Monitoramento hematológico, citogenético e molecular do paciente

Nº37
Cromossomo Filadélfia: a
translocação entre os
cromossomos 9 e 22 leva a origem
de um gene bcr-abl anormal e
constitucionalmente ativo!
A Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
é uma doença neoplásica que se
origina das células-tronco
hematopoiéticas a uma incidência de
aproximadamente 2 pessoas a cada
100.000 ao ano. A idade de
aparecimento da doença se situa
entre 50 a 55 anos. A translocação
entre os cromossomos 9 e 22, que
leva a origem do Cromossomo
Filadélfia, é característica desta
leucemia e o sua identificação nas
amostras clínicas tem importância
diagnóstica nesta condição. Trata-se
de uma das poucas malignidades
que são desencadeadas por um
único oncogene, o bcr-abl (resultante
da fusão do gene bcr localizado no
cromossomo 22 e o gene abl
localizado no cromossomo 9 o que
leva a tradução de uma tirosina
quinase constitucionalmente ativa) e
é por esta razão que a terapia alvo
molecular apresenta excelentes
resultados na LMC.
Inibidores de Tirosina Quinase:
uma classe de medicações de
administração pela via oral
empregada no tratamento de
leucemias
O Imatinibe foi aprovado para o
tratamento de Leucemia Mielóide
Crônica bcr-abl positiva em 2002 e
atualmente ainda é mantida como
droga de primeira linha no tratamento
de pacientes na fase crônica desta
doença.
A monitorização
hematológica e citogenética destes
pacientes é fundamental, pois
aproximadamente 1 em cada 4
pacientes não alcançam uma
resposta citogenética satisfatória.
Nestes casos a troca da terapêutica
por outros Inibidores de Tirosina
Quinase ( dasatinibe e nilotinibe) leva
a remissão da doença na maioria dos
casos.
Monitoramento hematológico,
citogenético e molecular do
paciente em tratamento
específico.
Durante o tratamento com o Inibidor
de Tirosina Quinase, são realizados
periodicamente exames no sangue
periférico e medula óssea de forma
que podemos reconhecer três níveis
diferentes de resposta ao
tratamento, alcançados nesta
ordem: Resposta Hematológica,
Resposta Citogenética e Resposta
Molecular.
A Resposta Hematológica é
acessada no sangue periférico com a
realização de hemogramas a cada 3
meses.
A Resposta Citogenética é
pesquisada em amostras de medula
óssea com a utilização da técnica de
FISH (Fluorescent in Situ
Hibridization) no 3º e 6º mês após o
inicio de terapia com Imatinibe e
então a cada 6 meses.
FISH para bcrabl, exemplo
de metáfase
c o m
a
translocação
9;22: os sinais
fluorescentes
de cor verde e
vermelho representam os genes bcr
e a b l p o s i c i o n a d o s
nos cromossomos normais. Quando
existe a translocação, os genes
posicionados lado a lado no
cromossomo anormal emitem uma
fluorescência combinada na cor
amarela (verde + vermelho).
Nº37
A Resposta Molecular é avaliada pela quantificação de
transcritos bcr-abl por meio de ensaio de Reação em Cadeia da
Polimerase (PCR) em Tempo Real a cada 3 meses. Os níveis
de transcritos aferidos no sangue periférico se correlacionam
bem com os da medula óssea, mesmo nas situações de baixa
carga de células leucêmicas. Como a aquisição de sangue
periférico é realizada por meio de um procedimento de menor
complexidade e transtorno ao paciente que punção de ossos
chatos para a obtenção de medula óssea, a monitorização da
resposta molecular por meio de PCR em sangue periférico tem
sido recomendada pelos especialistas no acompanhamento
desta leucemia. O resultado do exame é liberado como relação
entre quantidade de transcritos bcr-abl anormais e um gene
normal (“bcr-abl ratio”), geralmente a quantidade de transcritos
do gene abl normal é utilizada no denominador desta relação.
Este resultado pode ser liberado em função logarítmica como
ocorre com os exames de carga viral.
Como observado no gráfico (ao lado), assim que o número de
células tumorais entra em declínio, a contagem de leucócitos
no sangue periférico passa a diminuir. A análise de medula por
meio de FISH (Fluorescent In Situ Hibridization) presta ao
acompanhamento da redução do número de metáfases que
apresentam o cromossomo Filadélfia.
Fig2: Os diferentes níveis de resposta e sua correlação com o número de
células leucêmicas. Resposta Hematológica Completa (sigla em inglês
CHR), Resposta Citogenética Completa (sigla em inglês CCyR), Resposta
Molecular Maior (sigla em inglês MMR) e Resposta Molecular Completa
(sigla em inglês CMR). Reproduzido de Dtsch Arztebl Int. 2010 February;
107(7): 114–121.
Por fim, com a utilização de PCR em Tempo Real, observamos a diminuição de transcritos da Tirosina Quinase anormal
no sangue periférico ou na medula óssea. Ao alcançar a Resposta Molecular Completa o paciente apresenta uma carga
de células leucêmicas residual, que podem provocar o reaparecimento dos parâmetros anormais da doença caso a
terapia seja descontinuada. Ou seja, a única chance de cura completa da doença seria um transplante alogênico de
células-tronco hematopoiéticas (transplante de medula óssea), que por ser um procedimento complexo e de riscos
consideráveis durante o procedimento e períodos imediatamente próximos, acaba sendo utilizado em poucos
pacientes selecionados. A terapia com os Inibidores de Tirosina Quinase conferem bons índices de sobrevida livre de
progressão da doença e sobrevida geral, com poucos efeitos colaterais registrados (mesmo efeitos colaterais
potencialmente graves são raros com o uso destas terapias) e com o simples incomodo de ser uma medicação de uso
contínuo e diário.
A Importância da Monitorização Adequada
Caso o paciente não alcance os graus de resposta em tempo oportuno a Leucemia Mielóide Crônica evolui
desfavoravelmente a despeito da continuidade do tratamento com Imatinibe. Além do fato de que alguns pacientes
recaem apesar de uma excelente resposta inicial ao tratamento. A meta terapêutica, que confere os melhores índices
prognósticos, seria o alcance da Resposta Hematológica Completa em três meses, a Resposta Citogenética Completa
alcançada em até 12 meses e a Resposta Molecular Maior conquistada em até 18 meses, assim como a manutenção
destes índices ao longo do tempo. Se estas metas não forem alcançadas o paciente deve ser considerado para outros
regimes terapêuticos como o aumento da dose do Imatinibe, a utilização dos novos Inibidores de Tirosina Quinase
(Desatinibe e Nilotinibe que vêm sendo consagrados como drogas de segunda linha na abordagem da LMC) ou mesmo
o Transplante Alogênico. Portanto a utilização destes exames em períodos adequados constituem no melhor fonte de
informações a respeito da eficácia do tratamento e, em última análise, do prognóstico destes pacientes.
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Autor: Dr. Luis Gustavo - Editoração: Natasha Vilhena - Produção: Aldeia Brasil
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