Conflitos de Interesse • Não Há conflitos de interesse Marcelo Aisen Centro Paulista de Oncologia(CPO) Coordenador do Serviço de Oncologia da UNIFESP – Mogi Das Cruzes Introdução • 40.000 Casos novos Introdução • 75% dos casos diagnosticados – confinados ao útero • 7470 mortes • 6% dos tumores em Mulheres • 90% dos casos – Sangramento vaginal • Ca endometrióide 75 a 80% • Sobrevida mediana de 1 ano • Mortalidade semelhante ao linfoma aproximadamente na doença metastática Am er i can Cancer Soci et y. : Cancer Fact s and Fi gur es 2008. At l ant a, G a: Am er i can Cancer Soci et y, 2008 Estadiamento Cirurgico - FIGO Estadiamento Stage IA Tumor limited to the endometrium Stage IB Invasion to less than half of the myometrium Stage IC Invasion equal to or more than half of the myometrium Stage IIA Endocervical glandular involvement only Stage IIB Cervical stromal invasion Stage IIIA Tumor invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae and/or positive cytologic findings Stage IIIB Vaginal metastases Stage IIIC Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes Stage IVA Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa Stage IVB Distant metastases, including intra-abdominal metastasis and/or inguinal lymph nodes • G1: ≤ 5% de padrão de crescimento sólido nãoescamoso • G2: 6 a 50% de padrão de crescimento sólido nãoescamoso • G3: > 50% de padrão de crescimento sólido nãoescamoso 1 titel invoegen Sobrevida global em 5 anos (% ) Estágio Stage IB, grade 1 93 Stage IB, grade 2 87 82 87 84 66 77 69 38 62 59 47 Stage IB, grade 3 Stage IC, grade 1 Stage IC, grade 2 Stage IC, grade 3 Stage IIIA,grade 1 Stage IIIA,grade 2 Stage IIIA, grade 3 Stage IIIC, grade 1 Stage IIIC, grade 2 Stage IIIC, grade 3 Recidiva Tratamento Adj uvante Tratamento Adj uvante • Radioterapia reduz o risco de recidiva locorregional • Não há ganho de sobrevida global 1,2 • Quimioterapia • Taxa de resposta razoável da doença • Pacientes tratadas com radioterapia de resgate no PORTEC Trial – 77 % de remissão prolongada • Diminuição da reserva hematológica pós radioterapia metastática • Padrão de rediviva – via hematogênica, e peritoneal 1 Cr eut zber g CL, , et al: Sur ger y and post oper at ive r adiot her apy ver sus sur ger y alone f or pat ient s wit h st age- 1 endom et r ial car cinom a: M ult icent r e r andom ised t r ial—PO RTEC St udy G r oup. Post O per at ive Radiat ion Ther apy in Endom et r ial Car cinom a. Lancet 355: 1404- 1411, 2000 2 Keys HM , Rober t s JA, Br unet t o VL, et al: A phase I I t rial of sur ger y wit h or wit hout adjunct ive ext er nal pelvic r adiat ion t her apy in int er m ediat e r isk endom et r ial adenocar cinom a: A G ynecologic O ncology G r oup st udy. G ynecol O ncol 92: 744751, 2004 Estudos Randomizados Randall Doxorubicina/ cisplatina RDT de abdome total N 396 Maggi Ciclofosfami da/doxorubici na/ cisplatina RDT pélvica +Paraaortica 340 Sagae Ciclofosfa mida doxorubicina/ cisplatina RDT pelvica 385 III 73%; SLP 5 anos SG 5 anos 50% 55% IV 27% 38% 42% I 26.5% II 9% III 64.5% 63 66 63 69 82 87 84 86 > 50% invasão de miométrio 55% grau 1 Tratamento Adj uvante • Randomized Phase III Trial of WholeAbdominal Irradiation Versus Doxorubicin and Cisplatin Chemotherapy in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study Randall, M. E. et al. J Clin Oncol; 24:36-44 2006 2 titel invoegen Desenho Desenho • Objetivo primário – Sobrevida livre de progressão • Objetivo secundário – Sobrevida global • Quimioterapia - doxorubicina 60 mg/m2 + cisplatina 50 mg/m2 a cada 3 semanas por oito ciclos • Radioterapia – 30 Gy em 20 frações diárias • Boost de 15 Gy em lin+ ou sem biópsia Randomização Características Radioterapia Quimioterapia 94% 95% 52,6% • 388 pacientes randomizados Performance status 0/1 • 198 no grupo radio Grau histológico 3 52% Estadio III A 28% 18% Estadio III B 2% 2,1% • 190 no grupo de quimioterapia Estadio III C 44,6% 51,5% Estadio IV 25,2% 28,4% 98% 96,4% Doença residual < 1 cm Resultados Efeitos adversos grau III ou IV Radioterapia Quimioterapia radioterapia Quimioterapia Envolvimento nodal pélvico 45,1 58,2 Aórtico positivo 19,8 25,3 Cardíaco neutropenia Gastrointestinal 0 15 4% 62% 13% 20% 3 titel invoegen Resultados Sobrevida livre de progressão • Sobrevida estimada em 5 anos: • Radioterapia – 42% • Quimioterapia – 55% • Sobrevida livre de doença: • Radioterapia – 38% HR:0 ,7 1 9 5 % CI, 0 .5 5 to 0 .9 1 p=0 ,0 0 7 • Quimioterapia – 50% Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6 Sobrevida Global Sobrevida livre de progressão HR=0.68 95% CI, 0.52 to 0.89; P = .004 Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6 Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6 Sobrevida Global Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6 Análise de Subgrupo Ra nda ll, M . E. e t al. J Clin Onc ol;2 4 :36 -44 20 0 6 4 titel invoegen Tratamento Adj uvante Doença Metastática • Japanese GOG- análise de subgrupo – IIIA com citologia positiva – benefício da quimioterapia • Quimio+ Radioterapia????? Quimioterapia Doxorubicina Dose 50-60 mg/m2 Taxa de resposta Epirubicina 80 mg/m2 26 Liposomal doxorubicina 40 mg/m2 12 Paclitaxel 250 mg/m2/24 h 36 Cisplatina 50-100 mg/m2 20-42 17-37 Doença Metastática Estudos Fase II Doença Metastática Quimioterapia Dose Taxa de resposta Docetaxel 70 mg/m2 31 Docetaxel 35 mg/m2/semanal 21 Carboplatin 360-400 mg/m2 28 dias 30 Ifosfamide 5 g/m2 21 dias 25 Etoposide, oral 50 mg/d 14 Dimopoulos Estudos Randomizados N Thigpen Doxorubicina Doxorubicina /ciclofosfamida Aapro Doxorubicina Doxorubicina /cisplatina Fleming Doxorubicina /cisplatina Doxorubicina /paclitaxel 356 Resposta Paclitaxel/ cisplatina Sobrevida Global 67 18 Hoskins Carboplatina/ paclitaxel 61 N/A Scudder Carboplatina/ paclitaxel/amifo stine 40 14 Gebbia Cisplatina/ liposomal doxorubicina 57 8,5 Hilpert Carboplatin/lipo somal doxorubicin 50 N/A Carboplatina/ liposomal doxorubicina 44 N/A Lorusso Estudos Taxa de Resposta Estudos Estudos Randomizados sobrevida 22 33 6,7 7,3 17 43 7 9 40 43 12,6 13,6 177 317 Estudo N Fleming Doxorubicina /cisplatina Doxorubicina /cisplatina /paclitaxel 273 Taxa de resposta Sobrevida 34 57 12,3 15,3 5 titel invoegen • Phase III randomized trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study Sobrevida Global Sobrevida Livre de Progressão Phase III Trial of Doxorubicin Plus Cisplatin With or Without Paclitaxel Plus Filgrastim in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study • Taxa de resposta • AP – 34% TAP – 57% P < .001 • RC 7% AP versus 22% TAP Sobrevida Livre de Progressão Sobrevida Global HR 0.75 (95% CI, 0.57 a 0.988 HR 0.60; 95% CI, 0.46 a 0.78; P = .037 P < .001 5,3 x 8,3 m eses 12,3 x 15,3 meses 6 titel invoegen Sobrevida livre de Progressão Toxicidade • 5 mortes no grupo 3 Drogas • 3 mortes por sepse, 1 por Leucemia, 1 por Trombose mesentérica • Neurotoxicidade • Trombocitopenia • Neutropenia Sobrevida Global Toxicidade Terapia Alvo Inibidores de Ripamicina(mTOR) • Temsirolimus- EV • Everolimus – VO • Ca de endometrio – mutação PTEN • Mutação do PTEN- preditivo de resposta aos mTOR 7 titel invoegen Temsirolimus Terapia Alvo • Bevacizumab – Carbo+ Paclitaxel+ avastin • Trastuzumab – ca de endometrio com expressão de HER-2 • Erlotinib – 7% de resposta em pacientes refratárias a quimioterapia Futuro • Phase II Study of Sunitinib Malate in Patients With Recurrent or Metastatic Endometrial Cancer • Cetuximab in Patients With Progressive or Recurrent Endometrial Cancer Fase II • Gemcitabine and Cisplatin for Advanced or Recurrent Endometrial Cancer: Fase II 8 titel invoegen Conclusão • Tratamento adjuvante E patológico III – Quimioterapia com Adriamicina e Cisplatina caso a paciente tenha bom performance • 50% das mulheres com ca de endométrio Conclusão – Dç Metastática • Quimioterapia com combinação de drogas para pacientes com Bom performance na doença metastática • Três drogas parece ser melhor que a combinação de duas drogas, porém com maior toxicidade • Não existe eficácia comprovada para o uso de Anticorpos até o momento inicial – morrem de outras doenças “A verdadeira viagem da descoberta consiste não em buscar novas paisagens, mas em ter olhos novos.” Marcel Proust (1871-1922) 9
