Resumo dos eventos fundamentais acontecendo na célula cancerosa e possíveis estratégias terapêuticas: célula cancerosa é célula doente em sofrimento lutando para sobreviver e necessitando de cuidados, não extermínio Revisto e ampliado: 2014 EM DIANTE José de Felippe Junior Fatos comprovados e possíveis tratamentos 1- Fato: Estresse ambiental moderado, contínuo e de longa duração: metais tóxicos, agrotóxicos, pesticidas, flúor, ferro, cobre, xenobióticos, tabaco (várias substancias tóxicas), micoplasma pneumoniae, chlamydophila pneumoniae, bactérias, bactérias sem parede (stealth bacteria), vírus, fungos, etc..., são a causa ou as causas fundamentais e mais freqüentes que provocam o câncer. Estresse interno: metabólico, oxidativo e inflamatório. O fator genético é reponsavel apenas por 5% dos canceres . 2- Fato: Aumento progressivo e contínuo da entropia até o ponto de quase morte das células afetadas. 3- Fato: Aumento da água desestruturada intracelular (Fenótipo de Damadian ou da água desestruturada). 4- Fatos: 4-A , 4-B, 4-C Fato 4-A : Ativação da bomba NHE1 (ANTIPORTER Na+/H+) com alcalinização do citoplasma , acidificação peritumoral (Fenótipo da alcalinização citoplasmática) e despolarização da membrana citoplasmática (Fenótipo de Cone) Fato 4B – O pH intracelular é tão importante em biologia que as células possuem outros mecanismos de regulação do equilíbrio ácido-básico protoplasmático, todos voltados para a alcalinização do pH intracelular e portanto sobrevivência celular. a- Anidrase carbônica - CAIX b- Bomba de extrusão do lactato c- ATP sintase : extrusão de H+ d- Vacuolar-ATPase : extrusão de H+ e- Bomba de troca Cl-/HCO3- : sai Cl- e entra HCO3f- MCT4 (simporter H+/lactato) : MCT1/4 –MonoCarboxylate Transporters 1/4: elimina H+ e lactato do citoplasma Fato 4C - Outros mecanismos de acidificação do protoplasma. A acidificação do extracelular provoca rápida e sustentada diminuição do pHi pH intracelular. A acidose intracelular induz a fosforilação do ERK1/2 e do p38, inibe as principais enzimas glicolíticas, suprime a via Akt, despolariza a mitocôndria (que está hiperpolarizada) e aumenta a atividade das caspases e das DNA-nucleases. 5- Fato: Aumento do DeltaPsi-mt - hiperpolarização da membrana mitocondrial (Fenótipo de Chen ou da hiperpolarização mitocondrial). 6- Fato: Diminuição do potencial de membrana - Em - despolarização da membrana celular (Fenótipo de Cone ou da despolarização da membrana). 7- Fato: Predomínio da glicólise anaeróbia (Fenótipo de Warburg ou glicolítico) 8- Fato: Inibição da expressão do gene supressor de tumor p53 9- Fato: Ativação das CDKs e inibição do p21 e p27 10- Fato: Ativação do HIF-1. Fenótipo da hipóxia 11- Fato: Mudança estrutural da piruvato kinase tetramérica para dimérica : PKM2. 12- Fato: Hiperatividade da Hexokinase II ligada a mitocôndria ou Fenótipo de Bustamante/Pedersen. 13- Fato: Aumento da expressão do gene c- Myc com aumento da glutaminólise 14- Fato: Aumento da lipogênese citoplasmática (Fenótipo lipogênico). I- Diminuição da atividade da lipoproteína lipase. II- Diminuição da atividade da citrato sintase III- Aumento da expressão das enzimas anabólicas: a- ATP-Citrato-Liase (ACLY), b- Ácido Graxo Sintase (FASN), c- Estearoil-CoA Desaturase-1 (SCD1), d- Acetil-CoA Carboxilase (ACC), e- Acetyl-CoA Synthetase (ACS) nos tumores de baixa atividade glicolítica 15- Fato : Aumento da atividade da Dehidrogenase lática-A (DHL-A). Fenótipo da ativação da DHL 16- Fato: Supressão ou inibição dos canais de K+ ATP dependentes (Kvvoltagem dependente) provocam aumento do K+ intracelular e impedem a apoptose. 17- Aumento da atividade da PDHK1 - piruvato-dehidrogenase kinase1 a qual inibe o PDHc - complexo piruvato-dehidrogenase (Fenótipo de Michelakis ou da inibição da piruvato-dehidrogenase). 18- Fato: Inibição do complexo LKB1/AMPK (AMP-activated protein kinase) supressor tumoral e principal sensor de energia da célula. O LKB1/AMPK é um potente supressor tumoral e a sua inibição provoca aumento da proliferação celular e supressão da apoptose e inibição da autofagia tumoral como estratégia de sobrevivência. 19- Fato: Ativação do mTOR (serine/threonine protein kinase) suporta a sobrevivência da neoplasia. O mTOR é o chefe da orquestra da síntese protéica; ele promove o anabolismo e inibe o catabolismo. Ele está envolvido na proliferação cellular, na motilidade, na transcrição e inibição da autofagia e integra 3 grandes vias: insulina – IGF-1 – mitógenos . 20- Fato: Ativação da Proteína kinase C (PKC) e outras proteína kinases : Ativam as vias de sinalização que promovem a proliferação celular. PKC ativa NHE-1 por mecanismo independente do MAPK . As tirosino kinases aumentam a expressão do EGFR – Receptor do Fator de Crescimento Epitelial. 21- Fato: Epigenética – Ativação das DNA metiltransferases (metilação ) e inibição das histonas-desacetilases (desacetilação) . Promovem a metilação e a desacetilação da zona CpG dos genes e já estão presentes nas fases iniciais de praticamente todos os tumores sólidos. Elas diminuem a atividade do gene p53 e da SOD-Mn; ativam a via SAP/MAPK (JNK/MAPK,ERK/MAPK,p38/MAPK), ativam a via IGF-1R/Akt/Wnt e diminuem a transcrição do gene ATPase . A desacetilação das histonas inibe a expressão do PTEN ("Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10") importante gene supressor de tumor . Todos esses mecanismos promovem a inibição de genes supressores de tumor e a ativação da proliferação celular, isto é, drasticamente mantém a sobrevivência das células tumorais. 22- Fato: Ativação das metaloproteinases , principalmente MMP-2 e MMP-9 intersticiais. Ao iniciar a proliferação desenfreada redentora das células em sofrimento , tais células produzem substâncias que ativam a MMP-2 e 9 para abrir caminho no extracelular para as células recém formadas. 23- Fato: Aumento do fator de crescimento Insulina/IGF-1 e seu receptor IGF-1R: 24- Fato: Ativação do NF-kappaB. O fator de ativação nuclear NF-kappaB é um dos principais fatores de proliferação que se encontram ativados nas células neoplásicas em franca multiplicação. Ele ativa o ciclo celular, diminui a apoptose e aumenta a neoangiogênese. O NF-kappaB ativa a transcrição do Lin28B que reduz a atividade da família Le-7 de microRNAs supressores de tumor 25- Fato: Aumento da atividade do GLUT1-4: O GLUT1 aumenta a captação de glicose pela célula neoplásica fornecendo matéria prima para a glicólise. O GLUT1 ativa o mTOR o maestro chefe da síntese proteica. 26- Fato: diminuição da atividade do sistema imunológico. Ocorre polarização M2/Th2 e inibição do M1/Th1. 27- Fato: Ativação da transcetolase Aumenta a via não oxidativa do ciclo das pentoses com aumento de geração de ribose-5P para De Novo síntese de DNA e aumento de NAPDH 28- Fato: aumento da atividade da Ornitina Decarboxilase (ODC) Aumenta a proliferação mitótica 29- Fato: aumento da atividade da Aldeído Dehidrogenase Aumenta proliferação mitótica das células tronco. 30- Fato : aumento da atividade do GSK-3 – Glicogênio Sintase Kinase-3 GSK 3 glicogênio sintase kinase 3 promove a atividade da proteína ribosomal p70 S6 kinase (S6K1) e a proliferação e crescimento celular no câncer. O mTOR e a GSK3 regulam S6K1 e promovem a proliferação celular. GSK-3 inibe a expressão da Ciclina D1 e B1. 31- Fato: Inibição da expressão do gene supressor de tumor PTEN ("Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10"). O PTEN é um gene supressor de tumor que antagoniza a via PI3-K / AKT e está comumente inibido nos mais diversos tipos de câncer. 32- Fato: Ativação aberrante da via ERK ou cascata do MAPK é comum nos tumores humanos e ativa o ciclo de Embeden - Meyerof Esta via consiste de 3 kinases: kinase Ras/Raf, kinase MEK e extracelular signal-regulated kinase (ERK) e promovem aumento da proliferação celular via cascata MAPK (mitogen-activated protein kinase) . (Ras/Raf - MEK – ERK cascata MAPK) A via de sinalização SAP / MAPK envolve: 1- c-Jun-N-terminal kinase : JNK-1 , 2 e -3 , (JNK/MAPK) 2- p38 kinase : isoformas alfa, beta, gama e delta , (p38/MAPK) 3- extracelular signal-regulated kinase : ERK-1 , 2 e -3 , (ERK/MAPK) 4- kinases : MEK/MLK/MKK 33- Fato: Aumento da atividade da via PI3K/AKT (fosfoinositol-3kinase/AKT): Aumenta a captação da glicose pela célula neoplásica ativando o GLUT-1 e assim ativa a via glicolítica.Aumenta a proliferação, diminui apoptose, aumenta instabilidade genômica, altera citoesqueleto. EGF ocupa receptor EGFR o qual ativa PI-3K que ativa Akt. 34- Ativação da via de sinalização Wnt promove aumento da prolifaração celular e inibe a apoptose 35- Ativação da via Wnt/b- catenina com inibição da via Notch 1 36- Receptor de androgenos – AR- É fator de transcrição nuclear, sendo mais importante no câncer de próstata. 37- Fato: Redução drástica da família let-7 de microRNAs A família let-7 de microRNAs possui atividade supressora tumoral de valor relevante na supressão das células tronco (stem-cells). 38- Fato : Aumento da expressão da bomba Na+/K+ATPase que aumenta os níveis citoplasmáticos de glutationa, promove a proliferação e impede a apoptose : aumenta os mecanismos de sobrevivência celular da célula doente: câncer. 39- Fato: Deficiência de NER. É frequente nos tumores sólidos mais comuns a deficiência de “Nucleotide Excision Repair” – NER , cuja função é reparar os aductos do DNA provocado pela radiação UV, tabaco , álcool, metais tóxicos, etc.. 40- Fato: Ativação da beta glucoronidase 41- Fato: Ativação da peptil prolil cis/trans-isomerase responsável pela proliferação celular mitótica, ativação do c-Jun, da trasnscrição do NFkappaB e da ativação da AP-1(protein activator-1). 42- Fato : Quase 90% das neoplasias malignas possuem aumento da atividade da telomerase. É um mecanimo que acontece precocente na carcinogenêse 43- Fato: Ativação do gene anti-apoptótico XIAP. O gene XIAP é gene central na regulação da apoptose por inibir as caspases .É considerado um dos principais genes de manutenção da sobrevivência celular. É membro da família IAP de inibidores endógenos da apoptose . 44- Fato : Diminuição da expressão ou inibição da Delta 6 desaturase com aumento de Tromboxane e PGE2 (Fenótipo de Horrobin). Esta enzima converte o Ácido linolênico em Ácido gamalinolênico (GLA) , que se transforma em dihomo-gamalinolênico (DGLA) que forma Prostaglandina E1 (PGL1). O desequilíbrioentre PGE1 e TXA2 provoca proliferação celular, segundo Horrobin. 45- Fato: Fenótipo autofágico. A perda da Caveolin-1 (Cav-1) no estroma tumoral com estresse oxidativo, ativação do HIF-1 e NF-kappaB aumenta a glicólise no estroma e aumenta atividade do MCT4 (retira lactato do intracelular) e provocam autofagia do estroma tumoral. O lactato Peri-tumoral alimenta as células do estroma e a autofagia do estroma alimenta as células em proliferação. O aumento de lactato do estroma e outros fatores aumentam a biogênese mitocondrial tumoral com aumento de ATP via fosforilação oxidativa o que aumenta a proliferaçao tumoral (controverso) e aumenta resistência à quimioterapia. O aumento das ERTOS com estresse oxidativo torna as células tumorais mais agressivas. Ocorre aumento do TIGAR que é antiapoptótico e inibidor da autofagia tumoral. TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator). Fibroblastos, estroma autofágico promovem o crescimento tumoral in vivo independente da neoangiogênese, o que explica a viabilidade das metástases. Está explicado o paradoxo da autofagia. Assim: a- Autofagia da célula neoplásica ...morte celular b- Autofagia do estroma peritumoral...alimento e sobrevivência do tumor 46- Fato : aumento da expressão do transportador MCT1 de lactato da célula neoplásica com maior glicólise anaeróbia para dentro da célula neoplásica com maior fosforilação oxidativa. Simbiose entre células tumorais com metabolismo glicolítico (hipóxia maior) com células tumorais com metabolismo oxidativo ( hipóxia menor ou sem hipóxia). 47- Ativação da família PRL de tirosina-fosfatases 48- Ativação das DNA-topoisomesrases , requerida para a sobrevivência de qualquer 49- Aumento da expressão do gene que fabrica a quimocina CXCR4: aumenta invasão e metástases . 50- Glicosilação aberrante das proteínas de membrana representa uma das pedras fundamentais do câncer, que reflete alterações das vias de biosíntese dos glicans, assim como, a expressão alterada das glicosiltransferases e das glicosidases. 51- Aumento da Proibitina proteína presente nas neoplasias epiteliais, incluindo bexiga, endométrio, colo-retal, esôfago, estomago. 52- Diminuição da regulaçao do CAR (Coxsackie and adenovirus receptor), proliferativo e anti-apoptótico. 53- Diminuição da expressão do PPAR-gama (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma). 54- Aumento da expressão da arginase 1 e arginase 2 a partir da arginina com ativação da iNOS 55- Aumento da expressão do NMDA e seu receptor NMDAR. Tumor neuroendócrino, câncer de mama, próstata, glioblastoma multiforme, ovário e “oat cell” . 56- Falta muito ainda 5758- Não desistiremos da luta em prol de tratamentos mais eficazes e mais humanos para o que ousam chamar de câncer Referências Bibliográficas 1- Bhujwalla Z.M., Artemov D., Abooagye E., Ackerstaff E., Gillies R.J., Natarajan K., Solaiyappan M., The physiological environ-ment in cancer vascularization, invasion and metastasis, in: R.J. Gillies (Ed), The Tumor Microenvironment: Causes and Consequences of Hypoxia and Acidity, Novartis Found. Symp., vol. 240, John Wiley and Sons, Chichester, NY, pp. 23-38; 2001 2- Gajate C., Mollinedo F., Biological activities, mechanisms of action and biomedical prospect of the antitumor ether phospholipid ET-18-OCH3 (Edelfosine), a proapoptotic agent in tumor cells, Curr. Drug Metab. 3 491525; 2002. 3- Felippe J Junior. Interrupção do ciclo celular com aumento da apoptose de células de câncer induzido por hiperosmolalidade com cloreto de sódio hipertônico: relato de caso e revisão da literatura. Revista Brasileira de Oncologia Clínica, 6(18):23-28,2009. 4- Felippe J Junior. Carcinoma neuroendócrino metastático do pâncreas – o valor do pH intracelular e peri-tumoral : relato de caso e revisão da literatura. Revista Brasileira de Oncologia Clínica, 24-30,2010. 5- Felippe JJ. Estratégia Terapêutica de Indução da Apoptose, da Inibição da Proliferação Celular e da Inibição da Angiogênese com a Oxidação Tumoral Provocada por Nutrientes Pró Oxidantes. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2003. 6- Felippe JJ. Eficácia da Indução Oxidante Intracelular e da Aplicação de Radio Freqüência no Tratamento do Câncer: Estratégia Química e Física. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicina biomolecular.com.br. Tema do mês de abril de 2003. 7- Felippe JJ. Estratégia terapêutica de indução de apoptose, de inibição da proliferação celular e de inibição da angiogênese com a oxidação intratumoral das células cancerosas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer – 2004. 8- Felippe JJ . Eficácia da indução oxidante intracelular e da aplicação de radio freqüência no tratamento do câncer : Estratégia Química e Física. . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer – 2004. 9- Felippe JJ. Estratégia Oxidante Nutricional AntineoplásicaRevista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer – 2004. 10- Felippe JJ. O Controle do Câncer com um Método Muito Simples e Não Dispendioso : Provocar a Hiperpolarização celular com Dieta Pobre em Sódio e Rica em Potássio. Estratégia Química e Física. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de janeiro de 2004. 11- Felippe JJ. Tratamento do Câncer com medidas e drogas que Inibem o fator nuclear NF-kappaB. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2004. 12- Felippe JJ. Substância Fundamental: Elo Esquecido no Tratamento do Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de março de 2004. 13- Felippe JJ. Fluidez da Membrana: possivelmente o ponto mais fraco das células malignas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de maio de 2004. 14- Felippe JJ. Metabolismo da Célula Tumoral - Câncer como um Problema da Bioenergética Mitocondrial : Impedimento da Fosforilação Oxidativa Fisiopatologia e Perspectivas de Tratamento. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de agosto de 2004. 15- Felippe JJ. Metabolismo das Células Cancerosas: A Drástica Queda do GSH e o Aumento da Oxidação Intracelular Provoca Parada da Proliferação Celular Maligna, Aumento da Apoptose e Antiangiogênese Tumoral Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de setembro de 2004. 16- Felippe JJ . Estratégia Oxidante Nutricional Antineoplásica . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema da semana de 30/10/04. 17- Felippe JJ . Nicotinamida : Relevante papel na prevenção e no tratamento da carcinogênese humana, porque regula o NAD+ celular . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 27/12/04. 18- Felippe JJ . Direito de Tratar o Paciente como um Ser Humano Único e Individual Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema do mês de Janeiro de 2005. 19- Felippe JJ . Estratégia Terapêutica para induzir a oxidação intratumoral, inibir o NF-kappaB, aumentar a fluidez de membrana, demetilar o DNA, acetilar o DNA, ativar a delta-6 desaturase e aumentar a oxigenação tissular para provocar : apoptose, inibição da proliferação celular e inibição da angiogênese das células transformadas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema da semana de 03/01/05. 20- Felippe JJ. Estão Contra Indicados nos Pacientes com Câncer .Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 17/01/05. 21- Felippe JJ. A hipoglicemia induz citotoxidade no carcinoma de mama resistente à quimioterapia. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de fevereiro de 2005. 22- Felippe JJ . Micronutrientes e Elementos Traço no Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 21/02/2005. 23- Felippe JJ. A hiperinsulinemia é importante fator causal do câncer e o seu controle possui valor na prevenção e tratamento desta doença metabólica ou O Pão branco : o assassino oculto. Revista Eletrônica da Associação Brasileira Medicina Biomolecular . www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de abril de 2005. 24- Felippe JJ. A insulinemia elevada possui papel relevante na fisiopatologia do infarto do miocárdio, do acidente vascular cerebral e do câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de abril de 2005. 01/04/05 25- Felippe JJ . Prevenção de Infecção Hospitalar com o Imunoestimulante: Glucana Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Doenças. Tema da semana de 04/04/05. 26- Felippe JJ. O pão branco, a farinha branca e os doces facilitam o aparecimento do câncer . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Maio – 2005. 27- Felippe, J.J. Câncer: população rebelde de células esperando por compaixão e reabilitação. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular . www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 16/05/05. 28- Felippe JJ . Medicina Arte de Prevenir . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Doenças. Tema da semana de 23/05/05. 29- Felippe JJ. Os antioxidantes diminuem a eficácia da quimioterapia anticâncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer.Tema da semana de 30/05/05 30- Felippe JJ . O Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGF-I) aumenta a proliferação celular, diminui a apoptose das células malignas, promove a angiogênese tumoral e facilita o aparecimento e a manutenção de vários tipos de câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema do mês de Agosto - 2005. 31- Felippe JJ Hiperplasia endometrial atípica e hiperinsulinismo .Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 01/08/05. 32- Felippe JJ. O álcool perílico e as limoninas são agentes anticâncer: diminuem a proliferação celular, aumentam a apoptose, diminuem a neoangiogênese tumoral e induzem a diferenciação celular . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 08/08/05. 33- Felippe, JJ. A vitamina B1 – tiamina – é contra indicada no câncer porque aumenta a proliferação celular maligna via ciclo das pentoses : contraindicação formal. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 15/08/05 34- Felippe JJ . Somatostatina: efeitos anticâncer ligados ao seu papel no metabolismo dos carboidratos porque ela inibe as enzimas glicose-6fosfatodehidrogenase e transcetolase . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 22/08/05 . 35- Felippe JJ A Insulina Exógena Aumenta a Eficácia da Quimioterapia no Câncer: IPT - Insulin Potentiation Therapy . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Dezembro -2005. 36- Felippe JJ. Efeitos da vitamina K no câncer : indução de apoptose e inibição da proliferação celular maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 01/05/06. 37- Felippe JJ . Selênio: diminui a proliferação celular maligna, inibe a angiogênese tumoral e provoca apoptose. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer.Tema da semana de 08/05/06 38- Felippe JJ. Efeitos da deficiência de cobre no câncer : antiangiogênese . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 26/05/06 39- Felippe JJ. Efeitos do vanádio no câncer: indução de apoptose e inibição da proliferação celular maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 01/06/06. 40- Felippe JJ. Efeitos da vitamina B12 ( hidroxicobalamina) no câncer: indução de apoptose . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 05/06/06. 41- Felippe JJ. Efeitos da vitamina D no câncer: indução da apoptose, inibição da proliferação celular maligna e antiangiogênese Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 12/06/06. 42- Felippe JJ. Efeito dos Ácidos Graxos Poli Insaturados no câncer: indução de apoptose, inibição da proliferação celular e antiangiogênese. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 19/06/06 43- Felippe JJ . Naltrexone e câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 23/10/06. 44- Felippe JJ . Disulfiram e câncer.Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 30/10/06. 45- Felippe JJ. Benzaldeído e Câncer : leucemia mielocítica aguda, linfoma maligno, mieloma múltiplo, leiomiosarcoma e carcinomas de língua, parótida, pulmão, mama, esôfago, estomago, fígado, pâncreas, colon, reto, rins, cérebro, bexiga e seminoma de testículo. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular . www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema do mês de novembro de 2006. 46- Felippe. JJ . Molibdênio e Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer Tema da semana de 06/11/06. 47- Felippe JJ. Ácido linoleico conjugado (CLA) e câncer: inibição da proliferação celular maligna, aumento da apoptose e diminuição da neoangiogênese tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer.Tema da semana de 13/11/06 48- Felippe JJ . Óleo de peixe ômega-3 e câncer : diminuição da proliferação celular maligna, aumento da apoptose, indução da diferenciação celular e diminuição da neoangiogênese tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 20/11/06. 49- Felippe, JJ. Genisteína e câncer : diminui a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose, suprime a neoangiogênese e diminui o efeito dos fatores de crescimento tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular . www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 27/11/06. 50- Felippe JJ . Glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) e câncer : a inibição da enzima diminui drasticamente a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose e suprime os efeitos de fatores de crescimento tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de Dezembro-2006. 51- Felippe JJ . Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) e câncer : inibição da proliferação celular maligna com aumento drástico da apoptose . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de janeiro de 2007. 52- Felippe JJ . Dicloroacetato e Câncer: Aumenta a Apoptose e Diminui a Proliferação Celular Maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema do mês de maio de 2007. 53- Felippe JJ. Câncer: Tratamento com Radio Freqüência e Oxidação Sistêmica. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de junho de 2007. 54- Paula Viñas e Felippe JJ . Plantas que auxiliam no tratamento do câncer . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 12/12/05. 55- Paula Viñas e Felippe JJ . Plantas com efeito na prevenção do câncer . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 12/12/05. 56- Felippe Jr. Os genes do núcleo funcionam apenas com o ATP gerado na glicólise anaeróbia porque o ATP celular é compartimentalizado: no câncer o impedimento da fosforilação oxidativa muda o metabolismo para o ciclo de Embeden-Meyerof que é o verdadeiro motor do ciclo celular proliferativo. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de outubro de 2010. 57- Felippe Jr. Desaparecimento total ou parcial do glioblastoma multiforme em humanos com tratamento convencional acrescido de estratégias que aumentam o ATP mitocondrial: dieta cetogênica ou dicloroacetato de sódio. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de novembro de 2010. 58- Morgan G, Wardt R & Barton MThe contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignances. Clinical Oncology (2004) 16:549-560. Neste trabalho encontramos 110 referências bibliográficas. 59- Rockwell S., Yuan J., Peretz S., Glazer P.M., Genomic instability in cancer, in: R. Gillies (Ed.), The tumor Microenvironment: Causes and Consequences of Hypoxia and Acidity, Novartis Found. Symp., vol 240, John Wiley and Sons, Chichester, NY, pp. 133-142; 2001. 60- Torigoe T., Izumi H., Ise T., Murakami T., Uramoto H., Ishiguchi H., Yoshida Y., Tanabe M., Nomoto M., Kohno K., Vacuolar H+ -ATPase: functional mechanisms and potential as a target for cancer chemotherapy, anti-cancer Drugs 13 237-243; 2002.