Medicamentos para o tratamento da Esclerose Múltipla

Medicamentos para o tratamento da Esclerose Múltipla
1. Princípios e critérios utilizados
O tratamento da Esclerose Múltipla (EM) sofreu uma evolução nos últimos anos devido
à revisão de critérios de diagnóstico e de terapêutica e à disponibilização de novas
opções farmacológicas. Neste contexto, é adequada uma atualização dos fármacos a
incluir no Formulário Nacional de Medicamentos (FNM).
Para o diagnóstico da esclerose múltipla deverão considerar-se os critérios clínicos,
analíticos e imagiológicos da esclerose múltipla, publicados e internacionalmente
aceites1.
Apesar da evolução dos critérios de esclerose múltipla ao longo do tempo, todos eles
englobam dois aspetos essenciais: a) a demonstração de duas ou mais lesões no SNC,
disseminadas no tempo e no espaço; b) a exclusão de condições que possam exprimir
um síndrome clínico semelhante, dado que não existe um marcador biológico desta
doença1,2. Globalmente, os fármacos modificadores da doença permitem uma redução
no número dos surtos, da atividade imagiológica e nalguns casos diminuem a progressão
da doença 3,4.
A esclerose múltipla tem uma evolução clínica heterogénea, apresentando várias formas
clínicas, com características que as diferenciam entre si, classificando-se em 5,6:
a) surto-remissão
b) secundária progressiva
c) primária progressiva
d) progressiva recidivante
e) síndrome clínica isolada
No tratamento da esclerose múltipla é boa prática a prescrição dos fármacos
modificadores de doença, a saber:
a) Formulações de interferão β;
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
b) Acetato de glatirâmero;
c) Natalizumab;
d) Fingolimod;
e) Mitoxantrona (off label na União Europeia)
f) Fumarato de dimetilo
g) Teriflunomida
h) Peginterferão β-1a
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
2. Fármacos incluídos e alternativas terapêuticas
2.1. Fármacos do FNM
No Quadro 1 apresentam-se os fármacos modificadores da doença do FNM aprovados
no tratamento da EM no adulto
Quadro 1. Fármacos modificadores da doença do FNM aprovados no tratamento da
EM no adulto
Substância ativa
Dosagem
Forma
Farmacêutica
Via de
Administração
Posologia
Referência
bibliográfica
Interferão beta-1a
30 µg
Solução
injetável
Intramuscular
1 vez por semana
7,8
Interferão beta-1a
22 µg
Solução
injetável
Subcutânea
3 vezes por
semana
9,10
Interferão beta-1a
44 µg
Solução
injetável
Subcutânea
3 vezes por
semana
9
Interferão beta-1b
0,25
mg/ml
Pó e solvente
para solução
injetável
Subcutânea
Dias alternados
11,12
Acetato de
glatirâmero
20
mg/ml
Solução
injetável
Subcutânea
1 vez por dia
13,14
Acetato de
glatirâmero
40
mg/ml
Solução
injetável em
seringa précheia
Subcutânea
3 vezes por
semana
Natalizumab
300 mg
Concentrado
para solução
para perfusão
Intravenosa
1 vez de 4 em 4
semanas
15,16
Fingolimod
0,5 mg
Cápsula
Oral
1 vez por dia
17,18
Fumarato de
Dimetilo
240 mg
Cápsula
Oral
2 vezes por dia
19,20
Teriflunomida
14 mg
Comprimido
Oral
1 vez dia
21,22,23,24
Peginterferão β-1a
125 µg
Solução
injetável
Subcutânea
1 vez de 2 em 2
semanas
25, 26
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
Consideram-se elegíveis para tratamento, através de terapêutica modificadora da
doença, os doentes adultos que apresentem as seguintes formas clínicas de esclerose
múltipla4,27:
Quadro 2. Fármacos do FNM para o tratamento da EM
Síndrome clínica
isolada
Surtoremissão
grave em
rápida
evolução
Surtoremissão
Progressiva
recidivante
Secundária progressiva
acompanhada de surtos
Fármacos de utilização em 1ª linha.
Formulações de
Formulações
Interferão β
de Interferão β
Natalizumab
Mitoxantrona*
Formulações de
Interferão β
Fingolimod
Acetato de
Acetato de
glatirâmero
glatirâmero
Teriflunomida
Teriflunomida
Mitoxantrona*
Fumarato de
Dimetilo
Fármacos de utilização em 2ª linha.
Surto-remissão com doença ativa sob
Interferão beta ou acetato de glatiramero
Natalizumab
Secundária progressiva acompanhada de surtos
Mitoxantrona *
Fingolimod
Mitoxantrona *
*A Mitoxantrona é medicação off-label na União Europeia 28-31
As exceções ao exposto deverão ser fundamentadas clinicamente.
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
Na criança, a terapêutica modificadora da esclerose múltipla considera como:
1ª linha 32:
- Formulações de Interferão β
- Acetato de glatirâmero
2ª linha 32:
- Natalizumab
- Ciclofosfamida33-34
Nota: em relação aos novos fármacos orais estão a ser realizados estudos em
populações pediátricas no sentido de demonstrar se são alternativas seguras nas
formas surto-remissão35
O grupo considera que a prescrição dos fármacos deve seguir as recomendações
Europeias (EMA) e Nacionais (NOC), os respetivos Resumos de Características do
Medicamento (RCM) e remete especificamente para a Norma da Direção Geral de
Saúde, nº 005/2012, 4/12/2012 (em fase de revisão).
2.2. Alternativas terapêuticas no FNM
Dos fármacos acima referidos podem ser considerados alternativas terapêuticas (os
medicamentos com a mesma indicação, eficácia terapêutica e perfil de segurança
semelhantes) os seguintes 3-4, 25-26, 36-38
I.
Interferão beta-1a 30 µg / Interferão beta-1a 22 µg /
Peginterferão beta-1a 125 µg
II.
Interferão beta-1a 44 µg / Interferão beta-1b 0,25 mg/ml
2.3. Tratamento sintomático da esclerose múltipla, exclusivo para melhoria da
marcha
Fampridina
A Fampridina (4-aminopiridina) é um bloqueador dos canais de potássio, reduzindo a
saída da corrente iónica através destes canais. Prolongando a repolarização, aumenta a
formação do potencial de ação nos axónios desmielinizados, o que se traduz na melhoria
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
da condução elétrica, ao longo dos nervos danificados, do que pode resultar melhoria
da capacidade da marcha 39.
É uma formulação em comprimidos de 10 mg de libertação prolongada da substância
ativa fampridina, e está indicada exclusivamente para administração em doentes
adultos com EM, com todos os cursos de doença (curso surto-remissão - SR, secundária
progressiva - SP e primária progressiva - PP) 40-43, que apresentem disfunções da marcha
(EDSS 4-7). A fampridina pode ser usada em monoterapia ou concomitantemente com
outras terapêuticas para a EM, incluindo medicamentos imunomoduladores.
Usando como medida o teste cronometrado de 25 pés (T25FW), foram considerados
respondedores em ensaios clínicos os sujeitos que tiveram aumento da velocidade na
marcha em pelo menos três das quatro visitas durante o tratamento, contra cinco fora
de tratamento. Cerca de 30% dos doentes foram respondedores e melhoraram em
média 20% a velocidade de marcha. Posteriormente à aprovação do fármaco, existem
estudos clínicos que demonstram a sua eficácia, quer na melhoria da velocidade da
marcha quer em avaliações de qualidade de vida 39.
O tratamento com fampridina é restrito a prescrição e supervisão por médicos
experientes no tratamento de esclerose múltipla.
O protocolo de utilização proposto para o fármaco foi elaborado com base nas
recomendações feitas: i) pelas entidades europeias (EMA) 40 e americana (FDA) 41; ii) por
grupos de trabalho 44 e iii) em estudos publicados com base em séries de doentes onde
o fármaco foi utilizado na prática clínica 39, 45.
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
PROTOCOLO PARA UTILIZAÇÃO DA FAMPRIDINA
•
Doentes com indicação para Fampridina:
Doentes adultos com Esclerose Múltipla que tenham dificuldades na marcha (definido
por DS≥2) e que apresentem valores de EDSS entre 4.0 e 7.0. 40, 41, 45,46
•
Dose: 10 mg de Fampridina oral de 12/12 h, antes das refeições.
•
Contraindicações:
Doentes com história de convulsões; doentes com insuficiência renal com depuração de
creatinina (<80 ml/min) e uso concomitante de fármacos inibidores de transportador
orgânico de catião 2 (TOC2), como por exemplo a Cimetidina.
•
Avaliação da resposta:
A avaliação da marcha deve ser feita através de uma medida objetiva - T25W 47 - antes
de se iniciar a medicação. Concomitantemente, o doente deve responder ao
questionário 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale (12-MSWS). 48
A avaliação deverá ser repetida dentro de 2 semanas.
É considerado respondedor se após 2 semanas de tratamento apresentar melhoria no
T25W, definida como um aumento da velocidade da marcha em 20%.
Caso o doente apresente melhoria inferior a 20% T25W, mas seja respondedor no 12MSWS (respondedor definido como o aumento na pontuação em pelo menos 2 pontos),
deve manter o tratamento até às 4 semanas. Será considerado respondedor se já tiver
atingido 20% de melhoria no T25W no final das 4 semanas. 44, 45
Na ausência de melhoria após as 2 semanas iniciais no T25W e de não resposta no 12MSWS, o tratamento com fampridina deve ser interrompido.
Após o 1º mês de tratamento, a avaliação deve ser realizada em consultas periódicas de
3 em 3 meses através do T25W. Deve ser considerado respondedor se mantiver 20% de
melhoria do T25W inicial.
No caso de doentes com formas progressivas (PP ou SP), ou SR com surto e recuperação
parcial, é previsível que haja maior dificuldade na marcha ao longo do tempo; assim,
nestes casos, a avaliação de manutenção da resposta à fampridina implica suspender o
fármaco durante pelo menos 7 dias e voltar a fazer a avaliação inicial da marcha, reiniciar
a medicação com avaliação de resposta às 2 ou 4 semanas (semelhante ao descrito para
a prescrição inicial).
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
Referências Bibliográficas
1. Polman CH et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald
criteria. Ann Neurol. 2011 Feb; 69(2):292-30.
2. Miller D. H. et al. "Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus
approach." Mult Scler 14(9): 1157-1174.
3. Goodin D.S. et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics
and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS
Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology, 2002. 58(2): p. 169-78.
4. Hartung H.P., et al. Principles of a new treatment algorithm in multiple sclerosis. Expert Rev
Neurother, 2011. 11(3): p. 351-62.
5. Lublin F. D. and S. C. Reingold (1996). "Defining the clinical course of multiple sclerosis: results
of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on
Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis." Neurology 46(4): 907-911.
6. Thrower B. W. (2007). "Clinically isolated syndromes: predicting and delaying multiple
sclerosis."Neurology 68(24 Suppl 4): S12-15.
7. Jacobs L.D., et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first
demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med, 2000. 343(13):
p. 898-904.
8. Jacobs L.D et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple
sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol, 1996.
39(3): p. 285-94.
9. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting
multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a
Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet, 1998. 352(9139): p. 1498-504.
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
10. Comi G., et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis:
a randomized study. Lancet, 2001. 357(9268): p. 1576-82.
11. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a
multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis
Study Group. Neurology, 1993. 43(4): p. 655-61.
12. Kappos L., et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and
McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology, 2006. 67(7): p. 12429.
13. Comi G., et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis
in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet, 2009. 374(9700): p. 1503-11.
14. Johnson K.P. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing
remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled
trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology, 1995. 45(7): p. 1268-76.
15. Polman C.H., et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple
sclerosis. N Engl J Med, 2006. 354(9): p. 899-910.
16. Miller D.H., et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med,
2003. 348(1): p. 15-23.
17. Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med, 2010. 362(5): p. 387-401.
18. Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med, 2010. 362(5): p. 402-15.
19. Fox, R.J., et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis. N Engl J Med, 2012. 367(12): p. 1087-97
20. Gold, R., et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med, 2012. 367(12): p. 1098-107.
21. O'Connor, P., et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med, 2011. 365(14): p. 1293-303.
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
22. Confavreux, C., et al., Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER):
a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol, 2014. 13(3): p.
247-56.
23. Vermersch, P., et al., Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with
relapsing multiple sclerosis: a randomized, controlled phase 3 trial. Mult Scler, 2014. 20(6): p.
705-16.
24. Miller, A.E., et al., Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of
Multiple sclerosis (TOPIC): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet Neurol, 2014. 13(10): p. 977-86.
25. Calabresi, P.A., et al., Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis
(ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol, 2014. 13(7): p. 657-65.
26. Kieseier, B.C., et al., Peginterferon beta-1a in multiple sclerosis: 2-year results from ADVANCE.
Mult Scler, 2015. 21(8): p. 1025-35.
27. Wingerchuk, D.M. and J.L. Carter, Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying
therapies and treatment strategies. Mayo Clin Proc, 2014. 89(2): p. 225-40.
28. Martinelli B et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct
19;(4).
29. Marriott JJ et al. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the
treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2010 May 4;74(18):146370.
30. Hartung H et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double
blind, randomized, multicenter trial. Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2018-25.
31. Fox EJ. Management of worsening multiple sclerosis with mitoxantrone: a review. ClinTher.
2006 Apr;28(4):461-74.
.
32. Yeh EA. Current therapeutic options in pediatric multiple sclerosis. Curr Treat Options
Neurol.2011 Dec;13(6):544-59.
33. Makhani N et al. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2009
Jun 16;72(24):2076-82.
34. Yeh EA et al. Moving on to second-line therapies in pediatric MS: Immunosuppression with
cyclophosphamide. Neurology. 2009 Jun 16;72(24):2064-5.
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica
35. Narula, S., S.E. Hopkins, and B. Banwell. Treatment of pediatric multiple sclerosis. Curr Treat
Options Neurol, 2015. 17(3): p. 336.
36. Durelli L. et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for
multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomized multicentre study (INCOMIN).
Lancet, 2002. 359(9316): p. 1453-60.
37. Panitch H. et al. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in
MS: The EVIDENCE Trial. Neurology, 2002. 59(10): p. 1496-506.
38. Rio J. et al. Predicting responders to therapies for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol, 2009.
5(10): p. 553-60.
39. Jensen, H.B., et al.. 4-Aminopyridine for symptomatic treatment of multiple sclerosis: a
systematic review. Ther Adv Neurol Disord, 2014. 7(2): p. 97-113.
40. EMA fampridine public assessment report, 23 June 2011 EMA/555661/2011. Available at:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_rep
ort/human/002097/WC500109957.pdf.
41. FDA Press release Jan 22, 2010: FDA Approves Fampyra to Improve Walking in Adults with
Multiple Sclerosis. Available at:
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2010/ucm198463.html.
42. Goodman, A.D., et al.. A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiple
sclerosis. Ann Neurol, 2010. 68(4): p. 494-502.
43. Goodman, A.D., et al.. Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomized,
double-blind, controlled trial. Lancet, 2009. 373(9665): p. 732-8.
44. Preiningerova, J.L., et al.Recommendations for the use of prolonged-release fampridine in
patients with multiple sclerosis (MS). CNS Neurosci Ther, 2013. 19(5): p. 302-6.
45. Prugger, M. and T. Berger. Assessing the long-term clinical benefit of prolonged-release
fampridine tablets in a real-world setting: a review of 67 cases. Patient Relat Outcome Meas,
2013. 4: p. 75-85.
46. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status
scale (EDSS). Neurology, 1983. 33(11): p. 1444-52.
47. Hobart, J., et al. Timed 25-foot walk: direct evidence that improving 20% or greater is clinically
meaningful in MS. Neurology, 2013. 80(16): p. 1509-17.
48. Hobart, J.C., et al. Measuring the impact of MS on walking ability: the 12-Item MS Walking
Scale (MSWS-12). Neurology, 2003. 60(1): p. 31-6.
Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica