Resumo dos eventos fundamentais acontecendo na célula

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Resumo dos eventos fundamentais acontecendo na célula cancerosa e possíveis
estratégias terapêuticas: célula cancerosa é célula doente
em sofrimento lutando para sobreviver e necessitando de cuidados, não extermínio
Revisto e ampliado: 2014 EM DIANTE
José de Felippe Junior
Fatos comprovados e possíveis tratamentos
1- Fato: Estresse ambiental moderado, contínuo e de longa duração: metais
tóxicos, agrotóxicos, pesticidas, flúor, ferro, cobre, xenobióticos, tabaco
(várias substancias tóxicas), micoplasma pneumoniae, chlamydophila
pneumoniae, bactérias, bactérias sem parede (stealth bacteria), vírus,
fungos, etc..., são a causa ou as causas fundamentais e mais freqüentes que
provocam o câncer. Estresse interno: metabólico, oxidativo e inflamatório.
O fator genético é reponsavel apenas por 5% dos canceres .
2- Fato: Aumento progressivo e contínuo da entropia até o ponto de quase
morte das células afetadas.
3- Fato: Aumento da água desestruturada intracelular (Fenótipo de
Damadian ou da água desestruturada).
4- Fatos: 4-A , 4-B, 4-C
Fato 4-A : Ativação da bomba NHE1 (ANTIPORTER Na+/H+) com alcalinização
do citoplasma , acidificação peritumoral (Fenótipo da alcalinização
citoplasmática) e despolarização da membrana citoplasmática (Fenótipo de
Cone)
Fato 4B – O pH intracelular é tão importante em biologia que as células
possuem outros mecanismos de regulação do equilíbrio ácido-básico
protoplasmático, todos voltados para a alcalinização do pH intracelular e
portanto sobrevivência celular.
a- Anidrase carbônica - CAIX
b- Bomba de extrusão do lactato
c- ATP sintase : extrusão de H+
d- Vacuolar-ATPase : extrusão de H+
e- Bomba de troca Cl-/HCO3- : sai Cl- e entra HCO3f- MCT4 (simporter H+/lactato) : MCT1/4 –MonoCarboxylate Transporters
1/4: elimina H+ e lactato do citoplasma
Fato 4C - Outros mecanismos de acidificação do protoplasma.
A acidificação do extracelular provoca rápida e sustentada diminuição do pHi pH intracelular. A acidose intracelular induz a fosforilação do ERK1/2 e do p38,
inibe as principais enzimas glicolíticas, suprime a via Akt, despolariza a
mitocôndria (que está hiperpolarizada) e aumenta a atividade das caspases e
das DNA-nucleases.
5- Fato: Aumento do DeltaPsi-mt - hiperpolarização da membrana
mitocondrial (Fenótipo de Chen ou da hiperpolarização mitocondrial).
6- Fato: Diminuição do potencial de membrana - Em - despolarização da
membrana celular (Fenótipo de Cone ou da despolarização da membrana).
7- Fato: Predomínio da glicólise anaeróbia (Fenótipo de Warburg ou
glicolítico)
8- Fato: Inibição da expressão do gene supressor de tumor p53
9- Fato: Ativação das CDKs e inibição do p21 e p27
10- Fato: Ativação do HIF-1. Fenótipo da hipóxia
11- Fato: Mudança estrutural da piruvato kinase tetramérica para dimérica :
PKM2.
12- Fato: Hiperatividade da Hexokinase II ligada a mitocôndria ou Fenótipo de
Bustamante/Pedersen.
13- Fato: Aumento da expressão do gene c- Myc com aumento da
glutaminólise
14- Fato: Aumento da lipogênese citoplasmática (Fenótipo lipogênico).
I- Diminuição da atividade da lipoproteína lipase.
II- Diminuição da atividade da citrato sintase
III- Aumento da expressão das enzimas anabólicas:
a- ATP-Citrato-Liase (ACLY),
b- Ácido Graxo Sintase (FASN),
c- Estearoil-CoA Desaturase-1 (SCD1),
d- Acetil-CoA Carboxilase (ACC),
e- Acetyl-CoA Synthetase (ACS) nos tumores de baixa atividade glicolítica
15- Fato : Aumento da atividade da Dehidrogenase lática-A (DHL-A). Fenótipo
da ativação da DHL
16- Fato: Supressão ou inibição dos canais de K+ ATP dependentes (Kvvoltagem dependente) provocam aumento do K+ intracelular e impedem
a apoptose.
17- Aumento da atividade da PDHK1 - piruvato-dehidrogenase kinase1 a qual
inibe o PDHc - complexo piruvato-dehidrogenase (Fenótipo de Michelakis
ou da inibição da piruvato-dehidrogenase).
18- Fato: Inibição do complexo LKB1/AMPK (AMP-activated protein kinase)
supressor tumoral e principal sensor de energia da célula. O LKB1/AMPK é
um potente supressor tumoral e a sua inibição provoca aumento da
proliferação celular e supressão da apoptose e inibição da autofagia
tumoral como estratégia de sobrevivência.
19- Fato: Ativação do mTOR (serine/threonine protein kinase) suporta a
sobrevivência da neoplasia. O mTOR é o chefe da orquestra da síntese
protéica; ele promove o anabolismo e inibe o catabolismo. Ele está
envolvido na proliferação cellular, na motilidade, na transcrição e inibição
da autofagia e integra 3 grandes vias: insulina – IGF-1 – mitógenos .
20- Fato: Ativação da Proteína kinase C (PKC) e outras proteína kinases :
Ativam as vias de sinalização que promovem a proliferação celular. PKC
ativa NHE-1 por mecanismo independente do MAPK . As tirosino kinases
aumentam a expressão do EGFR – Receptor do Fator de Crescimento
Epitelial.
21- Fato: Epigenética – Ativação das DNA metiltransferases (metilação ) e
inibição das histonas-desacetilases (desacetilação) . Promovem a
metilação e a desacetilação da zona CpG dos genes e já estão presentes nas
fases iniciais de praticamente todos os tumores sólidos. Elas diminuem a
atividade do gene p53 e da SOD-Mn; ativam a via SAP/MAPK
(JNK/MAPK,ERK/MAPK,p38/MAPK), ativam a via IGF-1R/Akt/Wnt e
diminuem a transcrição do gene ATPase . A desacetilação das histonas
inibe a expressão do PTEN ("Phosphatase and tensin homolog deleted on
chromosome 10") importante gene supressor de tumor .
Todos esses mecanismos promovem a inibição de genes supressores de
tumor e a ativação da proliferação celular, isto é, drasticamente mantém a
sobrevivência das células tumorais.
22- Fato: Ativação das metaloproteinases , principalmente MMP-2 e MMP-9
intersticiais. Ao iniciar a proliferação desenfreada redentora das células
em sofrimento , tais células produzem substâncias que ativam a MMP-2 e
9 para abrir caminho no extracelular para as células recém formadas.
23- Fato: Aumento do fator de crescimento Insulina/IGF-1 e seu receptor IGF-1R:
24- Fato: Ativação do NF-kappaB. O fator de ativação nuclear NF-kappaB é um
dos principais fatores de proliferação que se encontram ativados nas células
neoplásicas em franca multiplicação. Ele ativa o ciclo celular, diminui a
apoptose e aumenta a neoangiogênese. O NF-kappaB ativa a transcrição
do Lin28B que reduz a atividade da família Le-7 de microRNAs supressores
de tumor
25- Fato: Aumento da atividade do GLUT1-4: O GLUT1 aumenta a captação de
glicose pela célula neoplásica fornecendo matéria prima para a glicólise. O
GLUT1 ativa o mTOR o maestro chefe da síntese proteica.
26- Fato: diminuição da atividade do sistema imunológico.
Ocorre polarização M2/Th2 e inibição do M1/Th1.
27- Fato: Ativação da transcetolase
Aumenta a via não oxidativa do ciclo das pentoses com aumento de geração de
ribose-5P para De Novo síntese de DNA e aumento de NAPDH
28- Fato: aumento da atividade da Ornitina Decarboxilase (ODC)
Aumenta a proliferação mitótica
29- Fato: aumento da atividade da Aldeído Dehidrogenase
Aumenta proliferação mitótica das células tronco.
30- Fato : aumento da atividade do GSK-3 – Glicogênio Sintase Kinase-3
GSK 3 glicogênio sintase kinase 3 promove a atividade da proteína ribosomal
p70 S6 kinase (S6K1) e a proliferação e crescimento celular no câncer. O mTOR
e a GSK3 regulam S6K1 e promovem a proliferação celular. GSK-3 inibe a
expressão da Ciclina D1 e B1.
31- Fato: Inibição da expressão do gene supressor de tumor PTEN
("Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10"). O PTEN é
um gene supressor de tumor que antagoniza a via PI3-K / AKT e está
comumente inibido nos mais diversos tipos de câncer.
32- Fato: Ativação aberrante da via ERK ou cascata do MAPK é comum nos
tumores humanos e ativa o ciclo de Embeden - Meyerof
Esta via consiste de 3 kinases: kinase Ras/Raf, kinase MEK e extracelular
signal-regulated kinase (ERK) e promovem aumento da proliferação celular
via cascata MAPK (mitogen-activated protein kinase) . (Ras/Raf - MEK – ERK
 cascata MAPK)
A via de sinalização SAP / MAPK envolve:
1- c-Jun-N-terminal kinase : JNK-1 , 2 e -3 , (JNK/MAPK)
2- p38 kinase : isoformas alfa, beta, gama e delta , (p38/MAPK)
3- extracelular signal-regulated kinase : ERK-1 , 2 e -3 , (ERK/MAPK)
4- kinases : MEK/MLK/MKK
33- Fato: Aumento da atividade da via PI3K/AKT (fosfoinositol-3kinase/AKT):
Aumenta a captação da glicose pela célula neoplásica ativando o GLUT-1 e assim
ativa a via glicolítica.Aumenta a proliferação, diminui apoptose, aumenta
instabilidade genômica, altera citoesqueleto. EGF ocupa receptor EGFR o qual
ativa PI-3K que ativa Akt.
34- Ativação da via de sinalização Wnt promove aumento da prolifaração
celular e inibe a apoptose
35- Ativação da via Wnt/b- catenina com inibição da via Notch 1
36- Receptor de androgenos – AR- É fator de transcrição nuclear, sendo mais
importante no câncer de próstata.
37- Fato: Redução drástica da família let-7 de microRNAs
A família let-7 de microRNAs possui atividade supressora tumoral de valor
relevante na supressão das células tronco (stem-cells).
38- Fato : Aumento da expressão da bomba Na+/K+ATPase que aumenta os
níveis citoplasmáticos de glutationa, promove a proliferação e impede a
apoptose : aumenta os mecanismos de sobrevivência celular da célula
doente: câncer.
39- Fato: Deficiência de NER. É frequente nos tumores sólidos mais comuns a
deficiência de “Nucleotide Excision Repair” – NER , cuja função é reparar os
aductos do DNA provocado pela radiação UV, tabaco , álcool, metais
tóxicos, etc..
40- Fato: Ativação da beta glucoronidase
41- Fato: Ativação da peptil prolil cis/trans-isomerase responsável pela
proliferação celular mitótica, ativação do c-Jun, da trasnscrição do NFkappaB e da ativação da AP-1(protein activator-1).
42- Fato : Quase 90% das neoplasias malignas possuem aumento da atividade
da telomerase. É um mecanimo que acontece precocente na
carcinogenêse
43- Fato: Ativação do gene anti-apoptótico XIAP. O gene XIAP é gene central
na regulação da apoptose por inibir as caspases .É considerado um dos
principais genes de manutenção da sobrevivência celular. É membro da
família IAP de inibidores endógenos da apoptose .
44- Fato : Diminuição da expressão ou inibição da Delta 6 desaturase com
aumento de Tromboxane e PGE2 (Fenótipo de Horrobin). Esta enzima
converte o Ácido linolênico em Ácido gamalinolênico (GLA) , que se
transforma em dihomo-gamalinolênico (DGLA) que forma Prostaglandina
E1 (PGL1). O desequilíbrioentre PGE1 e TXA2 provoca proliferação celular,
segundo Horrobin.
45- Fato: Fenótipo autofágico. A perda da Caveolin-1 (Cav-1) no estroma tumoral
com estresse oxidativo, ativação do HIF-1 e NF-kappaB aumenta a glicólise
no estroma e aumenta atividade do MCT4 (retira lactato do intracelular) e
provocam autofagia do estroma tumoral. O lactato Peri-tumoral alimenta as
células do estroma e a autofagia do estroma alimenta as células em
proliferação. O aumento de lactato do estroma e outros fatores aumentam a
biogênese mitocondrial tumoral com aumento de ATP via fosforilação
oxidativa o que aumenta a proliferaçao tumoral (controverso) e aumenta
resistência à quimioterapia. O aumento das ERTOS com estresse oxidativo
torna as células tumorais mais agressivas. Ocorre aumento do TIGAR que é
antiapoptótico e inibidor da autofagia tumoral. TIGAR (TP53-induced
glycolysis and apoptosis regulator). Fibroblastos, estroma autofágico
promovem o crescimento tumoral in vivo independente da neoangiogênese,
o que explica a viabilidade das metástases.
Está explicado o paradoxo da autofagia. Assim:
a- Autofagia da célula neoplásica ...morte celular
b- Autofagia do estroma peritumoral...alimento e sobrevivência do tumor
46- Fato : aumento da expressão do transportador MCT1 de lactato da célula
neoplásica com maior glicólise anaeróbia para dentro da célula neoplásica
com maior fosforilação oxidativa. Simbiose entre células tumorais com
metabolismo glicolítico (hipóxia maior) com células tumorais com
metabolismo oxidativo ( hipóxia menor ou sem hipóxia).
47- Ativação da família PRL de tirosina-fosfatases
48- Ativação das DNA-topoisomesrases , requerida para a sobrevivência de
qualquer
49- Aumento da expressão do gene que fabrica a quimocina CXCR4: aumenta
invasão e metástases .
50- Glicosilação aberrante das proteínas de membrana representa uma das pedras
fundamentais do câncer, que reflete alterações das vias de biosíntese dos
glicans, assim como, a expressão alterada das glicosiltransferases e das
glicosidases.
51- Aumento da Proibitina proteína presente nas neoplasias epiteliais, incluindo
bexiga, endométrio, colo-retal, esôfago, estomago.
52- Diminuição da regulaçao do CAR (Coxsackie and adenovirus receptor),
proliferativo e anti-apoptótico.
53- Diminuição da expressão do PPAR-gama (Peroxisome proliferator-activated
receptor gamma).
54- Aumento da expressão da arginase 1 e arginase 2 a partir da arginina com
ativação da iNOS
55- Aumento da expressão do NMDA e seu receptor NMDAR. Tumor neuroendócrino, câncer de mama, próstata, glioblastoma multiforme, ovário e “oat
cell”
.
56- Falta muito ainda
5758- Não desistiremos da luta em prol de tratamentos mais eficazes e mais
humanos para o que ousam chamar de câncer
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Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de março
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13- Felippe JJ. Fluidez da Membrana: possivelmente o ponto mais fraco das
células malignas. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina
Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de maio
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14- Felippe JJ. Metabolismo da Célula Tumoral - Câncer como um Problema da
Bioenergética Mitocondrial : Impedimento da Fosforilação Oxidativa Fisiopatologia e Perspectivas de Tratamento. Revista Eletrônica da
Associação Brasileira de Medicina Biomolecular.
www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de agosto de 2004.
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o Aumento da Oxidação Intracelular Provoca Parada da Proliferação Celular
Maligna, Aumento da Apoptose e Antiangiogênese Tumoral Revista
Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular.
www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de setembro de 2004.
16- Felippe JJ . Estratégia Oxidante Nutricional Antineoplásica . Revista
Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema
da semana de 30/10/04.
17- Felippe JJ . Nicotinamida : Relevante papel na prevenção e no tratamento
da carcinogênese humana, porque regula o NAD+ celular . Revista
Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da
semana de 27/12/04.
18- Felippe JJ . Direito de Tratar o Paciente como um Ser Humano Único e
Individual
Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema
do mês de Janeiro de 2005.
19- Felippe JJ . Estratégia Terapêutica para induzir a oxidação intratumoral,
inibir o NF-kappaB, aumentar a fluidez de membrana, demetilar o DNA,
acetilar o DNA, ativar a delta-6 desaturase e aumentar a oxigenação tissular
para provocar : apoptose, inibição da proliferação celular e inibição da
angiogênese das células transformadas. Revista Eletrônica da Associação
Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br .
Biblioteca de Câncer. Janeiro. Tema da semana de 03/01/05.
20- Felippe JJ. Estão Contra Indicados nos Pacientes com Câncer .Revista
Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da
semana de 17/01/05.
21- Felippe JJ. A hipoglicemia induz citotoxidade no carcinoma de mama
resistente à quimioterapia. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de
Medicina Biomolecular. www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês
de fevereiro de 2005.
22- Felippe JJ . Micronutrientes e Elementos Traço no Câncer. Revista Eletrônica
da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da
semana de 21/02/2005.
23- Felippe JJ. A hiperinsulinemia é importante fator causal do câncer e o seu
controle possui valor na prevenção e tratamento desta doença metabólica
ou O Pão branco : o assassino oculto. Revista Eletrônica da Associação
Brasileira Medicina Biomolecular . www.medicinabiomolecular.com.br.
Tema do mês de abril de 2005.
24- Felippe JJ. A insulinemia elevada possui papel relevante na fisiopatologia do
infarto do miocárdio, do acidente vascular cerebral e do câncer. Revista
Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular.
www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de abril de 2005.
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25- Felippe JJ . Prevenção de Infecção Hospitalar com o Imunoestimulante:
Glucana Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina
Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Doenças.
Tema da semana de 04/04/05.
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Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de
Câncer. Maio – 2005.
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Biomolecular . www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer.
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Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br .
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proliferação celular, diminui a apoptose das células malignas, promove a
angiogênese tumoral e facilita o aparecimento e a manutenção de vários
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Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
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novembro de 2006.
46- Felippe. JJ . Molibdênio e Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira
de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca
de Câncer Tema da semana de 06/11/06.
47- Felippe JJ. Ácido linoleico conjugado (CLA) e câncer: inibição da proliferação
celular maligna, aumento da apoptose e diminuição da neoangiogênese
tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina
Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de
Câncer.Tema da semana de 13/11/06
48- Felippe JJ . Óleo de peixe ômega-3 e câncer : diminuição da proliferação
celular maligna, aumento da apoptose, indução da diferenciação celular e
diminuição da neoangiogênese tumoral. Revista Eletrônica da Associação
Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br .
Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 20/11/06.
49- Felippe, JJ. Genisteína e câncer : diminui a proliferação celular maligna,
aumenta a apoptose, suprime a neoangiogênese e diminui o efeito dos
fatores de crescimento tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira
de Medicina Biomolecular . www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca
de Câncer. Tema da semana de 27/11/06.
50- Felippe JJ . Glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) e câncer : a inibição da
enzima diminui drasticamente a proliferação celular maligna, aumenta a
apoptose e suprime os efeitos de fatores de crescimento tumoral. Revista
Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês
de Dezembro-2006.
51- Felippe JJ . Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) e câncer : inibição da proliferação
celular maligna com aumento drástico da apoptose . Revista Eletrônica da
Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês
de janeiro de 2007.
52- Felippe JJ . Dicloroacetato e Câncer: Aumenta a Apoptose e Diminui a
Proliferação Celular Maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de
Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de
Câncer. Tema do mês de maio de 2007.
53- Felippe JJ. Câncer: Tratamento com Radio Freqüência e Oxidação Sistêmica.
Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular.
www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de junho de 2007.
54- Paula Viñas e Felippe JJ . Plantas que auxiliam no tratamento do câncer .
Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da
semana de 12/12/05.
55- Paula Viñas e Felippe JJ . Plantas com efeito na prevenção do câncer .
Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da
semana de 12/12/05.
56- Felippe Jr. Os genes do núcleo funcionam apenas com o ATP gerado na
glicólise anaeróbia porque o ATP celular é compartimentalizado: no câncer
o impedimento da fosforilação oxidativa muda o metabolismo para o ciclo
de Embeden-Meyerof que é o verdadeiro motor do ciclo celular
proliferativo. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina
Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de
outubro de 2010.
57- Felippe Jr. Desaparecimento total ou parcial do glioblastoma multiforme em
humanos com tratamento convencional acrescido de estratégias que
aumentam o ATP mitocondrial: dieta cetogênica ou dicloroacetato de sódio.
Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular,
www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de novembro de 2010.
58- Morgan G, Wardt R & Barton MThe contribution of cytotoxic
chemotherapy to 5-year survival in adult malignances. Clinical Oncology
(2004) 16:549-560. Neste trabalho encontramos 110 referências
bibliográficas.
59- Rockwell S., Yuan J., Peretz S., Glazer P.M., Genomic instability in cancer, in:
R. Gillies (Ed.), The tumor Microenvironment: Causes and Consequences of
Hypoxia and Acidity, Novartis Found. Symp., vol 240, John Wiley and Sons,
Chichester, NY, pp. 133-142; 2001.
60- Torigoe T., Izumi H., Ise T., Murakami T., Uramoto H., Ishiguchi H., Yoshida
Y., Tanabe M., Nomoto M., Kohno K., Vacuolar H+ -ATPase: functional
mechanisms and potential as a target for cancer chemotherapy, anti-cancer
Drugs 13 237-243; 2002.
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