Capítulo 1 - Sociedade Portuguesa Oncologia
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“Material destinado à classe médica” Perguntas chave em CÂNCER DE PULMÃO – 2.a Edição 1623541 - PRODUZIDO EM NOVEMBRO/2013 2014 2.ª Edição COORDENADOR: ARTUR KATZ COORDENADOR: ARTUR KATZ Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Perguntas chave em PERMANYER BRASIL PUBLICAÇÕES www.permanyer.com 2014 COORDENADOR: A R T U R K AT Z CRM: 41625 – SP Diretor do Serviço de Oncologia Clínica Centro de Oncologia do Hospital Sírio‑Libanês São Paulo – SP Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Perguntas chave em 2.ª Edição PERMANYER BRASIL PUBLICAÇÕES www.permanyer.com Avenida Eng. Luiz Carlos Berrini, 1461, 4.o Andar CEP 04571-011 São Paulo, Brasil Edição impressa em Brasil Contacto em Brasil: [email protected] Celular: 55 11 6171-3597 © 2013 P. Permanyer Mallorca, 310 - 08037 Barcelona (Catalunha). Espanha Tel.: +34 93 207 59 20 Fax: +34 93 457 66 42 ISBN da colecção: 978-84-9926-411-0 ISBN: 978-84-9926-566-7 Ref.: 1276AR131 Impresso em papel totalmente livre de cloro Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 © 2013 Permanyer Brasil Publicações, Ltda. www.permanyer.com Este papel cumpre os requisitos de ANSI/NISO Z39-48-1992 (R 1997) (Papel Estável) Reservados todos os direitos Sem prévio consentimento da editora, não se poderá reproduzir nem armazenar em um suporte recuperável ou transmissível nenhuma parte desta publicação, seja de forma eletrônica, mecânica, fotocopiada, gravada ou por qualquer outro método. Todos os comentários e opiniões publicados são da responsabilidade exclusiva dos seus autores. Aknar Calabrich Carlos Vita Abreu CRM: 21855 – BA CRM: 70386 – SP Oncologista Clínica AMO (Assistência Multidisciplinar em Oncologia) Salvador – BA Alessandro Wassum Mariani CRM: 116960 – SP Grupo de Neoplasias Pulmonares da Disciplina de Cirurgia Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo – SP Bernardo Peres Salvajoli CRM: 138854 – SP Departamento de Radioterapia Hospital do Coração (HCor) São Paulo – SP Carlos Gil Ferreira INCA: 1003737 Laboratório de Pesquisa Translacional Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) Rio de Janeiro – RJ Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Autores Departamento de Radioterapia Hospital Sírio-Libanês Departamento de Radioterapia Instituto do Câncer do Estado de São Paulo São Paulo – SP Cinthya Sternberg INCA: 1003737 Laboratório de Pesquisa Translacional Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) Rio de Janeiro – RJ Clarissa Maria Cerqueira Mathias CRM: 10770 – BA Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital Português Salvador – BA Daniel Deheinzelin CRM: 48317 – SP Departamento de Cardiopneumologia Faculdade de Medicina da Faculdade de São Paulo Núcleo Avançado de Tórax Hospital Sírio-Libanês São Paulo – SP 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão III Eldsamira Mascarenhas Riad N. Younes CRM: 16324 – BA CRM: 51545 – SP Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Cirurgia Torácica dos Hospitais Sírio-Libanês e São José São Paulo – SP Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital Português Salvador – BA Gustavo Fernando Veraldi Ismael CRM: 82109 – SP Ricardo Beyruti Departamento de Oncologia Clínica e Hematologia Fundação e Hospital Amaral Carvalho Jaú – SP CRM: 26175 – SP Grupo de Neoplasias Pulmonares da Disciplina de Cirurgia Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo – SP Luiz Henrique de Lima Araujo CRM: 52.79732.4 – RJ Departamento de Grupo de Tumores Torácicos Instituto Nacional de Câncer Núcleo de Oncologia Torácica do Grupo COI Rio de Janeiro – RJ Mauro Zukin CRM: 52.53835.3 – RJ Grupo de Oncologia Toracica do Instituto Nacional de Câncer Diretor Técnico do Grupo COI Rio de Janeiro – RJ IV Robson Ferrigno CRM: 58149 – SP Departamento de Radioterapia Hospital Israelita Albert Einstein Departamento de Oncologia Clínica Hospital Nossa Senhora de Lourdes São Paulo – SP Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Autores 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Apresentação A. Katz Capítulo 1 Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão D. Deheinzelin Capítulo 2 Classificação biológica dos tumores de pulmão C. Sternberg e C. Gil Ferreira Capítulo 3 O impacto do novo estadiamento R.N. Younes Capítulo 4 Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão R. Beyruti e A. Wassum Mariani Capítulo 5 Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão C. Vita Abreu e Bernardo P. Salvajoli Capítulo 6 Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão A. Calabrich Capítulo 7 Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveis R. Ferrigno Capítulo 8 Tratamento sistêmico do câncer de pulmão de células não pequenas (primeira linha e manutenção) C. Mathias e E. Mascarenhas Capítulo 9 Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do câncer de pulmão de células não pequenas M. Zukin e L.H. de Lima Araujo Capítulo 10 Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células G.F. Veraldi Ismael 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Índice VII 1 7 17 25 33 43 51 57 65 73 V American College of Cardiology American College of Chest Physicians AHA American Heart Association AIT acidente isquêmico transitório AJCC American Joint Committee on Cancer ALK anaplastic lymphoma kinase ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária ASCO American Society of Clinical Oncology acidente vascular cerebral AVC BED dose biológica efetiva CPCNP carcinoma/câncer de pulmão de células não pequenas CPPC câncer de pulmão pequenas células Cytotoxic T cell–associated Antigen 4 CTLA-4 CTV volume-alvo clínico DHL desidrogenase láctica difusão de monóxido de carbono DLCO EBUS Ultrassom Broncoscópico ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EEC extravazamento extracapsular EGFR receptor do fator de crescimento epidérmico EMEA European Medicines Agency EUS Ultrassom Endoscópico FDA Food and Drug Administration FISH hibridização in situ fluorescente IASLC International Association for the Study of Lung Cancer ICC insuficiência cardíaca congestiva IC intervalo de confiança IMC índice de massa corporal IMRT radioterapia com modulação da intesidade de feixes Lung ART Lung Adjuvant Radiotherapy Trial NCCN National Comprehensive Cancer Network ACC ACCP NF NLST N OMS PAAF PCI PCR PDL1 PEM PET-TC PFS PORT ppo PS QT RNM RR RT SBRT Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Abreviaturas taxa de neutropenia febril National Lung Screening Trial taxa de neutropenia grau III-IV Organização Mundial da Saúde punção aspirativa por agulha fina radioterapia profilática craniana Polymerase Chain Reaction Programmed Cell Death Ligand 1 pemetrexede tomografia com emissão de pósitrons progression-free survival radioterapia pós-operatória predito pós-operatório performance status quimioterapia ressonância nuclear magnética razão de risco radioterapia radioterapia estereotática corpórea (Stereotactic Body Radiation Therapy) SEER Surveillance, Epidemiology and End Results SG sobrevida global SLP sobrevida livre de progressão SNC sistema nervoso central STS GTDB banco de dados da Sociedade Americana de Cirurgia Torácica TC tomografia computadorizada TEMLA Transcervical extended mediastinal lymphadenectomy TKI inibidor da tirosina-quinase TR taxa de resposta UICC União Internacional Contra o Câncer VAMLA Video-assisted mediastinoscopic lymphadenectomy VI via intravenosa V/I vinorelbina ou ifosfamida 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão VI Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Apresentação A primeira edição do livro 100 perguntas-chaves em câncer de pulmão teve extraordinária aceitação entre os oncologistas brasileiros. Sua formatação peculiar e sua abordagem prática e objetiva dos problemas e dúvidas que enfrentamos no dia a dia tornam este livro diferente de todas as outras publicações que abordam este tema. Por outro lado, a contínua divulgação de novos conhecimentos e informações nos obriga a uma constante atualização e revisão de nossas estratégias diagnósticas e terapêuticas. Consequentemente, vimos a necessidade de editar uma nova versão desta obra. O tratamento do câncer de pulmão constitui um desafio constante e diário na prática do oncologista clínico. Desde a distribuição da primeira edição, foram publicados novos estudos abordando a questão do rastreamento de indivíduos de alto risco, e, portanto, estamos incluindo este importante tema nesta edição. Os pacientes são tipicamente indivíduos tabagistas, com idade que varia entre 50 e 70 anos, frequentemente portadores de importantes comorbidades clínicas, com déficits de função respiratória e problemas cardiocirculatórios. A cuidadosa e meticulosa avaliação destes pacientes torna-se absolutamente indispensável, não apenas para definir quais pacientes reúnem condições clínicas de serem potenciais candidatos à ressecção cirúrgica, bem como nos obriga a discutir as opções terapêuticas para os pacientes medicamente inoperáveis. É absolutamente imperioso discutirmos estratégias de estadiamento e metodologias de obtenção de tecido suficiente que nos permitam realizar um diagnóstico histológico e molecular. O reconhecimento de novas alterações moleculares vem revolucionando o tratamento da doença metastática e tornando a medicina personalizada uma realidade cada vez mais próxima de nossa rotina. Na maior parte dos casos, o diagnóstico é realizado em uma fase de doença avançada, na qual a neoplasia é localmente avançada ou até mesmo metastática. Desta maneira, neste livro procuramos abordar de forma prática e objetiva aspectos críticos e relevantes, presentes no dia a dia do oncologista, procurando responder de forma direta e objetiva 100 perguntas que estão presentes em nosso cotidiano profissional. Os capítulos foram organizados procurando reproduzir o raciocínio clínico, de maneira a auxiliar nossos colegas no processo da avaliação do paciente e da consequente decisão terapêutica. No primeiro capítulo do livro, procuramos de forma concreta, objetiva e acessível ao oncologista discutir a metodologia e os critérios que devemos empregar para selecionar os pacientes potencialmente candidatos a cirurgias e ressecções pulmonares. Esta avaliação, realizada de maneira criteriosa e sistemática, permite melhor identificar os pacientes nos quais uma ressecção pulmonar pode ser realizada de forma segura, visando reduzir a morbimortalidade dos procedimentos cirúrgicos potencialmente curativos. O formato incomum deste livro, a meu ver altamente útil ao profissional envolvido com o tratamento de pacientes portadores de câncer de pulmão, constitui uma importante 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão VII A. Katz Artur Katz Diretor do Serviço de Oncologia Clínica Centro de Oncologia do Hospital Sírio‑Libanês São Paulo – SP VIII Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 vantagem, pois aborda de maneira prática e objetiva as questões mais prevalentes e com as quais nos deparamos diariamente em nossa vida profissional, uma vez que não adota o padrão dissertativo habitual, por vezes enciclopédico e erudito, de muitos livros textos. No desenvolvimento desta obra tivemos o privilégio de contar com profissionais altamente experientes e competentes em suas respectivas áreas, que atenderam imediatamente ao nosso convite e que compreenderam e implementaram com grande propriedade o formato proposto com interesse e entusiasmo. O resultado, a meu ver, é extraordinário e altamente instrutivo. Espero que a segunda edição deste livro possa novamente surpreendê-los e agradá-los e que se revele tão interessante e útil para nossos colegas quanto tem sido para mim. Boa leitura! 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Capítulo 1 D. Deheinzelin Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão COMO REALIZAR SCREENING DE CÂNCER DE PULMÃO? segue sendo o tratamento mais efetivo para tumores de pulmão. Quanto mais precoce o diagnóstico, maior a chance de cura. Esse axioma da oncologia foi comprovado em estudo para screening com tomografia computadorizada (TC) de baixa dose anual em fumantes de mais de 55 anos de idade e com mais de 30 anos-maço de tabagismo. Comparado com radiografia de tórax, o scre‑ ening foi positivo em mais de 24% dos casos com TC versus 9% com radiografia. As taxas de falsos positivos para câncer ficaram acima de 95%. No entanto, a taxa de diagnóstico foi 13% (razão de risco [RR]: 1,13; intervalo de confiança [IC] 95%: 1,03-1,23) maior e a mortalidade por câncer foi 20% menor com TC1. Considerando a população de risco, o screening pode representar uma redução de 12.000 mortes por câncer de pulmão ao ano nos EUA2. Esse resultado estabeleceu que fumantes de alto consumo devem ser avaliados com TC anual por três anos consecutivos. Após um resultado de imagem positivo, cerca de 5% dos pacientes acabaram sendo submetidos a um procedimento cirúrgico para diagnóstico e tratamento no primeiro ano. Nos casos de tumores em estádio I, a ressecção cirúrgica acabou sendo o tratamento único na maioria dos casos3. Esse resultado confirma que a ressecção cirúrgica anatômica COMO AVALIAR O PACIENTE DE CÂNCER DE PULMÃO? Dadas as suas características funcionais, as determinantes de ressecabilidade, a possibilidade de diagnóstico de comorbidades, algumas passíveis de intervenção prévia, e as peculiaridades do tratamento, que pode envolver mais de uma modalidade, é consenso que todo paciente com tumor de pulmão deve ser avaliado por uma equipe multidisciplinar. Esta equipe é composta por um cirurgião torácico, um oncologista, um radioterapeuta e um pneumologista4. Sempre que plausível e possível, o objetivo do tratamento deve ser a ressecção. A mortalidade é da ordem de 4 a 7% para lobectomias e 8-14% para pneumectomias5. A avaliação pré-operatória pode reduzir não só os riscos de mortalidade, como também predizer os riscos de morbidades no pós-operatório. A presença de disfunção renal e de eventos cardíacos graves (arritmias, infarto agudo de miocárdio e insuficiência cardíaca descompensada) no pós-operatório de ressecção de câncer de pulmão eleva a mortalidade para mais de 30%6. Esse tipo de disfunção pode e deve ser avaliado previamente, e medidas agressivas de tratamento, principalmente de doenças cardiovasculares, 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 1 D. Deheinzelin COMO AVALIAR O RISCO DE EVENTOS CARDÍACOS? O PACIENTE DEVE PARAR DE FUMAR PARA A CIRURGIA? O uso de escores obtidos a partir de dados obtidos na história e exame físico tem sido advogado. Recentemente o índice de risco cardíaco revisado foi adaptado para pacientes submetidos a cirurgias torácicas e validado em população externa8. O índice é obtido com a soma dos seguintes itens: – Creatinina sérica > 2,0 mg/dl; 1 ponto. – Doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral [AVC] ou acidente isquêmico transitório [AIT]); 1,5 ponto. – Doença isquêmica de miocárdio; 1,5 ponto. – Indicação de pneumectomia; 1,5 ponto. Entre os intervalos 0,1-1,5, > 2,5 a curva ROC demonstrou uma boa especificidade do teste. Uma vez identificados, pacientes com risco maior devem ser encaminhados para a investigação cardiológica, exceto quando a cirurgia é urgente. Quando a cirurgia é urgente, o uso de b-bloqueadores, mesmo sem diagnóstico confirmatório de insuficiência coronariana, está associado à redução de risco. Em cirurgias eletivas, esses pacientes devem ser avaliados com testes diagnósticos não invasivos de insuficiência coronariana e outras morbidades cardíacas, como disfunção valvar e arritmias, antes do procedimento torácico. Em particular as seguintes condições devem ser investigadas: síndrome coronária instável, infarto recente, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, bloqueios atrioventriculares, arritmias ventriculares e supraventriculares, 2 incluindo fibrilação atrial com frequência maior do que 100, estenose aórtica com gradiente maior que 40 mmHg ou área menor do que 1 cm2 e estenose mitral sintomática. Por se tratar de condições com implicações prognósticas na cirurgia, em caso de confirmação diagnóstica, a prioridade de tratamento deve ser discutida caso a caso. Pacientes com risco acima de um devem receber b-bloqueadores no transoperatório sempre que possível9. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 devem ser tomadas anteriormente ao procedimento pulmonar7 A avaliação de função pulmonar, em particular quando é possível predizer a função remanescente após a cirurgia, é fundamental. Além de ser preditora de ressecabilidade e de mortalidade, a função pulmonar é preditora de morbidade e qualidade de vida após o tratamento5. Estudos randomizados mostram de maneira geral que a cessação de tabagismo antes da cirurgia está associada a uma redução significativa de incidência de complicações no pós-operatório de cirurgias em geral. Em metanálise de cerca de 550 pacientes randomizados, esses resultados mostram uma redução de risco de mais de 40% (RR: 0,59; IC 95%: 0,41-0,85; p < 0,01). Mais ainda, é possível verificar que cada semana a mais de cessação se correlaciona com redução progressiva. E mais, os estudos mostram uma redução nas taxas de complicações gerais de pacientes não fumantes no momento da cirurgia versus fumantes ativos (RR: 0,76; IC 95%: 0,69-0,84; p < 0,001). Complicações pulmonares especificamente também têm uma redução significativa (RR: 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p < 0,003), bem como a frequência de complicações de ferida cirúrgica (RR: 0,73; IC 95%: 0,61-0,87, p < 0,0006)10. Estratégias que incluem aconselhamento, psicoterapia breve a adesivos de reposição de nicotina se mostraram efetivos para obter cessação de tabagismo e redução de complicações perioperatórias11. COMO AVALIAR A FUNÇÃO PULMONAR? Todo paciente candidato à ressecção pulmonar deve fazer uma prova de função 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão TODO PACIENTE DEVE FAZER TESTE CARDIOPULMONAR DE ESFORÇO? O exame de avaliação de função pulmonar mais sensível é a realização de teste cardiopulmonar de esforço. Neste exame é medido o consumo máximo de oxigênio, que é uma variável determinada tanto pelo pulmão, incluindo volumes e difusão, como pelo coração, ou mais precisamente, pelo fluxo sanguíneo no território pulmonar. Quando o VO2 máx é maior que 75% do predito ou maior do que 20 ml.Kg-1.min-1, pode-se proceder para cirurgias até pneumectomia sem outros estudos. Quando o VO2 máx é menor do que 35% do predito ou menor do que 10 ml.Kg-1.min-1, qualquer ressecção está contraindicada. Nos casos intermediários, deve-se calcular o valor pós-operatório utilizando a fórmula acima, ou, se possível, utilizando a porcentagem de fluxo medida em cintilografia de perfusão. Quando o VO2 máx ppo é menor do que 35% do predito ou menor do que 10 ml.Kg-1.min-1, qualquer ressecção está contraindicada12. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 pulmonar. A espirometria é mandatória, porém o ideal é fazer uma prova completa com medida da difusão de monóxido de carbono (DLCO). Quando os parâmetros de DLCO e de volume expiratório forçado em 1s (VEF1) estão acima de 80% do predito, o paciente pode ser encaminhado para ressecção até pneumectomia sem mais avaliações. Se esses parâmetros estão abaixo de 80% do predito, pode-se calcular o predito pós-operatório (ppo). Neste caso, divide-se o valor predito obtido pelo número de segmentos pulmonares funcionais e multiplica-se este resultado pela diferença entre o total de segmentos funcionais e o número de segmentos ressecados. Vale lembrar que, caso não haja segmentos obstruídos, o número de segmentos normais é 19. Este cálculo vale para DLCO e VEF1, bem como para parâmetros de consumo máximo de oxigênio (VO2 máx) obtido no teste de esforço cardiopulmonar. Valores preditos pós-operatórios menores de 40% estão associados a altas taxas de morbimortalidade pós-operatória. Valores intermediários devem ser interpretados com cautela, já que o VEF1 ppo tende a subestimar as mudanças mecânicas imediatas à cirurgia. Nesta fase ocorre uma diminuição de ventilação causada pela dor, bem como uma redução da complacência da caixa torácica causada por edema e presença de drenos. QUAL O IMPACTO DE PROGRAMAS DE REABILITAÇÃO PULMONAR NO PRÉ-OPERATÓRIO? Os estudos de programas de reabilitação em pré-operatório de câncer de pulmão em geral são de pequenos grupos de pacientes muito bem selecionados. Nestes estudos, o tempo e o tipo de reabilitação não são padronizados, e, portanto, fica difícil extrapolar um impacto sistemático deste tipo de abordagem. Não existem estudos randomizados nem estudos que tenham avaliado o impacto sobre variáveis como mortalidade e incidência de complicações. Em duas séries com 13 e 12 pacientes, foi verificado um aumento de VO2 máx de aproximadamente 2,5 ml.Kg-1.min-1. Como vimos anteriormente, essa pode ser a diferença necessária para definir a ressecabilidade de um paciente. Além de melhorar a capacidade de exercício, programas de reabilitação e mesmo um único dia de fisioterapia respiratória têm sido associados em séries pequenas a menor tempo de permanência e menor incidência de complicações específicas, como atelectasias. A associação de fisioterapia pré e pós-operatória está relacionada, em uma série pequena e randomizada, a um aumento de 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 3 D. Deheinzelin Avaliando retrospectivamente o banco de dados de ressecções pulmonares da França, Rivera, et al. verificaram uma incidência global de 6,7% fístulas com mais de 7 dias de duração em mais de 20.000 cirurgias. Sexo masculino, IMC menor do que 24 kg/m2, escore de dispneia crescente, presença de adesões pleurais, tamanho da ressecção (segmentectomia vs lobectomia vs bilobectomia), ressecção de bolhas intraparenquimatosas, cirurgia redutora de volume e cirurgia em lobos superiores estiveram associadas a maior risco de fístula16. Assim, variáveis de fácil obtenção na avaliação pré-operatória podem predizer fístulas e permitir medidas adequada de controle. É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO DE FÍSTULA BRONCO-PLEURAL EM PÓS-OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO DE CÂNCER DE PULMÃO? A partir do mesmo banco de dados francês, com mais de 18.000 ressecções para câncer de pulmão, Bernard, et al. verificaram que idade, sexo masculino, o escore ASA, performance status, VEF1 (porcentagem do predito), IMC, lado e extensão de ressecção, estádio, presença de bronquite crônica, doença coronariana (ICO), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), alcoolismo, história prévia de tumor e finalmente cirurgia torácica anterior estão relacionadas a maior mortalidade de forma uni e multivariada17. Considerando somente pneumectomias, com base no banco de dados da Sociedade Americana de Cirurgia Torácica (STS GTDB), Shapiro, et al. analisaram mais de 1.200 procedimentos e verificaram os seguintes preditores de morbidade e mortalidade (respectivamente incidência de 30,4 e 5,6%): idade maior do que 65 anos, sexo masculino, presença de ICC, VEF1 < 60% do predito, pneumonectomia extrapleural e quimiorradioterapia neoadjuvante18. Com base nesse mesmo banco de dados, foi possível predizer maior risco de óbito em Fístulas bronco-pleurais são uma das complicações mais temidas neste tipo de cirurgia. Além de acarretar maior mortalidade, a morbidade deste tipo de complicação é altíssima. Avaliando mais de 600 pacientes em um centro e validando os resultados em outro centro, Brunelli, et al. criaram um índice que leva em conta idade maior do que 65 anos (1 ponto); presença de adesões pleurais (1 ponto); VEF1 menor do que 80% (1,5 ponto) e índice de massa corporal (IMC) menor do 25,5 kg/m2 (2 pontos). Utilizando esse escore foi observada uma incidência de fistulas de 0-1,4% dos casos com escore 0; de 5-6,7% em pacientes com escore 1; de 11-12,5% em pacientes com escore entre 1,5 e 3 e finalmente uma incidência proibitiva de fístulas que variou entre 25,7 a 29% dos casos com escore maior do que 3 pontos15. 4 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 volumes pulmonares quando comparados com o predito pós-operatório. Em um estudo retrospectivo de mais de 780 pacientes submetidos à ressecção antes e depois de implementado um programa de fisioterapia no pós-operatório, foi verificada uma redução de cerca de 3 vezes na incidência de complicações pós-operatórias em pacientes submetidos à fisioterapia (4,7 vs 15,5%). Este programa foi mais efetivo para aqueles com maior idade e menor VEF1, exatamente aqueles com maior morbidade13. Na ausência de grandes estudos randomizados, podemos concluir que a reabilitação pré-operatória deve ser considerada em casos limite, não havendo consenso de sua indicação em todos os casos14. A fisioterapia respiratória no pós-operatório está sempre indicada. É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO DE ÓBITO EM PÓS-OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO DE CÂNCER DE PULMÃO? 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão QUAL O PROGNÓSTICO DE PACIENTES CANDIDATOS À RESSECÇÃO NÃO OPERADOS EM FUNÇÃO DA AVALIAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA? Utilizando os critérios de função pulmonar descritos acima, Puente-Maestú, et al., na Espanha, estudaram três grupos de pacientes prospectivamente. Todos os pacientes tinham, à entrada, DLCO e VEF1 < 80% do predito. O primeiro grupo tinha DLCO e VEF1 ppo > 40% do predito (Grupo A), o segundo grupo apresentava ou DLCOppo ou VEF1 ppo < 40% ou ambos entre 30 e 40% do predito (Grupo B), e finalmente um terceiro grupo com função semelhante à entrada que não foi operado. Os pacientes operados tiveram uma mortalidade perioperatória de 6,4% e uma probabilidade de estar vivos em dois anos na regressão de Kaplan-Meier de 62%. Os grupos A e B tiveram uma incidência de morbidades semelhante; porém, uma mortalidade diferente (1,9% no grupo A vs 13,5% no grupo B), confirmando a habilidade do algoritmo proposto de identificar pacientes de risco. O dado mais importante é que, embora comparáveis em termos de idade e extensão da doença, os pacientes não operados tiveram uma probabilidade menor do que 20% de estarem vivos em dois anos, o que torna a diferença entre operar ou não altamente significativa (p < 0,01). Embora pior função pulmonar no pós-operatório esteja associada de fato a maior risco, deve-se proceder, sempre que possível, a cirurgia para ressecção de câncer de pulmão20. O uso de radioterapia acelerada de alta dose tem sido o tratamento indicado para pacientes cuja função pulmonar não permite ressecção cirúrgica. Não existem estudos randomizados para comparar a cirurgia com a radioterapia. Em estudos de séries, os pacientes submetidos à radioterapia são mais velhos e têm pior função pulmonar, o que modifica os estudos de sobrevida. Quando utilizadas correções por propensão para morrer, a radioterapia não se mostra inferior à cirurgia21. Procedimentos radioterápicos influenciam negativamente a função pulmonar. O uso de radioterapia conformacional ou de irradiação de prótons esta associada à redução de DLCO durante os primeiros 4 meses, nos 8 meses seguintes e após 1 ano. Nestes períodos, alguns pacientes apresentaram piora do FEV1, enquanto outros apresentaram até melhora. Esta variação independeu do tipo de técnica radioterápica. Portanto, pacientes com difusão muito limítrofes poderão ter comprometimento funcional significativo, embora menor do que o verificado com cirurgia22. BIBLIOGRAFIA Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 ressecção pulmonar (18.800 procedimentos analisados) com as seguintes variáveis: pneumectomia, bilobectomia, escore ASA, performance status de Zubrod, presença de disfunção renal, quimiorradioterapia prévia, uso de corticosteroides, idade, cirurgia de urgência, sexo masculino, VEF1 (porcentagem do predito) e IMC. Novamente, variáveis de fácil obtenção no pré-operatório podem predizer o risco de óbito e permitir maior clareza na programação de cirurgias junto ao paciente portador de câncer de pulmão19. 1.Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lungcancer mortality with low-dose computed tomographic screening. 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Rivera C, Bernard A, Falcoz PE, et al. Characterization and prediction of prolonged air leak after pulmonary resection: a nationwide study setting up the index of prolonged air leak. Ann Thorac Surg. 2011;92(3):1062-8. 17. Bernard A, Rivera C, Pages PB, Falcoz PE, Vicaut E, Dahan M. Risk model of in-hospital mortality after pulmonary resection for cancer: a national database of the French Society of Thoracic and Cardiovascular Surgery (Epithor). J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(2):449-58. 18.Shapiro M, Swanson SJ, Wright CD, et al. Predictors of major morbidity and mortality after pneumonectomy utilizing the Society for Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database. Ann Thorac Surg. 2010;90(3):927-34. 19.Kozower BD, Sheng S, O’Brien SM, et al. STS database risk models: predictors of mortality and major morbidity for lung cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): 875-81. 20.Puente-Maestú L, Villar F, González-Casurrán G, et al. 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STS database risk models: predictors of mortality and major morbidity for lung cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): 875-81. 7. Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J. 2009;34(1):17-41. 8.Ferguson MK, Celauro AD, Vigneswaran WT. Validation of a modified scoring system for cardiovascular risk associated with major lung resection. Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(3):598-602. 9.Auerbach A, Goldman L. Assessing and reducing the cardiac risk of noncardiac surgery. Circulation. 2006;113(10): 1361-76. 10.Mills E, Eyawo O, Lockhart I, Kelly S, Wu P, Ebbert JO. Smoking cessation reduces postoperative complications: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2011; 124(2):144-154. 11.Thomsen T, Villebro N, Møller AM. Interventions for preoperative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(7):CD002294. 12. Varela G. 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Casos de câncer de pulmão hereditários são mais frequentes em mulheres, não fumantes e pacientes com câncer de pulmão de início precoce (que ocorre antes dos 60 anos). Em geral, estima-se que 1,7% dos casos de câncer de pulmão até a idade de 68 anos seja hereditário1. Vários fatores estão associados ao câncer de pulmão hereditário, incluindo: –Grau de parentesco: possuir parentesco de primeiro grau (pais, irmãos ou filhos) com pacientes de câncer de pulmão praticamente dobra o risco de desenvolver a doença. Esse risco é maior para as mulheres e para fumantes. Ter um parente de segundo grau (tia, tio, sobrinho ou sobrinha) com câncer de pulmão aumenta o risco em cerca de 30%. –Tabagismo: indivíduos fumantes que desenvolvem câncer de pulmão são menos propensos a ter uma história familiar do que os indivíduos não fumantes que desenvolvem câncer de pulmão. Dito isto, no entanto, para aqueles que têm uma Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Capítulo 2 predisposição genética para câncer de pulmão, o tabagismo parece aumentar esse risco. –Tipo de câncer de pulmão: os estudos variam quanto aos tipos de cânceres de pulmão que têm o maior componente hereditário, mas aqueles com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) são mais propensos a ter uma história familiar de câncer de pulmão do que aqueles com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). –Raça: negros com parentes de primeiro grau com câncer de pulmão têm um maior risco para a doença de início precoce do que os brancos. Esse risco aumenta em fumantes. –Outros tipos de câncer hereditário: em geral, ter uma história familiar de outros tipos de câncer além do de pulmão não parece aumentar o risco de desenvolver câncer de pulmão. Por outro lado, aqueles que desenvolvem mais de um câncer primário do pulmão são significativamente mais suscetíveis a ter uma predisposição genética. EXISTEM DIFERENTES SUBTIPOS MOLECULARES DE CÂNCER DE PULMÃO? Sim. Inicialmente, o câncer de pulmão era classificado com base apenas em suas 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 7 C. Sternberg, C. Gil QUE TIPOS DE ALTERAÇÕES MOLECULARES PODEM ACONTECER NO CÂNCER DE PULMÃO? Amplificações e mutações do DNA são frequentemente observadas na etiologia do câncer de pulmão. As mutações no TP53 são detectadas em aproximadamente 50% de todos os casos de câncer de pulmão. Já as mutações no gene KRAS foram descritas como uma das primeiras alterações genéticas associadas a essa neoplasia e estão presentes em 10-15% dos casos de CPCNP, mais frequentemente em adenocarcinomas (20-30%). Inicialmente, a identificação dessa mutação ganhou relevância diagnóstica, uma vez que estudos iniciais associaram essas mutações à resistência primária ao tratamento com moléculas inibidoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); no entanto, estudos posteriores não confirmaram tal associação, e o assunto continua em debate. Outra associação solidamente estabelecida reside entre mutações ativadoras do gene EGFR e o tratamento bem-sucedido com inibidores do EGFR. As mutações 8 estão presentes em aproximadamente 10-15% dos carcinomas do pulmão, principalmente em adenocarcinomas. Desde meados de 2009, a identificação de mutações no EGFR tem sido o requisito necessário para a primeira linha de tratamento com gefitinibe, um inibidor de EGFR. Dentro dos subgrupos de tumor com mutações ativadoras do EGFR, as taxas de resposta observadas são substancialmente mais elevadas do que as observadas com a quimioterapia convencional. No entanto, após tratamento com inibidores de EGFR, parte dos pacientes desenvolve resistência que, em grande parte dos casos, está associada ao aparecimento de novas mutações no EGFR. Outras mutações que potencialmente podem-se tornar alvos terapêuticos em CPCNP ocorrem em BRAF e PI3K; no entanto, o percentual de incidência dessas é limitado (aproximadamente 2 e 1%, respectivamente). Além de mutações e amplificações, os pacientes de CPCNP podem apresentar translocações importantes para o desenvolvimento tumoral. A translocação/ fusão EML4-ALK (aproximadamente 4% em CPCNP) torna a quinase ALK constitutivamente ativada e, tal qual como ocorre ao longo de terapias com inibidores de EGFR, após uso de crizotinibe – um inibidor de ALK – os pacientes também passam a apresentar resistência à terapia. Outra fusão recentemente relatada envolve o gene ROS1, que codifica uma proteína quinase receptora que se encontra translocada entre 1,7-2,6% dos casos de CPCNP. Afortunadamente, a presença de fusões de ROS também confere sensibilidade ao crizotinibe. No CPPC, amplificações de certos oncogenes foram confirmadas, especialmente do gene MYC e, sabidamente, muitos destes tumores apresentam mutações em TP53. Mutações pontuais de ativação, tal como ocorrem no gene EGFR e KRAS, não foram observadas, fato esse que pode explicar porque abordagens que utilizam a terapia-alvo molecular não foram bem-sucedidas até o presente nesse subtipo de câncer de pulmão. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 características histológicas. No entanto, a natureza extremamente heterogênea dentro das categorias histológicas de câncer de pulmão tornou-se mais evidente ao longo da última década. Em geral, o câncer de pulmão avançado é uma neoplasia agressiva com um prognóstico ruim, e a descoberta de múltiplos mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento, à evolução e ao prognóstico do câncer de pulmão, no entanto, criou novas oportunidades para as terapias-alvo e o aumento de seus benefícios. Os diferentes subtipos moleculares de câncer de pulmão exibem diferenças no prognóstico, e as terapias específicas já estão disponíveis, tanto comercialmente como em caráter exploratório, para pacientes portadores de diversos subtipos moleculares. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Classificação biológica dos tumores de pulmão Alterações em KRAS, EGFR e EML4-ALK e fusões de ROS1 são consideradas como mutuamente exclusivas. Já mutações em TP53 e PI3K podem ocorrer em concomitância com outras mutações, como, por exemplo, em KRAS. Na literatura existem relatos de co-ocorrência de mutações em KRAS e EGFR/KRAS e BRAF/BRAF e EGFR, e, embora esses casos sejam raros, podem chegar a perfazer 5% de algumas coortes. O significado clínico de tais achados deve ainda ser estabelecido. O QUE SÃO BIOMARCADORES? Biomarcador é uma molécula biológica, encontrada no sangue e em outros fluidos corporais ou tecidos, que é um sinal de um processo normal ou anormal, ou de uma condição ou doença. Biomarcadores também são referidos como marcadores moleculares e assinaturas moleculares (quando analisados em grupo). Um biomarcador preditivo indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente (também chamado indicador de risco), um biomarcador de diagnóstico revela se uma doença já existe no organismo e o biomarcador prognóstico indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual, independentemente de tratamento. Em oncologia, biomarcadores tumorais são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativos do estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias. Eles estão presentes em tecidos tumorais ou fluidos corporais e compreendem uma grande variedade de moléculas, incluindo fatores de transcrição, receptores da superfície celular e proteínas secretadas. A identificação, a validação e o estabelecimento de marcadores tumorais eficazes têm sido o objetivo de um grande número de grupos e instituições de pesquisa, uma vez que os marcadores têm o potencial para reduzir as taxas de mortalidade por câncer, facilitando o diagnóstico de câncer em estágios iniciais e ajudando a individualizar os tratamentos. Durante a última década, uma melhor compreensão dos processos de carcinogênese e de progressão tumoral revelou um grande número de potenciais marcadores tumorais. Além disso, o uso de novas tecnologias, como micro arrays de tecidos e RNA, matrizes de anticorpos e espectrometria de massa, aumentou a expectativa de que vários outros serão estabelecidos em um futuro próximo. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 É POSSÍVEL QUE DIVERSAS ALTERAÇÕES SEJAM CONCOMITANTES EM UM MESMO TUMOR? QUE TESTES MOLECULARES JÁ SÃO UTILIZADOS NA CLÍNICA? A busca e o estabelecimento de novos biomarcadores nos últimos anos causaram uma revolução no entendimento molecular do CPCNP. Grande progresso tem sido feito na clínica, com a introdução de terapias-alvo anti-EGFR e antiangiogênicas. Esses avanços levaram ao desenvolvimento de uma multiplicidade de biomarcadores preditivos e prognósticos disponíveis comercialmente. Em particular, mutações no EGFR e translocações em EML4/ALK atingiram validação clínica e foram incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento. Assim, uma análise detalhada das características de base do paciente aliada ao uso apropriado de exames disponíveis garante um aumento de benefício no tratamento de rotina de pacientes com CPCNP. COMO SÃO DETECTADAS AS MUTAÇÕES NO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO? Sabidamente, a presença de mutações em EGFR prediz resposta clínica a terapias anti-EGFR. As mutações associadas ao aumento 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 9 C. Sternberg, C. Gil 10 disponível para análise molecular. Nos últimos anos, métodos alternativos vêm sendo desenvolvidos e já são utilizados em diversos centros diagnósticos. O mais utilizado e validado é o método que utiliza kits “fechados”, que permitem apenas a testagem de certas variantes mais comuns do EGFR, ou seja, mutações novas ou pouco representativas não serão detectadas. Estes testes baseiam-se na tecnologia de Polymerase Chain Reaction (PCR) em tempo real, também permitindo o uso de material embebido em parafina. Este método tem a vantagem de oferecer resultados em um curto espaço de tempo, além de ter maior sensibilidade. No entanto, é uma tecnologia que agrega custo ao procedimento diagnóstico e exige equipamentos específicos que muitas vezes não estão disponíveis nas instituições. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 da sensibilidade a inibidores de EGFR são encontrados majoritariamente nos éxons 18 a 21 do domínio da tirosina-quinase do EGFR. Embora um espectro amplo de diferentes mutações se encontre catalogado em diversos bancos de dados alimentados por médicos e pesquisadores no mundo todo, dois tipos de alterações são mais comumente encontradas: deleções curtas in frame no éxon 19, agrupadas em torno dos resíduos de aminoácidos 747-750, e a mutação pontual L858R no éxon 21. Juntas, estas alterações perfazem aproximadamente 90% de todas as mutações ativadoras do EGFR encontradas em pacientes com CPCNP18,19. Outras mutações ativadoras menos frequentes incluem mutações pontuais no éxon 18 (incluindo mutações no códon 719) e mutações pontuais e inserções in fra‑ me no éxon 20 (incluindo T790M – mutação que confere resistência à terapia com inibidores da tirosina-quinase [TKIs]). Até recentemente, o padrão ouro para testar a presença de mutação no gene EGFR envolvia o sequenciamento direto de DNA extraído de amostras de tecido tumoral, obtidos por biópsia ou por análise do material de ressecção. Este material se apresenta, em geral, sob a forma de blocos de diagnóstico fixados em formalina e embebidos em parafina. O sequenciamento direto, no entanto, tem uma baixa sensibilidade, além de ser um processo complexo e demorado – e seu sucesso depende da normalização não somente das práticas de laboratório de diagnóstico, mas também do manuseio, da estocagem e da manipulação geral na fase pré-analítica (isto é, todo o processo desde a obtenção da amostra até sua inclusão no bloco de parafina). Além disso, o tipo de material obtido também pode influenciar na obtenção dos resultados. Sabemos que, como a maior parte de nossos pacientes é diagnosticada em estádios avançados da doença, a grande parte das biópsias é realizada através do método de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), limitando assim a quantidade de material O PROGNÓSTICO DE UM PACIENTE É DIFERENTE DEPENDENDO DAS DIVERSAS ALTERAÇÕES MOLECULARES? – Mutações em KRAS: O KRAS está mutado em aproximadamente 20% dos casos de câncer de pulmão, e cerca de 97% das mutações do KRAS em CPCNP envolve os códons 12 ou 13. Mutações do KRAS são incomuns em carcinomas de células escamosas de pulmão. No entanto, o significado prognóstico para a sobrevida no câncer do pulmão de mutações nesse proto-oncogene ainda é controverso. Recentemente, uma metanálise de mais de 53 estudos avaliou as mutações de KRAS em pacientes com CPCNP2. As mutações de KRAS foram identificadas como um fator prognóstico negativo com razão de risco (RR) para óbito de 1,40; intervalo de confiança (IC) 95%: 1,18-1,65. Entre adenocarcinomas, o subtipo histológico mais propenso a apresentar mutações no KRAS RR: 1,50; IC 95%: 1,26-1,80. Infelizmente, uma 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Classificação biológica dos tumores de pulmão melhores em todos os desfechos avaliados, incluindo sobrevida, em comparação com pacientes com tumores do tipo selvagem EGFR, independentemente da terapia. Vários outros estudos obtiveram resultados semelhantes, demonstrando que pacientes com CPCNP com mutações em EGFR têm um prognóstico mais favorável que os pacientes com tipo selvagem do EGFR5,6. Dado que em nenhum desses estudos os pacientes receberam tratamento com inibidores de EGFR, estes resultados sugerem fortemente que a presença destas mutações é preditiva de melhor resultado para pacientes com CPCNP, independentemente de qualquer tratamento recebido. – Fusão EML4-ALK: A fusão oncogênica EML4-ALK representa um dos mais novos alvos moleculares no CPCNP. Os pacientes positivos para EML4-ALK têm características clínicas e patológicas distintas dos demais subgrupos moleculares de CPCNP. A frequência de EML4-ALK é particularmente elevada em fumantes leves ou não fumantes, sem mutação em EGFR. Em estudo recente, um total de 116 pacientes com EGFR tipo selvagem foram analisados. Desses, 39 (34%) pacientes apresentaram a fusão EML4-ALK. Pela análise multivariada, os pacientes que tinham bom PS (p < 0,001) e fusão EML4-ALK (p = 0,017) apresentaram uma sobrevida global (SG) maior. Assim, para pacientes com adenocarcinoma de pulmão com EGFR do tipo selvagem, a fusão EML4-ALK está associada a maior SG7. – Fusão ROS: Estas fusões são mais comuns em indivíduos jovens, que nunca fumaram ou que eram fumantes leves, com histologia de adenocarcinoma. Em um estudo chinês, cerca de 2% dos pacientes com CPCNP apresentavam alguma fusão de ROS1 (total de pacientes = 392), fusão esta que preconizava uma mediana mais curta de sobrevida quando comparados a 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 vez que todos os fatores prognósticos não estavam disponíveis para todos os estudos, os autores não foram capazes de realizar uma análise multivariada incluindo variáveis prognósticas, tais como estadiamento, performance status (PS) e perda de peso. O primeiro relato de avaliação prospectiva de mutações do KRAS foi realizado como parte do estudo E3590, um ensaio randomizado no qual pacientes com estádios II e III de CPCNP foram randomizados para receber radioterapia ou rádio e quimioterapia3. Foram identificados 24% de tumores com KRAS mutado nos 197 disponíveis para análise mutacional. No grupo de quimioterapia do estudo, os 70 pacientes que exibiam KRAS tipo selvagem apresentaram uma sobrevida mediana de 42 meses, em comparação com 25 meses para os 20 pacientes com mutações em KRAS (RR selvagem KRAS mutantes: 0,59; p = 0,09). Em pacientes com bom estado geral, não houve significância prognóstica para as mutações de KRAS (RR: 1,08; p = 0,08, para KRAS tipo selvagem vs mutante). Além disso, na análise multivariada, a mutação KRAS não foi um fator prognóstico independente, sugerindo que essa não constitui um fator prognóstico distinto na amostra de pacientes com CPCNP ressecado. – Mutações em EGFR: No estudo Tarceva responses in conjunction with paclitaxel and carboplatin (TRIBUTE), que comparou o tratamento com erlotinibe associado à quimioterapia vs quimioterapia isolada em CPCNP avançado, 228 de 1.079 pacientes dispunham de amostras de tumores analisáveis para status mutacional do EGFR4. Mutações no domínio tirosina-quinase foram encontradas em 29 (13%) dos tumores; 25 (86%) foram deleções sensibilizantes no éxon 19 e mutações pontuais L858R no éxon 21. Pacientes com tumores mutantes apresentaram resultados clínicos significativamente 11 C. Sternberg, C. Gil EXISTEM TERAPIAS ESPECÍFICAS PARA OS DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES? Com o avanço no entendimento da patologia molecular do CPCNP, diversas modalidades de terapia específica para certos subgrupos de pacientes emergiram no mercado. –Terapia anti-EGFR: a expressão de EGFR por parte de algumas amostras de câncer de pulmão, as opções terapêuticas limitadas para o câncer de pulmão avançado e a disponibilidade de novos fármacos tendo como alvo o EGFR conduziram, no início da década, à realização de ensaios clínicos testando pequenas moléculas inibidoras do domínio tirosina-quinase do EGFR em pacientes com CPCNP não selecionados. Embora a grande maioria dos pacientes não tenha respondido, uma minoria mostrou diminuição dramática do tumor acompanhada por uma melhoria sintomática. Tais efeitos foram mais comuns em asiáticos, mulheres e em pacientes com adenocarcinoma, especialmente aqueles com áreas de carcinoma bronquialveolar. Essas observações fomentaram três estudos seminais que demonstram que os tumores que responderam aos TKIs de EGFR gefitinibe e erlotinibe continham mutações somáticas no domínio tirosina-quinase do EGFR8-10. 12 As duas mutações do EGFR mais comuns são uma deleção no éxon 19 e uma mutação pontual no éxon 21 (L858R). Juntos, esses dois tipos de mutações são responsáveis por 90% de todas as mutações observadas do EGFR no CPCNP. Outras mutações recorrentes no EGFR, muito menos comuns, mas sabidamente associadas à sensibilidade aos TKIs do EGFR incluem as mutações no éxon 18 (G719x) e as mutações do éxon 21 (L861x) (onde x pode ser diversos aminoácidos). O rastreio de mutações comuns no EGFR em pacientes com adenocarcinoma de pulmão pode agora ser realizado em clínicas e laboratórios de diagnóstico molecular para prever quais pacientes responderão aos inibidores de EGFR11. Tais exames podem ser realizados em material de arquivo, bem como em biópsias com agulha fina. –EML4-ALK: EML4-ALK é uma fusão de parte do gene EML4 com o gene da tirosina-quinase ALK, presente entre 4 a 5% dos casos de CPCNP, tornando a última constitutivamente ativa e com atividade oncogênica. Ensaios clínicos investigaram o fármaco crizotinibe, um inibidor da atividade de tirosina-quinase de ALK e de outro proto-oncogene reconhecido, o c-MET, para o tratamento de CPCNP positivo para a fusão EML4-ALK. A presença de tais rearranjos é determinada por meio de hibridização in situ fluorescente (FISH) com a utilização de uma sonda do tipo break apart. Em estudo recente, foram avaliados 82 pacientes positivos para rearranjos de ALK. Desses pacientes, 46 preencheram os critérios RECIST de resposta parcial e 1 preencheu os critérios para uma resposta completa, com uma taxa de resposta geral de 57% (IC 95%: 46-68). Um grupo adicional de 27 pacientes (33%) preencheu os critérios para doença estável, incluindo cinco que tiveram uma resposta parcial não confirmada e que foram classificados como tendo a Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 pacientes com características equivalentes, mas que eram negativos para a fusão de ROS1 (32,2 vs 53.9 meses)14. No entanto, um estudo japonês avaliando apenas 15 pacientes relata que a presença de fusão de ROS não prediz uma menor mediana de sobrevida, sendo esta similar a dos pacientes ROS1-negativos15. Uma vez que a descrição destas fusões é relativamente recente, é necessário aguardar dados maduros de outros estudos para formular uma conclusão acerca do valor prognóstico dessas fusões. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Classificação biológica dos tumores de pulmão sujeito a muitos mecanismos de regulação, e certamente no paciente oncológico, o tumor influencia esta complexa interação. Assim, anticorpos imunomoduladores dirigidos contra o Cytotoxic T cell‑ -associated Antigen 4 (CTLA-4/CD152) e contra o Programmed Cell Death Ligand 1 (PDL1/CD274) mostraram eficácia em pacientes com câncer de pulmão, e tais dados preliminares sugerem uma relação entre a expressão de alvos (PD-L1 e CTLA-4) em células tumorais e a resposta objetiva observada. O estudo que utiliza anticorpos anti-PD-1 obteve respostas objetivas produzidas em cerca de um em quatro pacientes com CPCNP, melanoma, ou câncer renal, sem produzir efeitos adversos que impedissem seu uso. A taxa de resposta cumulativa (todas as doses) foi de 18% entre os pacientes com CPCNP (14 de 76 pacientes)16. Em outro estudo incluindo 204 pacientes e utilizando um esquema terapêutico que incluía ipilimumabe (anti-CTLA-4), foram obtidos resultados promissores. No estudo, este anticorpo era administrado em fase com a quimioterapia padrão (duas doses de placebo mais paclitaxel e carboplatina, seguidas de quatro doses de ipilimumabe mais paclitaxel e carboplatina – progres‑ sion-free survival (PFS) de 5,1 meses; quando comparado ao regime sem ipilimumabe – 4,2 meses)17. Este esquema apresentou aumento de PFS e, em conjunto com outros dados, ressalta a importância da realização de mais estudos clínicos utilizando estes imunofármacos. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 doença estável, pois os resultados confirmatórios da tomografia computadorizada não estavam disponíveis até a data de corte. A taxa de controle da doença em 8 semanas foi de 87% (71 de 82 pacientes). Dos 82 pacientes, 6 (7%) tiveram progressão da doença na época de seu primeiro re-estadiamento por imagem e dois pacientes apresentaram deterioração clínica súbita, que provavelmente foi causada por complicações agudas da doença (trombose e hemorragia pulmonar aguda), e não podiam ser avaliados radiograficamente para a resposta12. Em agosto de 2011, o crizotinibe foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, com base apenas em dados de estudos de fase I e II, uma vez que não existia terapia apropriada para o grupo de pacientes com a fusão. –ROS: afortunadamente, a quinase ROS1 também é alvo de crizotinibe. No estudo PROFILE 1001, uma expansão da coorte incluiu 15 pacientes portadores da translocação de ROS1 e 14 deles puderam ser avaliados com relação à resposta, sendo que, destes, 83% foram submetidos a um ou mais tratamentos prévios. Os resultados mostraram 57,1% de taxa de resposta, incluindo um paciente que obteve resposta completa. A taxa de controle de doença em 8 semanas foi de 79%, o que corresponde aproximadamente à resposta obtida em pacientes portadores de fusão de anaplastic lymphoma kinase (ALK) no mesmo estudo13. No entanto, pacientes ROS1 positivo tratados com crizotinibe também desenvolvem resistência a este fármaco, e o mecanismo descrito é a aquisição de mutações em ROS1. –Imunoterapia: atualmente, a imunoterapia consiste em uma grande promessa de tratamento do câncer de pulmão. O sistema imunológico age de maneira complexa, integrando sinais de ativação e repressão entre as células, além de estar É POSSÍVEL DESENVOLVER TERAPIAS DIRIGIDAS (TERAPIAALVO) PARA QUALQUER ALTERAÇÃO MOLECULAR ENCONTRADA EM PACIENTES? A terapia-alvo consiste no uso de fármacos ou de outras substâncias que bloqueiam 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 13 C. Sternberg, C. Gil 14 testes laboratoriais em que são examinados os efeitos de milhares de compostos em teste sobre um alvo específico (exemplo: EGFR). Os melhores candidatos são, então, modificados quimicamente para produzir inúmeras versões relacionadas, e estes são testados para identificar os fármacos mais eficazes e específicos. Como exemplos de fármacos gerados dessa maneira que já se encontram em uso no câncer de pulmão temos o gefitinibe e o erlotinibe. Já os anticorpos monoclonais são preparados, primeiro, por imunização de animais com moléculas-alvo purificadas. Os animais imunizados produzirão diversos tipos diferentes de anticorpos contra o alvo. Em seguida, as células do baço, cada um dos quais faz apenas um tipo de anticorpo, são recolhidas dos animais imunizados e fundidas com células de mieloma. A clonagem de tais células fundidas gera culturas de células que produzem grandes quantidades de um único tipo de anticorpo, conhecido como um anticorpo monoclonal (exemplos: cetuximabe, trastuzumabe etc.). Esses anticorpos são então testados para determinar os que melhor reagem com o alvo. No entanto, antes que possam ser utilizados em seres humanos, os anticorpos monoclonais são “humanizados”, substituindo, por meio de técnicas de engenharia genética, o máximo possível da porção animal do anticorpo por porções encontradas em humanos. O processo de humanização do anticorpo é necessário para evitar o reconhecimento de tal molécula pelo sistema imune, o que causaria sua degradação antes da sua interação e subsequente inativação da molécula-alvo contra a qual foi gerado. Com o aumento do conhecimento e da identificação de moléculas-chave no processo de carcinogênese e na progressão tumoral do câncer de pulmão, espera-se que vários novos fármacos já em testes sejam incorporados na clínica nos próximos anos e que outros tantos sejam gerados a partir de dados provenientes de pesquisa Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 o crescimento e a disseminação do câncer através da interferência nas moléculas específicas envolvidas nos eventos de crescimento e progressão tumoral, sendo também denominadas terapias-alvo molecular. Centrando-se sobre alterações moleculares e celulares que são específicas do câncer, as terapias direcionadas podem ser mais eficazes do que outros tipos de tratamento, incluindo quimioterapia e radioterapia, e menos nocivas para as células normais – o que tem como consequência direta uma toxicidade diminuída quando comparada à de tratamentos padrão. Grande parte dessas terapias tem como foco as proteínas que estão envolvidas nas vias de sinalização celular e que formam um complexo sistema de comunicação que regula as funções e as atividades celulares básicas, tais como a divisão celular, a migração, as respostas a estímulos externos e morte celular. Ao bloquear os sinais que induzem tais eventos, as terapias-alvo podem ajudar a deter a progressão do câncer ou mesmo induzir a regressão da massa tumoral. O desenvolvimento de terapias específicas, por conseguinte, requer a identificação de alvos, isto é, moléculas que reconhecidamente desempenham um papel-chave no crescimento de células cancerosas e sua sobrevivência. Por essa razão, terapias específicas são, muitas vezes, referidas como sendo o produto de programas de desenho racional de fármacos. Os fármacos utilizados atualmente como terapias-alvo são pequenas moléculas inibidoras ou anticorpos monoclonais. Pequenas moléculas são tipicamente capazes de se difundir em células e podem atuar em alvos que são encontrados no interior destas. A maioria dos anticorpos monoclonais não pode penetrar a membrana da célula plasmática, e esses anticorpos são dirigidos contra alvos que estão fora das células ou em sua superfície. Os candidatos para pequenas moléculas geralmente são identificados em estudos conhecidos como screening de fármacos, que constituem 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Classificação biológica dos tumores de pulmão BIBLIOGRAFIA 1.Cote M, Liu M, Bonassi S, et al. Increased risk of lung cancer in individuals with a family history of the disease: A pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Eur J Cancer. 2012 Mar 19. 2.Mascaux C, Iannino N, Martin B, et al. The role of RAS oncogene in survival of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer. 2005;92(1):131-9. 3.Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-RAS mutations in primary resected non-small-cell lung cancer on e4592: a laboratory ancillary study on an eastern cooperative oncology group prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy. J Clin Oncol. 2001;19:448-57. 4. 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EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497-500. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 translacional/clínica. Com a geração de uma pletora de terapias para cada um dos alvos já identificados como carros-chefes da tumorigênese pulmonar, eventualmente, os tratamentos poderão ser individualizados com base no conjunto original de alvos moleculares produzidos pelo tumor de um paciente. As terapias-alvo também representam a promessa de terapias mais seletivas para as células tumorais do que para as células normais, reduzindo os efeitos colaterais e melhorando a qualidade de vida. 15 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 O impacto do novo estadiamento R.N. Younes POR QUE ESTADIAMENTO EM CÂNCER DE PULMÃO? Os descritores do sistema TNM utilizado até recentemente para o estadiamento de vários tipos de tumores incluem o tamanho e o grau de invasão de tecidos adjacentes, a extensão do envolvimento linfonodal e a presença de disseminação à distância. O objetivo desse tipo de classificação é essencialmente de ajudar os oncologistas a planejar o tratamento, determinar o prognóstico e avaliar os resultados de cada abordagem terapêutica, além de facilitar a troca de experiências entre instituições e centros oncológicos. QUAL A NECESSIDADE DE UM NOVO SISTEMA DE ESTADIAMENTO? O estadiamento de câncer de pulmão foi adotado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC), em 1966. Desde aquela data, revisões periódicas foram realizadas, sendo a primeira e mais significativa proposta por Clifton Mountain, baseada em informações oriundas de um único centro oncológico, o Centro de Câncer MD Anderson, em Houston, Texas, em arquivo de dado eminentemente cirúrgico. Nesse estudo, Mountain avaliou a evolução e o prognóstico de 2.155 pacientes, e, dessa análise, surgiu o estadiamento utilizado no mundo inteiro. Nas últimas décadas, Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Capítulo 3 esse sistema de estadiamento foi atualizado três vezes, sempre baseado no banco de dados do Dr. Mountain, que incluiu, em 1996, mais de 5.300 pacientes. Mas, até o presente sistema, as revisões dos estadiamentos sempre se basearam em séries relativamente pequenas, não validadas, de pacientes tratados em uma única instituição. Essas revisões foram necessárias, tendo em vista estudos, retrospectivos em sua maioria, mostrando que as mudanças nos métodos de estadiamento, de tratamento e de coleta de dados identificaram detalhes nos descritores de cada item (TNM) que justificariam a reclassificação e o agrupamento de estádios diferentes. Os estádios I, II, e III foram subdivididos em Ia e Ib, IIa e IIb, IIIa e IIIb. Na última década, centenas de publicações alertavam para as limitações do último estadiamento de câncer de pulmão. A Inter‑ national Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) iniciou um grande projeto para responder a essas dúvidas. O projeto da IASLC teve por objetivo rever o estadiamento de câncer de pulmão, utilizando um banco de dados mais poderoso, atual e multinacional. O resultado desse esforço representa as conclusões de um processo extenso e bem elaborado. Os avanços na análise anatomopatológica, com uso mais disseminado e frequente de métodos imuno-histoquímicos, no estadiamento por imagem, nos transoperatórios, na radioterapia, na quimioterapia e 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 17 R.N. Younes QUAL FOI A METODOLOGIA EMPREGADA PELA INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LUNG CANCER NA CONFECÇÃO DA 7.ª EDIÇÃO DO SISTEMA TNM DE ESTADIAMENTO E QUAIS SÃO AS DIFERENÇAS COM O ESTADIAMENTO PRÉVIO? Um comitê internacional de estadiamento, criado pela IASLC, estabeleceu os objetivos de validar descritores individuais T, N e M, e os estádios e a possibilidade de generalizar esse sistema para todos os países. O banco de dados criado incluiu informações de 46 arquivos preexistentes, oriundos de 19 países. Esses arquivos tinham sido criados, em cada localidade, por outros motivos que não o desenvolvimento de um novo sistema de estadiamento. Todos os pacientes (n = 100.869) tinham sido tratados entre as décadas de 1990 e 2000. Critérios de inclusão de cada paciente: diagnóstico de câncer primário (não recidiva), seguimento adequado para cálculo de sobrevida, histologia detalhada e dados completos de estadiamento clínico (cTNM) e/ou patológico (pTNM). Somente 81.015 pacientes (83,6% com câncer de pulmão de células não pequenas [CPCNP] e 16,4% com câncer de pequenas células [CPPC]) foram finalmente incluídos. As análises foram realizadas no grupo de CPCNP, e os resultados aplicados aos dados de CPPC e carcinoides brônquicos. A distribuição dos pacientes, de acordo com a origem, foi a seguinte: Europa (59%), América do Norte (18%), Ásia (15%) 18 e Austrália (8%). Não houve dados da América do Sul ou da África. As modalidades terapêuticas foram cirurgia somente (36%), quimioterapia somente (21%), radioterapia somente (11%), melhor tratamento de suporte somente (9%) e tratamentos com mais de uma modalidade (23%). O seguimento mediano foi de 5,3 anos, com 88% dos pacientes com CPCNP seguidos até a morte ou cinco anos. O estadiamento clínico foi determinado em 79,2% dos pacientes, enquanto que 50,1% tiveram estadiamento cirúrgico, e 29,5% tanto estadiamento clínico quanto cirúrgico. O end-point primário foi a sobrevida atuarial calculada pelo método de Kaplan-Meier. Cada caso foi analisado em separado, e os achados validados. Para a validação externa, foi utilizado o banco de dados do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), dos EUA. As validações interna e externa do valor prognóstico de cada fator foram realizadas utilizando modelos de regressão proporcional de Cox, determinando as razões de risco (RR). QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO T? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 na cirurgia, tiveram um impacto enorme no manejo dos pacientes com câncer de pulmão, e, consequentemente, na evolução precoce e tardia. Esses fatores não tinham sido contemplados e analisados nas versões anteriores de sistemas de estadiamento. A necessidade de um novo estadiamento era óbvia. T1 – tumores ≤ 2 cm em seu diâmetro maior são estadiados como T1a, aqueles > 2 cm e ≤ 3 cm como T1b. Tumores rodeados de parênquima pulmonar ou pleura visceral, e lesões endobrônquicas sem invasão proximal ao brônquio lobar são ainda considerados como T1. T2 – tumores > 3 cm e ≤ 5 cm são estadiados como T2a. Tumores > 5 cm, mas ≤ 7 cm como T2b. Tumores com invasão da pleural visceral somente, atelectasia ou pneumonite obstrutiva lobar, assim como lesões envolvendo brônquio fonte > 2 cm da carina, são todos considerados T2. T3 – tumores > 7 cm, assim como nódulos satélites no mesmo lobo do tumor primário, ou afetando brônquio fonte < 2 cm da carina, com invasão local de pericárdio, 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão O impacto do novo estadiamento Estação Localização anatômica Proposta IASLC (zonas) 1 Cervical baixo, supraclavicular e fúrcula esternal Supraclavicular 2R Paratraqueal alto (direita) Alta 2L Paratraqueal alto (esquerda) Alta 3a Prevascular Alta 3p Retrotraqueal Alta 4R Paratraqueal baixo (direita) Alta 4L Paratraqueal baixo (esquerda) Alta 5 Subaórtico Aorto-pulmonar 6 Paraórtico (aorta ascendente, frênico) Aorto-pulmonar 7 Subcarinal Subcarinal 8 Paraesofágico (abaixo da carina) Baixa 9 Ligamento pulmonar Baixa 10 Hilar Hilar/interlobar 11 Interlobar Hilar/interlobar 12 Lobar Periférica 13 Segmentar Periférica 14 Subsegmentar Periférica pleura mediastinal, parede torácica, diafragma, sulco superior, e aqueles associados com atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão, são considerados T3. T4 – nódulos satélites ipsilaterais ao tumor primário, mas em outro lobo, invasão da carina, do mediastino, da traqueia, do coração, dos grandes vasos, do esôfago ou da coluna vertebral é considerada T4. QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO N? Apesar de a IALSC ter proposto um novo mapa linfonodal, não houve mudança nos descritores N no novo estadiamento. O Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tabela 1. Nova proposta da IASLC para a classificação das estações linfonodais novo mapa inclui definições mais precisas (Tabela 1): –Linfonodos supraclaviculares e da fúrcula esternal são agora classificados como nível 1. –O limite entre os níveis 2 e 4 (paratraqueais altos e baixos) foi alterado para o aspecto lateral da parede traqueal, e não mais a linha média, devido ao padrão de drenagem linfática. QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO M? Devido ao prognóstico distinto, as metástases intratorácicas, incluindo também 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 19 Tabela 2. Novo estadiamento (UICC-7) de câncer de pulmão (negrito: alterações no novo estadiamento – parênteses, estadiamento prévio UICC-6) N0 N1 N2 N3 Novo T/M Estádio Estádio Estádio Estádio T1(≤ 2 cm) T1a IA IIA IIIA IIIB T1 (> 2 e ≤ 3 cm) T1b IA IIA IIIA IIIB T2 (≤ 5 cm) T2a IB IIA (IIB) IIIA IIIB T2 (> 5 e ≤ 7 cm) T2b IIA (IB) IIB IIIA IIIB T2 (> 7 cm) T3 IIB (IB) IIIA (IIB) IIIA IIIB T3 invasão T3 IIB IIIA IIIA IIIB T4 (nódulos no mesmo lobo) T3 IIB (IIIB) IIIA (IIIB) IIIA (IIIB) IIIB T4 (invasão) T4 IIIA (IIIB) IIIA (IIIB) IIIB IIIB M1 (nódulos pulmonares ipsilaterais) T4 IIIA (IV) IIIA (IV) IIIB (IV) IIIB (IV) T4 (derrame pleural) M1a IV (IIIB) IV (IIIB) IV (IIIB) IV (IIIB) M1 (pulmão contralateral) M1a IV IV IV IV M1 (extratorácico) M1b IV IV IV IV Descritor na UICC-6 disseminação pleural e pericárdica e as metástases pulmonares contralaterais, são consideradas M1a, enquanto que a disseminação extratorácica, M1b. QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NOS ESTÁDIOS DE CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS? A IASLC introduziu importantes alterações nos estádios, baseado nos descritores TNM (Tabela 2). Comparado com o sistema prévio, UICC-6, o novo estadiamento conseguiu uma distribuição mais homogênea entre subgrupos e melhor separação de sobrevida entre os estádios, principalmente entre Ib e IIa e entre IIa e IIb. Esses resultados foram validados e confirmados em um grupo interno de 9.133 pacientes, além do banco de dados do SEER. Estima-se que entre 12 a 34% 20 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 R.N. Younes dos pacientes com CPCNP experimentarão a migração entre estádios, com a aplicação do novo sistema de estadiamento (Fig. 1). QUAIS SÃO AS LIMITAÇÕES DO NOVO SISTEMA DE ESTADIAMENTO? Não há dúvida quanto à relevância, à importância e ao impacto do novo sistema de estadiamento introduzido pela IASLC. No entanto, o próprio Comitê Internacional de Estadiamento da IASLC reconheceu limitações inerentes à metodologia aplicada para a determinação dos grupos e subgrupos prognósticos. O fato de que as análises são retrospectivas, em bancos de dados criados para outros objetivos que não a determinação de novos descritores, foi apontado como o ponto mais vulnerável. Um número extraordinário de dados foi coletado sobre a 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão O impacto do novo estadiamento 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 2 4 6 8 Sobrevivência, anos IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV 0 10 0 Mortes/N MST 5 anos 1.168/3.666 119 73% 2.231/4.426 70 54% 306/582 54 48% 1.951/2.982 33 38% 2.348/3.091 23 25% 838/1.042 16 19% 146/103 18 21% IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 2 4 6 8 Sobrevivência, anos IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV 2 3 4 Sobrevivência, anos 5 Mortes/N B 0 1 0 10 0 1 Media em meses 1.612/4.276 59 2.140/4.371 42 282/493 34 1.082/1.685 23 2.684/3367 14 5.665/6.417 8 13.545/11.068 4 2 3 4 Sobrevivência, anos Mortes/N Mortes/N MST 5 anos 1.168/3.666 119 73% 1.450/3.100 81 58% 1.485/2.579 49 46% 1.502/2.252 31 36% 2.896/3.792 22 24% 263/297 13 9% 224/266 17 13% IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Media em meses 1.612/4.276 59 1.474/3.265 48 1.189/1.986 30 878/1.409 24 4.024/5.102 14 2.282/2.522 9 12.551/13.101 4 5 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 A Figura 1. Curvas de sobrevida do novo estadiamento. A: sistema de estadiamento anterior (UICC-6), B: sistema de estadiamento novo (UICC-7) (adapatado de Groome PA, et al. e Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2(8):694-705. Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2(8):706-14). maioria das variáveis, mas algumas ficaram sub-representadas. Outro ponto de muita discussão foi o período de inclusão dos pacientes, quando técnicas modernas, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC), não tinham uso rotineiro ao redor do mundo. Além disso, devido à limitação de tempo e de recursos, não foi possível auditar dados individuais de todos os arquivos submetidos à IASLC. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 21 R.N. Younes QUAIS AS RECOMENDAÇÕES PARA O ESTADIAMENTO DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS DE PULMÃO (CARCINOIDE E CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS, OAT-CELL)? Até recentemente, os pacientes com carcinoides brônquicos não eram estadiados através do TNM clássico. Utilizando o arquivo de dados do Projeto de Estadiamento da IASLC, foram identificados 513 pacientes (76% com estadiamento detalhado), todos operados por tumores carcinoides. Devido ao número limitado de pacientes com carcinoides e estadiamento clínico, não foram introduzidas recomendações específicas, mas a IASLC sugere aplicar o sistema UICC-7 para o estadiamento dos carcinoides. No entanto, foi iniciado um registro mundial prospectivo através do International Registry of Pulmonary Neuroendocrine Tu‑ mors, que definirá o sistema TNM mais adequado. Vários estudos, todos retrospectivos e incluindo pequenos números de pacientes com CPPC, têm demonstrado o impacto prognóstico do estadiamento TNM clássico. A IASLC incluiu no arquivo de dados 8.088 pacientes com histologia compatível com CPPC e estadiamento clínico completo (42,4% cM0). Desses, 349 foram submetidos 22 à ressecção completa (R0). Baseada nesses dados, a IASLC propõe que a classificação TNM UICC-7 deverá ser aplicada rotineiramente nos pacientes com CPPC, junto com a estratificação por estádio. Esses resultados foram validados a posteriori em mais de 10.000 pacientes do Registro de Câncer da Califórnia, EUA, que confirmou que a classificação UICC-7 separou de forma mais clara as curvas de sobrevida dos pacientes. QUAL O FUTURO DO ESTADIAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO MUITO ALÉM DA EXTENSÃO ANATÔMICA? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Segundos tumores primários: a presença de tumores primários múltiplos não foi claramente discutida. Diferenciar nódulos pulmonares metastáticos de segundos tumores primários pode ser muito difícil. Mais complexa fica a situação em que o nódulo pulmonar é identificado contralateral ao tumor primário, pois a situação do paciente pode passar de estádio IV para estádios precoces em duas neoplasias primárias. A decisão estratégica pode tirar do doente chances preciosas de controle eficaz da doença a longo prazo. O sistema de estadiamento UICC-7 de câncer de pulmão ainda hoje se limita a incluir dados de localização e extensão anatômica. Tumores de outras localizações já incorporam os demais fatores prognósticos no estadiamento, como idade, grau histológico, marcadores patológicos e séricos. Estudos publicados na última década têm insistentemente identificado variáveis com forte correlação com prognóstico (sexo, idade, performance status, diferenciação histológica, marcadores tumorais histológicos e moleculares, como o receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR], e até a captação padrão de 18FDG avaliada através do PET-TC). Nesse sentido, a IASLC iniciou um arquivo de dados internacional prospectivo, que incluirá dados detalhados sobre muitos descritores que não puderam ser adequadamente avaliados no UICC-7, além de vários fatores prognósticos novos, planejando, assim, o estabelecimento do sistema de estadiamento de câncer de pulmão UICC-8, a ser publicado em 2016. Para esse fim, a IASLC solicita a colaboração do máximo de centros médicos do mundo, principalmente dos países e dos continentes pouco representados no banco de dados atual. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão O impacto do novo estadiamento Devido à elevada frequência de doença disseminada em pacientes com CPNPC, recomenda-se a avaliação detalhada de órgãos intra e extratorácicos. Atualmente, a disponibilidade de centros de imagem no Brasil permitiu maior indicação e acesso à PET-TC (18F-FDG). Sua capacidade de avaliar a presença de lesões suspeitas intratorácicas (pulmões, pleura, mediastino), assim como em outros órgãos extratorácicos, o tornou o exame de escolha. Recomenda-se associar ressonância magnética de crânio para melhor avaliar a eventual presença de metástases em sistema nervoso central (SNC). Para pacientes específicos ou regiões do Brasil sem acesso ao PET-TC, indica-se a tomografia computadorizada (TC) de tórax e abdome superior, associada à ressonância de crânio e mapeamento ósseo. O estadiamento correto dos linfonodos mediastinais tem papel fundamental na otimização do estadiamento clínico. QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA PARA A TOMOGRAFIA COM EMISSÃO DE PÓSITRONS COMPARADA COM TOMOGRAFIA CONVENCIONAL NO ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS? TC: sensibilidade de 51% (intervalo de confiança [IC] 95%: 47-54), especificidade 86% (IC 95%: 84-88). PET-TC: sensibilidade de 75% (IC 95%: 69-79), especificidade 85% (IC 95%: 82-88). O emprego de PET-TC melhorou o estadiamento, evitando cirurgias e ressecções pulmonares fúteis, detectando doença metastática inesperada em 10 a 15%. Recomenda-se, no entanto, confirmar a presença de doença metastática por biópsia em lesões suspeitas identificadas nos exames de imagem. A possibilidade de resultados falsos-positivos não é desprezível em nosso país, devido ao elevado índice de doenças infecciosas e inflamatórias. QUAIS SÃO AS OPÇÕES PARA ESTADIAMENTO INVASIVO E CONFIRMAÇÃO PATOLÓGICA DE DOENÇA EM LINFONODOS MEDIASTINAIS? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 QUAIS SÃO OS EXAMES RECOMENDADOS PARA ESTADIAMENTO CLÍNICO? Para CPNPC com somente doença locorregional identificada aos exames de imagem (PET-TC ou TC0, a avaliação mais precisa do acometimento linfonodal mediastinal pode ser realizada através de punção percutânea guiada por TC, biópsia por endoscopia associada a ultrassom (ultrassom broncoscópico [EBUS] ou ultrassom endoscópico [EUS]), mediastinoscopia cervical ou paraesternal, videotoracoscopia e até toracotomia, em casos selecionados. QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA PARA OS VÁRIOS MÉTODOS DE ESTADIAMENTO INVASIVOS DO MEDIASTINO? Mediastinoscopia: sensibilidade 78% (IC 95%: 76-79), especificidade 88% (IC 95%: 86-88). Videotoracoscopia: sensibilidade 90% (IC 95%: 88-91), especificidade 93% (IC 95%: 90-95). EBUS: sensibilidade 83% (IC 95%: 78-87), especificidade 97% (IC 95%: 96-98). QUANDO SE INDICA A AVALIAÇÃO INVASIVA DOS LINFONODOS MEDIASTINAIS? A avaliação histológica dos linfonodos mediastinais deve ser idealmente realizada sempre que possível em pacientes com 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 23 R.N. Younes BIBLIOGRAFIA Annema JT, van Meerbeck JP, Rintoul RC. mediastinoscopy versus endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. JAMA 2010, 304: 2245-52. Chien CR, Yang ST, Chen CY, et al. Impact of the new lung cancer staging system for a predominantly advanceddisease patient population. J Thorac Oncol. 2010; 5(3):340-3. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace MB. Invasive mediastinal staging of lung cancer. Chest 2007, 132: 202S-220S. Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol. 2009;4(6):679-83. Kameyama K, Takahashi M, Ohata K, et al. Evaluation of the new TNM staging system proposed by the International Association for the Study of Lung Cancer at a single institution. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(5):1180-4. 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A avaliação pré-ressecção pulmonar é imperativa quando se considera um tratamento neoadjuvante, ou quando se contraindica a ressecção cirúrgica, favorecendo o tratamento radioterápico (com ou sem quimioterapia) exclusivo. Por outro lado, durante a ressecção cirúrgica, independentemente da avaliação pré-operatória, recomenda-se a avaliação patológica do acometimento linfonodal regional. A IASLC sugere que um mínimo de seis linfonodos sejam avaliados para considerar a amostragem adequada, envolvendo as várias estações ganglionares mediastinais e hilares correspondentes à localização do tumor primário. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão R. Beyruti e A. Wassum Mariani QUAL O PAPEL DA CIRURGIA NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO? O câncer de pulmão, assim como a maioria dos tumores, é uma afecção cujo tratamento pode compreender mais de uma especialidade. No entanto, cada uma delas tem uma fase (ou estádio) da doença, em que seu rendimento, quando aplicadas isoladamente ou em combinação, é maior e melhor. Assim, o tratamento cirúrgico do câncer de pulmão encontra seu melhor resultado nas fases precoces da doença, mais especificamente os estádios I e II, especialmente no primeiro, sendo nestas condições, sempre que possível, o tratamento de escolha. Nos pacientes em estádio IA, com tumores menores que 2 cm (T1a), a sobrevida alcançada com o tratamento cirúrgico exclusivo pode chegar e mesmo superar os 90% aos cinco anos. Estes valores declinam progressivamente à medida que o estádio da doença aumenta. De um modo geral, pode-se considerar a sobrevida no estádio I ao redor de 75% e no estádio II entre 55 e 40%, com esta forma de tratamento. Pacientes no estádio IA com tumores maiores do que 4 cm podem ser tratados com quimioterapia adjuvante, assim como casos selecionados de pacientes em estádio IIIA, mesmo N2 (quando em cadeia única) e que podem Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Capítulo 4 atingir sobrevida semelhante à observada no estádio IIB. Já nos estádios mais avançados (IIIB e IV), o tratamento cirúrgico não tem papel terapêutico relevante, sendo por vezes utilizado com objetivo puramente paliativo. QUAL O PAPEL DA RESSECÇÃO LIMITADA NO TRATAMENTO CÂNCER DE PULMÃO? O estudo LCSG 801, realizado nos anos 1980, comparando prospectivamente lobectomia contra ressecção sublobar, mostrou uma frequência de recidiva local 3 a 4 vezes maior no grupo de ressecções limitadas, sem impacto na sobrevida. Já na literatura japonesa, em função dos programas de detecção precoce desenvolvidos naquele país, passou a publicar trabalhos em número crescente, mostrando os bons resultados obtidos com a ressecção sublobar, comparáveis aos da lobectomia. Deve-se levar em conta que, nestas publicações, procurava-se limitar o tamanho do tumor a ser tratado por esta técnica a 2 cm de diâmetro no máximo, tamanho este que mais recentemente foi referendado pela 7.ª edição do estadiamento TNM para o câncer de pulmão. Desta forma, mesmo ainda sem os resultados definitivos de estudos comparativos atualmente em andamento, podemos aceitar a ressecção sublobar, acompanhada de 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 25 R. Beyruti, A. Wassum QUAL É A MORTALIDADE MODERNA NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO? Nos anos 1950-60, a indicação cirúrgica de pacientes com câncer de pulmão baseava-se fundamentalmente na condição clínica do paciente. Não eram, naquela época, utilizados os critérios de indicação baseados no estadiamento TNM, e os pacientes eram operados indiscriminadamente. Isto, associado às condições de cuidados peri e transoperatórios, determinava mortalidade entre 15 e 20%. A melhor seleção de pacientes, com o tratamento orientado pelo estadiamento e as modernas técnicas de avaliação pré-operatória, de anestesia, de técnica cirúrgica com incisões menores e poupadoras da musculatura e de controle da dor pós-operatória, fizeram com que esta taxa caísse para menos de 2% nas lobectomias mais complexas e abaixo de 1% nas ressecções menores, sendo a mortalidade da pneumonectomia não complicada entre 3 e 4%. Por faixas etárias, a mortalidade da lobectomia para pacientes com menos de 60 anos é inferior a 0,5%, subindo para 1,3% para aqueles entre 60 e 70 anos e 2,2% acima desta idade. As principais causas de óbito são a pneumonia e a insuficiência respiratória. EXISTE LUGAR ATUALMENTE PARA A PNEUMONECTOMIA NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO? A pneumonectomia, como já mencionado, determina a maior mortalidade operatória entre as ressecções pulmonares por câncer do pulmão, oscilando entre 3 e 4% nos casos não complicados. Com o advento do tratamento neoadjuvante para o câncer 26 do pulmão estádio IIIA, observou-se aumento significativo desta mortalidade, especialmente nas pneumonectomias à direita, que pode chegar a 23% quando realizadas após a indução quimioterápica. Uma análise de subgrupo no estudo norte-americano Intergroup 0139 também mostrou excesso de mortalidade com resultados desfavoráveis, nos pacientes submetidos à pneumonectomia quando comparados aos lobectomizados no tratamento tri-modal. Outro fator a ser considerado, quando na indicação de pneumonectomias, é a idade do paciente, havendo indícios de que existe um aumento significativo da mortalidade acima de 75 anos. De qualquer forma, continua existindo lugar para a realização de pneumonectomia no câncer de pulmão. No entanto, esta deve ser indicada de forma bastante criteriosa, e o cirurgião deve se empenhar ao máximo na preservação do parênquima pulmonar, lançando mão de técnicas como a bronco e arterioplastia. QUAIS SÃO AS TÉCNICAS AVANÇADAS NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 amostragem linfonodal, como forma adequada de tratar tumores menores do que 2 cm, mesmo em pacientes clinicamente aptos. Desde a primeira ressecção por câncer de pulmão realizada por Graham em 1939, uma pneumonectomia naquela oportunidade, têm-se procurado aprimorar esta modalidade terapêutica com técnicas menos agressivas sem prejuízo dos índices de curabilidade. Assim, sucessivamente foram incorporadas ao armamentário do cirurgião torácico, ressecções progressivamente menores, como a lobectomia, mais recentemente a segmentectomia, e as técnicas minimamente invasivas, representadas pela cirurgia torácica videoassistida e pela robótica. Impulsionadas por estas últimas e utilizando instrumental nelas empregados, as toracotomias tornaram-se menores e menos traumáticas. No âmbito das ressecções estendidas para tumores avançados, técnicas foram 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão Maiores – Síndrome coronariana instável – Insuficiência cardíaca descompensada – Arritmias significativas – Doença valvular grave Intermediários – Angina pectoris (Canadian class I ou II) – Infarto do miocárdio prévio – Insuficiência cardíaca compensada ou presença de ondas Q – Diabetes mellitus (principalmente se insulino-dependente) – Insuficiência renal Menores – Idade avançada – Anormalidades no ECG (ex.: hipertrofia ventricular esquerda, alterações de ST, bloqueio de ramo esquerdo) – Ritmo não sinusal (ex.: fibrilação atrial) – História de AVC – Hipertensão arterial não controlada. Adaptado de Eagle, et al. incorporadas aos procedimentos tradicionais, entre elas as ressecções em manga (sle‑ eve ressection) que permite a preservação de um ou mais lobos pulmonares em pacientes que potencialmente receberiam uma pneumonectomia, as resseções da carina, da parede torácica com sua reconstrução, as ressecções de partes da coluna vertebral e mesmo de grandes vasos (cava, aorta) e do coração, entre outras, realizadas com morbimortalidade e sobrevida aceitáveis em especial nos pacientes N0. COMO AVALIAR FUNCIONALMENTE O CANDIDATO À RESSECÇÃO PULMONAR? O pré-operatório de um paciente candidato à ressecção pulmonar requer especial atenção para as funções cardiovascular e pulmonar. Isto porque a ressecção pulmonar diminui a área de parênquima pulmonar, o que pode ocasionar variados graus de insuficiência respiratória. Além disso, é alto o stress cardiovascular no perioperatório de uma cirurgia torácica, podendo precipitar Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tabela 1. Preditores clínicos de risco cardiovascular pré-operatório (ACC/AHA) alterações como o infarto agudo do miocárdio ou o aparecimento de arritmias cardíacas. A avaliação cardiovascular deve ser rigorosa, especialmente por ser a ressecção pulmonar uma cirurgia de grande porte e por a população alvo (pacientes com câncer de pulmão) apresentar, com frequência, fatores de risco concomitantes para a doença aterosclerótica, como tabagismo e idade avançada. Todos os pacientes devem ter um eletrocardiograma (ECG) pré-operatório, já o ecocardiograma é aconselhável e se torna obrigatório caso o paciente apresente alteração na ausculta cardiológica. A estratégia recomendada é a avaliação de risco padronizada, como, por exemplo, a descrita pela diretriz da American College of Cardiology and American Heart Associa‑ tion e resumida na tabela 1. Pacientes classificados com um fator maior ou com dois intermediários deverão passar por uma avaliação cardiológica pormenorizada com especialista. Quanto à avaliação pulmonar, uma simples prova de função pulmonar é suficiente 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 27 R. Beyruti, A. Wassum 28 A LOBECTOMIA VIDEOTORACOSCÓPICA É ONCOLOGICAMENTE ADEQUADA? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 se, para uma lobectomia, o VEF1 for maior que 1,5 l e, para uma pneumonectomia, o VEF1 for maior que 2,0 l. O American College of Chest Physicians (ACCP) recomenda a medida da difusão de monóxido de carbono (DLCO) para pacientes com queixa de dispneia ou com doença parenquimatosa nos exames radiológicos. Pacientes com VEF1 ou DLCO menor que 80% do predito devem ter sua reserva funcional pós-operatória calculada por estudo de perfusão (quando pneumonectomia) ou pelo método anatômico com a contagem de segmentos a serem removidos (quando lobectomia). Um elevado risco de complicações, como insuficiência respiratória e óbito, é indicado se a estimativa pós-operatória de VEF1 ou do DLCO forem inferiores a 40% do predito. Teste de exercício cardiopulmonar para medida do consumo máximo de oxigênio (VO2 máx) deve ser realizado para definir o risco definitivo em pacientes com resultado de prova de função pulmonar não adequado. Um VO2 máx < 15 ml/kg/min indica um elevado risco de complicações pós-operatórias. Já um VO2 máx < 10 ml/kg/min representa uma contraindicação quase absoluta a qualquer tipo de ressecção pulmonar. Os dados quanto ao teste de escada ou ao teste de caminhada de 6min são limitados. Todavia, acredita-se que pacientes que não conseguem subir dois lances de escada apresentam alto risco de complicações. O teste de caminhada de 6min pode ser usado como triagem, mas não é recomendado pela ACCP como avaliação funcional pré-operatória. Também é importante a identificação e se possível correção de outros fatores de risco, como perda de peso (maior que 10%) e queda do status performance (maior que 2 pontos na escala da Organização Mundial da Saúde [OMS]). Para os pacientes com história de acidente vascular cerebral (AVC), a carótida deve ser estudada. A toracotomia é considerada como a via de acesso padrão no tratamento operatório do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP); todavia, a videotoracoscopia tem aparecido, principalmente na ultima década, como uma alternativa valiosa. Propõe-se que a lobectomia videotoracoscópica traria para estes pacientes os benefícios classicamente atribuídos aos acessos minimamente invasivos, como menor dor pós-operatória, menor impacto na função pulmonar, menor tempo de internação. Entretanto, ainda restam questionamentos se a lobectomia videotoracoscópica pode ser considerada similar à toracotomia nos quesitos relacionados à eficácia oncológica, como tempo de sobrevida e taxa de recorrência. Apesar de ainda não representar uma parcela muito expressiva das cirurgias para câncer de pulmão ao redor do mundo, sua realização tem crescido rapidamente, principalmente nos maiores centros, já respondendo por 32% das lobectomias realizadas nos EUA. Um ponto importante e de consenso: não é qualquer paciente com câncer de pulmão que se beneficia do procedimento. Portanto, a seleção dos candidatos é um passo muito importante. Todos os autores concordam que o candidato ideal seria o paciente com câncer de pulmão estádio clinico I, ou seja, pacientes com lesões pulmonares pequenas (T1) e sem sinais de comprometimento linfonodal. Uma metanálise de 2009 avaliou 21 trabalhos comparativos (2 randomizados e 19 não randomizados) entre a lobectomia por toracotomia e as realizadas por videotoracoscopia. Seus resultados demonstraram a não existência de diferenças estatísticas entre as duas vias de acesso quanto à fistula aérea prolongada (p = 0,71), 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão COMO REALIZAR O ESTADIAMENTO PATOLÓGICO DO MEDIASTINO? Entre os principais métodos para avaliação patológica do mediastino, temos a já consagrada mediastinoscopia, que permite ao cirurgião biopsiar principalmente as cadeias paratraqueais e subcarinal. Atualmente esta técnica, descrita em 1950, tem ganhado um substancial incremento técnico com o advento do videomediastinoscópio, recurso cada vez mais utilizado pelos cirurgiões torácicos. Algumas variações do método, como as chamadas Video-assisted mediasti‑ noscopic lymphadenectomy (VAMLA) e Trans‑ cervical extended mediastinal lymphadenec‑ tomy (TEMLA), têm sido propostas por alguns autores; porém, ainda não existem dados conclusivos sobre o quanto estas modificações técnicas podem melhorar a já alta sensibilidade da mediastinoscopia e o quanto agregam de morbidade. O Ultrassom Endoscópico (EUS) é um método que associa uma sonda de ultrassom à ponta de um endoscópio. Através do esôfago, ele permite um acesso seguro para biópsia com agulha fina (permitindo apenas avaliação citológica) para linfonodos maiores que 3 mm, com acesso às cadeias 3P, 7, 8. Além disso, o EUS também permite acesso para biópsia de adrenal esquerda e fígado. Este método tem uma boa especificidade; porém, tem valor preditivo negativo baixo. Após o advento do EUS, desenvolveu-se uma versão que pudesse percorrer a via aérea, o chamado Ultrassom Broncoscópico (EBUS). Este aparelho funciona de forma semelhante ao EUS; porém, como é introduzido pela via aérea (traqueia e brônquios), permite um acesso mais amplo às cadeias linfonodais mediastinais (cadeias 2, 3, 4, 7, 10, 11). Em estudo publicado com 502 pacientes, o EBUS demonstrou uma sensibilidade de 92% com especificidade de 100% e nenhuma ocorrência de complicações. A videotoracoscopia pode ser utilizada para biópsia de linfonodos mediastinais (principalmente cadeias 5 e 6) e também para comprovação de possível comprometimento pleural pela neoplasia. Outra utilidade importante da videotoracoscopia é produzir informações sobre o tamanho, a localização e a relação do tumor com outras estruturas, como artéria pulmonar, pericárdio e aorta, isto para os casos em que os exames de imagem deixam dúvidas. Por fim, a toracotomia é também uma forma de estadiamento do câncer de pulmão, sendo o padrão ouro para a comparação dos outros métodos quando se estuda especificidade e sensibilidade. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 arritmias (p = 0,86), pneumonia (p = 0,09), mortalidade (p = 0,49) e recorrência locorregional (p = 0,24). Curiosamente o grupo videotoracoscopia sugere uma menor recorrência sistêmica quando comparado com o grupo de toracotomia. Conclui-se, pela evidência atualmente disponível, que a lobectomia videotoracoscópica é uma alternativa segura e eficaz para tratamento cirúrgico de pacientes com CPCNP com estádio precoce. QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO? As principais complicações no pós-operatório de cirurgias pulmonares podem ser agrupadas em pulmonares e não pulmonares. Entre as complicações pulmonares, a mais frequente é a fístula aérea prolongada, que em algumas séries chega a 22% dos casos, geralmente tem curso benigno, não necessitando de tratamento específico. Uma variação de maior gravidade, felizmente infrequente, é a fístula do coto brônquico, que pode gerar aparecimento de empiema pleural. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 29 R. Beyruti, A. Wassum QUAL É A MELHOR FORMA DE ABORDAGEM PARA AS CADEIAS MEDIASTINAIS NA CIRURGIA PARA O CÂNCER DE PULMÃO: LINFADENECTOMIA RADICAL OU AMOSTRAGEM LINFONODAL? A dissecação linfonodal é um tempo operatório importantíssimo no tratamento cirúrgico do câncer de pulmão, sua realização garante o preciso estadiamento patológico do paciente e sua eventual necessidade de tratamento adjuvante. Todavia, qual seria a sua melhor forma de realização foi motivo de debate por muitos anos. Recentemente, um estudo foi importante para nortear esta decisão: o ACOSOG Z0030. 30 Nele foram estudados 1.111 pacientes randomizados para linfadenectomia radical ou amostragem linfonodal. Seus resultados demonstraram que não houve diferença entre as duas modalidades no que tange a sobrevida, aparecimento de recorrência local e índice de complicações. É importante salientar que, para que a amostragem linfonodal seja considerada semelhante à linfadenectomia radical, precisam-se observar as seguintes recomendações: biopsiar pelo menos três cadeias N2 e obrigatoriamente biopsiar a cadeia 7, subcarinal. QUAL O PAPEL DO TRATAMENTO OPERATÓRIO NO CÂNCER DE PULMÃO AVANÇADO? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 A pneumonia bacteriana é uma complicação temida, pois pode determinar quadros graves com sepse e óbito. A atelectasia é uma condição que deve ser firmemente combatida com analgesia e fisioterapia respiratória, pois, dependendo de seu tamanho, pode ocasionar insuficiência respiratória aguda ou propiciar o aparecimento de pneumonia. Outras complicações pulmonares mais raras (com frequências menores que 5%) são broncoespasmo, sangramento pós-operatório, síndrome do desconforto respiratório do adulto, derrame pleural e embolia pulmonar. Entre as complicações não pulmonares, as cardiovasculares figuram como as mais importantes: as arritmias cardíacas representam as mais frequentes e o infarto agudo do miocárdio a de maior gravidade. A correta avaliação cardiológica no pré-operatório e a realização de medidas de intervenção (por exemplo, o uso de b-bloqueadores em pacientes selecionados ou a revascularização do miocárdio) são as medidas de prevenção mais importantes. Outras complicações mais raras incluem AVC, trombose venosa profunda e infecção da ferida operatória. No câncer de pulmão avançado, os índices de cura são bastante baixos com qualquer das modalidades terapêuticas disponíveis (cirurgia, quimioterapia e radioterapia), e o objetivo do tratamento na maioria das vezes é somente o de aliviar sintomas (paliação), melhorando a qualidade de vida destes pacientes. O tratamento operatório, que nestas condições tende a ser mais agressivo, extenso e, portanto, expondo o paciente a maior risco sem perspectiva de cura, deixa de ser indicação, em favor da quimio e/ou radioterapia, tratamentos menos traumáticos e com menor morbidade. No entanto, existe algum espaço para operações paliativas em condições que põem em risco a vida do paciente, como ocorre, por exemplo, na compressão das vias aérea, na compressão cardíaca, invasão da coluna e canal medular, hemorragias etc., situações estas em que se procura aliviar ou eliminar o problema da forma menos traumática possível, sem preocupação com a retirada de todo o tumor. Outra condição na qual o tratamento operatório pode ser empregado, desta feita com intenção de cura, é nos tumores do 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão É RECOMENDADO O RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO? Sim. Embora vários estudos do passado, utilizando radiografias simples e periódicas do tórax associadas eventualmente à citologia do escarro, em pacientes de risco para o câncer de pulmão, não tivessem mostrado nenhum benefício especialmente na sobrevida dos pacientes rastreados em relação aos não rastreados, dados da literatura médica japonesa, há mais de três décadas, já evidenciavam a grande diferença na detecção do câncer de pulmão em fases iniciais (precoce), quando se empregava a tomografia computadorizada para este fim, se comparada à radiografia simples do tórax. O real benefício do rastreamento do câncer de pulmão ficou definitivamente demonstrado no estudo National Lung Scree‑ ning Trial (NLST), realizado com pouco mais de 50.000 voluntários nos EUA, com idade entre 55 e 74 anos de idade e história de tabagismo atual importante (30 maços-ano) ou que tenham descontinuado o vício a não mais de 15 anos. Este estudo demonstrou uma redução relativa da mortalidade em 20% dos pacientes rastreados com tomografia em relação ao grupo controle. Desta forma, podemos assumir que para a população de risco para o câncer de pulmão, como a avaliada no NLST, o rastreamento com tomografias periódicas (anuais) é recomendado. Vale a pena destacar que o rastreamento está indicado somente para o grupo de risco e não para a população como um todo. BIBLIOGRAFIA Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 pulmão localmente avançados, desde que descartadas as metástases à distância e para os gânglios linfáticos do mediastino. As situações mais frequentes em que este tipo de intervenção está indicado são aquelas em que ocorre a invasão da parede torácica e de estruturas do mediastino passíveis de ressecção. Estes procedimentos são geralmente complementados por quimio e/ou radioterapia. 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Esse fenômeno é mais frequente nos tumores dos lobos superiores, se comparado aos tumores dos lobos inferiores2. Para tumores no pulmão direito, a disseminação ocorre mais frequentemente para a drenagem paratraqueal ipsilateral e subcarinal (Fig. 1, estações 2R, 4R e 7). Para tumores à esquerda, é mais frequente ocorrer disseminação direta para os linfonodos para-aórtico, subaórtico e subcarinal (Fig. 1, estações 5, 6 e 7)1,2. A disseminação direta para mediastino contralateral também é descrita, embora rara2. Kelsey, et al.1 analisou retrospectivamente 61 pacientes no estádio patológico I submetidos à ressecção completa e com o primeiro sítio de recorrência sendo locorregional. O local de recorrência mais encontrado foi o Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Capítulo 5 coto brônquico (44%), ocorrendo mais frequentemente nas ressecções limitadas que nas radicais (79 vs 34%). Mediastino, hilo ipsilateral e fossa supraclavicular vieram a seguir, nessa ordem. O acometimento mediastinal, sem acometimento do hilo pulmonar, ocorreu em 59%. Bogart, et al.3 realizou uma revisão da literatura em relação aos padrões de falência após cirurgia e mostrou que a incidência das recorrências, tanto locorregional como sistêmica, aumenta com o estádio linfonodal (Tabela 1). Assim, pacientes de alto risco de recorrência locorregional após a cirurgia poderiam se beneficiar de radioterapia (RT) adjuvante, como ocorre nos pacientes com envolvimento do mediastino (pN2) onde o risco alcança até 40%. A RADIOTERAPIA PÓS-OPERATÓRIA PODE SER DELETÉRIA EM PACIENTES COMPLETAMENTE RESSECADOS? Após ter sido estabelecido que uma parcela das recidivas era locorregional, uma série de estudos randomizados testou o papel da radioterapia pós-operatória (PORT) ao longo das décadas de 1960 a 1990. A maioria mostrou ganho de controle local que não se refletiu em melhor sobrevida (Tabela 2). Como exemplo, o Lung Cancer 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 33 3P 3A 1-2R 1-2L 6 5 4R 4L 10R 7 10L 8 Figura 1. Estações linfonodais conforme Mountain e Dresler (adaptado de Chapet, et al.29). Study Group randomizou pacientes com carcinoma espinocelular em estádios II-III entre observação vs PORT. Os resultados mostraram uma incrível redução da recorrência locorregional; entretanto, sem traduzir benefício em sobrevida13. Na metanálise PORT14 foram revisados os dados individuais de 1.128 pacientes com estádios I a III em nove estudos randomizados (Tabela 2) que comparavam PORT e cirurgia exclusiva. Os achados mostraram um aumento de 21% no risco de morte no braço da PORT (equivalente a um aumento absoluto de 7%). A análise de subgrupos evidenciou que o efeito adverso era maior nos pacientes com estádios I-II, N0-1; embora nos paciente N2 este efeito não tenha ocorrido. Esta metanálise sugeriu um risco aumentado de mortes por causas não cancerosas, particularmente cardiopulmonares, nos pacientes submetidos à PORT e determinou um 34 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 C. Vita, B.P. Salvajoli novo padrão após sua publicação, caindo a PORT em desuso ao longo dos anos 2000. Embora os próprios autores salientassem a necessidade de novas investigações nos pacientes N2. Na mesma época, outra metanálise sugeria que a quimioterapia (QT) poderia aumentar a sobrevida no contexto adjuvante, deslocando o foco dos estudos posteriores15. Tabela 1. Padrões de falha nos estudos em tumores NSCLC resecados Status linfonodal Falha locorregional Falha a distância N0 6-17% 18-30% N1 9-28% 22-64% pN2 17-41% 70% cN2 14-54% 38-55% Adaptado de Van Houtte P, et al.4 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão Tabela 2. Atualizações de estudos randomizados de PORT inclusos na “PORT Metanálise” (1998) N.º de Paciente Estádio Dose (Gy) Sobrevida com RT (%) Sobrevida sem RT (%) Falha local com RT (%) Falha local sem RT (%) Van Houtte, et al. (1980)4 202 I-II (N0) 60 24* 43* 2 11 Lung Cancer Study Group Weisenburger (1994)5 230 II, III 50 40 40 3* 21* Feng, et al. (2000)6 317 II, III 60 43 41 13* 33* Lafitte, et al. (1996)7 163 I (N0) 45-60 35 52 15 17 Stephens, et al. (1996)8 308 II, III 40 25 25 18* 29* Mayer, et al. (1997)9 155 I-III 50-56 30 20 6 24 Dautzenberg, et al. (1999)10 720 I-III 60 30* 43* 28 (1996)11 74 III 30 32 20 † Trodella, et al. (2002)12‡ 104 I (N0) 50 67* 58* 2* Debevec, et al. *Diferença estatisticamente significante (p ≤ 0,05) † Dado não disponível ‡ Não incluso na “PORT Metanálise” QUAIS AS PRINCIPAIS CRÍTICAS À “PORT METANÁLISE” PUBLICADA EM 1998? A “PORT metanálise”14 teve o mérito de alertar para o risco de não selecionarmos adequadamente os pacientes (N0-1 vs N2) e, diante de um tratamento potencialmente tóxico, comprometermos a sobrevida. Quando a metanálise foi publicada, o estudo que contribuiu com o maior número de pacientes ainda não havia sido publicado. O GETCB16 contribui com 539 pacientes e uma proposta de RT completamente fora do padrão para a própria época, embora não muito diferente dos outros estudos envolvidos. Listando algumas características do GETCB: –40% de pacientes N0 foram selecionados, um subgrupo cujo risco de recidiva locorregional é baixo3. –Dose final de 60 Gy com fração de até 2,5 Gy visando doença microscópica. A Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Estudo 34 † 22* dose equivalente é maior que a dose padrão atual no tratamento de quimiorradioterapia radical no estádio III17. –O volume-alvo clínico (CTV) envolvia o hilo, o mediastino e a fossa supraclavicular bilateral (que devemos entender como irradiação maciça dos ápices pulmonares). –Uso de Cobalto terapia. Uma série mostrou que a sobrevida em pacientes submetidos à PORT com cobalto é de apenas 8 contra 30% em pacientes tratados com técnicas modernas18. –Proteção central para a medula (protegendo também doença residual no mediastino). Inesperadamente, o estudo17 não mostrou ganho em controle local, o que chama a atenção para um possível componente de falha geográfica. Mas em cinco anos, a taxa de morte por doença intercorrente (não câncer) foi três vezes maior no braço que recebeu PORT. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 35 C. Vita, B.P. Salvajoli POR QUE SE REACENDEU O INTERESSE PELA RADIOTERAPIA PÓS-OPERATÓRIA EM PACIENTES COM RESSECÇÃO COMPLETA APÓS 10 ANOS DA PUBLICAÇÃO DA “PORT METANÁLISE”? Algumas instituições permaneceram indicando rotineiramente PORT, especialmente em pacientes patologicamente N2 (pN2), baseadas no potencial risco de recidiva regional e nos resultados inconclusivos da “PORT metanálise” neste subgrupo. O estudo que definitivamente reacendeu o interesse por PORT em pacientes pN2, já dentro do contexto de QT adjuvante, foi o ANITA20. Um grande estudo fase III multi-institucional desenhado para avaliar o papel do vinorelbine (navelbine) associado à cisplatina na adjuvância. O uso de PORT com doses de 45-60 Gy (2 Gy por fração) foi permitido em pacientes com envolvimento linfonodal (pN1, pN2) a critério da instituição participante. Assim, cerca de 1/3 dos pacientes recebeu PORT. Na análise exploratória e não planejada, a PORT aparentemente reduziu as recorrências locais tanto no grupo de observação como de QT adjuvante. No subgrupo pN2, a PORT aparentemente 36 aumentou a sobrevida global (SG) em 6-12%. Já no subgrupo N1, o ganho de sobrevida com a PORT somente foi observado no braço de observação, enquanto no braço de QT adjuvante foi observada uma diminuição da sobrevida nos pacientes que receberam PORT. Adicionalmente, um estudo avaliando dados de 7.000 pacientes registrados no Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) com estádios II-III e operados mostrou que a PORT exercia um efeito deletério na sobrevida. Entretanto, no subgrupo N2, a PORT foi associada a um significativo ganho na sobrevida21. Reforçando os achados da “PORT metanálise”, em que diversos investigadores acreditam que ocorreu efeitos antagônicos e compensatórios na sobrevida dos pacientes N2. O contexto não randomizado do primeiro estudo, assim como retrospectivo do segundo, expõe obviamente esses resultados ao viés, não devendo ser encarados como uma evidência definitiva, e realçam a necessidade de um estudo randomizado avaliando o papel da PORT com dose e técnicas modernas, associada à QT adjuvante padrão, em pacientes selecionados pelo alto risco de recidiva locorregional. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Com todo o respeito às limitações da época, o estudo do GETCB pode ser entendido hoje como um verdadeiro guia de como não se fazer PORT: desde a seleção de pacientes, passando por dose e fracionamento, até o uso de técnicas ultrapassadas. Dos nove estudos que compuseram a “PORT metanálise”, quatro usaram dose equivalente ≥ 60 Gy; quatro usaram fração maior que 2 Gy e sete usaram cobalto. É possível fazer uma analogia entre a administração subótima da PORT e o uso de agentes alquilantes na QT adjuvante, que também foi associado a um efeito negativo na sobrevida19. NO MOMENTO ATUAL, QUAL PACIENTE POSSIVELMENTE TEM MELHOR BENEFÍCIO COM A RADIOTERAPIA PÓSOPERATÓRIA? (DEFINIÇÃO DE SUBGRUPOS DE ALTO RISCO PARA RECORRÊNCIA APÓS RESSECÇÃO COMPLETA) A “PORT metanálise” 14 e o estudo ANITA 20, assim como a avaliação dos padrões de recidiva3, sugerem que os pacientes que colhem benefício com o uso da PORT, tanto em controle local como em sobrevida, são aqueles pertencentes ao grupo pN2. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão o uso de PORT nos pacientes pN0-1 não é recomendado. QUAL É A DOSE IDEAL PARA A PORT? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Alguns estudos retrospectivos procuraram avaliar dentro deste grupo quais pacientes teriam maior ou menor benefício. Uma série japonesa avaliou 112 pacientes no estádio IIIA-N2 após ressecção completa e demonstrou um ganho significativo em sobrevida livre de doença para pacientes com múltiplas estações linfonodais N2 acometidas e submetidas à PORT. Uma série da “Mayo Clinic” 22, com 224 pacientes em estádio IIIA após ressecção grosseira completa, definiu subgrupos de riscos. Na análise regressiva para sobrevida, o uso de PORT melhorou significativamente a sobrevida nos subgrupos com múltiplos linfonodos positivos N2 ou T3-4 com envolvimento de 1 linfonodo N2. Uma recente série do SEER-Medicare23 em uma população predominantemente idosa (64% com >70 anos) não demonstrou benefício em sobrevida a curto prazo nos pacientes que receberam PORT. A série chama a atenção para o frequente uso de PORT nesta população (54%). Assim, embora falte a evidência fase III definitiva para o uso de PORT, esta deve ser considerada nos pacientes pN236. Especialmente nos pacientes < 70-75 anos, com múltiplos linfonodos ou estações nodais acometidos, e também naqueles com extravazamento extracapsular (EEC). Embora esta última condição seja uma extrapolação do risco em outros sítios oncológicos e, por definição, seja considerada uma ressecção incompleta. Um intrigante estudo italiano12 (Tabela 2) randomizou pacientes pN0 após ressecção anatômica, para observação ou para receber PORT com planejamento baseado em tomografias visando o coto brônquico e o hilo ipsilateral. A recorrência local foi francamente inferior no braço da PORT e mostrou um significativo ganho na sobrevida livre de doença em cinco anos. No momento atual, baseado no baixo risco de recorrência local e na “PORT metanálise”, Nenhum estudo avaliou prospectivamente essa questão. Alguns estudos mostraram excelente controle local e toxicidade aceitável em pacientes submetidos à PORT com doses ao redor de 50 Gy e fracionamento de 1,8-2,0 Gy12,13,20,24. Outros estudos, usando doses ≥ 60 Gy ou frações ≥ 2,0 Gy, mostraram um efeito francamente deletério na sobrevida de pacientes ou até aumento de mortes intercorrentes4,16. Uma série retrospectiva de 202 pacientes tratados com cirurgia mais PORT, a maioria estádios II e III, mostrou um aumento do risco de morte por doença intercorrente em pacientes submetidos a doses ≥ 54 Gy, quando comparado com < 54 Gy (17 vs 2%)25. Assim, a dose ideal deve estar entre 50 a 54 Gy. Embora não haja estudos específicos, diversos especialistas consideram apropriado o uso de doses maiores (60-63 Gy) em pacientes com EEC ou margem positiva26. QUAL O VOLUME-ALVO IDEAL PARA PORT? Não existe consenso sobre os CTVs ou os campos de RT em pacientes submetidos à PORT27. Kelsey, et al. demonstrou uma interessante correlação entre o lobo do tumor primário, a lateralidade e os sítios de recidivas locorregionais pós-cirúrgicas. Entretanto, apenas uma minoria era previamente pN2, nosso principal foco de adjuvância1. Chapet, et al. elaborou um guia para o delineamento de estações linfonodais em cortes axiais de tomografias computadorizadas conforme a classificação linfonodal regional definida por Mountain e Dresler (Fig. 1)28,29. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 37 C. Vita, B.P. Salvajoli EXISTEM ESTUDOS FASE III MODERNOS DE PORT NO CONTEXTO DA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM PACIENTES COM RESSECÇÃO COMPLETA? Não existem estudos randomizados publicados avaliando PORT após QT adjuvante no estádio IIIA-N2 com técnica conformacional, dose, fração e volumes adequados. Uma recente metanálise30 avaliou os efeitos adicionais da QT adjuvante em pacientes submetidos à cirurgia ou à cirurgia mais PORT. Em ambos os cenários, a adição da QT conferiu um ganho absoluto de 4% na sobrevida. Reafirmando a QT como adjuvância padrão. Nos estudos mais recentes, como o ANITA20 ou IALT 19, o tempo ideal da PORT é sempre posterior ao da QT quando esta é aplicada. Encontra-se em andamento um moderno estudo fase III, o Lung ART31, que randomiza pacientes com ressecção completa e pN2 para RT conformacional com 54 Gy vs observação. O estudo permite QT pré ou pós38 -operatória (mas sempre antes da RT). Além de testar o papel da PORT, o estudo procura responder se existem subgrupos de maior benefício e padronizar a técnica (Fig. 2). QUAL A TOXICIDADE ESPERADA COM TÉCNICAS MODERNAS DE RADIOTERAPIA? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Spoelstra, et al. propôs uma nova definição dos CTVs de PORT para um moderno estudo de adjuvância, o Lung Adjuvant Ra‑ diotherapy Trial (Lung ART), com técnica conformacional27, onde: –O CTV deve incluir as estações linfonodais envolvidas conforme descrição patológica (levar em conta dados da avaliação histológica pré-operatória), o hilo ipsilateral e o coto brônquico. –As estações 7 (subcarinal) e 4 (paratraqueal) devem ser sistematicamente incluídas. –Nos tumores localizados do lado esquerdo, as estações sub e para-aórticas (5 e 6) devem ser incluídas. –A região supraclavicular não deve ser sistematicamente incluída. Levando em conta os avanços tecnológicos da RT ao longo do tempo, alguns estudos procuraram examinar a hipótese de que técnicas mais modernas estariam relacionadas à menor toxicidade. Uma análise do banco de dados do SEER determinou a taxa de morte por doença cardíaca em 6.148 pacientes tratados com ou sem PORT. A PORT foi associada a um aumento significativo de mortes cardíacas em pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) entre 1983 e 1988, mas não naqueles diagnosticados entre 1989 e 199332. Esta observação sugere que novas técnicas possam estar diminuindo as taxas de mortalidade relacionadas ao tratamento. Um único estudo fase III avaliou o papel da PORT no estádio I usando planejamentos baseados em tomografias e dose de 50 Gy. O perfil de toxicidade no grupo da PORT mostrou-se bastante aceitável: menos de 10% apresentou complicações agudas e tardias. Dos 104 pacientes envolvidos no estudo, 13% faleceram de causas não relacionadas ao câncer. Não houve diferença no número de mortes por causa cardíaca entre o grupo PORT e de observação12. O advento da RT conformacional, com planejamentos baseados em tomografias, permitiu o entendimento das relações entre dose, volume e complicações, especialmente a pneumonite. Diversos fatores têm sido relacionados à pneumonite, como o uso de QT concomitante e especialmente parâmetros dosimétricos. Vários estudos relacionaram o 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Possibilidade de QT pré-OP Possibilidade de QT pós-OP RANDOMIZADO NSCLC ressecados com prova histológica de envolvimento N2 Sem (PORT) para o mediastino Desfecho 1.o: DSF PORT mediastinal conformacional 54 Gy/27 a 30 fr Fatores de estratificação: centro, administração da QT; histologia; extensão do comprometimento mediastinal; uso de PET/CT pré-tratamento; tratamento adjuvante Figura 2. Desenho do estudo Lung ART (adaptado de Le Péchoux31). maior risco com a dose média no pulmão e o volume de pulmão que recebe dose ≥ 20 Gy (V20). Os modernos protocolos de quimiorradiação para doença localmente avançada geralmente limitam o V20 a menos de 35%, expondo o paciente a um risco de pneumonite moderada a grave menor que 15%33,34. O uso de RT com modulação da intensidade de feixes (IMRT) vem sendo estudado na quimiorradiação da doença localmente avançada, mostrando redução da pneumonite relacionada35, e seu uso deve ser testado neste contexto. Atualmente os especialistas recomendam a RT conformacional como técnica padrão mínima tanto no tratamento radical como no adjuvante36. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão Desfecho 2.o: Controle local Sobrevida Toxicidade tardia 2.o tumores QUAL O PAPEL DA RADIOTERAPIA E DA QUIMIOTERAPIA EM PACIENTES COM RESSECÇÃO INCOMPLETA OU MARGEM POSITIVA? O objetivo da cirurgia é a ressecção radical, macroscópica e microscópica, chamada ressecção R0. Uma ressecção R0 é conseguida quando todas as margens de ressecção são microscopicamente livres de tumor, quando não há extensão extracapsular de linfonodos positivos e na ausência de metástase linfonodal em cadeias mediastinais altas37. Estudos que relatam sobre a recorrência e a sobrevida em longo prazo são compostos principalmente por pacientes com R0. Há, 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 39 C. Vita, B.P. Salvajoli BIBLIOGRAFIA 1.Kelsey CR, Light KL, Marks LB. Patterns of failure after resection of non-small-cell lung cancer: implications for postoperative radiation therapy volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65(4):1097-105. 2.Hata E, Hayakawa K, Miyamoto H, et al. Rationale for extended lymphadenectomy for lung cancer. Theor Surg. 1990;5:19-25. 3.Bogart JA, Aronowitz JN. Localized non-small cell lung cancer: adjuvant radiotherapy in the era of effective systemic therapy. 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Baseado no risco de recorrência local quando se tem margens comprometidas e o uso de QT isolada é pouco capaz de erradicar o tumor residual, o painel de especialista do National Com‑ prehensive Cancer Network (NCCN) indica o uso da PORT concomitante à QT para ressecções R2 e sequencial à QT para ressecções R136. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão 34.Bradley JD, Hope A, El Naqa I, et al. A nomogram to predict radiation pneumonitis, derived from a com-bined analysis of RTOG 9311 and institutional data. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69:985-92. 35. Yom SS, Lia Z, Liu HH, et al. Initial evaluation of treatmentrelated pneumonitis in advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(1):94-112. Epub 2007 Feb-22. 36.Non-Small Cell Lung Cancer. 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Calabrich QUAL O PROGNÓSTICO DE UM PACIENTE COM CÂNCER DE PULMÃO RESSECADO? Menos de 30% dos pacientes com câncer de pulmão é diagnosticado em estádios precoces, com possibilidade de tratamento curativo. A despeito dos esforços em prevenção com medidas antitabagistas e da pesquisa de novas estratégias terapêuticas, apenas 14% de todos os pacientes com câncer de pulmão estarão vivos em 5 anos. A sobrevida cai progressivamente à medida que aumenta o estádio clínico, com sobrevidas em 5 anos para os estádios IA, IB, IIA e IIB de 50, 43, 36 e 25% respectivamente1. O estádio patológico é o principal fator prognóstico no câncer de pulmão ressecado. Pacientes pertencentes aos estádios IB, II, IIIA têm risco aumentado para recorrência ou morte. Aproximadamente 50% dos pacientes com estádio IB, 70% do estádio II e a grande maioria dos pacientes de estádio IIIA eventualmente desenvolvem recidiva e vêm a falecer apesar do tratamento cirúrgico definitivo; assim, é de grande valia dispormos de algum tipo de tratamento que, em conjunto com a cirurgia, altere esse prognóstico. EXISTE BENEFÍCIO NA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE PULMÃO? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão O uso da quimioterapia adjuvante em câncer de pulmão é validado por estudos randomizados e metanálise. A primeira grande metanálise, publicada em 1995, demonstrou uma tendência a ganho de sobrevida razão de risco (RR) de 0,87 (p = 0,08) em oito estudos baseados em cisplatina2. A divulgação desses resultados deu razão a um grande interesse por esse tipo de tratamento, levando à condução de diversos estudos randomizados com consequentes publicações de mais duas metanálises, LACE3 e MRC4, ambas tendo demonstrado ganhos de sobrevida em 5 anos estatisticamente significante com o uso da quimioterapia pós-operatória (RR: 0,89; intervalo de confiança [IC] 95%: 0,82-0,96; p = 0,005; RR: 0,86; IC 95%: 0,810,92; p < 0,0001, respectivamente). Os principais estudos randomizados avaliando quimioterapia adjuvante são o JBR.105, ANITA6, BLT7, IALT8 e ALPI9. Apesar de somente os estudos ANITA, IALT e JBR.10 demonstrarem, independentemente, ganho de sobrevida estatisticamente significante, variando de 4 a 15% (RR: 0,69-0,89), quando os estudos são analisados em conjunto no LACE, a terapia adjuvante baseada em cisplatina melhora a sobrevida em 5 anos em 5,4% (RR: 0,89; IC 95%: 0,82-0,96; p = 0,004). 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 43 A. Calabrich Lesões T1 foram divididas de acordo com o tamanho entre T1a (≤ 2 cm) e T1b (> 2 cm, mas ≤ 3 cm) Lesões T2 foram divididas entre T2a (> 3 cm e ≤ 5 cm) e T2b (> 5 cm e ≤ 7 cm) Tumores T2 > 7 cm foram reclassificados como T3 Tumores T4 com nódulos pulmonares separados no mesmo lobo do tumor primário foram classificados como T3 Nódulos adicionais em lobos diferentes do mesmo pulmão foram reclassificados com T4 em vez de M1 Derrame pleural ou pericárdico maligno ou nódulos pleurais foram reclassificados como M1a em vez de T4 Adaptado de Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2:706. TODOS OS PACIENTES OPERADOS TÊM INDICAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE? Na metanálise LACE, a quimioterapia adjuvante baseada em platina apresentou ganhos de sobrevida expressivos e estatisticamente positivos somente em pacientes com estádios II e III, nos quais a redução de risco de morte é de 17%3. Nos pacientes estádio IB, o ganho na sobrevida foi de apenas 3%, não estatisticamente significante, e a quimioterapia adjuvante teve efeito deletério para os pacientes com estádio IA. O estudo CALGB 9633 avaliou o papel da quimioterapia adjuvante com carboplatina e paclitaxel em pacientes ressecados estádio IB; porém, os resultados foram negativos 10. Na análise de subgrupo desse estudo e da atualização do estudo JBR.1011, os resultados sugerem que os pacientes de câncer de pulmão com tumores acima de 4 cm podem ter benefício na sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) com o tratamento adjuvante. Vale ressaltar que todos os estudos acima discutidos avaliando o papel da adjuvância no câncer de pulmão classificaram o paciente de acordo com o estadiamento da sexta edição da classificação TNM. Em 2007, a sétima edição mudou o estadiamento de câncer de pulmão e, consequentemente, houve algumas modificações que implicaram 44 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tabela 1. Principais mudanças da classificação TNM do câncer de pulmão da sexta para a sétima edição em mudança de estádio de acordo com o tamanho do tumor (Tabela 1). Pacientes com tumores acima de 5 cm atualmente são classificados com T2b ou T3 e, portanto, têm indicação de adjuvância. A American Society of Clinical Oncology (ASCO) e o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam o tratamento sistêmico adjuvante baseado em platina para os pacientes com câncer de pulmão completamente ressecados estádio II e IIIA. Para pacientes estádio IB, a ASCO não endossa seu uso rotineiro e o NCCN sugere considerar o tratamento em pacientes de alto risco que são os portadores de neoplasia pouco diferenciada, invasão vascular ou linfática, ressecção em cunha, margens mínimas ou dissecção linfonodal inadequada ou não realizada. Os idosos são um grupo de pacientes normalmente subtratados na prática clínica. Entretanto, os estudos demonstram que a terapia adjuvante apresenta os mesmos ganhos em SG e SLP entre os jovens e idosos. No estudo JBR.10, 155 pacientes eram maiores do que 65 anos, e a quimioterapia adjuvante também resultou em ganho de sobrevida (RR: 0,61; IC 95%: 0,38-0,98; p = 0,04). A metanálise LACE confirmou esses resultados. Portanto, o benefício do tratamento adjuvante em pacientes entre 66 e 74 anos é claro e deve ser oferecido em pacientes com bom perfor‑ mance status. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão Alguns estudos avaliaram a eficácia da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) estádio I-III. Um estudo francês com 373 pacientes randomizou os pacientes para cirurgia ou quimioterapia com cisplatina, ifosfamida e mitomicina pré-operatória12. O intervalo livre de doença foi superior no braço que recebeu quimioterapia (55 vs 38%; RR: 0,78; IC 95%: 0,62-0,98). Outro estudo publicado recentemente avaliou o uso de cisplatina e gemcitabina neoadjuvante em pacientes com estádio IB-IIIA13. Apesar do fechamento precoce, com recrutamento de apenas 270 pacientes dos 700 planejados, os resultados foram estatisticamente significativos em 3 anos em relação à SLP (53 vs 48%; RR: 0,70) e SG (68 vs 60%; RR: 0,63) a favor da quimioterapia. Outro esquema de quimioterapia avaliado foi a combinação de carboplatina e paclitaxel neoadjuvante no estudo SWOG 990014. Apesar do aumento na SLP, a SG não foi estatisticamente significante. O estudo NATCH comparou o uso da quimioterapia com carboplatina e paclitaxel de forma neoadjuvante e adjuvante ou cirurgia apenas em 624 pacientes com tumores estádio I (> 2 cm), II e T3N115. Apesar da boa tolerância ao regime, da alta taxa de resposta radiológica (54%) e de apenas 61% dos pacientes receberem o tratamento adjuvante conforme planejado, não houve diferença na sobrevida. Os resultados foram positivos apenas em tumores > 4 cm ou doença mais avançada (estádio IIIA). Uma metanálise baseada em sete estudos envolvendo 988 pacientes demonstrou ganho de sobrevida em 5 anos com a quimioterapia neoadjuvante (20 vs 14% nos pacientes sem quimioterapia neoadjuvante)4. Quando os resultados das metanálises avaliando quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante são comparadas, observamos o mesmo benefício relativo com ambas as estratégias, ao redor de 20% (RR: 0,80). Entretanto, é complicado comparar diretamente essas estratégias, visto que as populações estudadas são diferentes e que a discordância entre o estadiamento clínico e patológico é relativamente alta. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 A QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE TEM O MESMO BENEFÍCIO DA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM DOENÇA PRECOCE? QUAL O MELHOR ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA (NEO)ADJUVANTE? Apesar de existirem poucos dados sobre qual o melhor regime baseado em cisplatina, muitas são as combinações recomendadas pelo NCCN. (Tabela 2). Os dados mais consistentes são com a combinação de cisplatina e vinorelbina por quatro ciclos, conforme os estudos do JBR.10, ANITA e da metanálise LACE, na qual esse regime apresentou maior tendência a ganho de sobrevida comparada a outros esquemas com cisplatina. Uma das justificativas para esses resultados é a possibilidade de administração de todo o tratamento e não exclusivamente do uso da vinorelbina, visto que 86% dos pacientes alocados para cisplatina e vinorelbina receberam uma alta dose de cisplatina (> 300 mg/m2) comparados aos outros regimes. A combinação de carboplatina com paclitaxel foi avaliada em dois estudos (CALGB 9633 e NATCH) com resultados negativos, não sendo então recomendado em pacientes com doença precoce, exceto naqueles pacientes com contraindicação ao uso de cisplatina. EXISTE PAPEL PARA TERAPIA DE INDUÇÃO EM DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA OPERÁVEL? O tratamento de indução apresenta potenciais vantagens, como permitir redução tumoral antes da cirurgia e melhor tolerância 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 45 A. Calabrich Regimes publicados em estudos randomizados Fármacos Dose Dias Esquema Cisplatina Vinorelbina 50 mg/m2 25 mg/m2 1,8 1,8,15,22 A cada 28 dias por quatro ciclos Cisplatina Vinorelbina 100 mg/m2 30 mg/m2 1 1,8,15,22 A cada 28 dias por quatro ciclos Cisplatina Vinorelbina 75-80 mg/m2 25-30 mg/m2 1 1,8 A cada 21 dias por quatro ciclos 100 mg/m2 100 mg/m2 1 1,2,3 A cada 28 dias por quatro ciclos Cisplatina Etoposide Regimes aceitáveis Fármacos Dose Dias Esquema 75 mg/m2 1250 mg/m2 1 1,8 A cada 21 dias por quatro ciclos Cisplatina Docetaxel 75 mg/m2 75 mg/m2 1 1 A cada 21 dias por quatro ciclos Cisplatina Pemetrexed# 75 mg/m2 500 mg/m2 1 1 A cada 21 dias por quatro ciclos Cisplatina Gemcitabina Regime para pacientes com contraindicação para cisplatina Carboplatina Paclitaxel AUC 6 200 mg/m2 1 1 #Apenas para pacientes com histologia não escamosa. e aderência ao tratamento, além de oferecer precocemente o tratamento de micro metástases. Como discutido anteriormente, a quimioterapia neoadjuvante apresenta similar ganho de sobrevida comparado ao tratamento adjuvante e pode ser uma opção terapêutica em pacientes candidatos à cirurgia com mínimo volume de doença mediastinal. Uma análise de subgrupo do estudo de Scagliotti avaliando o papel da combinação de cisplatina e gemcitabina neoadjuvante demonstrou maior ganho de sobrevida em três anos nos pacientes estádio IIB-IIIA, 70 vs 40% a favor da quimioterapia (p = 0,001), enquanto não houve diferença para os pacientes IB-IIA que foram tratados13. Estudo recente apresentado na ASCO de 2013 avaliou 46 A cada 21 dias por quatro ciclos Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tabela 2. Esquemas de quimioterapia adjuvante em pacientes com CPCNP se a radioterapia pré-operatória conferia benefício em pacientes com CPCNP estádio III/N2 submetidos a quimioterapia neoadjuvante e cirurgia. Os resultados demonstraram que não houve melhora da SLP e da SG nem recorrência global com a adição da radioterapia sequencial antes da cirurgia16. O estudo fase III do EORTC 08941 investigou o papel da cirurgia vs radioterapia em 332 pacientes portadores de câncer de pulmão estádio IIIA-N2 irressecáveis que não progrediram após três ciclos de quimioterapia de indução17. A sobrevida mediana e a SG em 5 anos foi similar entre os grupos (16,4 vs 17,5 meses e 16 vs 14% para o braço de cirurgia e radioterapia respectivamente; RR: 1,06; IC 95%: 0,84-1,35). 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão QUAL A MELHOR ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA PARA PACIENTES NÃO CANDIDATOS À CIRURGIA POR DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA? Pacientes com invasão de estruturas mediastinais, coluna torácica ou grandes vasos geralmente não são candidatos à cirurgia, assim como os pacientes com envolvimento linfonodal mediastinal volumoso ou múltiplo (N2) e/ou linfonodos N3. Nesses casos, as modalidades terapêuticas empregadas são a quimioterapia e a radioterapia. No intuito de aumentar o controle local e a distância dos pacientes com doença localmente avançada, estudos randomizados avaliaram o uso da quimioterapia seguido da radioterapia. O CALGB 8433 randomizou 155 pacientes com estádio III para radioterapia exclusiva ou precedida de dois ciclos de quimioterapia baseada em cisplatina e demonstrou maior sobrevida mediana com o tratamento sequencial (14 meses) do que a radioterapia exclusiva (10 meses) (p = 0,012)19. Esses resultados foram confirmados por um estudo subsequente do Intergroup que demonstrou maior sobrevida no braço da quimioterapia seguida de radioterapia comparada à radioterapia exclusiva convencional ou hiperfracionada20. Duas metanálises compararam a terapia sequencial de quimiorradioterapia com a radioterapia ou quimioterapia exclusivas e confirmaram maior sobrevida com o tratamento combinado21,22. O uso concomitante vs o sequencial de quimioterapia e radioterapia também foi avaliado em estudos randomizados e metanálise. O RTOG 9410 incluiu 610 pacientes em três braços, comparando quimioterapia seguida de radioterapia convencional, quimioterapia concomitante à radioterapia em regime convencional ou fracionado. A sobrevida mediana foi maior no tratamento combinado comparado ao sequencial (17 vs 14,6 meses, RR: 0,81) à custa de maior toxicidade não hematológica aguda grau III-V23. Não houve diferença entre as modalidades de radioterapia. Uma metanálise com sete estudos, envolvendo 1.205 pacientes, confirmou esses dados, demonstrando aumento absoluto na SG em 5 anos de 4,5% com o uso da terapia concomitante, também com maior taxa de esofagite24. Até o momento, é razoável considerar a combinação de quimiorradioterapia concomitante como o tratamento padrão para os pacientes estádio III inoperáveis com bom performance status, reservando o tratamento sequencial ou radioterápico exclusivo para aqueles com comorbidades significativas. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Outra modalidade terapêutica de indução é a associação da quimioterapia e radioterapia. No estudo do Intergroup 0139, 202 pacientes operáveis (T1-3, pN2, M0) receberam dois ciclos de quimioterapia de indução com cisplatina e etoposide combinado a radioterapia na dose de 45 Gy. Caso não houvesse progressão, eles seriam randomizados para cirurgia ou completariam a radioterapia até a dose de 61Gy18. Ambos os grupos receberam dois ciclos adicionais de quimioterapia. O tratamento trimodal apresentou maior SLP (12,8 vs 10,5 meses; p = 0,017), mas sem ganho na SG. A ausência de benefício na sobrevida foi atribuída a maior mortalidade no braço de cirurgia quando era realizado pneumectomia, principalmente do lado direito. Ainda é incerto se a cirurgia após tratamento de indução com quimiorradioterapia aumenta a chance de cura comparada à quimiorradioterapia definitiva. Entretanto, é uma opção aceitável para pacientes selecionados com boa condição clínica, pequeno volume de doença mediastinal e cujo tumor primário pode ser ressecado com lobectomia. QUAL O MELHOR ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA PARA SER COMBINADO À RADIOTERAPIA? Devido à ausência de estudos que comparem diretamente os esquemas, não há 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 47 A. Calabrich EXISTE PAPEL PARA O USO (NEO) ADJUVANTE DOS ANTICORPOS MONOCLONAIS E TERAPIAS ALVO? O uso de anticorpos monoclonais e terapias alvo revolucionou o tratamento do câncer de pulmão metastático. Entretanto, ainda não foi possível estabelecer seu papel na terapia (neo)adjuvante. Apesar da ampla evidência do benefício na doença metastática dos inibidores da tirosina-quinase (TKI) para os pacientes com mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) 48 ou fusão do oncogene ALK, o uso destas medicações no contexto adjuvante está restrito a estudos clínicos. O estudo NCIC CTG BR.19 randomizou 503 pacientes operados estádio IB-IIIA, (apenas 21% apresentavam mutação do EGFR) para gefitinibe ou placebo; a quimioterapia adjuvante era opcional. O estudo foi fechado precocemente e o tratamento foi interrompido em todos os pacientes, pois os resultados demonstraram efeito deletério na sobrevida com o uso do gefitinibe (RR: 1,23; IC 95%: 0,94-1,64)29. Nenhum benefício foi demonstrado na análise de subgrupo baseada na mutação do EGFR. Esses dados corroboraram o resultado do estudo SWOG 0023, no qual a manutenção com gefitinibe foi associada à piora de sobrevida após tratamento com quimiorradioterapia em pacientes estádio III comparado a placebo30. A limitação deste estudo foi a pequena proporção de pacientes portadores de mutação do EGFR. Está em andamento o estudo de fase III RADIANT (NCT00373425), no qual os pacientes são randomizados para erlotinibe ou placebo. Neste estudo, todos os pacientes devem ser EGFR positivo baseado na imuno-histoquímica ou na hibridização in situ fluorescente (FISH). O cetuximabe, um anticorpo monoclonal bloqueador do EGFR, está sendo estudado no contexto da terapia multimodal combinado à radioterapia com base em resultados promissores de estudos fase II31. O uso de antiangiogênicos é outra área em investigação. Apesar da ausência de benefício do bevacizumabe no tratamento adjuvante do câncer colorretal, os resultados positivos desse anticorpo no tratamento do câncer de pulmão metastático levaram à condução do estudo ECOG 1505, que está em andamento. Os pacientes são randomizados para quimioterapia adjuvante baseada em cisplatina com ou sem bevacizumabe. Já os estudos que combinaram a radioterapia com esquemas contendo bevacizumabe foram interrompidos precocemente devido ao Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 uma quimioterapia considerada ideal. Os dois regimes mais comumente utilizados são a combinação de cisplatina (50 mg/m2, D1, D8, D29 e D36) e etoposide (50 mg/m2, D1 a D5 e D29 a D33)25 ou carboplatina (AUC 2) e paclitaxel (45 mg/m2) semanais seguido de dois ciclos de carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (200 mg/m2)26. Em pacientes com histologia não escamosa, estudos de fase II tem demonstrado resultados promissores com o uso de platina e pemetrexed27e o estudo de fase III PROCLAIM já está em andamento. O uso de quimioterapia de indução antes da quimiorradioterapia não demonstrou melhora nos resultados. O CALGB randomizou 366 pacientes para dois ciclos de quimioterapia seguido de quimiorradioterapia ou quimiorradioterapia exclusiva; não houve diferença na SG entre os grupos28. A quimioterapia de consolidação também não resultou em ganho de sobrevida. Em um estudo conduzido pelo Hoosier Oncology Group, os pacientes portadores de tumores estádio IIIA ou IIIB eram tratados com radioterapia concomitante a cisplatina e etoposide. E depois randomizados para três ciclos de docetaxel de consolidação ou observação. Não houve diferença entre os braços na SG e SLP; entretanto, o braço do docetaxel foi associado a maior taxa de complicações como toxicidade hematológica, pneumonite, hospitalizações e morte pelo tratamento25. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão EXISTE MARCADOR MOLECULAR QUE SELECIONE O PACIENTE COM CÂNCER DE PULMÃO PARA O TRATAMENTO ADJUVANTE? Até o momento, a recomendação de tratamento adjuvante é baseada no estadiamento patológico e nos achados histológicos de mau prognóstico, como grau, invasão vascular e envolvimento pleural. Entretanto, diversos grupos estão tentando identificar biomarcadores ou perfil molecular tumoral que indique os pacientes de mais alto risco, assim como o benefício do tratamento adjuvante. Dentro desse contexto, o gene ERCC1, envolvido no reparo do DNA induzido por agentes alquilantes, como compostos de platina, foi amplamente estudado. Em análise retrospectiva do estudo IALT34, a expressão do gene ERCC1 foi relacionada à ausência de benefício da quimioterapia adjuvante com platina. Entretanto, avaliações subsequentes demonstraram que o anticorpo 8F1 utilizado na imuno-histoquímica deste estudo para avaliar a expressão do ERCC1 não é específico e, portanto, não é adequado para validação de valor preditivo de resposta35. Outro gene envolvido no reparo da dupla hélice do DNA e também estudado neste contexto é o RRM1, que foi associado a melhor prognóstico em 187 pacientes com câncer de pulmão estádio I ressecados36. Na doença metastática, estudos de fase III não foram capazes de demonstrar o valor preditivo de resposta com estes genes e, portanto, ainda não foram implementados na prática clínica37,38.Outros estudos estão em andamento visando validar esses e outros marcadores moleculares, como K-ras, p27, p53, MSH2, timidilato sintetase, MAGE-A3 e o já citado EGFR. A análise de múltiplos genes simultaneamente permite a caracterização do perfil genético de expressão tumoral com o objetivo também de melhor definir o prognóstico, assim como benefício do tratamento. Algumas assinaturas genéticas já foram avaliadas e são promissoras; porém, carecem de validação em estudos prospectivos randomizados. Até o momento, os biomarcadores e o perfil molecular ainda não foram validados no contexto de seleção da terapia adjuvante. BIBLIOGRAFIA Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 aumento de complicações, como fístulas traque-esofágicas32 e pneumonite33. 1.Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. 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No entanto, alguns pacientes nessa situação não estão em condições clínicas de serem tratados com cirurgia torácica devido a fatores desfavoráveis, tais como reserva respiratória inadequada, disfunção cardíaca, diabetes, doenças vasculares ou outras restrições clínicas. QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA OS PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS EM ESTÁDIOS INICIAIS E CLINICAMENTE INOPERÁVEIS? A radioterapia representa um tratamento alternativo para os pacientes com câncer de pulmão inicial que não sejam candidatos à ressecção cirúrgica. A literatura reporta sobrevida de cinco anos em 10 a 30% dos Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Capítulo 7 pacientes tratados com essa modalidade e controle local entre 50 e 70%4-10. Esses resultados são reportados com doses que variam de 50 a 70 Gy, em frações de 1,8 a 2,0 Gy. Alguns dados da literatura sugerem que o aumento da dose acima desse patamar, através de técnica conformada, pode melhorar tanto a sobrevida quando o controle local; porém, essas diferenças não têm sido significativas11-18. A radioablação é outra opção de tratamento para pacientes clinicamente inoperáveis e em estádios iniciais. Trata-se de um método mais invasivo do que a radioterapia e consiste na introdução de catéteres por via transcutânea até o interior do tumor para destruí-lo através de altas temperaturas liberadas em seu interior. Os resultados reportados pela literatura não trazem impacto significativo de controle local, variando de 60 a 70% em dois anos para lesões até 3 cm com índice de pneumotórax em torno de 25%19,20. Esse método é indicado para pacientes com tumor primário periférico, acessível ao implante dos cateteres transcutâneos e diâmetro máximo até 3 cm. Nos últimos 10 anos, a radioterapia estereotática corpórea, conhecida pela sigla inglesa SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) tem sido estabelecida como tratamento padrão para os pacientes portadores de tumor de pulmão de células não pequenas, periféricas, estádios iniciais e clinicamente inoperáveis21, como descrito mais adiante. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 51 R. Ferrigno Historicamente, a radioterapia no tratamento do câncer de pulmão era realizada através de campos que englobavam tanto o tumor primário quanto a drenagem linfática do hilo ipsilateral e do mediastino. No entanto, várias séries retrospectivas mostraram sobrevida semelhante em pacientes com câncer de pulmão tratados com campos que envolvem apenas o tumor primário em comparação com aqueles tratados com campos que envolvem também a drenagem linfática de forma eletiva10,16,17,22-24. QUAL O PRINCIPAL BENEFÍCIO DA RADIOTERAPIA DE ALTA TECNOLOGIA PARA OS PACIENTES CLINICAMENTE INOPERÁVEIS? As novas tecnologias em radioterapia, guiadas por imagem, incluindo a SBRT, permitem uma maior precisão na definição do alvo e na liberação da radiação. A SBRT utiliza elementos da radioterapia em três dimensões (3D) com a localização estereotática, permitindo uma maior concentração de dose no alvo a ser tratado, ao mesmo tempo que minimiza os efeitos da movimentação do pulmão e de outros órgãos. Isso permite uma maior redução no volume de tratamento, permitindo o emprego de doses altas por fração (hipofracionadas), aumentando teoricamente o efeito biológico e com a conveniência da diminuição do tempo de tratamento. Tipicamente, a SBRT libera dose de tratamento em uma a cinco frações, duas vezes por semana. COMO EVOLUIU O EMPREGO DA RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA NO CÂNCER DE PULMÃO? A primeira instituição a empregar a SBRT foi o Hospital da Karolinska, em Estocolmo, 52 na Suécia, em 1992. Os resultados obtidos no tratamento de metástases pulmonares com essa técnica foram animadores, com controle local em torno de 80%25,26. A Universidade de Indiana realizou um estudo fase I de escalonamento de dose com SBRT para o tratamento de câncer de pulmão estádio I. O objetivo principal foi obter a dose máxima tolerada. A dose inicial foi 24 Gy em três frações de 8 Gy, seguida de escalonamento de 2 Gy por fração, mantendo o mesmo número de frações. A dose máxima tolerada foi determinada para pacientes com tumor estádio T2, entre 5 e 7 cm, como sendo de 72 Gy em três frações de 24 Gy. O controle local foi de 69,2%, sendo que a maior parte das recaídas no interior do volume de tratamento foi observada com dose de 48 Gy em três frações de 16 Gy27,28. Onishi, et al.29 reportaram análise retrospectiva de 245 pacientes com CPCNP de estádio I tratados com SBRT em 13 instituições japonesas, com diferentes esquemas de fracionamento. A dose total variou de 18 a 75 Gy em 1-22 frações. Utilizando a fórmula da dose biológica efetiva (BED), os autores reportaram melhor controle local quando a BED foi maior ou igual a 100 Gy10 (91,9 vs 73,6%; p < 0,05), bem como a sobrevida global (SG) em três anos (88,4 vs 69,4%; p < 0,05). A toxicidade pulmonar acima de grau II foi observada em apenas seis pacientes (2,4%). Esses resultados são potencialmente comparáveis aos obtidos com cirurgia nesse grupo de pacientes. QUAIS OS PRINCIPAIS RESULTADOS DE TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 COMO EVOLUIU O VOLUME DE TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA NOS ÚLTIMOS ANOS? As principais séries reportam toxicidade grau III menor que 5% e controle local em dois anos em aproximadamente 90% dos pacientes com CPCNP estádio I clinicamente inoperáveis, tratados com SBRT em regimes 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveis QUAIS PACIENTES SÃO ELEGÍVEIS PARA TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA? Os estudos que utilizam a SBRT adotam os seguintes critérios de seleção: –Pacientes portadores de neoplasia de pulmão tipo histológico dentro do grupo de CPCNP. Esses incluem carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e carcinoma broncoalveolar. –Estádios clínicos IA e IB pelos critérios da American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7.ª edição, nas seguintes combinações: • T1A,B, N0, M0 • T2A (≤ 5 cm), N0, M0 –Distância de, no mínimo, 2 cm entre o tumor primário e a árvore brônquica. –Idade maior que 18 anos. –Performance status pelo índice de Karnosfky ≥ 70%. –Pacientes considerados como clinicamente inoperáveis. QUAIS OS LIMITES DE DOSE DE RADIAÇÃO EM TECIDOS NORMAIS RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA? Os limites de doses por volume seguem as recomendações internacionais, que foram baseadas em publicações de radiobiologia e na experiência clínica de diversas instituições que utilizaram SBRT29-40: –Pulmão: dose de 20 Gy (V20) até 10% do volume de pulmão normal. –Coração: dose pontual até 30 Gy. –Medula espinhal: dose pontual até 18 Gy. –Esôfago: dose pontual até 27 Gy. –Traqueia e brônquio: dose pontual até 30 Gy. –Plexo braquial: dose pontual até 24 Gy. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 de doses por fração de 8 a 20 Gy21,30-41. Baardwijk, et al. realizaram análise sistemática de literatura de 15 estudos a respeito de SBRT, com um total de 1.076 pacientes e seguimento mínimo de 30 meses. A taxa mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) em dois anos foi de 88%42. QUAL A MELHOR OPÇÃO DE TRATAMENTO PARA PACIENTES INOPERÁVEIS? RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA OU RADIOABLAÇÃO? Não há na literatura estudos prospectivos e aleatórios que comparem os dois métodos no tratamento de pacientes com neoplasia primária de pulmão. Há apenas dados publicados de estudos retrospectivos ou prospectivos de fase II de um ou outro procedimento. Uma análise sistemática da literatura com 16 estudos representativos sobre SBRT e radioablação concluiu que ambos os métodos oferecem um claro benefício em sobrevida quando comparados com radioterapia convencional para o tratamento de pacientes com CPCNP em estádios iniciais e clinicamente inoperáveis. A sobrevida em um e três anos foi semelhante nos pacientes tratados com um ou outro método. No entanto, a sobrevida em cinco anos foi maior nos pacientes tratados com SBRT (47 vs 27%) e a taxa de progressão local foi maior nos pacientes tratados com radioablação (23,7-43 vs 3,5-14,5%)43. Uma análise de custo efetividade comparando SBRT, radioablação e radioterapia convencional para pacientes com CPCNP em estádios iniciais e clinicamente inoperáveis concluiu que o tratamento não cirúrgico mais custo-efetivo é a SBRT. O valor do incremento de custo-efetividade da SBRT sobre a radioablação foi de U$ 14.100,00 por qualidade de vida ajustada por ano44. Os autores enfatizam, baseados nesses achados e nos resultados reportados pela literatura, 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 53 R. Ferrigno QUAIS AS PERSPECTIVAS FUTURAS? A evolução tecnológica da radioterapia que resultou no emprego da SBRT possui uma implicação importante para um significativo número de pacientes. Nos EUA, há uma estimativa de que, atualmente, 25 a 35% dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão em estádio inicial sejam medicamente inoperáveis para lobectomia45. Além disso, como a tomografia computadorizada para rastreamento de câncer de pulmão tem sido empregada cada vez mais para pacientes de alto risco devido ao tabagismo46, há uma perspectiva de aumento substancial no número de pacientes diagnosticados em estádios iniciais e considerados clinicamente inoperáveis. Opção efetiva, como a SBRT, deve estar disponível na maioria dos serviços que tratam câncer de pulmão. BIBLIOGRAFIA 1. Ginsberg RJ, Rubinstein IV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small-cell lung cancer. Lung cancer study group. Ann Thorac Surg. 1995; 60:615-25. 2.Naruke T, Goya T, Tsuchiya R, Suemasu K. Prognostic and survival in resected lung carcinoma based on the new international staging system. J Thorac Carciovasc Surg. 1988;96:440-7. 3.Wu Y, Huang ZF, Wang SY, et al. A randomized trial of systematic nodal dissection in respectable non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2002;36:1-12. 4.McGarry R, Song G, DesRosiers P, Timmerman R. 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Até muito recentemente, o tratamento padrão consistia na utilização de uma combinação quimioterápica empregando um derivado de platina associado a gencitabina, taxanos ou vinorelbine1 independentemente do tipo histológico diagnosticado. A evolução do conhecimento da patologia identificou doenças diferentes dentro de uma mesma entidade, com tipos histológicos e prognósticos diferentes e, consequentemente, diferentes tipos de tratamento passaram a ser investigados. Em 2008, Scagliotti publicou o primeiro estudo prospectivo que demonstrou diferenças de sobrevida utilizando uma combinação de platina para diferentes histologias. Esse foi um estudo de fase III, randomizado de não inferioridade, que comparou a sobrevida global (SG) em pacientes com estádios IIIB e IV, portadores de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). Os pacientes recebiam cisplatina e gencitabina ou cisplatina e pemetrexede. A SG para cisplatina/pemetrexede foi superior no grupo de pacientes portadores de adenocarcinomas e carcinomas de grandes células (n = 153; 10,4 vs 6,7 meses)2. Após dois anos, foi publicada uma revisão sistemática, confirmando o maior benefício Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tratamento sistêmico do câncer de pulmão de células não pequenas (primeira linha e manutenção) do tratamento com pemetrexede para pacientes com CPCNP, subtipo não escamoso3. Apesar de todos os esforços, a sobrevida de pacientes com CPCNP ainda é pequena. As tentativas de melhorar os resultados continuam, apesar de muitos estudos negativos, como, por exemplo, o acréscimo de um terceiro fármaco citotóxico4. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal antiangiogênico avaliado no estudo do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que randomizou 878 portadores de CPCNP não escamoso, avançado ou recorrente (estágio IIIB ou IV) para receber quimioterapia com paclitaxel e carboplatina ou paclitaxel, carboplatina e bevacizumabe. A quimioterapia foi administrada a cada 3 semanas por 6 ciclos, e o bevacizumabe foi administrado a cada 3 semanas até a progressão da doença. O desfecho primário foi SG. A sobrevida mediana foi de 12,3 meses no grupo que recebeu quimioterapia e bevacizumabe, em comparação com 10,3 meses no grupo de quimioterapia isolada (razão de risco (RR) para morte: 0,79; p = 0,003). A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana nos dois grupos foi de 6,2 e 4,5 meses, respectivamente (RR de progressão da doença, 0,66, p < 0,001), com taxas de resposta correspondentes de 35 e 15% (p < 0,001). Taxas de hemorragia clinicamente significativa foram de 4,4 e 0,7% respectivamente (p < 0,001). Houve 15 mortes relacionadas 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 57 C.M. Cerqueira, E. Mascarenhas QUAL A IMPORTÂNCIA DA DETERMINAÇÃO DO PERFIL MOLECULAR? Na última década, inúmeras descobertas a respeito do entendimento da biologia molecular do CPCNP, foram incorporadas ao tipo histológico e estadiamento. Alguns desses biomarcadores possuem terapêuticas específicas, personalizando o tratamento do paciente7. Recentemente, o Colégio Americano de Patologistas, a International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) e a Associação de Patologia Molecular publicaram as diretrizes para estabelecer recomendações para a análise molecular de câncer de pulmão que são necessárias para orientar terapias orientadas pelo receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e pelo ana‑ plastic lymphoma kinase (ALK), abordando quais os pacientes e amostras devem ser testados, e quando e como o teste deve ser realizado. As recomendações principais são a utilização de testes para mutações de EGFR e 58 fusões ALK para orientar a seleção de pacientes para terapia alvo, em todos os pacientes com adenocarcinoma em fase avançada, independentemente de sexo, raça e tabagismo ou de outros fatores de risco clínicos, e priorizar EGFR e testes ALK sobre outros testes preditivos moleculares8. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 ao tratamento no grupo de quimioterapia e bevacizumabe, incluindo cinco relacionadas à hemorragia pulmonar. Há um benefício de SG nos pacientes tratados com bevacizumabe, mas houve também um aumento de mortes relacionadas ao tratamento5. Outro estudo que também avaliou o acréscimo de bevacizumabe à quimioterapia foi o AVAIL, seu objetivo primário foi a SLP. Compararam-se gencitabina e cisplatina e bevacizumabe 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg versus placebo. Esse estudo também confirma o benefício do acréscimo de bevacizumabe à quimioterapia6. A definição do tipo histológico é indispensável para determinar a escolha do tratamento, a não definição do subtipo histológico pode levar à escolha de um tratamento não ideal. COMO SELECIONAR A TERAPIA DE PACIENTES QUE APRESENTAM MUTAÇÃO DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PRESENTE? Há uma grande variedade de estudos demonstrando o benefício clínico dos inibidores da tirosina-quinase (TKI) sobre quimioterapia em pacientes portadores de mutação de EGFR. O estudo IPASS randomizou pacientes, não fumantes, ou fumantes leves, asiáticos, com adenocarcinoma de pulmão avançado para receber gefitinibe ou paclitaxel e carboplatina. As taxas de SLP, objetivo primário do estudo, foram 24,9% para o grupo do gefitinibe e 6,7% para os pacientes tratados com paclitaxel e carboplatina. O estudo atingiu o objetivo primário de não inferioridade e mostrou superioridade para os pacientes portadores de adenocarcinoma de pulmão avançado, não fumantes ou fumantes leves, asiáticos. A análise de subgrupo evidenciou que a presença de mutação de EGFR confere um melhor resultado9. No estudo IPASS, as mutações no EGFR foram os mais fortes biomarcadores preditivos de SLP e resposta tumoral de primeira linha (gefitinibe vs carboplatina/paclitaxel). Não houve diferença de SG entre os grupos, porém um grande número de pacientes com mutação presente receberam gefitinibe em segunda linha10. Outro estudo de TKI em primeira linha foi o OPTIMAL, que avaliou 83 pacientes portadores de mutação aleatoriamente designados para receber erlotinibe e 82 para receber gencitabina com carboplatina. A SLP 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento sistêmico do CPCNP (primeira linha e manutenção) Tabela 1. Estudos clínicos envolvendo inibidores tirosina-quinase Estudo Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 mediana foi significativamente maior em pacientes tratados com erlotinibe11. O EUTARC foi um estudo randomizado de fase III, conduzido em países europeus, com pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado, portadores de mutação de EGFR. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber erlotinibe ou quimioterapia com cisplatina associada a docetaxel ou gencitabina. A substituição da cisplatina por carboplatina AUC 6 associada a docetaxel ou AUC 5 com gencitabina foram permitidas se clinicamente indicada. Os pacientes foram estratificados por tipo de mutação EGFR e desempenho clínico ECOG 0 vs 1 vs 2. Foram incluídos 174 pacientes com mutação, 87 receberam quimioterapia e 86 erlotinibe. O estudo atingiu o seu objetivo primário; SLP mediana foi de 9,7 meses no grupo que recebeu erlotinibe em comparação com 5,2 meses no grupo de quimioterapia padrão12. O LUX Lung 3 randomizou pacientes na proporção 2:1, para afatinibe ou pemetrexede/cisplatina, a taxa de resposta (TR), bem como SLP foi superior para o grupo que recebeu afatinibe. Nesses estudos, os TKI produziram uma maior TR e SLP em comparação à quimioterapia em pacientes portadores de mutação (Tabela 1). O contrário acontece nos pacientes que não têm a mutação e são submetidos a TKI. Diante desses resultados, os dados são suficientes para utilização do perfil molecular na decisão e na determinação do tratamento de primeira linha, não existindo indicação para seleção clínica. A dificuldade de obtenção do resultado molecular em algumas regiões leva ao início do tratamento de forma não personalizada, e esforços devem ser feitos no sentido de ampliar o acesso a realização do perfil molecular. A tabela abaixo resume os resultados de estudos que comparam quimioterapia baseada em platina e TKI no tratamento de primeira linha em pacientes com EGFR+, TR (%) SLP (m) Gefitinibe 85 8 Gencitabina/cisplatina 38 IPASS10 OPTIMAL11 Erlotinibe 83 Gencitabina/carboplatina 36 EUTARC12 Erlotinibe 58 Gencitabina ou docetaxel/platina 15 LUX Lung trial 313 Afatinibe 56 Pemetrexede/cisplatina 23 2,1 13,1 4,6 9,7 5,2 11,1 6,9 relacionando o tratamento empregado, a TR) e a SLP alcançada. QUAL A TERAPÊUTICA IDEAL NOS PACIENTES PORTADORES DA FUSÃO EML-4/ALK? A fusão EML-4/ALK é encontrada em 2-7% dos adenocarcinomas, mais comum em pacientes não fumantes, e é uma mutação excludente do EGFR. O estudo PROFILE 1005 mostrou TRs em torno de 50% e em outro estudo o A80811001 de 61%14. Esses dados levaram à aprovação do crizotinibe fora do Brasil (este agente ainda não foi aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária [ANVISA]). Um estudo de fase III randomizou 347 pacientes portadores da fusão, previamente tratados, para receber crizotinibe ou quimioterapia. Sendo que os pacientes do braço de quimioterapia, quando apresentavam progressão de doença poderiam 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 59 C.M. Cerqueira, E. Mascarenhas QUAL A IMPORTÂNCIA DA DETECÇÃO DO SUBTIPO ROS-1? O ROS-1 é um receptor de tirosina-quinase da família de receptores de insulina. Recentemente, fusões no ROS-1 foram identificadas como potenciais mutações no CPNPC16. Essas fusões levam a uma atividade da quinase constitucional e estão associadas com sensibilidade in vitro aos TKI. Em função dos resultados satisfatórios obtidos com tratamento dirigido para mutações, despertou-se a necessidade de conhecer esse subgrupo de pacientes e uma possível terapêutica diferenciada. Foi feito um estudo envolvendo quatro instituições diferentes, avaliando 1.073 pacientes, de forma retrospectiva, e registros médicos foram revistos para extrair dados como características clínico-patológicas, idade, sexo, histologia, SG e história de tabagismo. Dos 1.073 tumores, 18 (1,7%) foram ROS-1 e 31 foram ALK. Comparado ao grupo ROS-1 negativo, os pacientes com rearranjos ROS-1 foram os mais jovens e não tabagistas. Todos os ROS-1 positivos foram adenocarcinomas. Não houve diferença quanto à sobrevida nos dois grupos. Um paciente tratado com crizotinibe mostrou uma diminuição importante do tumor, com uma resposta quase completa, após 8 semanas de tratamento17. Outro estudo com pacientes ROS-1 positivos, tratados com crizotinibe, mostrou uma resposta objetiva de 54%, sendo que na grande maioria das vezes, a resposta acontece logo no início do tratamento18. 60 COMO DEVE SER O TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA PARA OS PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS NÃO ESCAMOSO COM BOM DESEMPENHO CLÍNICO? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 utilizar crizotinibe. A SLP foi de 7,7 meses no grupo do crizotinibe e de 3 meses no grupo da quimioterapia, a TR foi 65% no crizotinibe e 20% no grupo de quimioterapia. Esses dados corroboram os achados do estudo de fase II, confirmando a superioridade do tratamento com crizotinibe, em portadores da fusão EML4/ALK quando comparado à quimioterapia15. Na ausência de mutação, pacientes com desempenho clínico 0-1 devem ser tratados com quimioterapia baseada em platina, objetivando o aumento no controle de sintomas e a melhora da qualidade de vida. A combinação de novos agentes com platina mostrou um platô na TR (aproximadamente 25-35%), tempo para progressão de 4-6 meses, sobrevida média de 8-10 meses, taxa de sobrevida em um ano (30-40%) e taxa de sobrevida em dois anos (10-15%). A combinação de bevacizumabe e quimioterapia pode ser utilizada em pacientes portadores de CPCNP não escamoso na ausência de história de hemoptise. O uso de pemetrexede, conforme já foi relatado anteriormente, confere um aumento de SLP para o subtipo não escamoso, sendo uma opção em combinação com platina. Outra opção quando o uso de bevacizumabe for contraindicado ou não existir disponibilidade do pemetrexede, ou na presença de contraindicações ao uso desses agentes, seria a utilização de combinações de quimioterápicos de terceira geração associados à platina (docetaxel e cisplatina ou vinorelbine e cisplatina ou paclitaxel e carboplatina ou gencitabina com cisplatina)1. Outra opção factível, para todos os tipos histológicos, é a associação de vinorelbine e cisplatina com cetuximabe para aqueles pacientes com escore de EGFR alto. O estudo FLEX mostrou um aumento de SG em favor do grupo submetido a quimioterapia e cetuximabe. Para definir o grupo de pacientes que são melhores respondedores, foi feita uma análise retrospectiva exploratória, não previamente planejada da correlação do 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento sistêmico do CPCNP (primeira linha e manutenção) COMO DEVE SER O TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA PARA OS PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS ESCAMOSO COM BOM DESEMPENHO CLÍNICO? Em torno de 85% dos novos casos de câncer diagnosticados é CPCNP e aproximadamente 20-30% são escamocelular20. O reconhecimento das alterações moleculares associadas a EGFR e ALK mudaram sensivelmente a estratégia de tratamento dos pacientes com adenocarcinoma. Infelizmente, essas alterações são tipicamente ausentes nos portadores de carcinoma escamocelular21. O tratamento persiste na combinação de dois fármacos (platina, associada a um agente de terceira geração, como gencitabina, taxanos ou vinorelbine)22. QUAL O PAPEL DA TERAPIA DE MANUTENÇÃO? Em 2009, foi publicado um estudo randomizado multicêntrico no qual os pacientes foram submetidos a tratamento de primeira linha com 4 ciclos de quimioterapia, e aqueles que não progrediram receberam terapia de manutenção com pemetrexede ou placebo até progressão de doença. A utilização de pemetrexede aumentou a SLP para 4,3 versus 2,6 meses e SG para 13,4 versus 10,6 meses em comparação com placebo23. Outro estudo que avaliou o papel da terapia de manutenção foi o SATURN, que envolveu 1.949 pacientes tratados com quimioterapia baseada em platina. Após 4 ciclos, os pacientes que não progrediram foram submetidos a uma randomização 1:1 entre erlotinibe ou placebo. O resultado mostrou benefício da SLP em favor do erlotinibe24. O estudo ATLAS, comparou o uso de erlotinibe associado ao bevacizumabe, também evidenciou benefício em SLP25. A utilização de pemetrexede como manutenção foi avaliada no estudo PARAMOUNT, duplo cego, multicêntrico, randomizado, no qual os pacientes portadores de CPCNP não escamoso receberam 4 ciclos de indução com pemetrexede e cisplatina e, aqueles que não progrediram, foram randomizados numa proporção 2:1 para pemetrexede ou placebo. Houve uma redução significativa no risco de progressão da doença no grupo que recebeu pemetrexede. A SLP, medida a partir de randomização, foi de 4,1 meses para pemetrexede e de 2,8 meses para o placebo26. A incorporação de bevacizumabe na manutenção foi avaliada no estudo AVAPERL randomizado, multicêntrico, aberto, fase III com 376 pacientes com CPCNP avançado, metastático ou recorrente. O estudo avaliou pacientes que tinham alcançado o controle da doença (remissão completa ou parcial ou doença estável), após bevacizumabe, cisplatina e pemetrexede. Eles foram aleatoriamente designados para terapia de manutenção com bevacizumabe isolado ou bevacizumabe e pemetrexede e tratados até progressão da doença. A combinação de bevacizumabe e pemetrexede como terapia de manutenção conferiu acréscimo de quatro meses à SLP comparado a bevacizumabe sozinho e reduziu o risco de progressão em 50%. Em um 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 nível de expressão de resposta clínica. Foi gerada uma pontuação imuno-histoquímica para os pacientes, em uma escala contínua de 0-300, o resultado do tratamento foi analisado em pacientes com baixa expressão do EGFR (pontuação imuno-histoquímica < 200) e elevada (≥ 200) do tumor. Para pacientes no grupo de alto EGFR, a SG foi maior no grupo de quimioterapia mais cetuximabe do que no grupo de quimioterapia19. Entretanto, vale ressaltar que o cetuximabe não foi aprovado para uso sistemático em câncer de pulmão seja pelo Food and Drug Administration (FDA), pelo European Medicines Agency (EMEA) ou ANVISA. 61 C.M. Cerqueira, E. Mascarenhas de qualidade de vida, sendo evidenciada melhora da sobrevida e possível melhora da qualidade de vida. Outro estudo importante nessa população específica comparou, de maneira multicêntrica e randomizada, monoterapia, que poderia ser gencitabina ou vinorelbine a paclitaxel e carboplatina. A toxicidade foi aceitável, evidenciando maior sobrevida para os pacientes submetidos à combinação29. No encontro da American Society of Cli‑ nical Oncology (ASCO) 2012, foi apresentado um estudo de fase III, pacientes PS2 de oito centros do Brasil que foram randomizados para pemetrexede e pemetrexede e carboplatina. O estudo mostrou que a combinação de quimioterapia melhora a sobrevida, sendo que a toxicidade foi aceitável nesse grupo de pacientes30. QUAL A RECOMENDAÇÃO PARA TRATAMENTO DE PACIENTES COM DESEMPENHO CLÍNICO COMPROMETIDO E/OU IDOSOS? Apesar de todos os esforços e da evolução no tratamento do CPCNP, o prognóstico da doença metastática ainda é reservado. A sobrevida mediana esperada em pacientes não selecionados é de 10 a 12 meses, e a sobrevida em cinco anos de pacientes com doença estádio clínico IV é de 2%31. Alguns parâmetros clínicos, independentemente do estadiamento, estão associados a uma menor sobrevida, entre eles desempenho clínico comprometido, perda de apetite e perda ponderal32. Estudos anteriores em pacientes com desempenho clínico comprometido (ECOG ≥ 2) mostraram pouco ou nenhum benefício para a quimioterapia sistêmica com altas taxas de morbidade e de mortalidade. O surgimento de terapêuticas menos tóxicas e mais efetivas levou ao questionamento da terapêutica nesses pacientes. O tratamento dos pacientes será determinado por um conjunto de fatores, como desempenho clínico, idade, histologia e presença de mutação. Devem-se levar em consideração comorbidades e patologias associadas. O estudo ELVIS28 avaliou pacientes com idade igual ou superior a 70 anos, PS 0-2, tratados com vinorelbine. Foi feita avaliação 62 QUAL O PROGNÓSTICO NO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS? BIBLIOGRAFIA Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 seguimento médio de 11 meses, a SLP mediana foi de 10,2 meses para a combinação vs 6,6 meses com bevacizumabe (p < 0,001), e todos os subgrupos se beneficiaram da combinação. A mediana de SG ainda não tinha sido atingida no braço de combinação e foi de 15,7 meses no braço bevacizumabe. A duração mediana de controle da doença favoreceu o braço de combinação: 7,8 vs 4,9 meses27. A utilização de terapia de manutenção está consolidada em todos os estudos descritos acima, e, se houver disponibilidade, deverá ser discutida com o paciente. Deve ser considerada a toxicidade do tratamento. Se a manutenção não for adotada, o paciente deverá ser acompanhado regularmente, a fim de proporcionar imediato reconhecimento da progressão de doença e instituição precoce de tratamento de segunda linha, evitando assim a deterioração do estado geral e a perda de oportunidade de implementação de novo tratamento quimioterápico. 1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparasion of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346:92-8. 2.Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy- naïve patients with advanced-stage non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51. 3.Standfield L, Weston AR, Van Kooten M, Pavlakis N. 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EGFR expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non small cell lung 63 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Capítulo 9 M. Zukin e L.H. de Lima Araujo COMO ABORDAR UM PACIENTE QUE PROGREDIU A UM TRATAMENTO SISTÊMICO DE PRIMEIRA LINHA BASEADO EM PLATINA? A despeito do benefício com tratamento de primeira linha, os pacientes, eventualmente, apresentarão progressão da doença, geralmente após três a seis meses do início do tratamento1,2. Aproximadamente 40 a 50% desses terão condições de receber tratamento de segunda linha, principalmente aqueles com melhor performance status (PS), pacientes do sexo feminino e aqueles com subtipo não escamoso3. Existem atualmente quatro opções aprovadas em tratamento de segunda linha no Brasil, sendo dois agentes citotóxicos, docetaxel e pemetretede, e dois agentes de terapia alvo molecular, ertotinibe e gefitinibe. Os principais estudos de fase III estão resumidos na tabela 14-8. De forma geral, os consensos não indicam a superioridade de um tratamento em relação a outro nesta situação5. No entanto, a decisão clínica pela melhor estratégia pode levar em consideração alguns fatores, como o esquema utilizado na primeira linha, o intervalo de progressão após a terapia de primeira linha, a presença de efeitos colaterais cumulativos, como neurotoxicidade e toxicidade Tabela 1. Estudos de fase III em tratamento de segunda linha para CPCNP Estudo Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do câncer de pulmão de células não pequenas Braços N TR (%) SG (meses) SG em 1 ano (%) N (%) NF (%) 100* D D 75† Suporte 49 55 100 6,3 5,5 – 5,9 7,5 4,6 37 37 19 85,7 67,3 – 22,4 1,8 – TAX 3205 D 100 D 75 V/I 125 125 123 10,8 6,7 0,8 5,5 5,7 5,6 21 32 19 77 54 31 JMEI6 Pem D 75 283 288 9,1 8,8 8,3 7,9 29,7 29,7 0 – BR.217 E 150 Suporte 488 243 8,9 0,9 6,7 4,7 31 22 0 – INTEREST8 D75 G 250 710 723 7,6 9,1 8,0 7,6 32,1 31,1 58,2 2,2 TAX 3174 12 8 1 0 – 0 – 10,1 1,2 *D 100: docetaxel 100 mg/m2 21/21 dias †D 75: docetaxel 75 mg/m2 21/21 dias 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 65 Adenocarcinoma metastático Primeira linha baseada em platina EGFR mutado ILP ≥ 6 meses Erlotinibe ou gefitinibe Re-tto ILP < 6 meses Não tabagista Considerar erlotinibe/gefitinibe Tabagista Uso prévio de Pem Uso prévio de taxano Docetaxel Pem Figura 1. Fluxograma prático para decisão terapêutica em pacientes com adenocarcinoma de pulmão na segunda linha, após terapia baseada em platina na primeira linha. Obs: considera-se como mutação sensibilizadora de EGFR as deleções do éxon 19 e mutações ativadoras do éxon 21, como a L858R. renal, o tipo histológico, a presença de mutações do gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no caso de adenocarcinoma e o PS. Na impossibilidade de se conhecer o status de EGFR em pacientes com adenocarcinoma, a história de tabagismo pode também interferir nesta decisão. Na figura 1, apresentamos um fluxograma prático para decisões clínicas no caso de adenocarcinoma pulmonar, em que as possibilidades são mais extensas. Para pacientes com carcinoma epidermoide, o agente pemetrexede não se mostrou ativo, não sendo, portanto, uma opção. Assim, nesse caso, existe uma tendência a se utilizar o agente docetaxel como segunda linha, sendo as terapias de alvo molecular geralmente reservadas para a terceira linha. É importante salientar que pacientes com PS de 3 ou 4 são geralmente tratados com suporte paliativo exclusivo, com exceção para pacientes com mutações ativadoras de EGFR. QUAL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LINHA É O MAIS ADEQUADO? Existem algumas características inicias que ajudam a definir essa resposta, sendo a 66 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 M. Zukin, L.H. de Lima principal o tipo histológico. Entre os agentes citotóxicos, nenhum se destacou tanto na questão de seleção por subtipo histológico como o pemetrexede. Trata-se de um antimetabólito que inibe múltiplas enzimas que participam das vias sinalizadoras dependentes do folato. Em um estudo randomizado de fase III, o pemetrexede se mostrou não inferior ao docetaxel na terapia de segunda linha, com sobrevidas medianas de 8,3 e 7,9 meses (razão de risco [RR]: 0,99; p = 0,93)7. No entanto, em uma análise exploratória baseada no subtipo histológico, foi visto que o pemetrexede era superior ao docetaxel em pacientes com histologia não escamosa (medianas de sobrevida 9,3 vs 8,0 meses; RR: 0,78; p = 0,048). Por outro lado, não houve benefício entre pacientes com histologia escamosa (mediana de sobrevida 6,2 vs 7,4 meses; RR: 1,52; p = 0,018). Assim, o pemetrexede é hoje aprovado exclusivamente para pacientes com histologia não escamosa. Portanto, esse deve ser o tratamento de escolha, desde que os pacientes não tenham feito uso prévio desse agente. Para pacientes com histologia escamosa ou para aqueles que usaram pemetrexede em primeira linha, a melhor opção é o docetaxel. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do CPCNP Desfecho Subgrupos 1 TR (%) TCD (%) 2 3 4 5 6 7 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tabela 2. Resposta e sobrevida em subgrupos selecionados, de acordo com sexo, histologia e tabagismo no estudo TRUST10 8 4 12 9 21 5 17 10 28 70 59 64 76 62 63 61 79 SLP (meses) 2,83 2,33 2,73 6,01 2,35 2,97 2,46 SG (meses) 5,98 5,03 5,95 13,21 5,19 9,40 7,26 QUANDO USAR TERAPIA ALVO EM SEGUNDA LINHA? O erlotinibe e o gefitinibe são inibidores da tirosina-quinase (TKI) do EGFR. A indicação de erlotinibe na terapia de segunda linha foi estabelecida no estudo de fase III BR.21, coordenado pelo National Cancer Institute of Ca‑ nada Clinical Trials Group (NCIC CTG), que comparou tratamento com erlotinibe versus placebo após falha a uma ou duas linhas terapêuticas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas(CPCNP)8. Nesse estudo, foi demonstrada a superioridade do erlotinibe em relação à sobrevida global (SG) (RR: 0,7; intervalo de comfiança [IC] 95%: 0,58-0,85; p < 0,001) e sobrevida livre de progressão (SLP) (RR: 0,61; IC 95%: 0,51-0,74; p < 0,001). Por sua vez, o gefitinibe se mostrou não inferior ao docetaxel no estudo INTEREST9. A taxa de resposta (TR) a essas terapias foi maior em asiáticos, mulheres, não fumantes e pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma. Em um estudo de fase IV com erlotinibe, chamado TRUST10, foi encontrada uma longa sobrevida principalmente em pacientes não tabagistas, com histologia não escamosa, o que sugeria a presença de mutações ativadoras de EGFR nessa coorte (Tabela 2). Infelizmente, apenas 4,4% dos pacientes nesse estudo fase IV forneceram material para estudos translacionais. 7,19 15,54 No Spanish Lung Cancer Group11, foi demonstrado que o benefício do uso de erlotinibe na segunda linha é semelhante ao na primeira entre pacientes com mutações ativadoras de EGFR (deleções do éxon 19 ou mutação pontual L858R no éxon 21), com duração de resposta de 13 e 14 meses, respectivamente. Nesse estudo, as medianas de SLP e SG foram de 14 e 27 meses, respectivamente, e a TR foi de 70%. Apesar de não haver um estudo braço a braço comparando essa estratégia a outros agentes, os resultados são superiores a qualquer outra possibilidade de tratamento em segunda linha, devendo, portanto, ser considerada. Em suma, os consensos não indicam a necessidade de pesquisa genética para a escolha terapêutica na segunda linha, erlotinibe ou gefitinibe são as opções em todos os subgrupos12. Por outro lado, entre pacientes sem este perfil, ou seja, tabagistas sem a demonstração de mutações de EGFR, agentes citotóxicos são preferenciais, conforme demonstrado recentemente em um estudo italiano (TAILOR), em que o docetaxel se mostrou superior ao erlotinibe em pacientes com EGFR selvagem13. Na mesma linha, um estudo asiático (DELTA) randomizou pacientes com EGFR selvagem para pemetrexede vs gefitinibe. Os resultados de SLP foram de 1,6 vs 4,8 meses para o braço que recebeu pemetrexede (RR: 0,51; IC 95%: 0,36-0,71; p < 0,01)14. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 67 M. Zukin, L.H. de Lima A combinação não parece oferecer benefício em segunda linha. Em uma metanálise, di Maio, et al.15 comparou agentes únicos versus combinações na terapia de segunda linha, a partir de dados de 847 pacientes provenientes de seis ensaios clínicos randomizados. A SG mediana foi de 37,3 e 34,7 semanas para combinações e agentes únicos, respectivamente (RR: 0,92; IC 95%: 0,79-1,08). Além disso, pacientes tratados com combinações apresentaram maiores taxas de eventos adversos, incluindo toxicidade hematológica graus III e IV (41 vs 25%; p < 0,0001) e não hematológica (28 vs 22%; p = 0,34). Uma exceção a essa regra talvez seja o retratamento com combinações envolvendo platinas, conforme discussão abaixo. QUAL O PAPEL DO RETRATAMENTO COM PLATINAS NA SEGUNDA LINHA? Apesar dos avanços recentes ocorridos na última década, os compostos de platina continuam sendo a principal classe de fármacos utilizada para a maioria dos pacientes com doença metastática16. Notavelmente, um subgrupo de pacientes é particularmente sensível à quimioterapia de primeira linha baseada em platina, com elevada taxa de controle de doença e longo intervalo livre de progressão17. Para esses, o retratamento com esquema baseado em platina é uma conduta interessante na segunda linha. A efetividade do retratamento com platinas foi demonstrada entre pacientes japoneses que apresentaram resposta na primeira linha18. Nesse estudo, os pacientes foram retratados com o mesmo esquema da primeira linha após a progressão, 68 sendo encontrada uma TR de 29% e SG de 17 meses. Neste caso, o maior benefício foi demonstrado em pacientes com intervalo livre de progressão de seis meses ou mais após o término da primeira linha (sobrevida mediana de 21,4 meses), o que se mostrou superior a um grupo controle tratado com docetaxel isoladamente (mediana de 9,5 meses; p = 0,001). Ademais, em um ensaio clínico randomizado de fase II, conduzido na Holanda, foi verificado um significativo ganho em TR e em SLP quando a carboplatina foi adicionada a pemetrexede em segunda linha, entre pacientes previamente tratados com platina19. Nesse estudo, denominado NVALT7, 61% dos pacientes haviam respondido ao tratamento de primeira linha, enquanto 63% apresentaram intervalo livre de progressão maior ou igual a seis meses após o término da primeira linha. Dessa forma, consideramos os pacientes com bom PS e longo intervalo livre de progressão após o termino da primeira linha – seis meses ou mais – como candidatos ao retratamento com platina, em detrimento às terapias com agentes isolados. QUAL O MELHOR ESQUEMA QUIMIOTERÁPICO PARA PACIENTES IDOSOS NA SEGUNDA LINHA? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 EXISTE BENEFÍCIO PARA UTILIZAR COMBINAÇÕES EM SEGUNDA LINHA? Os pacientes com mais de 70 anos foram avaliados em uma análise de subgrupo no estudo que comparava docetaxel e pemetrexede em segunda linha. A avaliação de sobrevida foi igual ao grupo menor que 70 anos. Além disso, o perfil de toxicidade foi mais favorável para pemetrexede, sendo essa a opção de escolha quando a histologia não for carcinoma escamocelular. Na impossibilidade de se utilizar pemetrexede, seja por histologia ou dificuldade de acesso, outras opções plausíveis são os esquemas semanais com docetaxel, vinorelbina e gencitabina, com base em estudos menores. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do CPCNP Tabela 3. Resumo dos principais estudos com terapia de segunda linha precoce N Delineamento SLP med (meses) SG med (meses) Fidias20 309 Docetaxel imediato vs tardio 5,7 vs 2,7 p = 0,0001 12,3 vs 9,7 p = 0,0853 Ciuleanu21 663 Pem vs placebo 4,3 vs 2,6 p < 0,0001 15,5 vs 10,3 p = 0,002 Cappuzzo22 889 Erlotinibe vs placebo 12,3 vs 11,1 sem p < 0,0001 12 vs 11 p = 0,0088 Miler23 768 Bev/erlotinibe vs Bev/placebo 4,7 vs 3,7 p = 0,0012 15,9 vs 13,9 p = 0,2686 Perol24 464 BSC vs Gem vs erlotinibe 1,9 vs 3,8 (p = 0,001) vs 2,9 (p = 0,002) – O QUE É E QUANDO UTILIZAR A SEGUNDA LINHA PRECOCE? A segunda linha precoce consiste em iniciar uma terapia de segunda linha imediatamente após o término da primeira linha em pacientes que tenham obtido resposta ou estabilização da doença, antes de seja detectada progressão de doença. Os principais estudos estão resumidos na tabela 320-23. Apesar dos resultados promissores, os consensos têm definido essa estratégia com nível intermediário de evidência. Na prática, a maior utilização está em pacientes com histologia adenocarcinoma, em que pemetrexede e erlotinibe/gefitinibe são opções plausíveis, além de ótimo perfil de segurança, facilidade e praticidade de administração e boa tolerância. Em estudo de fase III, o pemetrexede foi comparado a placebo como segunda linha precoce em pacientes que receberam terapia inicial não contendo este agente20. A terapia com pemetrexede mostrou-se clinicamente relevante e houve aumento da SG (13,4 vs 10,6 meses; RR: 0,79; IC 95%: 0,65-0,95; p = 0,012) e SLP (4,3 vs 2,6 meses; RR: 0,50; IC 95%: 0,42-0,61 p < 0,0001), com maior benefício verificado nos pacientes com histologia não escamosa. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Autor Outro estudo relevante é o SATURN22, em que se avaliou o papel do erlotinibe como terapia de segunda linha precoce. Em seu desenho, 889 pacientes com CPCNP avançado que tiveram resposta ou doença estável após quatro ciclos de quimioterapia baseada em platina foram submetidos à randomização para receber erlotinibe ou placebo. A SLP e SG foram significativamente superiores no braço com erlotinibe (SLP: OR: 0,71; IC 95%: 0,2-0,82; p < 0,0001). Entretanto, pacientes com mutação de EGFR tiveram SLP mediana de 44,6 semanas com erlotinibe em comparação com 13 semanas no braço placebo (aumento de 90%), um benefício dramático para este subgrupo de pacientes. A mutação de EGFR foi o único biomarcador significativamente preditivo do efeito diferencial de erlotinibe. Em suma, o erlotinibe é uma excelente opção como segunda linha precoce, particularmente para pacientes com mutações de EGFR, enquanto o pemetrexede pode ser utilizado para os demais pacientes com histologia não escamosa. Para pacientes com histologia escamosa, os resultados com docetaxel, gencitabina ou erlotinibe são menos dramáticos, além do que o docetaxel está associado à neurotoxicidade cumulativa e à toxicidade hematológica significativa. Por 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 69 M. Zukin, L.H. de Lima QUAL TERAPIA ALVO ESCOLHER: ERLOTINIBE OU GEFITINIBE? Há poucos dados na literatura que comparem diretamente erolitinibe a gefitinibe, porém, no geral, não parece haver diferença significativa entre estes agentes23, o que foi corroborado por uma metanálise recente. QUAL O MELHOR TRATAMENTO NA TERCEIRA LINHA? Existe apenas um estudo randomizado de fase III que contemple esta situação, o BR.217. Portanto, a rigor, o erlotinibe é a única terapia estabelecida com nível de evidência máximo para utilização na terceira linha, independentemente da pesquisa de mutações de EGFR. Com isso, agentes citotóxicos, como gencitabina e vinorelbina, são opções plausíveis, ainda que com menor nível de evidência científica25. COMO ABORDAR UM PACIENTE QUE PROGREDIU A UM TRATAMENTO SISTÊMICO DE PRIMEIRA LINHA BASEADO EM INIBIDOR DE TIROSINAQUINASE? A abordagem desse paciente não deve ser com outro TKI, mas sim com terapias citotóxicas estabelecidas para primeira linha. Em outras palavras, a terapia baseada em platina é o padrão nessa situação, com ou sem a adição de bevacizumabe. Não existe atualmente estudos clínicos que comprovem a superioridade dessa estratégia; porém, existe consenso na comunidade científica de que essa seria a melhor aborgadem. 70 BIBLIOGRAFIA Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 essas razões, não se indica rotineiramente terapia de segunda linha precoce em pacientes com histologia escamosa. 1.Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. 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Outras causas menos comuns podem estar envolvidas em sua etiologia, tais como exposição ao asbesto, gás radônio, radiação ionizante e a certos agentes industriais, como arsênico, níquel e cromo1. Alguns estudos ocidentais apontam para uma mudança na frequência dos tipos histológicos mais frequentes em pacientes com câncer de pulmão. O CPPC, que chegou a ser responsável por aproximadamente 20% dos casos de câncer de pulmão, teve sua a incidência reduzida com o decorrer do tempo. Alguns estudos brasileiros apontam também para o declínio deste tipo histológico no cenário local ao longo dos últimos anos2. QUAIS OS PRINCIPAIS FATORES PARA A DECISÃO TERAPÊUTICA NO CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS? Os principais fatores prognósticos para decisão terapêutica são o estadiamento Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Capítulo 10 clínico da doença e o estado geral do paciente. O CPPC, para efeito de decisão terapêutica, é dividido em doença limitada e doença extensa. A doença limitada é definida como acometimento de doença primária e nodal em um hemitórax e com possibilidade de apenas um campo de radiação englobar toda a doença sem causar complicações sérias, usualmente limitadas a um hemitórax e a linfonodos regionais, incluindo linfonodos mediastinais e linfonodos supraclaviculares ipsilaterais. Um terço dos casos se apresenta com doença limitada, e a sobrevida mediana varia de 12 a 20 meses. Doença extensa é quando não atinge os critérios acima. O envolvimento de linfonodo supraclavicular ipsilateral é geralmente considerado como doença limitada3. Dois terços dos casos de pacientes com CPPC apresentam-se com doença extensa, e a sobrevida mediana varia de 7 a 11 meses. COMO ESTADIAMOS OS PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS? O estadiamento utilizado atualmente é o da sétima edição da American Joint Committee on Cancer (AJCC), descrita na tabela 14. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 73 G.F. Veraldi TX – Tumor não pode ser acessado ou diagnosticado pela presença de células neoplásicas nas secreções broncopulmonares ou em lavados broncoalveolares, porém, não identificado pela radiografia ou broncoscopia. T0 – Sem evidência de tumor primário. Tis – Carcinoma in situ. T1 – Tumor com menos de 3 cm no maior diâmetro, circundado por pleura ou tecido pulmonar em toda a sua extensão, sem evidência de invasão proximal a um brônquio lobular ao exame endoscópico. – Tumor ≤ 2 cm na maior dimensão. – Tumor > 2 cm, mas ≤ 3 cm na maior dimensão. T1a T1b T2 T2a T2b – Tumor > 3 cm, mas ≤ 7 cm ou com qualquer das seguintes características (tumores T2 com essas características são classificados como T2a se ≤ 5 cm): envolve brônquio principal, mas ≥ 2 cm distalmente à carina; invade pleura visceral; associação com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende à região hilar mas não envolve todo o pulmão. – Tumor > 3 cm, mas ≤ 5 cm na maior dimensão. – Tumor > 5 cm, mas ≤ 7 cm na maior dimensão. T3 – Tumor > 7 cm ou que invade diretamente qualquer dos seguintes: Parede torácica (incluindo tumores do sulco superior), diafragma, nervo frênico, pleura mediastinal, pericárdio parietal; ou tumor no brônquio principal < 2 cm distal à carina, mas sem envolvê-la, ou atelectasia associada ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão ou nódulo(s) tumoral(is) separado(s) no mesmo lobo. T4 – Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, coração, grandes vasos, carina, traqueia, laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral; nódulo(s) tumoral(is) separado(s) em um lobo ipsilateral diferente. NX N0 N1 – Linfonodos regionais não avaliáveis. – Ausência de metástases linfonodais. – Metástases para linfonodos peribrônquicos e/ou hilares ipsilaterais e intrapulmonares, incluindo envolvimento por extensão direta. – Metástases para linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinal(is). – Metástases para linfonodos mediastinais ou hilares contralaterais, escalenos ipsi ou contralateral ou supraclavicular. N2 N3 MX M0 M1 M1a M1b – Metástases à distância não avaliáveis. – Ausência de metástases à distância. – Metástases à distância. • Nódulo separado em lobo contralateral, tumor com nódulo(s) pleural(is) ou derrame pleural (ou pericárdico) maligno. • Metástases à distância Adaptado de Goldstraw P, et al.4. QUAIS OS PRINCIPAIS FATORES PROGNÓSTICO NO CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS? A sobrevida mediana dos pacientes com CPPC varia significativamente, dependendo de um conjunto de fatores e características. Para pacientes com doença limitada a sobrevida mediana fica entre 15 e 20 meses, com 20 a 40% dos pacientes sobrevivendo mais 74 Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 Tabela 1. Descrição das categorias T, N e M, na 7.ª edição do estadiamento de câncer de pulmão da AJCC de dois anos após o diagnóstico. Para pacientes com doença extensa, a sobrevida mediana fica entre 8 e 13 meses, com menos de 5% dos pacientes vivos no período de dois anos após o diagnóstico. A sobrevida aos cinco anos é desmotivadora, alcançando apenas 1 a 2% dos pacientes com diagnóstico de doença extensa ao diagnóstico e 10 a 13% para aqueles pacientes com doença limitada. Fica muito evidente que o fator 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células Esta completa avaliação na prática pode não ser realizada, uma vez que, na presença de qualquer sinal de doença avançada, o completo estadiamento deixa de ser mandatório. Contudo, se o paciente é um candidato à terapia combinada com radioterapia torácica concomitante à radioterapia, deve se prosseguir a avaliação com o intuito de afastar a possibilidade de doença avançada. Mais recentemente, o tomografia com emissão de pósitrons (PET-TC) tem demonstrado valor no estadiamento, podendo substituir a cintilografia óssea e agilizar o processo de detecção de doença extensa. Quando solicitado, deverá ser complementado pela TC ou RNM do encéfalo. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 prognóstico para o paciente com CPPC é o seu estadiamento ao diagnóstico5. O performance status também contribui significativamente para a determinação do prognóstico do paciente com CPPC, sendo que aqueles com bom performance status possuem um melhor prognóstico. Vale lembrar aqui que se a queda da performance é consequência direta da neoplasia, existe um rápido desaparecimento dos sintomas com o tratamento, com consequente melhora da qualidade de vida. Por outro lado, se o baixo performance status for consequência direta de comorbidades, podemos enfrentar uma situação de inelegibilidade para a terapêutica5. A desidrogenase láctica (DHL) é um bom parâmetro para a extensão da doença, e, consequentemente, pode ser considerada como um fator prognóstico em pacientes com CPPC. Hipoalbuminemia e anemia também foram apontadas como fatores de pior prognóstico. O gênero também é considerado como um fator prognóstico, com vários estudos apontando para um melhor prognóstico para as mulheres, mas os motivos para esta vantagem ainda não são claros. QUAL O MELHOR TRATAMENTO PARA OS PACIENTES COM DOENÇA LIMITADA? A melhor combinação é de rádio e quimioterapia concomitantes. Os melhores resultados são obtidos quando a radioterapia é realizada durante o primeiro ou segundo ciclo de quimioterapia (QT) com cisplatina e etoposide6,7. A ressecção cirúrgica deve ser limitada ao uso diagnóstico ou para estádios precoces (T1-2N0M0), confirmados por PET-CT, seguida por QT sistêmica3. COMO AVALIAMOS OS PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS PREVIAMENTE AO TRATAMENTO? Radioterapia torácica Sítios frequentes de metástases no CPPC são encéfalo, fígado, medula óssea e ossos. Por esta razão, uma completa avaliação pré-tratamento torna-se necessária, com hemograma completo, função hepática, tomografia computadorizada do tórax e do abdome total, além de cintilografia óssea e tomografia computadorizada (TC) ou ressonância nuclear magnética (RNM) do encéfalo. Mielograma e/ou biópsia de medula óssea não são necessários, a não ser em casos de presença de eritoblastos no sangue periférico, leucopenia ou trombocitopenia. A técnica minimamente recomendada é a conformada, ou seja, planejada com tomografia e sistema computadorizado para assegurar uma adequada e segura distribuição de dose, conforme recomendação do Manual de Condutas da Sociedade Brasileira de Radioterapia8. A área irradiada deve englobar o tumor primário com 1,5 cm de margens, o hilo homolateral, e mediastino contralateral até 5cm abaixo da Carina. Com apenas tomografia, deve-se englobar linfonodos maiores que 1,5 cm de diâmetro. Se houver disponibilidade de estadiamento com PET-TC, os 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 75 G.F. Veraldi Quimioterapia Entre os regimes de QT mais utilizados, usualmente temos a combinação de uma platina (cisplatina ou carboplatina) com etoposídeo. O esquema mais usado inclui cisplatina na dose de 60 mg/m2 via intravenosa (VI) no D1 e etoposídeo na dose de 100 a 120 mg/m2/dia, D1 a D3, ciclos a cada três semanas, num total de quatro ciclos. Esse esquema parece ser a melhor combinação para o tratamento concomitante com a radioterapia13. A administração concomitante destes dois agentes e radioterapia proporciona taxa de sobrevida global (SG) em dois e cinco anos de 50 e 20%, respectivamente. A toxicidade mais comumente observada é a esofagite, algumas vezes grave, com disfagia e odinofagia, podendo levar o paciente a desnutrição e desidratação. Lembramos que a cisplatina é nefrotóxica, recomendando-se monitoramento da função renal e hidratação VI rigorosa. Radioterapia profilática craniana A radioterapia profilática craniana (PCI) é considerada atualmente como tratamento padrão para pacientes portadores de CPPC, inicialmente com doença limitada e que atingiram remissão completa com radioterapia torácica associada à QT de indução. O emprego da PCI reduziu o risco de desenvolvimento de 76 metástases cerebrais em três anos (59 vs 33%) e aumentou a sobrevida em três anos de 15 a 21%, quando comparado com pacientes que não a receberam, conforme publicação de análise sistemática da literatura14. Mesmo com o emprego da PCI, em torno de um terço dos pacientes ainda desenvolvem metástases cerebrais e a dose e fracionamento ideais para redução desse tipo de recaída ainda não estão definitivamente determinados. Atualmente, a dose padrão para PCI é 25 Gy em 10 frações diárias de 2,5 Gy, cinco vezes por semana. Tentativas de aumentar a efetividade biológica com aumento de dose para 36 Gy em 18 frações diárias de 2 Gy, cinco vezes por semana (fracionamento convencional) ou em 24 frações de 1,5 Gy, duas vezes ao dia (regime de hiperfracionamento) não aumentaram a sobrevida ou controle de doença em sistema nervoso central15. Após publicação de resultados positivos com o emprego de PCI em doença localmente avançada e que obtiveram resposta completa com rádio e/ou QT, a recomendação é também utilizá-la nessas situações16. QUAL O TRATAMENTO DOS PACIENTES COM DOENÇA EXTENSA? Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 campos devem englobar as áreas inicialmente comprometidas8. A dose de radioterapia mais comumente recomendada é de 45 Gy, em regime hiperfracionado, ou seja, com duas aplicações diárias de 1,5 Gy, conforme o estudo Intergroup 00969. No entanto, devido aos problemas de logística da ida do paciente duas vezes ao dia para tratamento, outros regimes são aceitos, com aplicações de uma vez ao dia, com doses de 50-70 Gy em drenagens linfáticas comprometida e tumor primário10-12. O alicerce do tratamento de pacientes com diagnóstico de CPPC com doença extensa é a QT baseada em cisplatina13. A QT sistêmica tem um papel fundamental tanto no aumento da SG, como também no controle e paliação dos sintomas, melhorando a qualidade de vida em comparação a paciente que receberam o melhor cuidado de suporte e/ou paliativo. O esquema mais usado inclui cisplatina na dose de 60 mg/m2 VI no D1 e etoposídeo na dose de 100 a 120 mg/m2/dia, D1 a D3, ciclos a cada três semanas, num total de quatro ciclos. Até recentemente, nenhum regime de tratamento conseguiu agregar benefício 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células e cisplatina (100 mg/m2) ambos no D1, a cada 21 dias ou etoposídeo (100 mg/m2 D1 a D3) e cisplatina (100 mg/m2 no D1). Os dois grupos apresentaram resultados similares em resposta global (74 e 69%, respectivamente), tempo livre de progressão (7,6 meses em ambos os grupos) e SG (10,9 vs 10,1 meses). A toxicidade hematológica foi discretamente menor no grupo que recebeu epirrubicina19. Embora pouco utilizada, este regime também pode ser considerado como uma opção no tratamento de primeira linha do CPPC com doença extensa. A combinação de três ou mais fármacos não mostrou vantagem em termos de eficácia quando comparada à combinação clássica de cisplatina com etoposídeo e geralmente é associada a uma maior toxicidade. Estudos clínicos que avaliaram regimes com QT em dose densa ou altas doses foram conduzidos em pacientes com CPPC, mas a maioria deles falhou em mostrar algum benefício de sobrevida. Em adição a isto, uma metanálise que avaliou regimes de QT intensa sem a necessidade de resgate com transplante de células-tronco hematopoiéticas mostrou uma ausência de correlação entre intensidade da dose de QT e benefício clínico20. Estudos iniciais que avaliaram regimes de QT mieloablativos com subsequente infusão de células-tronco hematopoiéticas mostraram resultados pouco promissores. Em um estudo fase III que comparou QT de alta dose com a convencional mostrou um benefício de sobrevida livre de recorrência para o grupo de pacientes que recebeu o tratamento experimental, sem que houvesse extensão deste benefício para SG21. Recente estudo da EORTC avaliou o papel da PCI em pacientes com doença extensa. Pacientes que alcançaram resposta clínica à QT de indução eram randomizados a receber ou não a PCI. Aqueles que receberam PCI apresentaram redução significativa do risco de desenvolvimento de metástases cerebrais sintomáticas (15 vs 40% em um ano, HR: 0,27; p < 0,001) e aumento da sobrevida 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 de sobrevida quando comparado a esta proposta terapêutica. Com a terapia padrão – etoposídeo combinado à cisplatina ou à carboplatina – atinge-se uma taxa de resposta clínica entre 75 a 90% e uma taxa de resposta clínica completa de 50% pode ser antecipada em pacientes com doença limitada. Para pacientes com doença extensa, pode-se atingir uma taxa de resposta clínica de aproximadamente 50%, além de 25% de taxa de resposta clínica completa. A resposta usualmente é rápida, ocorrendo dentro dos primeiros dois ciclos de QT, com bom controle dos sintomas relacionados à doença. A despeito da rápida e elevada taxa de resposta clínica, a sobrevida mediana permanece desalentadora, com aproximadamente 14 meses para pacientes com doença limitada e 9 meses para pacientes com doença extensa. Menos de 5% dos pacientes com doença extensa adquirem uma sobrevida superior a dois anos. Apesar de resultados iniciais da combinação de irinotecano e cisplatina ter despertado uma grande motivação em um estudo com uma população japonesa17, estes resultados não foram confirmados em estudos ocidentais18. Os motivos para esta diferença nos resultados não são claros, mas fatores que podem ter contribuído para tal incluem a diferença na intensidade dos regimes e diferenças farmacogenômicas entre as populações. No momento, podemos concluir que cisplatina e irinotecano (cisplatina 60 mg/m2 VI no D1 e irinotecano 60 mg/m2 VI no D1, D8, D15 a cada quatro semanas, por quatro ciclos ou cisplatina 30 mg/m2 VI e irinotecano 65 mg/m2 VI, ambos no D1 e D8, ciclos a cada três semanas, quatro ciclos) constitui uma combinação alternativa no tratamento de primeira linha do CPPC com doença extensa. A combinação de epirrubicina e cisplatina foi avaliada em um estudo fase III no tratamento de pacientes com CPPC (207 pacientes com doença limitada e 192 pacientes com doença extensa). Os pacientes foram randomizados a receber epirrubicina (100 mg/m2) 77 G.F. Veraldi QUAL A MELHOR DURAÇÃO DO TRATAMENTO? Os achados da maioria dos estudos randomizados não conseguiram demonstrar um benefício de sobrevida para o prolongamento da administração da QT ou mesmo para regime de consolidação. A duração ótima da terapêutica para pacientes com CPPC permanece entre quatro e seis ciclos. QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA PACIENTES QUE EVOLUEM COM PROGRESSÃO DE DOENÇA APÓS A PRIMEIRA LINHA DE TRATAMENTO? O tratamento para pacientes com doença recorrente é paliativo, não sendo descrito nenhum regime com perspectiva curativa. A chance de resposta clínica a um tratamento de segunda linha correlaciona-se diretamente ao período em que a recorrência ocorre após a terapêutica inicial; pacientes que conhecem 78 uma recorrência com prazo maior do que três meses após o término da terapêutica de primeira linha são muito mais propensos a apresentarem melhores taxas de resposta clínica do que aqueles pacientes que recidivam num prazo inferior a três meses. Usualmente, a QT de segunda linha é menos efetiva que a de primeira linha e a taxa de resposta é muito variável, dependendo de uma série de fatores, sendo entre eles o tempo entre a última QT e a recorrência, refratariedade à QT de primeira linha, perfomance status do paciente, extensão da doença entre outros. No primeiro estudo randomizado de fase III, na segunda linha de tratamento (211 pacientes que apresentaram recorrência após, no mínimo, 60 dias após o término da terapêutica inicial), 107 pacientes foram randomizados a receber topotecano (1,5 mg/m2/dia VI por cinco dias, a cada três semanas, e 104 a receber ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV). As taxas de resposta (24,3 vs 18,3%) e sobrevida mediana (25 vs 24,7 semanas) não foram diferentes, mas houve maior proporção de indivíduos com melhora sintomática no braço de topotecano24. Uma alternativa ao topotecano VI é o uso de topotecano oral, 2,3 mg/m2/dia, do D1-D5, a cada 21 dias. O irinotecano é associado a uma taxa de resposta clínica entre 20 e 40% entre pacientes sensíveis à terapêutica, com uma sobrevida mediana estimada entre 22 e 27 semanas. O regime mais usado é que administra irinotecano 125 mg/m2 semanalmente, por quatro semanas, a cada seis semanas. Naqueles pacientes com doença refratária à terapêutica inicial (recorrência em menos de três meses após o seu término), temos uma desalentadora taxa de reposta que varia entre 3 e 11%, com uma SG mediana de 20 semanas. Pacientes que tiveram uma recorrência mais tardia também podem responder com um retratamento com o regime de primeira linha. Outros fármacos que mostram atividade em estudos de fase II no cenário de segunda linha de tratamento são ciclofosfamida, Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Brasil 2013 em um ano (27 vs 13%)22. Resultados de curto prazo demonstrados por este mesmo estudo revelaram detrimento significativo em alguns aspectos da qualidade de vida em pacientes que receberam PCI, especialmente no que se refere a alopécia e fadiga23. Apesar do CPPC ser bastante quimiossensível, dificilmente a doença é eliminada, provavelmente porque há um pequeno clone de células refratárias aos agentes quimioterápicos utilizados. Para minimizar esta resistência, alguns estudos exploraram o uso de regimes alternados com diferentes fármacos que não apresentam resistência cruzada ou o uso sequencial de diferentes regimes ativos, com o objetivo de expor as células neoplásica ao maior número possível de agentes citotóxicos. Contudo, os resultados destes estudos não demonstraram nenhum benefício em sobrevida, não sendo recomendado a sua utilização na prática clínica. 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células QUAIS AS MELHORES OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA PACIENTES IDOSOS E/OU COM BAIXO PERFORMANCE STATUS? Assim como no caso de pacientes com CPNPC, pacientes idosos e/ou baixa performance trazem grandes desafios para a sua terapêutica. Diferentemente dos pacientes com CPCNP, os pacientes idosos com CPPC não se beneficiam de regimes com monoterapia. Estudos randomizados no qual a monoterapia com etoposídeo foi comparada com a terapia padrão de combinação do etoposídeo com uma platina foram interrompidos pelo prejuízo ocasionado pelo braço experimental na sobrevida mediana e na qualidade de vida dos pacientes submetidos a este tipo de tratamento25. Com isso, o tratamento padrão para pacientes idosos elegíveis para o tratamento sistêmico é a QT combinada. BIBLIOGRAFIA 1.Herbst RS, Heymach JV, Lippman SML. Molecular origin of cancer: lung cancer. N Engl J Med 2008:359;1367-80. 2.Ismael GF, Coradazzi AL, Moraes Neto FA, et al. Aspectos clínicos e histopatológicos em cancer de pulmão: análise dos dados de uma Instituição no interior paulista entre 1997 e 2008. Revista Brasileira de Oncologia Clínica. 2010;22:72-8. 3.Chang JY, Bradley JD, Govindan R, et al. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW et al. editors. 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