Aula 7: Regulação da expressão gênica - IQ-USP

Aula 7: Regulação da expressão
gênica
Na fertilização: 1 núcleo com 1 conteúdo genético
Neurônio
Linfócito
Cardiomiócito
Como uma única célula pode dar origem a tipos celulares
tão distintos?
• Hipótese 1: durante a diferenciação, apenas os genes que
codificam as proteínas que serão expressas naquele tipo celular
são mantidos
• Hipótese 2: todos os genes são mantidos, mas somente as
proteínas específicas ao tipo celular são expressas
Em 1965, George Morel estava tentando obter orquídeas livres de vírus, e descobriu que pedaços de
apenas 1 mm do caule poderiam produzir plantas inteiras
Totipotência: característica de
células de desenvolverem estruturas
novas e diferenciadas ou um
organismo complexo
No embrião, todas as células são indiferenciadas e pluripotentes
Em animais, a maioria das células adultas (diferenciadas) perderam sua capacidade
totipotente, entretanto restaram algumas células indiferenciadas, que ainda mantêm
essa característica de “pluripotência”, as células-tronco
O que essas observações sugerem em relação às duas
hipóteses que nós levantamos inicialmente?
Todas as células de um organismo contêm o mesmo conteúdo genético. O que muda entre
células distintas, ou entre condições fisiológicas distintas, são os genes que são expressos,
ou seja o complemento de proteínas que cada célula produz
A expressão de genes/proteínas é controlada em 2 níveis:
Temporal
quando um determinado gene/proteína só é expresso em um “tempo”
determinado
Ex: proteínas que só são expressas no embrião, ou durante uma determinada fase do
ciclo celular
Espacial
quando a expressão de determinado gene/proteína é diferente
dependendo to tipo celular
Ex: proteínas que só são expressas em células nervosas (ex: mielina) ou no tecido
muscular (ex: myosina)
Existem genes que são expressos:
Duas famílias distintas de genes
1. Em todas as células do organismo: proteínas
essenciais para a manutenção da vida,
normalmente envolvida em processos básicos
como geração de energia, replicação e
manutenção do material genético. Esses genes
são chamados housekeeping genes
Constitutivos
2. Genes expressos em alguns tecidos, cuja função
esta diretamente relacionada à função do
órgão/tecido
3. Genes expressos em somente um tecido, de
função altamente especializada. Ex: β-globina é
expressa somente em eritrócitos
4. Genes expressos em somente uma célula, e
todas as células clonais descendentes dessa
progenitora. Ex: maturação de anticorpos em
linfócitos B durante a resposta imune tardia.
Regulados
A concentração em equilíbrio de uma proteína possui vários níveis de controle
Como é controlada a expressão de um gene e a produção de uma proteína?
Controle transcricional
Controle traducional
Controle transcricional
Regulação da expressão gênica em procariotos:
Operon: grupo de genes são expressos como uma unidade, além do promotor e das
regiões regulatórias
Geralmente, os genes de um operon codificam proteínas que atuam numa
mesma via metabólica, geralmente catalisando reações seqüenciais
A descoberta do operon Lac
Princípios básicos da regulação gênica em procariotos:
1. Esses organismos necessitam ter mecanismos rápidos e eficientes de adaptação a
mudanças no ambiente
2. Produtos gênicos que funcionam em conjunto, normalmente tem regulação da
expressão semelhante, ou estão organizados em operons
3. A transcrição da maioria dos genes esta em um estado “bloqueado”, pela ligação de
proteínas inibidoras.
4. A dissociação dessas depende de um indutor, normalmente uma molécula pequena, que
“sinaliza” a mudança ambiental
Regulação da expressão gênica em eucariotos:
1. A iniciação da transcrição é o ponto mais crítico do controle da expressão
gênica; por isso os genes eucarióticos possuem muito mais regiões
regulatórias upstream da ‘open reading frame’
2. Genes eucariotos não se organizam em operons, mas regulação conjunta
pode se obtida pela presença de mais sitios reguladores da iniciação de
transcrição
3. Acesso as regiões promotoras é restrito pela estrutura da cromatina, e
remodelamento da cromatina é necessário
hetero e eucromatina
Remodelação da cromatina:
1.
Heterocromatina: tipicamente, 10% da cromatina esta sempre supercondensada, essas
regiões são transcricionalmente inativas
2.
Eucromatina: cromatina mais “relaxada”, transcricionalmente ativa
Cromatina é remodelada por acetilação ou movimentação dos nucleossomos
A acetilação das histonas diminui a compactação da cromatina pois diminui a interação
do “core complex” com o DNA, com isso os sítios promotores e reguladores estão mais
acessíveis para a ligação dos fatores de transcrição
Co-ativadores modulam a expressão gênica em adição aos fatores de transcrição
Splicing alternativo:
Regulação da expressão gênica por controle da tradução:
•Proteínas que “respondem” ao sinal de controle da tradução podem “ligar”
ou “desligar” do mRNA, inibindo ou permitindo a tradução
Ex: ferritina é uma proteina intracelular que liga ferro; sua expressão é controlada pelos níveis
intracelulares de ferro através da IRE-binding protein, que se liga ao ferro e controla a
expressão de ferritina