PROPOSIÇÃO DE EXCIPIENTE-PADRÃO PARA O FÁRMACO
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1 PROPOSIÇÃO DE EXCIPIENTE-PADRÃO PARA O FÁRMACO METOTREXATO MANIPULADO EM CÁPSULAS A PARTIR DE UM LEVANTAMENTO TEÓRICO GUIMARÃES, Lorena Buso (Farmácia Unitri, [email protected]) MORAES, Anamaria Junqueira de (Docente Farmácia Unitri, correspondência: [email protected]) RESUMO O metotrexato, MTX, é um fármaco citostático indicado como antineoplásico, antipsoriásico e antirreumático. Em 1995, Amidon propôs um sistema que classificou os diversos fármacos segundo suas características de solubilidade aquosa e permeabilidade gastrointestinal. O sistema denominado Sistema de Classificação Biofarmacêutica, SCB, organizou os fármacos nas classes I, II, III e IV. O MTX, pertencente à classe III, apresenta alta solubilidade aquosa e baixa permeabilidade, o que afeta sua biodisponibilidade se fazendo necessária a inclusão, nas fórmulas de cápsulas, de excipientes que favoreçam a biodisponibilidade. O objetivo deste trabalho foi determinar teoricamente uma fórmula de excipiente-padrão, para o MTX manipulado em cápsulas, que suprisse as necessidades levantadas do fármaco e o tornasse mais biodisponível, além deixar as fórmulas mais estáveis. A metodologia seguida foi leitura, análise e documentação da bibliografia sobre excipientes variados, sobre o metotrexato, sobre SCB; análise das fórmulas das especialidades farmacêuticas contendo o metotrexato à venda no mercado nacional; estudo aprofundado e comparativo das teorias e do material analisado, além da comparação criteriosa dos levantamentos bibliográficos realizados. A fórmula sugerida foi composta por celulose microcristalina, como desintegrante, por estearato de magnésio como lubrificante, por lauril sulfato de sódio como promotor de absorção e finalmente por lactose como diluente. Palavras-chave: metotrexato, permeabilidade, excipientes. 2 INTRODUÇÃO No desenvolvimento de um produto farmacêutico, além da determinação do fármaco, da concentração e das etapas do processo, a seleção dos excipientes é de fundamental importância para a garantia da qualidade do produto final. Um rigoroso estudo de pré-formulação e o controle das especificações dos excipientes levam à prevenção de problemas futuros eliminando possíveis interações e incompatibilidades (NETO, 2010). A padronização de excipientes é também uma etapa importante para a garantia das ações farmacológicas esperadas dos fármacos, devendo ser padronizados de acordo com a compatibilidade das formulações descritas em compêndios oficiais, farmacopeias e publicações científicas indexadas (ANVISA, 2007). Padronizar um excipiente não significa criar excipientes pré-misturados com a finalidade de adicioná-los às formulações, mas sim definir o melhor excipiente ou suas associações para que as formulações manipuladas atendam aos requisitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos propostos para cada fármaco (VILLANOVA, 2009). Somente com a escolha individualizada dos excipientes, de acordo com as características de cada fármaco é possível assegurar a estabilidade, biodisponibilidade, aceitabilidade e facilidade de administração de um ou mais fármacos, independente da forma farmacêutica empregada (ANSEL et al., 2000). O Sistema de Classificação Biofarmacêutica, SCB, é um sistema que classifica os fármacos, segundo sua solubilidade aquosa e permeabilidade gastrointestinal, em quatro classes: I II, III e IV. Ao se conhecer essas características dos fármacos pode-se selecionar excipientes que interfiram positivamente na biodisponibilidade dos mesmos (AMIDON et al., 1995). Neste estudo o fármaco selecionado foi o citostático metotrexato que, de acordo com a RDC 67/2007 da ANVISA, deve seguir algumas considerações para seu preparo, como dispensação mediante orientação farmacêutica, notificação da atividade à Vigilância Sanitária local, presença de câmaras, dotadas de antecâmaras e sistemas de ar independentes, para sua manipulação exclusiva. Tais salas devem possuir pressão negativa em relação às áreas adjacentes, sendo projetadas de forma a impedir o lançamento de pós no laboratório ou no meio ambiente, evitando contaminação cruzada, protegendo o manipulador e o meio ambiente (ANVISA, 2007). Para a manipulação do metotrexato a escolha dos excipientes adequados e as quantidades empregadas na preparação poderão influenciar na absorção do mesmo no organismo. Sendo assim, a escolha certa destes deve se basear nas características químicas, físico-químicas, farmacológicas e classificação biofarmacêutica do fármaco, visando melhorar sua dissolução e/ou permeação e, portanto sua biodisponibilidade (VILLANOVA; 2009). 3 Este trabalho tem como objetivo determinar teoricamente uma fórmula para ser o excipiente-padrão do MTX manipulado em cápsulas que supra as necessidades levantadas do fármaco e o torne mais biodisponível, além deixar as fórmulas mais estáveis. METODOLOGIA A metodologia adotada se deu a partir de leitura, análise e documentação bibliográfica sobre excipientes variados, sobre o metotrexato, sobre SCB; análise das fórmulas das especialidades farmacêuticas contendo o metotrexato à venda no mercado nacional; estudo aprofundado e comparativo das teorias e do material analisado, além da comparação criteriosa dos levantamentos bibliográficos realizados e sugestão da formulação. METOTREXATO - características O metotrexato também conhecido como Ácido L-Glutâmico, N- 4 {-(2,4diaminopteridinyl-6 metil metilamino benzamido ácido pentanóico)} ou simplesmente MTX, apresenta-se como pó laranja amarelado cristalino, possui peso molecular de 454,44g/mol e fórmula molecular C20H22N8O5 (USP, 2007). Sua estrutura química está demonstrada na figura 1. Figura 1: Estrutura Química do metotrexato (USP, 2007). Este fármaco é utilizado no tratamento de neoplasias trofoblásticas, leucemias, psoríase, artrite reumatóide e poliarticular, carcinomas de mama, cabeça, pescoço e pulmonares, esteossarcoma, sarcomas de tecidos moles, carcinoma do trato gastrintestinal, esôfago e testículo e também linfomas (LACY et al., 2009). 4 O mecanismo de ação como antineoplásico consiste na entrada do fármaco nas células, através de um sistema de transporte ativo, ligando-se e inibindo de maneira irreversível a enzima diidrofolato redutase, a qual é responsável pela redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico para o processo de síntese de DNA e replicação celular. A formação inibida de tetraidrofolatos resulta na interferência da síntese e reparo do DNA e replicação celular (P.R VADE MECUM, 2011). No tratamento de artrite reumatoide o mecanismo de ação é desconhecido, podendo afetar a função imunológica (LACY et al., 2009), já na psoríase imagina-se decorrer da supressão da hiperproliferação de queratinócitos (MARQUES, 2009). Sua absorção é variável, pois sendo em doses orais baixas (até 25-30 mg/m ) rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, e em doses maiores pouco absorvido, possivelmente devido ao efeito de saturação. Sua biodisponibilidade é cerca de 60% e quando absorvido é amplamente distribuído para os tecidos corpóreos, sendo que as maiores concentrações são encontradas nos rins, vesícula biliar, baço, fígado e pele (P.R VADE MECUM, 2011). Apresenta meia vida de eliminação de 3 a 10 horas (baixa dose) e 8 a 12 horas (alta dose), sendo, portanto uma eliminação rápida o que limita seu sucesso terapêutico, uma vez que o tempo de exposição do tumor ao fármaco é reduzido, comprometendo sua eficácia (LACY et al., 2009). Sendo assim exige a administração de doses mais elevadas, o que causa efeitos colaterais severos, como a hepatotoxicidade, devido à metabolização hepática do fármaco com doses elevadas (OFNER III et al., 2006 apud OLIVEIRA, 2011). Com a finalidade de evitar esse efeito colateral deve-se observar atentamente, com provas de função hepáticas (LACY et al., 2009). 2 Com o uso prolongado do fármaco é recomendada a biópsia hepática periodicamente para verificação de alterações histológicas, como fibrose ou cirrose, sendo que em caso de alteração de moderada a grave deve-se suspender o metotrexato, evitando o abuso de etanol e de outros medicamentos hepatotóxicos (LACY et al., 2009). O SCB foi proposto por Amidon em 1995, e se refere à classificação dos fármacos com base nos parâmetros de solubilidade e permeabilidade. Considera-se que um fármaco tenha alta solubilidade quando a maior dose for solúvel em volume igual ou menor que 250 mL de meio aquoso, a 37°C, dentro de uma faixa de pH entre 1,0 e 7,5, caso contrário o fármaco é considerado insolúvel. O volume estimado de 250 mL é originado de protocolos tradicionais de estudos de bioequivalência que recomendam a administração do medicamento aos voluntários em jejum com um copo de água (FDA, 2000). A permeabilidade, por sua vez, é baseada na extensão da absorção intestinal dos fármacos em humanos. Um fármaco é considerado altamente permeável quando a extensão da absorção for igual ou superior a 90%, ou seja, biodisponibilidade absoluta maior ou igual a 90%, caso contrário, o fármaco é considerado como fracamente permeável (FDA, 2000). 5 O metotrexato foi classificado como pertencente à classe III do SCB (KASIM et al., 2004), a qual reúne fármacos de alta solubilidade e baixa permeabilidade (AS-BP), sendo neste caso a permeabilidade o fator controlador da absorção (AMIDON et al., 1995). EXCIPIENTES FARMACÊUTICOS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS UTILIZADOS EM FORMAS Os fármacos raras vezes são administrados isoladamente, fazendo parte de formulações combinados a um ou mais agentes não medicinais, denominados excipientes farmacêuticos. Esses por sua vez, apresentam funções variadas e específicas, como solubilização, suspensão, espessamento, diluição, emulsificação, estabilização, conservação, coloração, flavorização, isto é, possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e atraentes (ANSEL et al., 2000). A escolha dos excipientes adequados para determinada fórmula, devese basear nas características do(s) fármaco(s) presente(s), portanto o(s) fármaco(s) e os excipientes utilizados devem ser compatíveis entre si, para gerar um produto eficaz e seguro (FERREIRA, 2002), ressaltando-se que os excipientes devem ser adequados também às vias de administração (ANSEL et al., 2000). Os excipientes mais usados em formas farmacêuticas sólidas estão descritos a seguir: Diluente, que participa em maior proporção dentro de uma formulação, adicionados à mistura com o objetivo de aumentar o volume até uma quantidade que facilite a manipulação. Usados na concentração de 0 – 100 % (AULTON, 2005). Aglutinante, agente usado para promover adesão das partículas. Usados na concentração de 1 – 25% (FERREIRA, 2006). Lubrificante, adicionado com função de reduzir o atrito dos pós, melhorar seu fluxo e impedir a aderência aos equipamentos. Usado na concentração de 0,25 - 10% (ANSEL et al., 2000). Desintegrante, utilizado com a função de promover a ruptura da massa sólida, que no seu interior contém partículas menores, as quais serão rapidamente dispersadas ou dissolvidas. Existe também o superdesintegrante, que através do intumescimento por absorção de água, aumenta várias vezes o volume original da massa sólida promovendo o rompimento e possibilitando a desagregação rápida. Sua concentração usada é de 2 – 25% (FERREIRA, 2006). Corante, usado para dar cor às preparações farmacêuticas (ANSEL et al., 2000). 6 Promotor de absorção, é a classe de substâncias que apresenta como mecanismo de ação a diminuição da integridade da membrana, possibilitando a passagem de substâncias, geralmente é utilizado na faixa de concentração de 1 a 5% e podem ser advindos de um dos três grupos abaixo (SCHILLING MITRA, 1990; HOCHMAN, 1994 apud SILVA, et al., 2002): Agentes quelantes; Tensoativos – aniônicos e não-iônicos; Ácidos graxos. ANÁLISE DE FORMULAÇÕES METOTREXATO VARIADAS CONTENEDORAS DO Todas as especialidades farmacêuticas, à venda no mercado brasileiro, que contêm o metotrexato foram pesquisadas e elencadas a seguir. São elas: Biometrox do Laboratório BIOSINTÉTICA (solução injetável e comprimido), Fauldmetro do Laboratório LIBBS (solução injetável), Metrexato do Laboratório BLAUSIEGEL (comprimido), Miantrex CS do Laboratório PFIZER (solução injetável), Reutrexato do Laboratório APSEN (comprimido) e Tecnomed do Laboratório ZODIAC (comprimido). As especialidades farmacêuticas apresentadas sob formas farmacêuticas sólidas foram analisadas quanto aos excipientes utilizados. As funções foram atribuidas aos excipientes a partir de bases teóricas visto que não houve acesso a estas informações. O Laboratório APSEN apresentou a fórmula do comprimido Reutrexato® conforme mostra o quadro 1. Quadro 1: Fórmula do Reutrexato® – comprimido (Laboratório APSEN) Componentes Metotrexato Fosfato de cálcio tribásico Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Lactose Celulose microcristalina Corante FD&C amarelo Laca n°5 Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) ND*– Não Descrito Quantidades 2,5 mg ND* Função farmacotécnica Fármaco Agente de compressão ND* ND* ND* ND* ND* Desintegrante Lubrificante Diluente Desintegrante Corante ND* Deslizante 7 O fosfato de cálcio tribásico é um agente de compressão, cuja função é facilitar a compressão dos pós quando deseja uma compressão direta para comprimidos, sem necessidade de granulação úmida ou seca. Os desintegrantes exercem função de promover o rompimento da massa que assim se dispersa ou dissolve mais rapidamente, que neste caso são croscarmelose sódica e celulose microcristalina. Já os lubrificantes, como o estearato de magnésio exercem função de reduzir o atrito durante a compressão, impedindo que os ingredientes da formulação de um comprimido fiquem aderidos nas matrizes e punções das máquinas durante a produção. Para melhorar o fluxo das misturas em pó adicionou-se o dióxido de silício coloidal também conhecido como Arerosil®. O corante FD&C amarelo laca n° 5 deu cor à preparação farmacêutica. A lactose foi o excipiente escolhido para ser utilizado como diluente, para dar volume e possibilitar a manipulação (ANSEL et al., 2000; FERREIRA, 2006). A fórmula do comprimido Tecnomet® do laboratório ZODIAC está descrita no quadro 2. Quadro 2: Fórmula do Tecnomet® – comprimido (Laboratório ZODIAC) Componentes Metotrexato Fosfato dicálcico Amido de milho Celulose microcristalina Povidone Estearato de magnésio Corante amarelo tartrazina Quantidades 2,5 mg ND* ND* ND* ND* ND* ND* Função farmacotécnica Fármaco Agente de Compressão Diluente Desintegrante Aglutinante Lubrificante Corante ND*– Não Descrito O fosfato dicálcico também é um agente de compressão que facilita a compressão dos pós quando se utiliza a compressão direta para comprimidos, sem a necessidade de granulação úmida ou seca. O lubrificante, estearato de magnésio, reduz o atrito durante a compactação e impede que os ingredientes da formulação fiquem aderidos nas matrizes e punções das máquinas durante a produção. A celulose microcristalina exerce função de desintegrante para facilitar o rompimento da massa sólida formada quando submetida à compressão. O povidone é um agente aglutinante para melhorar a aderência das partículas do pó. O corante amarelo tartrazina serve para dar cor a essa preparação farmacêutica e o amido de milho nessa formulação é usado como diluente, para dar volume à formulação (ANSEL et al., 2000). O comprimido Biometrox® do Laboratório BIOSINTÉTICA tem sua formulação descrita a seguir (quadro 3). 8 Quadro 3: Fórmula do Biometrox® – comprimido (Laboratório BIOSINTÉTICA) Componentes Metotrexato Amido Lactose Estearato de magnésio Celulose microcristalina Quantidades 2,5 mg ND* ND* ND* ND* Função farmacotécnica Fármaco Aglutinante Diluente Lubrificante Desintegrante ND*– Não Descrito O estearato de magnésio tem função de lubrificante, pois reduz o atrito dos pós durante a compressão dos comprimidos, além de impedir que os ingredientes da formulação sofram aderência às matrizes e punções das máquinas durante a compressão. O amido é usado como aglutinante e a lactose exerce função de diluente, para dar volume à formulação, sendo também que sua ação aglutinante serve para melhorar aderência dos pós durante a produção dos comprimidos. A celulose microcristalina é um desintegrante que facilita a desagregação da massa sólida (VILLANOVA, 2009; ANSEL et al., 2000). O laboratório BLAUSIEGEL apresenta a fórmula do seu comprimido Metrexato® conforme mostra o quadro 4. Quadro 4: Fórmula do Metrexato® – comprimido (Laboratório BLAUSIEGEL) Componentes Metotrexato Lactose Amidoglicolato de sódio Celulose microcristalina Estearato de magnésio Quantidades 2,5 mg ND* ND* ND* ND* Função farmacotécnica Fármaco Diluente Desintegrante Desintegrante Lubrificante ND*– Não Descrito A lactose é utilizada para dar volume à preparação, utilizada como diluente. Já a celulose microcristalina e o amidoglicolato de sódio exercem função de desintegrante, para facilitar a desagregação da massa sólida. O estearato de magnésio atua como lubrificante para reduzir o atrito dos pós durante o processo de compressão, como também impede a aderência dos ingredientes da formulação nas matrizes e punções das máquinas durante a produção dos comprimidos (VILLANOVA, 2009; ANSEL et al., 2000). A empresa de Controle de Qualidade Orto Farma desenvolveu um estudo sobre a formulação de excipiente para o metotrexato, a qual está descrita no quadro 5 a seguir. 9 Quadro 5: Fórmula proposta em “Estudo de perfil de dissolução de cápsulas de metotrexato” (ORTO FARMA) Componentes Quantidades Função farmacotécnica Metotrexato 2,5 mg Fármaco Dióxido de Silício 1,0% Deslizante ® Coloidal (Aerosil ) Estearato de Magnésio 0,5% Lubrificante Lactose monoidratada malha 200 75% / Diluente/ desintegrante Celulose microcristalina Qsp 100% 25% O dióxido de silício coloidal tem função de deslizante para melhorar as propriedades de fluxo das misturas de pós. O estearato de magnésio é usado para reduzir o atrito durante a manipulação. A celulose microcristalina tem função de desintegrante, facilitando a desagregação da massa sólida, e é usualmente utilizada quantidade até 30% para não comprometer a dissolução, já a lactose monoidratada é usada como diluente, para dá volume à preparação farmacêutica (ANSEL et al., 2000). PROPOSIÇÃO DE FÓRMULA DE EXCIPIENTE-PADRÃO METOTREXATO MANIPULADO EM CÁPSULAS PARA Para escolher os excipientes que possam melhorar o desempenho do MTX, foram inicialmente estudadas as características químicas, físico-químicas e farmacológicas do fármaco para identificação de suas necessidades além de serem analisadas todas as fórmulas das formas farmacêuticas sólidas presente no mercado nacional atual. De acordo com as características estudadas do fármaco, observou-se a necessidade de se adicionar agente diluente que foi selecionado a partir dos exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de cálcio dibásico, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, talco, sorbitol, caolim (AULTON, 2005; FERREIRA, 2006). Como agente desintegrante a escolha foi feita a partir de: ácido algínico, amido, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), glicolato de amido sódico (Explotab) (FERREIRA, 2006). Dentre os agentes lubrificantes foram analisados: estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, talco, óleo mineral (ANSEL, 2000; FERREIRA, 2006). Finalmente como promotores de absorção a escolha ficou entre: lauril sulfato de sódio, Tween 80, ácido oléico, dodecil sulfato de sódio (SCHILLING MITRA, 1990 apud SILVA, et al., 2002). 10 Como diluente foi selecionado a lactose e sua concentração foi de 75% pois como é um diluente largamente utilizado por solúvel, também apresenta propriedades redutoras que irão impedir a oxidação dos fármacos e baixo custo (VILLANOVA, 2009; BERTAGNOLLI, 2004). Incorporou-se como agente desintegrante, aquele que exerce ação de facilitar a desagregação da massa sólida, a celulose microcristalina a 20%, que inclusive é mencionada e utilizada em todas as fórmulas analisadas e por ser considerada não tóxica e não irritante, desde 1930 foi introduzida como desintegrante na fabricação de formas farmacêuticas sólidas e se mantém como o mais simples e mais importante excipiente desenvolvido e assim o mais amplamente utilizado (VILLANOVA, 2009; BUENO, 1992). Escolheu-se como agente lubrificante, o estearato de magnésio a 3%, excipiente utilizado em todas as fórmulas estudadas e um dos melhores lubrificantes em uso, já que apresentou vantagens de ter baixa densidade, reduzir o atrito e melhorar o fluxo entre os pós (BERTAGNOLLI, 2004). Ao MTX, por apresentar alta solubilidade, não houve necessidade de adicionar na formulação excipientes que melhorassem esta característica. Já por apresentar baixa permeabilidade e com finalidade de melhorá-la, propôs-se um promotor de absorção do grupo dos tensoativos, que poderia alterar a absorção em relação à permeabilidade nas membranas. O eleito foi o lauril sulfato de sódio que apresenta boas características de fluxo e é amplamente utilizado em formulações farmacêuticas orais na concentração de 2% (VILLANOVA, 2009). As concentrações dos excipientes foram determinadas observando-se as faixas de concentrações descritas na literatura. A fórmula proposta está descrita a seguir no quadro 6. Quadro 6: Fórmula do Excipiente-Padão proposta Componentes Lauril sulfato de sódio Celulose microcristalina Estearato de magnésio Lactose Quantidade 2% 20% 3% 75% Função farmacotécnica Promotor de absorção Desintegrante Lubrificante Diluente 11 CONCLUSÃO Para o desenvolvimento de uma fórmula farmacêutica, isto é, para a seleção adequada dos excipientes, é de grande importância avaliar as características químicas, físico-química e farmacológicas do fármaco a ser adicionado nessa formulação, bem como analisar suas características de permeabilidade e solubilidade. O estudo aprofundado das características dos excipientes também é necessário. Após o estudo teórico considerou-se indicado para compor a formulação do excipiente-padrão para o metotrexato, os excipientes lauril sulfato de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio e lactose. A fórmula foi proposta com base nos dados teóricos e nas formulações já testadas e disponíveis no mercado, visando melhorar a biodisponibilidade in vivo deste fármaco. A partir desta proposição teórica, observa-se a necessidade da comprovação prática da eficiência deste excipiente-padrão, sugerindo-se como complementação a este trabalho, os testes in vivo da sua eficiência. 12 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AMIDON, G.L. et al. Theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharmaceutical Research, v. 12, n. 3, p. 413-420, 1995. ANSEL et al. Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fármacos. 6ª ed. Premier,2000. AUTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2 ed. Artmed. 2005. 677p. BERTAGNOLLI, D.C. Avaliação dos níveis séricos de alumínio na dieta alimentar e medicamentos de pacientes com insuficiência renal crônica. 2004. 114f. Dissertação (Mestre em Química) – Centro de Ciências Naturais e Exatas. Universidade Federal de Santa Maria, Rio Grande do Sul. 2004. BIOMETROX®: Metotrexato. São Paulo: Biosintética Indústria Farmacêutica Farm. Resp.: Luiz A. M. Mendes - CRF-SP 13.559. Bula de remédio. Disponível em:< http://www.bulas.med.br/bula/7382/biometrox.htm>. BRASIL. ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n° 67, de 8 de Outubro de 2007. Dispõe sobre boas práticas de manipulação de preparação magistrais e oficinais para uso humano em farmácias. Disponível em: http://www.farmacia.ufg.br/uploads/130/original_RDC_67_de_2007.pdf. Acesso em: 27 de abril de 2013. BUENO, J.H.F. Celulose do bagaço de cana-de-açucar para uso farmacêuticoDesenvolvimento de processo para obtenção. Rev. Ciênc. Farm.,v.14,p.179193, 1992 FDA 2000. Guidance for industry: waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, USA. Disponível em http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.pdf.Acesso em: 02. Abril de 2013. FERREIRA, A.O. Excipientes e adjuvantes Farmacotécnicos. 2006. São Paulo. 140p. FERREIRA, A.O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 2 ed. Juiz de Fora, 2002. 843p. Kasim, N.A., et al. Molecular properties of WHO essential drugs and provisional biopharmaceutical classification. Molecular Pharmaceutical vol.1, 1, p.85-96, 2004. 13 LACY,C.F., et al. Medicamentos Lexi-Comp Manole: Uma Fonte Abrangente para Médicos e Profissionais da saúde.1 ed. São Paulo:Lexi-Comp, 2009.1697p. MARQUES, S.A.; Metotrexato na Psoríase. Consenso Brasileiro de PsoríaseSociedade Brasileira de Dermatologia, p. 63-68. 2009. METREXATO®: Metotrexato. São Paulo. Blausiegel Indústria Farmacêutica Farm. Resp.: Satoro Tabuchi - CRF-SP 4931. Bula de remédio. Disponível em:< http://www.bulas.med.br/bula/7150/metrexato.htm>. NETO, J.A.P., A importância da qualidade dos excipientes Farmacêuticos. Dispovível em : <http://bpexcelencia.blogspot.com.br/2010/08/importancia-daqualidade-dos.html>. Acesso em: 23 de abril de 2013. OLIVEIRA, A. Micropartículas de Poli (Ácido Lático-Co-Ácido Glicólico) obtidas por “spray drying” para a liberação prolongada de Metotrexato. 2011. 129f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Centro de Ciências da Saúde. Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Rio Grande do Sul. 2011. ORTO FARMA. Artigo técnico - Controle de qualidade: Estudo de perfil de dissolução. Disponível em:< http://www.ortofarma.com.br/site/Arquivos/8458/8458.pdf> acesso em: 12 de março de 2013. P.R. VADE MACUM: Vade-mécum de medicamentos. 17 ed. São Paulo: RGR Publicações, 2011. 1663p. REUTREXATO®: Metotrexato sódico. São Paulo: Apsen Indústria Farmacêutica Farm. Resp.:Dr. Eduardo Sérgio Medeiros Magliano – CRF-SP 7179. Bula de remédio. Disponível em:< http://www.apsen.com.br/novosite/bulas_pdf/REUTREXATO.pdf>. SILVA, C.; et al. Administração oral de peptídeos e proteínas: I. Estratégias gerais para aumento da biodisponibilidade oral. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 38, n. 3, p.125-140, 2002. TECNOMET®: Metotrexato. São Paulo. Zodiac Indústria Farmacêutica Farm. Resp.: Marcelo Ferreira Torres – CRF-SP 14010. Bula de remédio. Disponível em:< http://www.bulas.med.br/bula/7456/tecnomet.htm>. USP. The United States Pharmacopeia: The official compendia of Standards, 30th, 2007, p.2613. VILLANOVA, J.C.O.; SA, V.R., Excipientes: Guia Prático para Padronização. 2 ed. São Paulo. Pharmabooks. 2009. 434p.
