RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Sinemet CR 50 + 200 mg comprimidos de libertação prolongada
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido de Sinemet CR contém, como substâncias ativas:
Carbidopa ..................... 50 mg
Levodopa ...................... 200 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido de libertação prolongada.
Comprimido roxo não homogéneo, oval, com gravação 521 num lado e liso no outro.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
- Doença de Parkinson idiopática.
- Parkinsonismo pós-encefalítico.
- Parkinsonismo sintomático (intoxicação por monóxido de carbono ou manganésio).
- Doentes com doença de Parkinson ou parkinsonismo que estejam a tomar preparados vitamínicos
que contenham piridoxina.
- Para reduzir o tempo "off" em doentes previamente tratados com preparações de levodopa/inibidor
da descarboxilase, ou com levodopa isoladamente, que tenham tido flutuações motoras caracterizadas
por uma deterioração de fim de dose (fenómeno "wearing-off"), discinesias da dose máxima, acinesia
ou evidência semelhante de distúrbios motores de curta duração.
4.2
Posologia e modo de administração
Os comprimidos de Sinemet CR contêm carbidopa e levodopa numa relação de 1:4 (carbidopa 50
mg/levodopa 200 mg por comprimido). A dose diária de Sinemet CR deve ser determinada por ajuste
posológico cuidadoso. Os doentes deverão ser frequentemente monitorizados durante os ajustes
posológicos, particularmente no que diz respeito ao aparecimento ou agravamento de náuseas ou
movimentos anormais involuntários, incluindo discinesias, coreia e distonia.
Sinemet CR deve ser administrado apenas na forma de comprimido inteiro. Para que as propriedades
de libertação gradual do produto possam ser mantidas, os comprimidos não deverão ser mastigados ou
esmagados.
Os medicamentos antiparkinsónicos convencionais, com exceção da levodopa, podem ser continuados
durante a administração de Sinemet CR, embora a sua posologia possa ter de ser ajustada.
Uma vez que a carbidopa previne a reversão dos efeitos da levodopa causada pela piridoxina, Sinemet
CR pode ser administrado a doentes que estejam a receber um suplemento de piridoxina (vitamina
B6).
Posologia Inicial
Doentes que ainda não receberam tratamento com Levodopa
A terapêutica com levodopa pode ser iniciada com Sinemet CR. A dose inicial recomendada é de 1
comprimido duas ou três vezes por dia. A posologia inicial não deverá exceder os 600 mg por dia de
levodopa, nem deverá ser dada com intervalos inferiores a 6 horas.
Doentes atualmente tratados com combinações convencionais de Levodopa / Inibidores da
Descarboxilase
A substituição dessas combinações por Sinemet CR deverá ser efetuada de modo a fornecer
aproximadamente mais 10% de levodopa por dia, embora possa ser necessário aumentar até 30% de
levodopa por dia, dependendo da resposta clínica (ver Ajuste Posológico em 4.2). O intervalo entre as
doses deve ser de 4-8 horas durante o período de vigília.
No quadro seguinte, apresentam-se indicações para a substituição da terapêutica com combinações
convencionais de levodopa/inibidores da descarboxilase pela de Sinemet CR.
Indicações para a Conversão Inicial
de Levodopa/inibidor da descarboxilase em Sinemet CR
Levodopa/Inibidor
da Descarboxilase
Dose Diária Total *
de Levodopa (mg)
300-400
Sinemet CR
500-600
1 comprimido 3 vezes/dia
700-800
900-1000
Regime Posológico Sugerido
1 comprimido duas vezes/dia
Um total de 4 comprimidos em 3 ou mais
tomas
(por ex.: 2 comprimidos de manhã,
1 comprimido no início da tarde,
1 comprimido ao fim da tarde)
Um total de 5 comprimidos em 3 ou mais
tomas
(por ex. 2 comprimidos de manhã,
2 comprimidos no início da tarde,
1 comprimido ao fim da tarde)
* Para regimes posológicos não indicados na tabela, ver Posologia Inicial, Doentes atualmente tratados
com combinações convencionais de levodopa/inibidor da descarboxilase, em secção 4.2.
Doentes correntemente tratados apenas com Levodopa
O tratamento com levodopa deverá ser interrompido, pelo menos, 8 horas antes de começar a
terapêutica com Sinemet CR. Nos doentes com doença moderada a ligeira, a dose inicial recomendada
é de 1 comprimido duas ou três vezes por dia.
Ajuste posológico
Após o início da terapêutica, as doses e seus intervalos podem ser aumentados ou diminuídos
dependendo da resposta terapêutica. Muitos doentes foram tratados adequadamente com 2 a 8
comprimidos de Sinemet CR por dia, administrados em tomas divididas, com intervalos que iam de 4
a 12 horas, durante o período de vigília. Usaram-se doses mais elevadas (até 12 comprimidos) com
intervalos mais curtos (menos de 4 horas), mas normalmente não se recomenda.
Quando se dão doses de Sinemet CR, com intervalos inferiores a 4 horas, ou se as mesmas não são
divididas igualmente, recomenda-se que as doses mais pequenas sejam dadas no final do dia. Nalguns
doentes, o início do efeito da primeira dose da manhã pode estar atrasado até uma hora em
comparação com a resposta usualmente obtida com a primeira dose da manhã de Sinemet.
Recomenda-se que os ajustes posológicos se façam com intervalos de pelo menos três dias.
Manutenção
Dado que a doença de Parkinson é progressiva, são recomendadas avaliações clínicas periódicas,
podendo ser necessários ajustes dos esquemas posológicos de Sinemet CR.
Adição de outras medicações antiparkinsónicas
Podem administrar-se com Sinemet CR agentes anticolinérgicos, agonistas da dopamina e amantadina.
Podem ser necessários ajustes posológicos de SinemetCR quando estes medicamentos são adicionados
a um esquema posológico já existente de Sinemet CR.
Nos doentes, em estado avançado de doença, que necessitam de uma dose suplementar de levodopa de
libertação imediata, durante algumas horas do dia, pode adicionar-se meio ou 1 comprimido de
Sinemet 25/100 ao regime posológico de Sinemet CR.
Interrupção da terapêutica
Se for necessária uma redução abrupta ou uma interrupção de Sinemet CR, os doentes deverão ser
observados cuidadosamente, especialmente se estão a receber neurolépticos (ver secção 4.4).
Se for necessária uma anestesia geral, o Sinemet CR deverá ser continuado enquanto for permitida a
administração oral de medicamentos. Se a terapêutica for interrompida temporariamente, a posologia
habitual deverá ser administrada logo que os doentes possam tomar medicamentos por via oral.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Sinemet CR em crianças com idade inferior a 18 anos não foram
estabelecidas.
4.3
Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Os inibidores não seletivos da mono-aminoxidase (MAO) estão contraindicados para a utilização com
Sinemet CR. Estes inibidores devem ser suspensos pelo menos duas semanas antes de iniciar o
tratamento com Sinemet CR. Sinemet CR pode ser administrado concomitantemente com a dose
recomendada de um inibidor da MAO com seletividade para a MAO tipo B (por ex., selegilina HCl)
(ver secção 4.5).
Sinemet CR está contraindicado nos doentes com glaucoma de ângulo fechado.
Sinemet CR não deverá ser utilizado nos doentes com lesões cutâneas suspeitas não diagnosticadas ou
com história clínica de melanoma, uma vez que a levodopa pode ativar um melanoma maligno.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Quando os doentes já estão a tomar levodopa isolada, esta deve ser suspensa, pelo menos, 8 horas
antes da terapêutica com Sinemet CR ser iniciada (pelo menos, 12 horas, se estiver a ser administrada
uma formulação de levodopa de libertação gradual).
Poderão ocorrer discinesias em doentes já tratados com levodopa isolada, uma vez que a carbidopa
permite que mais levodopa alcance o cérebro e, assim, se forme mais dopamina. O aparecimento de
discinesias poderá requerer a redução da posologia.
Tal como a levodopa, o Sinemet CR pode causar movimentos involuntários e perturbações mentais.
Pensa-se que estas reações se devem ao aumento de dopamina no cérebro, após administração de
levodopa. Poderá ser necessária uma redução da dose. Todos os doentes deverão ser observados
cuidadosamente a fim de detetar o desenvolvimento de uma depressão com tendências suicidas
concomitantes. Os doentes com psicose ou história de psicose deverão ser tratados com precaução.
Sinemet CR deve ser administrado com cuidado a doentes com doença cardiovascular ou pulmonar
grave, asma brônquica, doença renal, hepática ou endócrina, ou com história de úlcera péptica ou
convulsões.
Deve-se ter cuidado na administração de Sinemet CR a doentes com uma história de enfarte do
miocárdio recente com arritmia auricular, nodal ou ventricular. Nestes doentes, a função cardíaca deve
ser monitorizada com especial cuidado durante o período inicial do tratamento.
Os doentes com glaucoma crónico de ângulo aberto podem ser tratados cuidadosamente com Sinemet
CR, desde que a pressão intraocular esteja bem controlada e o doente vigiado em função de alterações
da tensão intraocular durante o tratamento.
Registou-se um complexo de sintomas semelhante ao sindroma maligno neuroléptico, que incluía
rigidez muscular, temperatura corporal elevada, alterações mentais e aumento da fosfoquinase da
creatina sérica, quando foram retirados repentinamente os agentes antiparkinsonianos. Por isso, os
doentes deverão ser observados cuidadosamente, quando se proceder a reduções bruscas da posologia
de medicamentos com combinações de carbidopa e levodopa, ou à suspensão dos mesmos,
especialmente se os doentes estiverem a tomar neurolépticos.
Sinemet CR não é recomendado no tratamento de reações extrapiramidais induzidas por
medicamentos.
Durante períodos longos de terapêutica, é recomendada a avaliação periódica da função hepática,
hematopoiética, cardiovascular e renal.
Levodopa tem sido associada a sonolência e episódios de adormecimento súbito. O adormecimento
súbito durante a atividade quotidiana, em alguns casos sem quaisquer sinais prévios, tem sido
notificado muito raramente. Os doentes devem ser informados no sentido de tomar precauções quando
conduzem ou utilizam máquinas durante o tratamento com levodopa. Os doentes a quem ocorreu
sonolência e/ou adormecimento súbito devem evitar conduzir ou utilizar máquinas potencialmente
perigosas. Além disso, deve ser considerada a redução da dose ou a suspensão do tratamento.
Melanoma: Estudos epidemiológicos demonstraram que doentes com doença de Parkinson têm um
risco maior (2 a cerca de 6 vezes maior) de desenvolverem melanoma do que a população em geral.
Não é claro se o risco acrescidos observado foi devido à doença de Parkinson ou a outros fatores, tais
como fármacos utilizados para tratar a doença de Parkinson.
Pelas razões acima descritas, os doentes e os profissionais de saúde são aconselhados a fazer a
monotorização de melanomas frequentemente e de forma regular, quando utilizam Sinemet em
qualquer indicação. Idealmente, devem ser realizados exames cutâneos periódicos por profissionais
devidamente qualificados (por exemplo, dermatologistas).
Têm sido notificados casos de jogo patológico, aumento da libido e hipersensibilidade em doentes a
tomar agonistas dopaminérgicos para a doença de Parkinson.
População pediátrica
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de Sinemet CR em crianças, e a sua utilização em
doentes com idade inferior a 18 anos não é recomendada.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
Deve-se ter cuidado quando se administram concomitantemente Sinemet CR e os fármacos a seguir
indicados:
Anti-hipertensores
Já ocorreu hipotensão postural sintomática quando se adicionaram combinações de levodopa/inibidor
da descarboxilase ao tratamento com anti-hipertensores. Por isso, quando se inicia terapêutica com
Sinemet CR, poderá ser necessário o ajuste posológico da medicação anti-hipertensora.
Antidepressores Tricíclicos
Já se registaram alguns casos raros de reações adversas, incluindo hipertensão e discinesia, resultantes
do uso concomitante de antidepressores tricíclicos e de preparados de carbidopa-levodopa. (No caso
de doentes a receberem tratamento com inibidores da mono-amino oxidase, ver secção 4.3).
Ferro
Estudos demonstraram uma diminuição na biodisponibilidade da carbidopa e/ou levodopa quando é
ingerida com sulfato ferroso ou gluconato ferroso.
Outros medicamentos
Os antagonistas dos recetores D2 da dopamina (por exemplo, fenotiazinas, butirofenonas e
risperidona) e a isoniazida poderão reduzir os efeitos terapêuticos da levodopa. Registaram-se casos
em que a fenitoína e a papaverina reverteram os efeitos benéficos da levodopa na Doença de
Parkinson. Os doentes que tomarem estes medicamentos com Sinemet CR deverão ser observados
cuidadosamente para detetar perda da resposta terapêutica.
A terapêutica concomitante com selegilina e carbidopa-levodopa pode estar associada a hipotensão
ortostática grave não atribuível somente à carbidopa-levodopa (ver secção 4.3).
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Embora os efeitos de Sinemet CR na gravidez humana sejam desconhecidos, tanto a levodopa como as
combinações de carbidopa e levodopa causaram malformações viscerais e esqueléticas em coelhos.
Assim, a utilização de Sinemet CR por mulheres em idade fértil requer que os benefícios possíveis do
medicamento sejam pesados contra os eventuais malefícios se ocorrer uma gravidez.
Amamentação
Desconhece-se se a carbidopa/metabolitos são excretados no leite humano. Num estudo de uma
mulher com doença de Parkinson que estava a amamentar, foi referida a excreção de levodopa no leite
materno. Dado que muitos fármacos são excretados no leite humano, e devido ao risco potencial de
reações adversas graves nas crianças em aleitamento, dever-se-á decidir se se deve suspender o
aleitamento ou a utilização de Sinemet CR, tendo em consideração a importância do fármaco para a
mãe.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Efeitos indesejáveis, tais como sonolência ou tonturas, poderão afetar a capacidade de condução e de
manuseamento de máquinas.
Doentes em tratamento com Sinemet CR e que apresentem sonolência e/ou episódios de
adormecimento súbito devem ser informados no sentido de evitar conduzir ou realizar outras
atividades que possam comprometer ou a vida dos próprios ou a de outros (utilização de máquinas, por
exemplo), até que estes episódios e sonolência sejam resolvidos (ver também secção 4.4).
4.8
Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos controlados em doentes com flutuações motoras moderadas a graves, Sinemet CR
não produziu efeitos indesejáveis que fossem específicos da formulação de libertação controlada.
O efeito indesejável mais frequentemente referido foi a discinésia (uma forma de movimentos
anormais involuntários). Uma incidência ligeiramente maior de discinésias foi observada com Sinemet
CR relativamente a Sinemet, devido à substituição do tempo "off" (que é reduzido com Sinemet CR)
pelo tempo "on" (que é, por vezes, acompanhado de discinesias).
Outros efeitos indesejáveis também referidos frequentemente (≥1/100, <1/10):
- náuseas
- alucinações
- confusão
- tonturas
- coreia
- boca seca.
Efeitos indesejáveis ocorrendo pouco frequentemente (≥1/1000, <1/100):
- anormais
- distonia
- sonolência
- insónia
- depressão
- astenia
- vómitos
- anorexia.
Outros efeitos indesejáveis referidos em estudos clínicos ou na experiência pós- comercialização:
Corporais:
- dor no peito, síncope.
Cardiopatias/Vasculopatias:
- palpitações, efeitos ortostáticos incluindo episódios de hipotensão ortostática.
Doenças gastrointestinais:
- obstipação, diarreia, dispepsia, dor gastrointestinal, saliva escura.
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
- angioedema, urticária, prurido.
Doenças do metabolismo e da nutrição:
- perda de peso.
Doenças do sistema nervoso/Perturbações do foro psiquiátrico:
- síndrome maligna neuroléptica (ver secção 4.4), agitação, ansiedade, acuidade mental diminuída,
parestesia, desorientação, fadiga, cefaleias, distúrbios de movimentos e extrapiramidais, quedas,
perturbações de ansiedade, cãibras musculares, episódios bradicinéticos (o fenómeno "on-off"), líbido
aumentada, episódios psicóticos incluindo ilusões, alucinações e ideação paranoide.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
- dispneia.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
- rubor, alopecia, exantema, suor escuro.
Afeções oculares:
- visão turva
- doenças renais e urinárias:
- urina escura.
Outros efeitos indesejáveis registados com levodopa ou com combinações de Levodopa/Carbidopa e
que poderão ser potenciais efeitos indesejáveis de Sinemet CR
Doenças do sistema nervoso/Pertubações do foro psiquiátrico:
- ataxia, entorpecimento, aumento do tremor na mão, espasmos musculares, blefarospasmo, trismo,
ativação do sindroma de Horner’s latente, euforia e demência, depressão com tendências suicidas.
Doenças gastrointestinais:
- travo amargo, sialorreia, disfagia, bruxismo, soluços, hemorragia gastrointestinal, flatulência,
sensação de ardor na língua, desenvolvimento de úlcera duodenal.
Cardiopatias/Vasculopatias:
- irregularidades cardíacas, hipertensão, flebite.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
- suores excessivos.
Doenças renais e urinárias/Doenças dos órgãos genitais e da mama:
- retenção urinária, incontinência urinária, priapismo.
Afeções oculares:
- diplopia, pupilas dilatadas, crises oculogíricas.
Doenças do sangue e do sistema linfático:
- leucopenia, anemia hemolítica e não-hemolítica, trombocitopenia, agranulocitose.
Pertubações gerais e alterações no local de administração:
- aumento de peso, edemas, fraqueza, desmaios, rouquidão, mal-estar, rubores, sensação de
estimulação, tipos bizarros de respiração, melanoma maligno (ver secção 4.3), púrpura de HenochSchonlein.
Registaram-se convulsões, mas não ficou estabelecida uma relação causal com levodopa ou com
combinações de levodopa/carbidopa.
Sinemet CR está associado a sonolência e tem sido associado muito raramente a sonolência excessiva
durante a atividade quotidiana e a episódios de adormecimento súbito.
Em doentes a tomar agonistas dopaminérgicos para o tratamento da doença de Parkinson, e em
especial com doses elevadas, têm sido notificados casos associados a sinais de jogo patológico,
aumento da libido e hipersexualidade. Geralmente esta situação é reversível na sequência da
diminuição da dose ou descontinuação do tratamento.
Exames complementares de diagnóstico:
Têm ocorrido anomalias em vários testes laboratoriais com as preparações de carbidopa-levodopa e,
assim, podem ocorrer também com Sinemet CR. Os testes laboratoriais que têm registado anomalias
são creatinina, ácido úrico, fosfatase alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), desidrogenase láctica,
bilirrubina, ureia sérica e teste de Coombs positivo.
Foram relatados casos de diminuição de hemoglobina e de hematócrito, glicémia aumentada, e o
aparecimento de sangue, bactérias e leucócitos na urina.
As preparações de carbidopa-levodopa podem provocar uma reação falsa-positiva, no que se refere a
corpos cetónicos urinários, quando se utiliza uma amostra para determinação de cetonúria. Esta reação
não se altera com a fervura da amostra de urina. O uso de métodos glicose-oxidase para achar
glicosúria poderá provocar testes falso-negativos.
4.9
Sobredosagem
O tratamento de sobredosagem aguda com Sinemet CR é basicamente o mesmo que se faz para a
sobredosagem aguda com levodopa; no entanto, a piridoxina não é eficaz na reversão da ação de
Sinemet CR.
Dever-se-á instituir uma monitorização eletrocardiográfica e o doente deverá ser observado
cuidadosamente para deteção de desenvolvimento de arritmias. Caso seja necessário, dever-se-á
administrar uma terapêutica antiarrítmica.
Dever-se-á ter em consideração a hipótese de o doente ter tomado outros medicamentos para além de
Sinemet CR.
Até à data, não foi registada ainda nenhuma experiência com diálise; portanto, desconhece-se a sua
importância na sobredosagem.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.5.2 – Sistema nervoso central. Antiparkinsónicos. Dopaminomiméticos;
código ATC: N04BA02
A doença de Parkinson é uma alteração degenerativa neurológica caracterizada pela perda progressiva
dos neurónios dopaminérgicos dos corpos negro e estriado. Os sinais e sintomas, incluindo rigidez,
tremor, bradicinesia, alterações posturais e alterações do comportamento, são normalmente tratados de
forma adequada com medicamentos que mimetizem ou substituam a dopamina.
Sinemet CR é uma combinação de carbidopa, inibidor da descarboxilase do aminoácido aromático,
com levodopa, o percursor metabólico da dopamina, na forma de um comprimido de libertação
modificada, destinada ao tratamento da doença e síndroma de Parkinson. Sinemet CR é
particularmente útil para reduzir o tempo "off" (incapacidade motora) nos doentes tratados
previamente com a combinação convencional de levodopa/inibidor da descarboxilase que tenham tido
discinesias previsíveis de pico de dose ou flutuações motoras não previstas.
Os doentes com doença de Parkinson tratados com preparações que contenham levodopa podem
desenvolver flutuações motoras caracterizadas por agravamento de fim de dose, discinesia na dose
máxima e acinesia. A forma avançada de flutuação motora (fenómeno "on-off") é caracterizada por
mudanças imprevisíveis de mobilidade para imobilidade. Embora as causas das flutuações motoras
não sejam completamente compreendidas, foi demonstrado que podem ser atenuadas pelos esquemas
terapêuticos que levem a níveis plasmáticos mantidos de levodopa.
A levodopa alivia os sintomas da Doença de Parkinson ao ser descarboxilada em dopamina no
cérebro. A carbidopa, que não atravessa a barreira hemato-encefálica, inibe apenas a descarboxilação
extracerebral da levodopa, principalmente na mucosa intestinal, aumentando simultaneamente os
níveis plasmáticos e a semivida plasmática da levodopa, fazendo com que haja mais levodopa
disponível para transporte para o cérebro e sua subsequente conversão em dopamina. Assim, obvia
normalmente a necessidade de grandes doses de levodopa a intervalos frequentes. A dose mais baixa
reduz ou ajuda a eliminar os efeitos indesejáveis gastrointestinais e cardiovasculares, particularmente
os atribuíveis à dopamina em formação nos tecidos extracerebrais.
Os comprimidos de Sinemet CR foram formulados para libertarem as substâncias ativas durante um
período de 4 a 6 horas. Com esta formulação, há uma menor variação nos níveis plasmáticos de
levodopa, assim como o nível plasmático máximo é 60% mais baixo do que com Sinemet
convencional.
Em ensaios clínicos, os doentes com flutuações motoras experimentaram uma redução do tempo "off"
com Sinemet CR quando em comparação com Sinemet. A avaliação global das atividades da vida
diária no estado "on" e "off", foi considerada melhor quer pelo doente, quer pelo médico, durante a
terapêutica com Sinemet CR do que com Sinemet. Os doentes consideraram que Sinemet CR era mais
útil nas suas flutuações clínicas, e preferiram-no relativamente a Sinemet. Nos doentes sem flutuações
motoras, o Sinemet CR levou ao mesmo benefício terapêutico com administrações menos frequentes
que Sinemet.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da levodopa após administração de Sinemet CR foi estudada em voluntários jovens
e idosos saudáveis. O tempo médio para a concentração plasmática máxima de levodopa após Sinemet
CR foi aproximadamente de duas horas comparada com 0,75 horas com Sinemet. Os níveis
plasmáticos máximos médios foram 60 por cento menores com Sinemet CR do que com Sinemet. A
absorção in vivo de levodopa após a administração de Sinemet CR foi contínua durante quatro a seis
horas. Nestes estudos, assim como com os doentes, as concentrações plasmáticas de levodopa,
flutuaram num intervalo menor do que com Sinemet. Dado que a biodisponibilidade de levodopa do
Sinemet CR, em relação a Sinemet, é aproximadamente 70 por cento, a posologia diária de levodopa
na formulação de libertação prolongada será normalmente maior do que com a formulação
convencional. Não houve qualquer evidência de que o Sinemet CR pudesse libertar os seus
constituintes de um modo rápido ou não controlado.
Metabolismo da Carbidopa
Após uma dose de carbidopa marcada radioactivamente administrada por via oral a indivíduos
saudáveis e a doentes com Doença de Parkinson, os níveis máximos de radioactividade foram
atingidos em cerca de duas a quatro horas nos indivíduos normais e em cerca de uma hora e meia a
cinco horas nos doentes. Nos dois grupos de doentes verificou-se que foram excretadas quantidades
aproximadamente iguais na urina e nas fezes.
A comparação entre os metabolitos urinários nos indivíduos saudáveis e nos doentes indicou que o
fármaco é metabolizado no mesmo grau para ambos. A excreção urinária do fármaco não modificado
foi essencialmente completa em sete horas e representou 35% da radioatividade urinária total.
Posteriormente, só foram detetados metabolitos.
Entre os metabolitos excretados pelo homem estão o ácido α-metil3-metoxi4-hidroxifenilpropiónico e
o ácido α-metil3,4-dihidroxifenilpropiónico. Estes representam aproximadamente 14 e 10%,
respetivamente, dos metabolitos radioativos excretados. Foram encontrados dois metabolitos menores.
Um foi identificado como 3,4-dihidroxifenilacetona e o outro foi identificado como sendo
provavelmente N-metil-carbidopa. Cada um representou menos de 5% dos metabolitos urinários. A
carbidopa não modificada também estava presente na urina. Não foram encontrados conjugados.
Metabolismo da Levodopa
A levodopa é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal e extensamente metabolizada. Embora
possam ser formados mais de 30 metabolitos, é convertida principalmente em dopamina, adrenalina e
noradrenalina e, eventualmente, em ácido dihidroxifenilacético, ácido homovanílico e ácido
vanilmandélico. Aparece 3-0-metildopa no plasma e líquido cefalo-raquidiano. O seu significado não é
conhecido.
Quando são administradas doses únicas de levodopa radioativa a doentes com doença de Parkinson em
jejum, os níveis plasmáticos de radioatividade atingem um nível máximo em meia a duas horas e
mantêm-se mensuráveis durante quatro a seis horas. Nos níveis máximos, cerca de 30% da
radioatividade corresponde a catecolaminas, 15% a dopamina e 10% a dopa. Os compostos radioativos
são rapidamente excretados na urina, aparecendo um terço da dose em duas horas. Oitenta a noventa
por cento dos metabolitos urinários são ácidos fenilcarboxílicos, principalmente ácido homovanílico.
Durante 24 horas, um a dois por cento da radioatividade recuperada corresponde a dopamina e menos
de um por cento a adrenalina, noradrenalina e levodopa não modificada.
Efeito da Carbidopa no Metabolismo da Levodopa
Nos indivíduos saudáveis, a carbidopa aumenta consistentemente os níveis plasmáticos de levodopa,
em quantidades estatisticamente significativas em comparação com placebo. Isto foi demonstrado
quando a carbidopa se administrou antes da levodopa e quando os dois fármacos foram administrados
simultaneamente. Num dos estudos, o pré-tratamento com carbidopa aumentou os níveis plasmáticos
da dose única de levodopa cerca de cinco vezes e prolongou a duração das concentrações plasmáticas
mensuráveis de levodopa de quatro horas para oito horas. Quando os dois fármacos foram
administrados simultaneamente noutros estudos, foram obtidos resultados semelhantes.
Num estudo em que uma dose única de levodopa marcada foi administrada a doentes com doença de
Parkinson que haviam sido pré-tratados com carbidopa, ocorreu um aumento na semivida da
radioatividade plasmática total derivada da levodopa, de três horas para quinze horas. A proporção da
radioatividade que permaneceu como levodopa não metabolizada foi aumentada pela carbidopa pelo
menos três vezes. A dopamina e o ácido homovanílico plasmáticos e urinários foram diminuídos pelo
pré-tratamento com carbidopa.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
A associação carbidopa/levodopa não demonstrou potencial teratogénico no ratinho, nem teve
qualquer efeito adverso na fertilidade ou na capacidade reprodutiva do rato. No entanto, provocou
malformações viscerais e esqueléticas no coelho. Este potencial teratogénico é atribuído à levodopa,
com base nos resultados de estudos que envolveram a administração de carbidopa ou levodopa
isoladamente.
Nos testes in vitro de mutagénese microbiológica a carbidopa foi fracamente mutagénica; existe a
evidência de que este facto se deve à produção de hidrazina, um composto não detetado em humanos.
Não foram efetuados outros estudos de genotoxicidade com a cabidopa e levodopa em associação.
Estudos de carcinogenicidade, realizados no rato com administração de carbidopa isoladamente ou da
associação carbidopa e levodopa, não revelaram diferenças significativas entre ratos tratados e ratos
controlo, relativamente a mortalidade ou à incidência de neoplasias.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Hidroxipropilcelulose
Estearato de magnésio.
Hipromelose
Laca de alumínio de Indigotina (E132)
Laca de alumínio de vermelho allura AC (E129)
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 20 e 60 comprimidos de libertação prolongada, em blisters de Alumínio/Alumínio.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme, Lda
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama, 19
P.O. Box 214
Porto Salvo
2770-192 Paço de Arcos
Tel: 800202520
Fax: 21 446 5722
8.
NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N.º de registo: 8372565 – 20 comprimidos de libertação prolongada, 50 + 200 mg, blisters de
Alumínio/alumínio.
N.º de registo: 8372573 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 50 + 200 mg, blisters de
Alumínio/alumínio.
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 22 agosto 1979
Data da última renovação: 28 novembro 2004
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
10/2012