FÁRMACOS ANTITIREOIDIANOS

FÁRMACOS ANTITIREOIDIANOS
Revendo a Fisiologia...
Em termos de estruturas, os hormônios tireoidianos são tirosinas (aminoácidos)
modificadas que recebem a adição de iodo, formando, inicalmente a monotirosina, a tiroxina,
formada por duas monoiodortirosinas com dois iodos em sua estrutura e a triiodotironina (T3),
formadas por duas tirosinas e três iodos.
Fatores Indispensáveis à Síntese Hormonal:
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Iodo - é essencial para a síntese de HT. Ainda em alguns países que não
acrescentam iodo ao sal, a gente ainda observa a incidência de hipotireoidismo
associado à carência de iodo na dieta. No Brasil isso só ocorre em pessoas que
comem pouco ou nenhum sal. Está presente principalmente em verduras, folhas,
peixe. Normalmente o indivíduo que se alimenta bem, terá aporte de iodo
adequada para a síntese de HT.
Tireoglobulina – é uma glicoproteína presente na fração do colóide da tireóide,
fonte dos resíduos de tirosina.
Tireoperoxidase – é uma enzima que atua na conjugação dos resíduos de
tirosina e na iodação.
Peróxido de hidrogênio – é uma cofator que doa hidrogênios para a reação de
conjugação e formação do hormônio tireoidiano.
Síntese e Secreção Hormonal:
A síntese hormonal ocorre na membrana apical da célula parafolicular.
1 - Captação de Iodo
Então, o iodo é um dos elementos essenciais à síntese do HT. A sua captação pela célula
parafolicular é uma etapa essencial para a síntese desse hormônio. Se há alteração genética em
transportador de iodeto, pode haver hipotireoidismo. É feito contra um gradiente de
concentração (de 25:1), ativo, dependente de energia. E basicamente dois transportadores da
célula folicular são responsáveis pela captação de iodeto. Temos a NIS (simporte Na+/I-), que
fica na parte basolateral da célula parafolicular, enquanto a pendrina (transportador I-/Cl-) fica
na membrana apical. Mutações na NIS e na pendrina estão associadas com doenças da tireóide.
2 - Oxidação do iodeto e iodação dos resíduos de tirosina
É uma das ferramentas que interfere na produção de fármacos antitereoideanos. Essa etapa é
catalisada por duas enzimas. A NADPH oxidase é responsável pela formação de peróxido de
hidrogênio, que é importante como cofator dessa reação e a tireoiperoxidase que fará junção
dos radicais tirosina com os radicais iodeto. Temos, incialmente, uma tirosina que será
convertida em radical tirosina, o qual se acopla ao iodeto, formando a monoiodotirosina.
Primeiro, duas moléculas de diiodotirosina, que é inativa, são acopladas, conjugadas, formando
a tiroxina, o T4, que também tem atividade, mas é bem menor que T3. A tiroxina sofre a ação
de desiodases (D1, D2 e D3) formando T3, que é responsável pelos efeitos fisiológicos.
3 - Secreção
Essas reações acontecem na luz do folículo, na região do colóide. Para que o hormônio
seja secretado, ele sofre um processo de pinocitose, formando gotas de colóide na célula
folicular. Há proteases que separam esses hormônios da tireoiglobulina e depois eles seguem
para a circulação. Então, após a conjugação os hormônios ainda são ligados à tireoglobulina e
ela é endocitada, sofre reações de proteases no interior célula, liberando T3 e T4.
Regulação da Função Tireoidiana:
A regulação da função tireoidena é controlada centralmente. O hipotálamo, por ação de
vários mediadores, do SNA e outros neurotransmissores, libera tireotrófos na hipótese, que
liberará TSH, que é responsável pela liberação de T3 e T4 na circulação. Esse mecanismo é
controlado por feedback. Se níveis de T3 e T4 estão baixos, aumenta a síntese de TRH e de
TSH. Dopamina e somatostatina inibem liberação de T3 e de T4.
Transporte Plasmático:
Os hormônios tireoidianos, então, se ligam a tireoglobulina (70-80%), proteínas carreadoras de
HTs (20%), albumina (10%) e ao HDL (~4%). O T4 livre está em concentração menor e T3 um
pouco maior, em decorrência das desiodases existentes em vários tecidos. A meia-vida de T3 e
de T4 é bastante longa. Isso é um problema com fármacos que querem inbir a síntese desses
hormônios, pois eles têm meia-vida longa e o fármaco só irá começar a ter efeito efetivo após
algumas semanas.
Metabolismo:
As desiodases do tipo I e do tipo II são responsáveis pela remoção dos iodos e formar
resíduos de tirosina, ou podem remover um iodo e derivar o T3, que é o hormônio ativo. Isso
depende da regulação tecidual e do mecanismo de feedback em relação ao hormônio circulante.
A D1 está distribuída no fígado, na tireóide e no rim. Converte T4 em T3 e aumenta T3
no plasma. Responsável pela formação de T3, que é o hormônio ativo (mantendo-o T3 em
níveis normais). A D2 está no SNC, hipófise, tireóide, placenta, e produz T3 intracelular. Se
tiver em alta concentração, pode haver efeito exacerbado de T3 periférico e isso pode ser
responsável pelos quadros de tireotoxicose. A D2 assegura que a conversão de T4 em T3 ocorra
em tecidos-alvo e não haja distribuição do T3 para diferentes tecidos. A D3 inativa o T3.
Em uma dieta insuficiente em iodo, há pouco produção de T4 e isso vai fazer com que
haja excesso de TSH, estimulando à produção da tireóide. Se isso ficar exacerbado, haverá
hipertrofia da glândula (bócio). O que causa hipertrofia, então, é o estímulo para funcionamento
da glândula (que pode ocorrer por concentrações baixas de T4), mas também pode ter causas
primárias, que levam ao aumento de TRH e de TSH, levando ao bócio hipertrófico ou tóxico
(causado por secreção aumentada de T3 e de T4). Na verdade você tem uma estimulação
primária, um crescimento da glândula e a liberação aumentada.
Efeito Wolff-Chaikoff:
Então, temos um efeito importante terapeuticamente: Wolff-Chaikoff. Na deficiência de
iodo (queda no colóide da concentração de iodeto), há aumento do transporte de iodeto. Quando
existe excesso de iodo, o oposto ocorre (pois aumenta quantidade de iodo na região do colóide).
Quando o iodeto está em grande excesso, há diminuição no transporte, reduz organificação,
iodinação e redução na síntese de hormônios tireoideanos. Ou seja, um dos tratamentos para
hipertireoidismo é a aplicação de iodeto em grandes quantidades para bloquear o transporte e
conseguir um efeito rápido da diminuição da secreção de hormônios tireoidianos.
Efeitos dos Hormônios Tireoidianos:
Os hormônios tireoidianos são importantes para crescimento e diferenciação celular, no
metabolismo intermediário e é essencial na vida intra-uterina. Durante o desenvolvimento, as
etapas mais tardias de desenvolvimento do SNC estão muito relacionadas com Ht, que participa
da modulação de diversas proteínas que estão envolvidas com diferenciação celular,
principalmente do SNC (organização das camadas do cerebelo, arvborização dendrítica,
mielinização, sinaptogênese, síntese de NGF). Muitas delas têm elementos responsivos aos Hts,
que aumenta a quantidade da produção dessas proteínas quanto o hormônio está presente. A
deficiência de Ht, principalmente no período embrionário, é bastante crítica, levando ao
cretinismo. Além disso, também são importantes na maturação óssea (síntese de OHprolina,
osteocalcina, fosfatase alcalina) e pulmonar (síntese e secreção do surfactante).
Por isso o hipotireoidismo congênito é uma síndrome muito temida. Pois se ele não for
diagnosticada e tratamento precoce, evolui para retardo mental, retardo na maturação óssea
(nanismo), surdez (muito característicos do hipotireoidismo congênito). Com diagnóstico
precoce pelo teste do pezinho (dosagem de TSH) ainda é possível reverter boa parte das
seqüelas.
Na vida adulta, o HT é importante também no metabolismo basal e na termogênese. No
metabolismo lipídico atua na diferenciação de pre-adipócitos em adipócitos; mantêm a síntese e
degradação de colesterol; aumenta receptores para LDL e estimula lipólise no tecido adiposo.
No metabolismo protéico estimula síntese de PTN (crescimento e termogênese). No
metabolismo glicídico potencializa a ação da ADR (glicogenólise e gliconeogênese);
potencializa a ação da insulina (glicólise e glicogênese) e aumenta absorção intestinal de
glicose.
Uma das causas de hipercolesterolemia é disfunção tireoideana, principalmente em
mulheres pós-menopausa. No metabolismo glicídico podemos ter alteração, com efeitos
importantes na ação da insulina.
No sistema cardiovascular temos efeitos importantes, na chamada tormenta tireóide ou
crise tireotóxica. São esses efeitos que levam à morte do paciente rapidamente. O hormônio
tireoidiano aumenta a expressão de receptores beta, na musculatura esquelética, cardíaca e no
adipócito, aumenta força de contração e FC, além de aumentar a liberação de noradrenalina. Se
o coração não agüenta aumentar a FC, pode ocorrer arritmias, com HAS. A FC dele é altíssima,
com chegada de PA bem alta e se não houver intervenção rápida, morte súbita.
Manifestações Clínicas:
No hipotireoidismo existem vários sinais: sonolência, dificuldade de concentração,
depressão, bócio (aumento da glândula, mas não é a que faz diagnóstico pois no
hipertireoidismo também há bócio), dispneia e disfagia pelo aumento da glândula, mixedema,
constipação intestinal, intolerância ao frio, hipercolesterolemia, reflexos lentos, queda de
cabelo, anemia, pele fria, pele seca, irregularidades menstruais e infertilidade.
No hipertireoidismo ocorre protrusão ocular, pele quente, intolerância ao calor,
polifagia, perda de peso, palpitação e taquicardia (estimulação simpática), com aumento da
força de contração, nervosismo, sensação de anseidade, com edema pré-tibial e tremores.
Fármacos usados nas doenças da tireóide
No Hipotireoidismo, vamos usar os hormônios sintéticos, levo-tiroxina. Pode usar T3 também,
mas quando administra T3 pode ter uma exacerbação dos sintomas cardiovasculares pq vai ter
ação direta de T3 em tecidos-alvo. O interessante é administrar o T4 que vai ser distribuído e
nos tecidos vai ser convertido em T3 que é o hormônio ativo. Normalmente só se usa T3 em
situações especiais.
Como controlar o hipertireoidismo? Quando tem aumento de T3 e T4, pode intervir de algumas
formas, sendo a mais comum, as Tioamidas.
Tioamidas: Metilmazol (MMZ) e Propiltiuracil (PTU). São moléculas com estrutura
semelhante a tirosina que competem pela enzima tireoperoxidase e com isso reduz a produção
do hormônio tireoideano. Então inibem a formação de T4. O propiltiuracil, além disso, inibe a
desiodação periférica. Então tanto inibe formação de T4 quanto a conversão de T4 em T3. Tem
o efeito mais potente.
Quais os problemas com o uso das tioamidas? Se precisa reduzir a função rapidamente, vai ter
problema pq vai depender do esgotamento de T4 e a tireóide é uma bateria de T4 principalmente
em paciente com Bócio. Bócio significa muito colóide, mta tireoglobulina e mta tireoglobulina
ligada aos hormônios. Então se eu tenho paciente com nódulo mto grande com sintomas
periféricos de hipertireoidismo grave, principalmente sintomas cardiovasculares, pois o que
causa a morte nos pacientes é a descompensação cardiovacular que pode ser causada pelos HTs.
O incío da ação pe mto lento pq depende do esgotamento de T4 e a meia vida de T4 é de 8 dias.
E se tiver glândula mto hipertrofiada vai levar mais tempo ainda pq a reserva de T4 é mto
maior. Todos eles atravessam a barreira, mas o MMZ atravessa mto mais a barreira placentária.
Então o PTU tem mais segurança na gravidez, pq se liga mais às ptns sanguíneas.
O PTU tem excreção renal mais rápida, pode ser um problema na manutenção dos pacientes,
com doses maiores, etc. O MMZ, tem excreção mais lenta, e permanece mais tempo na corrente
sanguínea.
No início do tratamento se faz uma dose de ataque. No caso do PTU, 100 a 150 mg de 8 em 8
horas ou de 6 em 6 h, durante 4 a 8 semanas, pra ter um impacto maior na tireóide. Depois passa
a uma dose diária, no caso de MMZ, é de 20 a 40 mg, como tem uma excreção mais lenta, basta
uma dose diária pra fazer o ataque na glândula. Depois de 8 semanas basta uma dose por dia, pq
adose única diária de mantuenção é suficiente para ambos os fármacos, pois se acumulam no
colóide tireoideano. 50 a 150 mg para dose de manutenção de PTU. 5 a 15 mg em MMZ.
Ambos podem um efeito colateral importante q é raro, q é a granulocitose, e quando acontece é
complicado, tem que intervir rapidamente pq o paciente pode ter infecções oportunistas, tem q
entrar com fator hemolinfopoietico pra reverter. Se conseguir remover o medicamento, tudo
bem, mas se já tiver infecções tem que entrar com fatores de crescimento de colônias, usar
antibióticos usados em infecções com uso de tioamidas.
Os medicamentos são usados nas situações em que o paciente não precisa tirar a tireóide, que
são as situações principalmente de compressão pela glândula hipertrofiada apresentando
sintomas como disfagia, compressão de carótida.
Ou quando os níveis de hormônios são tão altos que nem consegue esperar a ação dos
medicamentos. Depois de remover a glândula, têm que manter esse paciente com hormônio
tireoideano o resto da vida. Só se faz em situações críticas.
Perclorato, Pertecnetato e Tiocianato: Eles bloqueiam a captação de iodeto por bloqueio
competitivo dos transportadores. São inibidores iônicos. São usados na situação de
hipertireoidismo por excesso de iodeto. Vários fármacos fazem isso como amiodarona q é um
antiarrítmico, se o paciente está usando é pq tem arritmia e se ele tem hipertireoidismo vai
estimular o coração, tem ter muito cuidado. Aumento o risco de arritmia. Lítio q é
antidepressivo tb causa excesso de iodeto. Vários chás caseiros e plantas, usados na medicina
caseira, têm elementos q agem na tireóide, mtas como fonte de iodo, outras como inibiodres de
tireoperoxidase. Complementos dietéticos ricos em soja, o excesso de soja, inibe a
tireoperoxidase (Tal como o chá).
Os percloratos não são usados mais hoje porque estão relacionados com incidência de anemia
aplásica. Não são de primeira escolha.
Iodeto: era o principal agente antitireoideano antes das tioamidas. Tem efeito de WolffChaikoff. Tem ação rápida pq se você tem excesso de iodeto, tem muito iodo para a luz, inibe o
transportador e inibe a produção de hormônios tireoidenos. São raramente usados sozinhos. São
usados na crise tireotóxica (tormenta tireoideana) q são pacientes com sintomas
cardiovasculares muito intensos, grau de ansiedade mto exacerbado e usado tb no preparo précirúrgico, pq não vai colocar o paciente pra fazer anestesia geral com ele fazendo sintomas
cardiovasculares importantes.
O iodo radioativo (iodo 131): É o tratamento de primeira escolha em vários países, como nos
EUA. Como eles têm medo em relação a má formação fetal (MMZ, por exemplo). Apesar da
radioação não ser boa pra organogênese, a vantagem é que o iodo radioativo é concentrado na
tireóide, não detecta radiação em outro tecido. Concentro radiação beta e gama, bombardeando
essas células e elas deixam de ser funcionais. Vou destruindo essa glândula sem fazer cirurgia,
como se fosse uma excisão da glândula. Depois tem que administrar hormônio ao paciente, pq
vai deixar de produzir hormônio.
Pergunta sobre efeito Wolff-Chaikoff: Esse efeito é quando tem excesso de iodo e inibe a
formação de hormônio tireoideano.
A dose única por via oral consegue bombardear a glândula. Tb se usa o iodo 131 com a emissão
menor de partículas nos diagnósticos. Vai avaliar a distribuição do iodo na glândula. Quando
tem distribuição homogênea marca toda a glândula. Região quente é a que capta muito iodo e
fria capta pouco iodo. Isso que diferencia bócio nodular tóxico ou atóxico, frio ou quente.
Resumo: As tioamidas atuam na organificação, na produção do hormônio. Excesso de iodo,
tioamidas, iodo 131, são inibitórios da tireóide.
A Protirelina: Ferramentas farmacológicas para fazer diagnóstico diferencial. Ela é estimulante
da ptuitária e aí faz diagnóstico diferencial disfunções tireoideanas por deficiências de TSH e de
TRH.
Adjuvantes na terapia antitireoideana: Um dos problemas na tormenta tireoidena é a
exacerbação da função cardíaca (aumento da frequência cardíaca, aumento da força de
contração). A gente pode lançar mão de medicamentos que vão intervir em sintomas periféricos.
Um muito usado na tireotoxicose aguda são os B bloquedores (propanolol), bloqueadores de
canais de cálcio pq vão reduzir a função cardíaca (Diutiazem). Diferente de outros bloqueadores
de cálcio, o diutiazem tem seletividade pelos canais de cálcio cardíacos e preserva os canais de
Ca vasculares.
A Nifedipina é bloqueador de cálcio (age mais em canal de cálcio vascular que cardíaco), tendo
efeitos mais importantes na contração e na frequência cardíaca.
Outros usados são os barbitúricos que são indutores das enzimas em geral e aceleram
degradação de T4 (terapia adjuvante na tireotoxicose). Tem a possibilidade de depressão
respiratória com os barbitúricos.
Pergunta (não deu pra ouvir). Resposta: vc vai usar pra reduzir os sintomas cardiovasculares.
Por ex, vc tem um paciente que não está numa crise tireotóxica, mas apresenta uma taquicardia
que incomoda, apresenta uma ansiedade que incomoda, então temq eu intervir pra reduzir esses
sintomas no paciente. Se ele está em crise , com certeza, se não está vc tb pode usar mesmo não
estando em crise, desde que não vá reduzir demais a função cardíaca.