Data: 27/03/2014 Medicamento X Material Procedimento Cobertura TEMA: ERITROPOETINA NO TRATAMENTO DA ANEMIA EM PACIENTE PORTADOR DE DOENÇA ONCOLÓGICA Sumário 1. Resumo executivo ....................................................................................... 2 1.1 2. Recomendação ..................................................................................... 2 Análise da solicitação .................................................................................. 3 2.1 Pergunta clínica estruturada. .................................................................... 3 2.2 Contexto ................................................................................................... 3 2.3 Descrição da tecnologia a ser avaliada .................................................... 3 Advertências ................................................................................................... 4 3. Busca da evidência .................................................................................... 5 4. Resultados da Revisão da literatura ........................................................... 5 5. Recomendações ......................................................................................... 7 6. Referências ................................................................................................. 8 1 1. RESUMO EXECUTIVO A anemia é muito comum no paciente oncológico, com prevalência variável de acordo com o tipo de neoplasia e influenciada pelo tratamento quimioterápico. A proporção de pacientes anêmicos com tumores sólidos aumenta mais de 50% após quimioterapia isolada ou associada à radioterapia. O tipo de anemia mais comum associado às neoplasias é a anemia das doenças crônicas, que se caracteriza por atuação das células tumorais sobre o sistema imune, levando à ativação dos macrófagos, aumento da expressão de várias citocinas (como o fator de necrose tumoral) síntese insuficiente de eritropoetina endógena, supressão da diferenciação da célula precursora de eritrócitos e alterações do metabolismo do ferro. 1.1 RECOMENDAÇÃO • Os agentes estimuladores da eritropoiese não devem ser utilizados em pacientes oncológicos com anemia não associada a quimioterapia; • Não há racional terapêutico para o uso da eritropoetina nos casos de anemia grave que requeiram correção imediata visto que os agentes estimuladores de eritropoiese têm sua ação em semanas ou meses. Da mesma forma, não há racional terapêutico plausível quando se detecta como fator preponderante para o desenvolvimento da anemia fatores como deficiência de folato, deficiência de ferro, hemólise ou sangramento de qualquer etiologia. • O uso da eritropoetina não está recomendado como primeira opção no tratamento sintomático da anemia induzida por quimioterapia. A exceção fica para os casos cujo tratamento quimioterápico possa resultar em anemia grave com possibilidade de impacto negativo na sobrevida em pacientes com contraindicação para transfusões sanguíneas. 2 2. ANÁLISE DA SOLICITAÇÃO 2.1 PERGUNTA CLÍNICA ESTRUTURADA. População: Portador de doença oncológica Intervenção: Eritropoetina humana recombinante Comparação: Manejo clínico Desfecho primário: Eficácia e segurança 2.2 CONTEXTO A anemia é muito comum no paciente oncológico, com prevalência variável de acordo com o tipo de neoplasia e influenciada pelo tratamento quimioterápico. A proporção de pacientes anêmicos com tumores sólidos aumenta mais de 50% após quimioterapia isolada ou associada à radioterapia. O tipo de anemia mais comum associado às neoplasias é a anemia das doenças crônicas, que se caracteriza por atuação das células tumorais sobre o sistema imune, levando à ativação dos macrófagos, aumento da expressão de várias citocinas (como o fator de necrose tumoral) síntese insuficiente de eritropoetina endógena, supressão da diferenciação da célula precursora de eritrócitos e alterações do metabolismo do ferro. 2.3 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA A eritropoetina é uma glicoproteína responsável pela estimulação da formação de eritrócitos, atuando como fator hormonal de estimulação mitótica e diferenciação e aumentando a formação de eritrócitos a partir dos precursores do compartimento celular de origem. A eritropoetina humana é produzida principalmente pelos rins, sendo sua biossíntese e sua secreção estimuladas pela diminuição da oxigenação dos tecidos, ou diminuição na quantidade de glóbulos vermelhos. A Eritropoetina Humana Recombinante contém 165 aminoácidos e é obtida por tecnologia de DNA recombinante. Possui um peso molecular 3 de 34K Dalton e é produzida por células CHO (células de ovário de hamster chinês), nas quais o gene da eritropoetina humana foi transfectado. O produto contém uma sequência de aminoácidos idêntica à da eritropoetina natural (endógena). De acordo com a bula, constam as seguintes indicações para tratamento da anemia: o Em pacientes com insuficiência renal (antes ou durante a diálise); o Em pacientes com câncer que fazem quimioterapia; o Em pacientes com AIDS que utilizam a zidovudina (AZT); o Em pacientes que sofrerão algum tipo de cirurgia; o Em outras causas de anemia. ADVERTÊNCIAS • Se houver desenvolvimento de hipertensão arterial deve-se excluir a sobrecarga de fluidos e receitar drogas anti-hipertensivas, de preferência vasodilatadores periféricos, antes da redução do "peso seco", já que esta poderá dar lugar à elevação do hematócrito e da viscosidade. • Se ocorrer encefalopatia devido à hipertensão arterial aguda (com ou sem convulsões), deve ser realizado tratamento antihipertensivo agressivo e o tratamento com a alfaepoetina deverá ser interrompido. Logo após, controlada a hipertensão, se recomendado o tratamento com alfaepoetina, a sua administração somente deverá ser restabelecida com baixas doses (15-20 U.I./Kg, três vezes por semana) e sob controle médico e monitoração rigorosa da hemoglobina e da pressão sanguínea. Se a hipertensão arterial permanecer sob controle, o tratamento poderá continuar até que a hemoglobina atinja valores de 10-12g/dL. • Uso para pessoas de mais de 65 anos de idade: Não existem estudos clínicos, em quantidade suficiente, para se estabelecer a segurança e a eficácia da alfaepoetina em idosos. 4 • Crianças: Não existem estudos clínicos, em quantidade suficiente, para se estabelecer a segurança e eficácia de alfaepoetina em crianças. 3. BUSCA DA EVIDÊNCIA • Site da revista eletrônica UpToDate; (1) • Busca manual, site da NICE;(2) • Bases de dados pesquisadas: Biblioteca Virtual em Saúde – BVS (LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane), Pubmed. 4. RESULTADOS DA REVISÃO DA LITERATURA Diferentemente do que ocorre com os pacientes renais crônicos, não há protocolo específico regulando a liberação dos análogos de eritropoetina para o tratamento de pacientes portadores de doenças oncológicas. As evidências atuais questionam a segurança do uso dos análogos da eritropoetina em pacientes portadores de câncer devido ao temor de que este medicamento induza progressão da doença, aumento de eventos tromboembólicos e redução da sobrevida. Em 2012, Tonia et al(4) publicaram uma revisão sistemática sobre o papel dos estimulantes da eritropoiese em portadores de neoplasia com anemia grave. Esta revisão da Cochrane incluiu 91 ensaios clínicos randomizados, totalizando 20.102 participantes. O estudo demonstrou que a eritropoetina e outros estimulantes da eritropoiese podem reduzir de forma significativa a necessidade de hemotransfusão (RR 0,65; IC 95% 0,62 a 0,68), no entanto aumenta a mortalidade (HR 1,17; IC 95% 1,06 a 1,29) e os episódios de tromboembolismo venoso (RR 1,51; IC 95% 1,34 a 1,74). Não houve evidências suficientes para concluir a propósito do papel da eritropoetina sobre o crescimento tumoral. A revisão concluiu que os estimuladores da eritropoiese aumentam o risco de tromboembolismo venoso e não alteram a mortalidade ou a progressão da doença. 5 Quanto aos valores alvo para a correção da anemia, estes não são baseados em resultados de estudos especificamente desenhados para avaliar a segurança dos análogos da eritropoetina. Em 2009, Winquist et al. publicaram um estudo clínico randomizado envolvendo pacientes portadores anemia e câncer de próstata. Foi detectado aumento do risco de eventos tromboembólicos quando houve correção excessiva da anemia para níveis de hemoglobina de 14mg/dl (11). Em consequência deste resultado e outros alertas publicados pelo próprio FDA(8), atualmente recomenda-se que sejam mantidos valores de hemoglobina entre 10 e 12mg/dl. As diretrizes internacionais são congruentes quanto às indicações para o uso dos agentes estimuladores de eritropoiese em pacientes portadores de doença oncológica. De acordo com a American Society of Clinical Oncology (ASCO)(5), publicadas em 2010, os agentes estimuladores da eritropoiese não devem ser utilizados em pacientes oncológicos com anemia não associada a quimioterapia. A exceção fica para o paciente portadores de doença mielodisplasica leve. Estas recomendações também são adotadas pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN), pela American Society of Hematology e pelo FDA.(6–8) Além disso, não há racional terapêutico para o uso da eritropoetina nos casos de anemia grave que requeiram correção imediata visto que os agentes estimuladores de eritropoiese têm sua ação em semanas ou meses. Da mesma forma, não há racional terapêutico plausível quando se detecta como fator preponderante para o desenvolvimento da anemia fatores como deficiência de folato, deficiência de ferro, hemólise ou sangramento de qualquer etiologia. Por fim, o National Institute of Health and Care Excellence (NICE), em fevereiro de 2014, publicou uma atualização sobre as recomendações do uso de eritropoetina ou darbopoetina para o tratamento da anemia em pacientes oncológicos. As recomendações versam sobre o tratamento da anemia induzida pela quimioterapia ou radioterapia. De acordo com a NICE os análogos da eritropoetina não estão indicados para o tratamento da anemia associada ao tratamento do câncer, exceto nas seguintes situações: 6 • Os análogos de eritropoetina estão recomendados em associação com a reposição de ferro intravenoso em mulheres portadoras de câncer de ovário que estejam recebendo quimioterapia baseada em platina e tenham nível de hemoglobina igual ou inferior a 8g/100ml. O uso de eritropoetina não deve excluir a possibilidade de utilizar transfusões sanguíneas, caso necessário. • O uso de análogos de eritropoetina deve ser considerado em associação com a reposição de ferro endovenoso em pacientes que possuam contra indicação para transfusões sanguíneas e cujo tratamento quimioterápico possa resultar em anemia grave com possibilidade de impacto negativo na sobrevida. • Para os pacientes que não se encaixam em nenhuma das duas situações citadas acima, mas que estão em uso de análogos da eritropoetina, a decisão de interromper ou continuar a medicação deve ser tomada em conjunto com o paciente. 5. RECOMENDAÇÕES • Os agentes estimuladores da eritropoiese não devem ser utilizados em pacientes oncológicos com anemia não associada a quimioterapia; • Não há racional terapêutico para o uso da eritropoetina nos casos de anemia grave que requeiram correção imediata visto que os agentes estimuladores de eritropoiese têm sua ação em semanas ou meses. Da mesma forma, não há racional terapêutico plausível quando se detecta como fator preponderante para o desenvolvimento da anemia fatores como deficiência de folato, deficiência de ferro, hemólise ou sangramento de qualquer etiologia. • O uso da eritropoetina não está recomendado como primeira opção no tratamento sintomático da anemia induzida por quimioterapia. A exceção fica para os casos cujo tratamento quimioterápico possa resultar em anemia grave com possibilidade de impacto negativo na sobrevida em pacientes com contraindicação para transfusões sanguíneas. 7 6. REFERÊNCIAS 1 1. Role of erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in patients with cancer. Uptudate [Internet]. 2014; Available from: http://www.uptodate.com/contents/role-of-erythropoiesis-stimulating-agents-inthe-treatment-of-anemia-in-patients-withcancer?source=search_result&search=erythropoietin+anemia+cancer&selectedTi tle=1%7E150 2. Epoetin alfa, epoetin beta and darbepoetin alfa for cancer treatment-induced anaemia. Natl Inst Heal Clare Excell [Internet]. 2014; Available from: http://publications.nice.org.uk/epoetin-alfa-epoetin-beta-and-darbepoetin-alfafor-cancer-treatment-induced-anaemia-ta142 3. Bula Eritropoetina. Available from: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransaca o=6131332013&pIdAnexo=1719231 4. Tonia Thomy, Mettler Annette, Robert Nadège, Schwarzer Guido, Seidenfeld Jerome, Weingart Olaf, Hyde Chris, Engert Andreas, Bohlius Julia. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. Cochrane Libr Issue 12, Art No CD003407 DOI 101002/14651858CD003407. 5. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, Spivak JL, et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 20;28(33):4996–5010. 6. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, Spivak JL, et al. American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4045–59. 7. NCC guidelines on Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia. Available from: https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/pr ofessionals/physician_gls/pdf/anemia.pdf 8. Steensma DP. Is anemia of cancer different from chemotherapy-induced anemia? J Clin Oncol. 2008 Mar 1;26(7):1022–4. 9. Memento terapêutico: Eritropoetina. Fundação Oswaldo Cruz [Internet]. Available from: http://www.fiocruz.br/bio_eng/media/bulas/biofarmacos/BM_BUL_010_00_B_1 90555_Aepo.pdf 8 10. Side effects of androgen deprivation therapy. Uptodate [Internet]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/side-effects-of-androgen-deprivationtherapy?source=search_result&search=cancer+prostata+anemia&selectedTitle=2 ~150 11. Winquist E, Julian JA, Moore MJ, Nabid A, Sathya J, Wood L, Venner P, Levine M J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):644-6. doi: 10.1200/JCO.2008.20.4966. Epub 2008 Dec 22. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of epoetin alfa in men with castration. 9