Modelagem matemática de um tratamento de câncer utilizando o

Modelagem matemática de um tratamento de câncer utilizando o Modelo de
Gompertz
José Sérgio Domingues
Mestre em Modelagem Matemática e Computacional pelo CEFET – MG; Especialista em Matemática pela UFMG;
Professor do Instituto Federal do Norte de Minas Gerais, IFNMG - Campus Pirapora
[email protected]
Resumo. Com o objetivo principal de estudar o
crescimento de tumores sólidos onde a angiogênese já se
desenvolveu, este trabalho utiliza a Equação de Gompertz
com a inserção de um fator de tratamento, considerando
dados de um tratamento específico, já conhecidos na
literatura do combate ao câncer de mama, para
assumirem os valores dos parâmetros. Os resultados
obtidos nas simulações numéricas mostraram que sob a
ação do tratamento considerado, ocorre redução na taxa
de crescimento do tumor e que ao se interromper o
tratamento por um determinado período, ocorre um
aumento considerável nessa taxa de crescimento. Concluise assim, que para tumores em que não é possível ocorrer
cura total por meio de intervenção cirúrgica, o tratamento
medicamentoso nos moldes do que foi modelado, deve ser
contínuo para que, de fato, se consiga, ao menos, a redução
na velocidade de crescimento.
Palavras-chave: Equação de Gompertz, Modelagem
Matemática, Desenvolvimento de Tumores, Angiogênese.
Abstract. Aiming mainly to study the growth of solids
tumors in which the angiogenesis has already developed,
this paper uses the Gompertz equation with the insertion
of a treatment factor, taking in consideration data of a
specific treatment, already known in the literature on the
breast cancer treatment, in order to assume the
parameters values. The obtained results in the numerical
simulations, shows that under the considered treatment
action, occurs reduction on the growth rate of the tumor
and that when interrupted the treatment for a certain
while, occurs a considerable rise on this growth rate.
Therefore, the conclusion is that for tumors, in which is
not possible the occurrence of total healing by chirurgical
intervention, the drug treatment, in the way it was
modeled, must be continuous to, in fact, get at least, the
reduction of the growth speed.
I.
INTRODUÇÃO
As células tumorais competem entre si para obter
nutrição e oxigenação que são fundamentais para a sua
manutenção e desenvolvimento. Essa necessidade faz
com que determinado tumor só consiga ultrapassar um
volume em torno de 2 a 3mm3, correspondentes a
aproximadamente 106 células, se ele adquirir a
capacidade de promover o crescimento de novos vasos
sanguíneos na sua direção (DOMINGUES, 2010;
FOLKMAN, 1990; SPENCER et al., 2004). O
desenvolvimento de tal capacidade tem a finalidade de
proporcionar a irrigação sanguínea do tumor, para que
as suas necessidades de oxigenação e nutrição sejam
sanadas, e também de servir como via de acesso para as
células cancerígenas que, ao migrarem, podem gerar
novos tumores em outras regiões do organismo
(FOLKMAN, 1971). Esse processo de crescimento é
denominado angiogênese ou neovascularização.
Quando ocorre a migração de células tumorais e
novos tumores se desenvolvem, a localização de cada
um deles se torna uma tarefa difícil, deixando a
erradicação cirúrgica pouco eficiente.
A esse
espalhamento denominamos metástase, stasis = parar e
meta = longe (DOMINGUES, 2010). De fato,
metástases são a causa de 90% das mortes causadas por
câncer em humanos (JUNIOR, 2003).
De acordo com suas características, estrutura e
propriedades clínicas, os tumores são classificados em
benignos e malignos. Aos tumores malignos dá-se o
nome de cânceres. Os primeiros são caracterizados
principalmente por: (i) crescerem lentamente e se
fixarem no local de origem; (ii) em muitos casos eles
são encapsulados num tecido conjuntivo derivado da
estrutura que os envolve, e não invadem os tecidos
vizinhos, podendo, entretanto, à medida que aumentam
de tamanho, exercer pressão sobre esses tecidos,
provocando dor; (iii) não se alastram pelo corpo; (iv)
dependendo da localização, podem ser totalmente
removidos cirurgicamente; (v) não alteram a função
original do tecido afetado. Já as células dos tumores
malignos diferem das normais em tamanho, forma e
estrutura, e em casos extremos, perdem a aparência e as
funções que as caracterizam como células
especializadas. Esses tumores se caracterizam
principalmente por: (i) crescimento desordenado e
rápido; (ii) capacidade de crescimento teoricamente
ilimitada e (iii) desenvolvimento de metástase.
Para que a angiogênese ocorra é necessário que haja
a proliferação de células endoteliais, que são células de
revestimento dos vasos sanguíneos. Ao liberarem os
fatores de crescimento angiogênico e suprimir os
inibidores, um tumor induz a degradação da membrana
basal, proliferação, migração e remodelação das células
endoteliais para promover o crescimento de novos
capilares a partir dos vasos pré-existentes, conforme
pode ser visualizado na Figura 1.
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Figura 1 – Proliferação de células endoteliais
supressão tumoral do que a mesma dose administrada
uma única vez, diariamente. Porém, encontrar a
concentração de endostatina para combater o
crescimento tumoral é complicado pela pequena meia
vida dessa proteína.
II.
Fonte: DOMINGUES, 2010, p. 6.
Observa-se que até que os novos vasos sanguíneos
(rede capilar) sejam formados, a massa tumoral
permanece com volume praticamente constante, mas
após essa formação ela tem seu volume aumentado
consideravelmente. Isso ocorre por que a necessidade de
oxigenação e nutrição comentada anteriormente foi
sanada e, consequentemente, a massa tumoral adquire
condições de se desenvolver.
Uma visualização real da formação de novos vasos
sanguíneos que cresceram para que o tumor fosse
alimentado pode ser vista na Figura 2, onde um tipo de
câncer (melanoma), que foi causado por exposição
excessiva ao sol, é apresentado.
Figura 2 – Visualização real da formação de novos vasos
sanguíneos.
Fonte:http://www.alagoasweb.com/noticia/15915-voce-
sabia-que-exposicao-excessiva-ao-sol-pode-causarcancer-nos-olhos
A dificuldade do tratamento do câncer consiste em
fazer a distinção entre as células malignas e as células
normais do corpo. Ambas são provenientes da mesma
origem e são muito semelhantes, daí não haver
reconhecimento significativo por parte do sistema
imunológico da ameaça. Atualmente, várias formas de
tratamentos para o câncer são empregadas e, às vezes,
várias delas devem ser administradas simultaneamente.
As principais formas são: cirurgia, quimioterapia,
radioterapia, terapia hormonal, e a administração de
drogas específicas para inibir ou diminuírem a
produção de algumas proteínas, cuja alta atividade é
importante na proliferação de alguns tipos de câncer.
O modelo matemático de tratamento de câncer
apresentado neste trabalho foi baseado na administração
de uma droga promissora denominada endostatina, que
é um inibidor específico de proliferação de células
endoteliais, caracterizando-se por ser um potente
inibidor da angiogênese. Foi demonstrado que a
administração contínua de endostatina é mais efetiva na
O MODELO MATEMÁTICO PROPOSTO
Para o estudo do desenvolvimento de tumores nesse
trabalho, utiliza-se a equação de Gompertz,
desenvolvida e utilizada em 1938 pelo matemático
judeu Benjamin Gompertz (BOYCE e DIPRIMA,
2005):
Com ela o matemático tinha o objetivo de modelar
matematicamente como ocorre o crescimento de
determinados tipos de populações, em especial,
populações
tumorais,
pois
análises
feitas
experimentalmente in vivo e in vitro mostram que
curvas de evolução tumoral apresentam formato
sigmoidal. Nessa equação, os parâmetros utilizados
foram denominados como sendo N = N(t) a população
analisada, r a constante de crescimento populacional e
K a capacidade de carga do ambiente, que normalmente
é determinada pelos recursos de sustentação disponíveis
(MURRAY, 2002; SPENCER et al., 2004).
Nesse trabalho considera-se que N(t) é a função que
determina a cada instante t, qual é a população de
células cancerígenas; r é a constante de crescimento
intrínseco dessas células, com r > 0 e que K é a maior
quantidade de células que um tumor maligno pode
atingir com os nutrientes disponíveis, e que se
denomina capacidade de carga, portanto K > 0.
Analisa-se o desenvolvimento de tumores com base
no modelo descrito por Domingues (2011), e que é
descrito pelas equações (2) e (3), que consideram a
equação de Gompertz com um fator de tratamento
inserido. O fator apresentado nesse modelo foi assim
definido, pois como se quer simular a eficácia de um
tratamento baseado na administração de endostatina,
considerando que ele realmente teve influência positiva
no retardamento do crescimento do tumor, acredita-se
que se deve subtrair da taxa de variação populacional
uma determinada quantidade, e que, essa quantidade
deve ser dependente da “força” de atuação, γ, da droga
responsável pela inibição do crescimento das células
tumorais, da sua concentração no organismo no instante
t,
, e da quantidade de células tumorais a cada
instante,
. Sendo assim, o modelo proposto para
esse tratamento de tumor é dado por:
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onde c(t), é dada pela equação
1996), considerando-se a condição N(td) = 2n0, aplicada
à solução do Problema de Valor Inicial (PVI):
e os parâmetros c0 e S representam, respectivamente, a
concentração inicial do medicamento e a função degrau
definida como
Após a inserção do fator de tratamento descrito
acima e da escolha dos parâmetros, efetuou-se as
simulações computacionais possíveis para esse modelo
matemático e os resultados obtidos serão discutidos na
seção IV.
sendo
a população inicial de células tumorais. Para
determinar-se a solução desse PVI (3), faz-se uma
substituição de variável da forma
e se resolve (4) para N, obtendo
III. ESCOLHA DOS PARÂMETROS
Considerando que a angiogênese já ocorreu,
também é considerado que o tumor já é palpável, o que
representa aproximadamente 1cm3 de volume e uma
população celular tumoral com cerca de 109 células
(RODRIGUES, 2011; WEINBERG, 2008; FRIBERG e
MATTSON, 1997; SPENCER et al., 2004). Na
literatura científica analisada na realização dessa
pesquisa, encontra-se valores diferentes para a maioria
dos parâmetros. Essa divergência de valores vem do
fato de os tecidos possuírem características intrínsecas
de um tipo para o outro, que ocasionam
comportamentos relativamente distintos na dinâmica
celular (VENDITE, 1988). Spencer et al (2004), por
exemplo, consideram que 1013 é o número máximo de
células tumorais que um humano pode suportar,
enquanto Weinberg (2008) considera que esse número é
da ordem de 1012 células. Contudo, Friberg e Mattson
(1997) após analisarem o comportamento do
crescimento de três tumores distintos através de suas
taxas de crescimento e do modelo de Gompertz,
observaram que a capacidade de carga do tumor,
representada pela assíntota horizontal superior à sua
curva de evolução, era definida entre 1012 e 1013 células,
que são valores correspondentes a tumores de 1 kg e 10
kg respectivamente. Como um câncer de 1 kg é
claramente severo para as condições clínicas de um
paciente, optou-se por considerar 1012 células como
valor para o parâmetro K. Já a concentração inicial c0
do medicamento foi definida pelos valores adotados por
Hahnfeldt et al. (1999), em um tratamento baseado
principalmente em endostatina, que tem por finalidade
inibir o desenvolvimento da angiogênese. Nesse
trabalho, os pesquisadores adotaram valores distintos
para esse parâmetro, e por isso, optou-se por escolher,
dentre esses, o que foi considerado mais eficiente na
inibição à evolução celular tumoral, isso é,
.
A determinação do valor utilizado para o parâmetro
r é baseada, geralmente, no tempo de duplicação, td, do
tumor, quando esse se encontra em fase exponencial de
crescimento (RODRIGUES, 2011; SPRATT et al.,
Utilizando a regra da cadeia em (5), obtém-se
o que permite escrever que
Por outro lado, ao se substituir (4) na equação
diferencial de (3) consegue-se obter uma nova
expressão para
, dada por
Ao igualar- se (7) e (8) encontra-se
que resolvida pelo método do fator integrante fornece a
função v dada por
sendo uma constante de integração.
Iguala-se agora, (4) e (10) para demonstrar que a
solução do PVI (3) é dada por
Aplicando, então, a condição N(td) = 2n0 em (11), e
resolvendo-a para r, conclui-se que
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Figura 3 – Comparação entre as curvas que representam a
população de células tumorais versus variação populacional.
Os valores para o tempo de duplicação dos tumores
também variam muito de referência para referência; isso
já era de se esperar, já que tipos distintos de tumores
crescem com velocidades diferenciadas. Por isso,
decidiu-se utilizar a média entre os tempos mínimo (2
meses) e máximo (18 meses) descritos em Alvarenga
(2012), com relação ao crescimento de tumores de
mama.
Já o parâmetro foi obtido com base no tempo, ,
de meia vida de uma droga no organismo, conforme
descrito por Rodrigues (2011). Com isso, foi possível
determinar a equação 13, descrita por
sendo que, como
é dado em meses e a meia vida da
endostatina é de aproximadamente de 7 horas
(RODRIGUES, 2008), considerou-se tm também em
meses.
Tabela 1 – Valores de parâmetros utilizados na simulação da
evolução tumoral.
0,01
0,04
0,014
0,0097
10
Com base nas equações e nos valores dos
parâmetros descritos na Tabela 1, foi possível realizar
simulações computacionais da dinâmica da população
de células tumorais com vários intuitos.
A próxima seção apresentará os resultados e
discussões referentes a essas simulações.
IV. RESULTADOS E DISCUSSÕES
No estudo realizado, apesar de se ter utilizado
dados de tempo relacionados a um câncer de mama, o
tempo de evolução tumoral é considerado pelas
iterações sofridas no processo evolutivo do tecido, e não
por um período de tempo pré-definido.
Simula-se a dinâmica da população de células
tumorais em relação à variação populacional e também
em relação aos ciclos de evolução temporal, com e sem
a consideração do fator de tratamento, para que seja
possível efetuar a comparação das tendências
populacionais. Essa comparação, baseada na simulação
computacional, é ilustrada na Figura 3:
Pela Figura 3 percebe-se que quando
a taxa
de variação da população de células tumorais é muito
maior do que quando
(com exceção dos casos
onde
e
), ou seja, quando se considera o
tratamento medicamentoso contra o tumor, observa-se
uma redução significativa na taxa de variação das
células tumorais.
Sendo assim, as simulações indicam que quando se
considera o tratamento à base de endostatina, ocorre
redução na velocidade de crescimento do tumor.
Portanto, o modelo está de acordo com as referências
bibliográficas pesquisadas e que tratam do
entendimento do desenvolvimento de tumores quando
se considera tratamento (FOLKMAN, 1971;
HERZBERG, 1997; HAHNFELDT et al., 1999). Em
outras palavras, com a medicação administrada, esperase que um aumento mais acentuado na velocidade de
crescimento da massa tumoral do paciente dê-se muito
tempo depois do que se comparado ao caso onde a
medicação não tivesse sido administrada.
Esses resultados podem ser observados na Figura 4,
que reflete a simulação computacional para a
comparação entre a variação populacional com o passar
do tempo, considerando e desconsiderando o tratamento
com a referida droga.
Figura 4 – Comparação entre as curvas que representam a
evolução da população de células tumorais ao longo do tempo.
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Observa-se que as duas curvas alcançam o
equilíbrio exatamente na capacidade de carga, K, do
tumor, porém, quando S = 1 verifica-se que o equilíbrio
ocorre após o caso onde S = 0, isto é, quando se
considera o tratamento, o tumor demora mais para
alcançar o valor K, devido ao fato de a administração de
endostatina fazer com que a população de células
tumorais cresça mais lentamente, até o ciclo de
evolução temporal de aproximadamente t = 400. A
partir de então, as inclinações das curvas ficam cada vez
mais próximas, indicando que estas populações tendem
a se encontrar.
Outra simulação computacional considerada foi a
interrupção brusca do tratamento durante a evolução do
tumor. Obviamente, o que se espera para a evolução de
um tumor em que o tratamento para a sua inibição está,
de fato, reduzindo a sua taxa de crescimento, é que com
a sua brusca interrupção a taxa de crescimento volte a
crescer e atinja um valor idêntico ao caso onde o
tratamento não foi considerado. Para estudar esse fato,
foi simulado que a interrupção do tratamento ocorreu no
ciclo de evolução temporal t = 100 e que essa
interrupção perdurou até o ciclo t = 300. O resultado
dessa simulação, onde é feita a comparação gráfica
entre as três situações estudadas, é representado no
gráfico da Figura 5.
Figura 5 – Resultado da simulação populacional.
Como se esperava, a simulação computacional
indica que na interrupção brusca do tratamento quando t
= 100 ocorre uma imediata alta na taxa de crescimento
do tumor, fazendo com que enquanto o tratamento não
volte a ser considerado, isto é, a partir de t = 300, a
inclinação da curva que representa esse fato fique igual
à inclinação da curva que representa o caso onde o
tratamento não ocorre. Observa-se ainda, que quando o
tratamento é reiniciado essa taxa de crescimento volta a
diminuir drasticamente e a curva volta a acompanhar
aquela que representa a evolução tumoral com a
administração do medicamento.
V.
CONCLUSÕES
Nessa pesquisa científica, foi feita uma breve
introdução ao entendimento da angiogênese tumoral e
como ela ocorre. Utilizou-se a equação de Gompertz,
que é uma Equação Diferencial Ordinária de primeira
ordem como base para construção do modelo, e
explicou-se o significado matemático e biológico de
cada um dos seus termos. Além disso, o modelo
exemplifica como ocorreu a evolução celular de uma
determinada massa tumoral quando não ocorre a
administração de endostatina e também quando essa
droga é administrada. Para que isso fosse possível, foi
inserido na equação de Gompertz um termo composto
por um leque de fatores que tem a finalidade de permitir
modelar
matematicamente
e
simular
computacionalmente a dinâmica celular tumoral com e
sem a consideração do tratamento, bastando para isso,
que o fator S assumisse valores 1 ou 0, respectivamente.
Verificou-se que o tratamento analisado aumenta o
tempo e a qualidade de vida do paciente, visto que, ele
funciona como um retardador da taxa de crescimento da
massa tumoral por um período de tempo considerável, o
que o torna importante para possíveis comparações com
resultados de outros tratamentos com endostatina e
também com outras drogas, com o intuito de se
identificar um tratamento ótimo, dentro das limitações
médicas que ainda restringem o tratamento de cânceres.
Outra interessante análise feita no trabalho, foi a
possibilidade de interromper o tratamento por um
período determinado de tempo, para simular o
comportamento do tumor nessa condição. Como já se
esperava, os resultados indicaram que no momento em
que a medicação deixa de ser administrada, a massa
tumoral que até então estava com a taxa de crescimento
reduzida, tem seu valor aumentado bruscamente, o que
leva a concluir que o tratamento analisado só foi
relativamente eficaz enquanto a medicação estava sendo
administrada.
Por fim, acredita-se que o fato de se ter utilizado
valores reais, já utilizados em experiências médicas,
para os parâmetros, foi um diferencial significativo em
nosso trabalho, uma vez que, com essa análise baseada
em fatos reais, pode-se predizer com maior
confiabilidade, qual deveria ser o comportamento da
massa tumoral estudada com o passar do tempo e
também como que essa massa se comporta quando
submetida ao tratamento com endostatina, analisando,
assim, a sua eficiência.
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