Ertapenem

Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
0 1 2 /0 4
Tema: Ertapenem
I – Data: 23/12/2004
II – Grupo de Estudo:
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dr. Adolfo Orsi Parenzi
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
III – Tema: Ertapenem
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Infectologia / Medicina Intensiva
V – Questão Clínica / Mérito:
Análise do custo-efetividade do Ertapenem
VI – Enfoque:
Tratamento
VII – Introdução:
Os antibióticos são medicamentos de grande importância na prática
clínica. Sua utilização permite salvar milhões de vidas, desde sua
primeira aplicação em meados do século XX e atualmente são as
drogas de maior prescrição. Infelizmente, com seu uso
indiscriminado e inapropriado, tem-se verificado elevação no
número de patógenos resistentes (1).
Os carbapenêmicos são antibióticos betalactâmicos de amplo
espectro. São mais resistentes à hidrólise pelos germes produtores
de beta-lactamases (exceção para aqueles produtores de metalobetalactamases).
O Imipenem tem excelente atividade contra cocos gram-positivos
(excluindo S. aureus meticilino resistentes e E. faecium),
enterobactérias e outros bacilos gram-negativos (como P.
aeruginosa ) e anaeróbios. Devido a sua curta vida média deve ser
administrado de 6/6 horas. (1)
O Meropenem tem um espectro similar, com ressalva que é efetivo
contra algumas cepas de P. aeruginosa resistentes ao Imipemen e
possui menor atividade contra cocos gram-positivos. Deve ser
administrado de 8/8 horas. (1)
O Ertapenem é um antibiótico metil-carbapenêmico, bactericida,
que inibe a síntese da parede celular, unindo-se preferentemente às
proteínas ligadoras de penicilina (1). Tem um amplo espectro de
atividade que inclui bactérias gram-positivas, gram-negativas e
anaeróbias.
VIII – Metodologia:
1. Bases de dados pesquisadas
Medline
Lilacs
Pub/Med
Cochrane Library
2. Palavras-chave utilizadas
Antibióticos
Carbapenêmicos
Beta-lactâmicos
Ertapenem
3. Desenhos dos estudos
Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Ensaios
Clínicos Controlados e Randomizados
Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo
de Confiança Estreito
4. População incluída e excluída
Pacientes de todas as idades, com infecção bacteriana
por germes sensíveis ao Ertapenem
5. Resultados (referências selecionadas por tipo)
Ensaios clínicos controlados, multicêntricos,
randomizados, duplo-cegos
IX – Revisão Bibliográfica:
O Ertapenem é um antibiótico metil-carbapenêmico, bactericida(1).
Tem um amplo espectro de atividade que inclui bactérias grampositivas, gram-negativas e anaeróbios. Comparado com o
Imipenem é menos potente contra cocos gram-positivos (1), porém
tem uma atividade superior contra enterobactérias (1) (2). É
igualmente
ineficaz
contra
S.
aureus
meticilino
resistente,
Enterococcus sp e Acinetobacter sp (1) (2).
Com relação aos efeitos adversos, os ensaios clínicos demonstram
que são similares aos dos outros beta-lactâmicos, sendo a diarréia
e a náusea os efeitos mais comuns. O Ertapenem pode ser utilizado
por via endovenosa ou intramuscular e por ter vida média
prolongada, é administrado na dose 1 g, 1 vez ao dia.
Espectro de ação do Imipenem:
Staphylococcos aureus, estreptococos do grupo D, Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiellas, Proteus, Haemophilus
vaginalis, Enterobacter, Streptococcus pneumoniae
Espectro de ação do Meropenem:
O espectro de ação é similar ao do imipenem, com as seguintes
particularidades:
1) é mais ativo sobre as enterobactérias (2 a 32 vezes), sobre o
Haemophilus influenzae (4 a 8 vezes), sobre Pseudomonas
aeruginosa (2 a 4 vezes) e sobre outras Pseudomonas (2 a 4
vezes) ;
2) é menos ativo sobre os estafilococos e sobre os enterococos
(2 a 4 vezes);
3) a atividade sobre os anaeróbios é similar em ambos os
fármacos. Os estafilococos meticilino-resistentes não são
afetados pelo meropenem.
Na grande maioria das publicações, o Ertapenem foi estudado,
comparando sua eficácia no tratamento das seguintes doenças:
infecções complicadas intra-abdominais, infecções complicadas do
trato urinário (pielonefrite), infecções de pele e anexos e
pneumonias adquiridas na comunidade.
Foi encontrada extensa literatura sobre o tema e selecionados os
ensaios clínicos mais relevantes, a seguir:
o Ensaio
clínico
randomizado
duplo-cego
multicêntrico,
comparando ertapenem e ceftriaxona no tratamento da ITU
complicada em uma amostra de 850 pacientes. A eficácia com
relação ao tratamento foi de 89,5% para pacientes que
receberam Ertapenem e 91,1% para os pacientes que receberam
ceftriaxona. Uma resposta microbiológica favorável (95% de
intervalo de confiança – 7.4 a 4.0), indicando que os resultados
nos dois grupos de tratamento foi equivalente. (3) Grau de
Recomendação & Nível de Evidência - 1 B
o Ertapenem versus ceftriaxona no tratamento de pneumonia
comunitária adquirida em adultos: análise combinada de dois
ensaios clínicos multicêntricos, duplo-cego, randomizados. O
índice de cura para o Ertapenem foi de 91,9% e ceftriaxona de
92%, sendo, portanto, similar nos dois grupos. Os efeitos
colaterais
nos
dois
grupos
foram
diarréia
e
elevação
leve/moderada dos níveis séricos de aminotransferase (4). Grau
de Recomendação & Nível de Evidência - 1 B
o Tratamento de infecções polimicrobianas, análise de três
grandes ensaios clínicos comparando Ertapenem e Piperacilinatazobactam. Os resultados destes três ensaios clínicos, com
relação aos índices de cura foram: (5) Grau de Recomendação
& Nível de Evidência - 1 B
- Tratamento da sepse intra-abdominal – Ertapenem 83,6%
e Piperacilina 80,4%;
- Infecções de pele e anexos – Ertapenem 83,9% e
Piperacilina 85,3%;
- ITU complicadas – Ertapenem 93,9% e Piperacilina 91,5%.
o Ertapenem: uma revisão de uso no tratamento de infecções
bacterianas. Ertapenem é um antibiótico parenteral de amplo
espectro,
(incluindo
com
atividade
Enterobactérias),
contra
cocos
aeróbios
gram-negativos
gram-positivos
e
bactérias anaeróbias, com administração de 1 vez ao dia.
Ertapenem tem seu papel no tratamento de pneumonia
comunitária adquirida associada a patógenos respiratórios
típicos e tem um particular valor no tratamento de infecções
polimicrobianas: pacientes com infecções intra-abdominais,
infecções de pele e anexos, infecções complicadas do trato
urinário (6) Grau de Recomendação & Nível de Evidência 1B
o Ertapenem versus Ceftriaxona + Metronizadol para tratamento
de infecções intra-abdominais em adultos. Ertapenem foi
utilizado na dose de 1,0 ou 1,5g por dia seguido de terapia
oral e demonstrou ser similar à terapia combinada com a
associação ceftriaxona + metronizadol. Tanto a dose de 1,0g
quanto a de 1,5g tem a mesma eficácia e segurança.
Ertapenem foi geralmente bem tolerado e tem uma segurança
similar à associação ceftriaxona + metronizadol (7) Grau de
Recomendação & Nível de Evidência - 1 B
o Ertapenem versus Ceftriaxona seguida por terapia oral para
tratamento de ITU complicada em adultos. Resultados de um
estudo prospectivo, randomizado multicêntrico, duplo-cego. O
índice de sucesso terapêutico para os dois grupos foi similar
no que se refere à gravidade da infecção. Neste estudo, o
Ertapenem foi tão efetivo quanto a Ceftriaxona no tratamento
da ITU complicada em adultos. Foi geralmente bem tolerado e
apresenta um perfil de segurança semelhante ao da
Ceftriaxona (8) Grau de Recomendação & Nível de
Evidência - 1 B
Apesar dos trabalhos apresentarem elevado grau de recomendação
e nível de evidência, devemos tecer algumas considerações:
- Os trabalhos estudam o ertapenem no tratamento de
infecções
adquiridas
na
comunidade
–
pneumonia,
pielonefrite, infeccção de pele e anexos e infecções intraabdominais.
- Foram encontrados poucos trabalhos que comparassem o
ertapenem com antibióticos habitualmente utilizados no
tratamento destas infecções (comparação com o padrão
ouro).
- A maioria dos trabalhos que comparam a atividade do
ertapenem com aquela dos antibióticos habitualmente
utilizados no tratamento destas infecções, apresentam
apenas a sensibilidade de ambos contra os patógenos in
vitro.
- Não foram encontrados trabalhos que comparassem o
ertapenem com outros carbapenêmicos (meropenem e
imipenem) no tratamento de infecções nosocomiais graves.
- Nos ensaios clínicos descritos acima, não foi encontrada
diferença estatisticamente significativa quanto à efetividade
do tratamento com o uso do ertapenem em comparação
aos outros antibióticos estudados, para tratamento destas
doenças.
A literatura mostra que a terapia empírica sugerida para síndromes
infecciosas e já estabelecida em protocolos de antimicrobianos é a
seguinte, para pacientes internados: (13)
Doença: Pneumonia Comunitária:
Principais agentes etiológicos: S. pneumoniae, H. influenzae, K.
pneumoniae, Legionella sp, outros bastonetes gram-negativos,
vírus, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.
Terapia empírica:
Ampicilina – 2 g a cada 6 h, EV, de 10 a 14 dias.
Amoxacilina clavulanato – 1 g a cada 8 h, EV, de 10 a 14 dias.
Ampicilina sulbactam – 1,5 g a cada 6 h, EV, de 10 a 14 dias.
Claritromicina – 500 mg a cada 12h, EV, de 10 a 14 dias.
Levofloxacin – 500 mg a cada 24 h, EV, de 10 a 14 dias.
Doença: Pielonefrite aguda
Principais agentes etiológicos: E. coli, outras enterobacteriáceas,
Enterococcus sp
Terapia empírica:
Sulfametoxazol+Trimetoprim – 160 mg a cada 12h, EV, por 14 dias.
Cefalotina – 1 g a cada 6h, EV, por 14 dias.
Gentamicina – 5 a 7 mg/kg/dia a cada 24h, por 14 dias.
Amoxacilina-clavulanato – 1 g a cada 8h, EV, por 14 dias.
Ampicilina sulbactam – 1,5g a cada 6h, EV, por 14 dias.
Ceftriaxona – 1 g a cada 12h, EV, por 14 dias.
Ciprofloxacin – 400 mg a cada 12h, por 14 dias.
Condição: Infecção Intra-abdominal
Principais agentes etiológicos: anaeróbios, bastonetes gramnegativos, aeróbios, Enterococcus sp (o papel do Enterococcus
permanece duvidoso)
Terapia empírica:
(Metronidazol + Gentamicina) ou (Clindamicina + Gentamicina)
Metronidazol - 500 mg a cada 8h, EV, de 7 a 14 dias.
Gentamicina – 5 a 7 mg a cada 24h, EV, de 7 a 14 dias.
Clindamicina – 600 mg a cada 8h, EV, de 7 a 14 dias.
Condição: Infecção de pele e anexos
Principais agentes etiológicos: Streptococcus pyogenes e S.
aureus
Terapia empírica:
Penicilina cristalina -1 a 2 milhões de unidades, a cada 4h, EV.
Após o desaparecimento do processo inflamatório, manter o
tratamento por mais 3 dias IM.
Oxacilina - 2 g a cada 6h, EV. Manter EV até 3 dias após o
desaparecimento do processo inflamatório.
X – Análise de Impacto Financeiro:
Tabela 1: Comparativo de custos no tratamento empirico da Pneumonia Comunitária
Antibiótico
Ertapenem
*Ampicilina
*Amoxacilina Clavulanato
*Ampicilina
Sulbactam
*Claritromicina
*Levofloxacin
Apresentação
Fr – 1 g
Fr – 500 mg
Fr - 1 g
1 g cada 24 h
2 g cada 6 h
1 g cada 8 h
208,73
1,68
17,63
Total (R$) p/ 10
dias
2087,30
268,80
528,90
Fr – 1,5 g
1,5 g cada 6 h
11,27
450,80
Fr – 500 mg
Fr – 500 mg
Dose
Preço (R$)*
500 mg cada 12 h
54,32
1086,40
500 mg cada 24 h
51,94
519,40
* Valor pago pela Unimed-BH: Brasíndice 575 – 3,5% - 20,72%
Tabela 2: Comparativo de custos no tratamento empírico da Pielonefrite
Antibiótico
Ertapenem
SMT+TMP
Cefalotina
Genérico
Gentamicina
Genérico
Amoxacilina –
Clavulanato
Genérico
Ampicilina
Sulbactam
Genérico
Ceftriaxona
Genérico
Ciprofloxacino
Genérico
Apresentação
Dose
208,73
1,01
Total (R$)p/
14dias
2922,22
28,28
1 g cada 6 h
3,79
212,48
2,09
87,78
Fr - 1 g
5 a 7 mg/kg/dia
cada 24 h – 240
mg cada 24 h
1 g cada 8 h
17,63
740,46
Fr – 1,5 g
1,5 g cada 6 h
11,27
622,72
Fr- 1 g
1 g cada 12 h
14,87
416,36
Fr – 200 mg
400 mg cada 12
17,17
961,76
Fr – 1 g
5 ml = 400 mg de
SMT/80 mg de
TMP
Fr – 1 g
1 g cada 24 h
160 mg de TMP
cada 12 h
Fr – 80 mg
Preço (R$)*
* Valor pago pela Unimed-BH: Brasíndice 575 – 3,5% - 20,72%
Tabela 3: Comparativo de custos no tratamento empírico das Infecções Intra - abdominais
Antibiótico
Ertapenem
Metronidazol
Genérico
Clindamicina
Genérico
Gentamicina
Genérico
Apresentação
Fr – 1 g
Fr – 500 mg
Dose
1 g cada 24 h
500 mg cada 8 h
Amp – 600 mg
600 mg cada 8 h
Amp – 80 mg
Preço (R$)*
Total (R$) - 10dias
208,73
2087,30
5,45
163,50
7,60
228,00
5 a 7 mg/kg cada
2,09
62,70
24h
* Valor pago pela Unimed-BH: Brasíndice 575 – 3,5% - 20,72%
Tabela 4: Comparativo de custos no tratamento das Infecções pele e anexos – Tratamento
empírico
Antibiótico
Ertapenem
Pen.Cristalina G
Potássica
Oxacilina
Genérico
Apresentação
Fr – 1 g
Fr – 1 M de Unid.
Dose
1 g cada 24 h
2 MU, cada 4h
Fr – 500 mg
2 g cada 6 h
Preço (R$)*
208,73
1,94
Total (R$) – 3dias
626,19
69,84
1,72
82,56
* Valor pago pela Unimed-BH: Brasíndice 575 – 3,5% - 20,72%
Tabela 5: Comparativo de custos entre ertapenem e outros carbapenêmicos disponíveis no
mercado
Apresentação
Ertapenem
Invanz

Meropenem –
Genérico

Meronem
Imipenem
Tienam

Custo *
Dose padrão
diária máxima
Custo total diário
do tratamento
1g
R$208,73 1 g/dia
R$208,73
500 mg
1g
R$56,45 3 g/dia
R$161,67 3 g/dia
R$338,70
R$485,01
R$78,22 4g/dia
R$625,76
* Valor pago pela Unimed-BH: Brasíndice 575 – 3,5% - 20,72%
500 mg
XI – Parecer do GTAS:
Recomendamos
incluir
o
Ertapenem
como
medicamento
controlado, somente liberado mediante autorização prévia. As
situações em que ele pode ser liberado são:
- Em substituição a um antibiótico carbapenêmico, em
infecção grave adquirida em nosocômio, principalmente
aquelas causadas por gram-negativos (E. coli, Klebsiella e
Enterobacter), produtoras de ESBL (beta-lactamases de
espectro ampliado), que já tenham apresentado resistência
às quinolonas (ciprofloxacina), com envio de relatório
médico circunstanciado, descrevendo quadro clínico do
paciente,
resultado
de
culturas
antimicrobianos já empregados.
e
resistências
a
XII – Referências Bibliográficas:
1 – Rodriguez, AC. Nuevos antibióticos. ACTA MÉDICA COLOMBIANA VOL.
28 N° 2 ~ MARZO-ABRIL ~ 2003
2 - Cochrane library – Ertapenem - Canadian Coordinating Office for Health
Technology Assessment. Ertapenem. Ottawa: Canadian Coordinating Office for
Health Technology Assessment (CCOHTA) 2002. Canadian Coordinating Office
for Health Technology Assessment (CCOHTA)
3 - Wells WG; Woods GL; Jiang Q; Gesser RM. Treatment of complicated
urinary tract infection in adults: combined analysis of two randomized, doubleblind, multicentre trials comparing ertapenem and ceftriaxone followed by
appropriate oral therapy. J Antimicrob Chemother; 53 Suppl 2:ii67-74, 2004
Jun.
4 - Ortiz-Ruiz G; Vetter N; Isaacs R; Carides A; Woods GL; Friedland I.
Ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of community-acquired
pneumonia in adults: combined analysis of two multicentre randomized, doubleblind studies. J Antimicrob Chemother; 53 Suppl 2:ii59-66, 2004 Jun.
5 - Solomkin J; Teppler H; Graham DR; Gesser RM; Meibohm AR; Roy S;
Woods GL Treatment of polymicrobial infections: post hoc analysis of three
trials comparing ertapenem and piperacillin-tazobactam. J Antimicrob
Chemother; 53 Suppl 2:ii51-7, 2004 Jun.
6 - Curran M; Simpson D; Perry C Ertapenem: a review of its use in the
management of bacterial infections. Drugs; 63(17):1855-78, 2003.
7 - Yellin AE; Hassett JM; Fernandez A; Geib J; Adeyi B; Woods GL; Teppler H
Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxone plus
metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults.
Int J Antimicrob Agents; 20(3):165-73, 2002 Sep.
8 - Tomera KM; Burdmann EA; Reyna OG; Jiang Q; Wimmer WM; Woods GL;
Gesser RM Ertapenem versus ceftriaxone followed by appropriate oral therapy
for treatment of complicated urinary tract infections in adults: results of a
prospective, randomized, double-blind multicenter study. Antimicrob Agents
Chemother; 46(9):2895-900, 2002 Sep.
9 - http://www.amb.org.br/projeto_diretrizes/100_diretrizes/PACEMADU.PDF
10 - Guidelines for the Selection of Anti-infective Agents for Complicated Intraabdominal Infections - Clinical Infectious Diseases 2003;37:997-1005
11 - Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE.
Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis
and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America
(IDSA). Clin Infect Dis 1999 Oct;29(4):745-58. [82 references]
12 - Pramod M. Shah1 and Robin D. Isaacs Ertapenem, the first of a new group
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* +
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XIII – Anexos:
Bibliografia
Processo original de solicitação de inclusão
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