Câncer Colorretal Hereditário - Instituto do Cancer do Ceará

Câncer Colorretal Hereditário
Autores: Benedito Mauro Rossi e Fabio de Oliveira Ferreira
As estratégias de investigação e acompanhamento da família de um indivíduo
portador de câncer colorretal (CCR) estão diretamente ligadas ao risco estimado de
desenvolvimento de neoplasias, seja de sítio primário colônico ou extra-colônico. Por
sua vez, a estimativa do risco de neoplasias dentro de uma determinada família depende
de fatores clínicos, patológicos e moleculares do próprio indivíduo com câncer e de seus
antecedentes familiares: existência ou não de outros membros acometidos por neoplasia,
número e grau de parentesco de indivíduos acometidos. Estratificar estas categorias de
risco familiar é fundamental para planejar o manejo específico de cada grupo. O
diagnóstico de indivíduos assintomáticos, portadores de mutações que aumentam o risco
de neoplasias, pode trazer grandes conseqüências em várias esferas da vida, sejam elas
psicológicas, sociais ou econômicas; portanto, a utilização de testes genéticos de
predisposição necessita ser precedida de um amplo aconselhamento de risco, ou seja,
esclarecimento da confiabilidade e da limitação do teste, do significado do resultado e
das condutas que podem ser tomadas a partir dele, sempre com o consentimento
informado do paciente em questão. Ainda em relação à investigação de mutações, é
necessário lembrar que existem várias metodologias para a pesquisa das mesmas, cada
uma com determinado grau de acurácia; pela extensão e diversidade destas técnicas,
elas não serão explicitadas neste texto.1
Classificação das Famílias
As famílias de indivíduos portadores de CCR podem ser classificadas em três
grupos de risco: aquelas que se encaixam nos critérios de síndromes hereditárias
definidas e típicas; aquelas suspeitas de hereditariedade, chamadas de agregação
familiar de câncer; e aquelas sem qualquer suspeita de hereditariedade.
Síndromes Hereditárias
Nesta categoria encontram-se várias síndromes que podem cursar com o
fenótipo de CCR, entre elas: polipose adenomatosa familiar (FAP – Familial
Adenomatous Polyposis), o câncer colorretal hereditário sem polipose ou síndrome de
Lynch (HNPCC – Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer), a polipose juvenil
(JUP – Juvenile Polyposis) e a Síndrome de Peutz-Jeghers (PJS – Peutz-Jeghers
Syndrome).
FAP
A FAP é uma doença autossômica dominante, com penetrância próxima a 100%
entre a segunda e terceira décadas de vida. É causada por uma mutação germinativa no
gene APC (adenomatous polyposis coli), um gene supressor de tumor situado no
cromossomo 5q21. A FAP representa menos de 1% dos casos de CCR. Os indivíduos
acometidos apresentam múltiplos adenomas no cólon, geralmente mais de 100, podendo
chegar a milhares (existe uma variante atenuada onde esse número pode ser menor).
Pacientes com FAP invariavelmente desenvolvem CCR, geralmente em torno dos 45
anos de idade. Ocorrem também várias manifestações extra-colônicas, entre as quais
ressaltamos os tumores desmóides abdominais, as neoplasias de intestino delgado e de
trato digestivo alto, os osteomas e a hipertrofia congênita do epitélio pigmentado
retiniano (CHRPE). Em virtude da alta penetrância, o diagnóstico é feito pelo achado de
múltiplos pólipos adenomatosos colônicos. A mutação causadora da predisposição da
FAP pode ser confirmada pela pesquisa de mutações no gene APC.
HNPCC
O HNPCC é uma síndrome hereditária autossômica dominante, associada a
mutações em genes de reparo do DNA, representando entre 5% e 7% de todas os casos
de CCR. Os indivíduos portadores da predisposição genética apresentam risco em torno
de 70% a 80% de desenvolvimento de CCR durante a vida. A idade média de
aparecimento é de 44 anos, com preferência para o lado direito do cólon em 60% a 80%
dos casos, cursando com lesões sincrônicas ou metacrônicas em 45% das vezes. O risco
de mulheres desenvolverem carcinoma de endométrio está entre 39% e 43%. Outras
neoplasias estão associadas ao HNPCC: ureter e pelve renal, intestino delgado,
estômago, sistema biliar, pâncreas, entre outras. Os critérios de diagnóstico do HNPCC
são definidos por consensos internacionais conhecidos como Critérios de Amsterdam I e
II (Quadros 1 e 2).
Quadro 1 – Critérios de Amsterdam I para diagnóstico clínico de HNPCC. 2
Pelo menos 3 membros da mesma família com CCR
Um dos membros deve ser parente em 1º grau dos outros dois
Acometimento de pelo menos duas gerações sucessivas
Um dos membros deve ter menos de 50 anos na data do diagnóstico de CCR
Deve ser excluído o diagnóstico de FAP
Confirmação anatomopatológica de CCR
Quadro 2 - Critérios de Amsterdam II para diagnóstico clínico de HNPCC. 3
Critérios de Amsterdam I
Incluídos tumores de endométrio, intestino delgado, ureter ou pelve renal, além de CCR
Com o objetivo de melhor estabelecer o programa de seguimento dos familiares,
sempre que possível, deve-se realizar o diagnóstico molecular da predisposição, de
fundamental importância. Os principais genes de reparo estudados são o hMSH2, o
hMLH1 e o hMSH6, responsáveis por cerca de dois terços das causas de HNPCC.
JUP
A polipose juvenil é uma síndrome caracterizada pelo aparecimento de pólipos
hamartomatosos, no mínimo de 3 a 10, mas geralmente entre 50 e 100, em todo trato
gastrintestinal, principalmente no intestino grosso, associada à história familiar em 20%
a 50% das vezes.4 O padrão de transmissão é autossômico dominante e representa cerca
de 0,01% dos casos de CCR. Manifesta-se clinicamente entre 10 e 20 anos de idade,
geralmente com sangramento retal, e podendo apresentar manifestações extra-intestinais
em 11% a 20% dos casos, tais como telangiectasias, cardiopatias congênitas e
malformações esqueléticas ou urinárias.5,6 Foi identificada associação com o gene
DPC4/SMAD4, no cromossomo 18q21, que pode estar presente em 50% dos casos7
(ainda não há associação entre genótipo e fenótipo). O risco cumulativo de
desenvolvimento de CCR durante a vida é de aproximadamente 50% a 68%, mais
freqüentemente diagnosticado entre a 3ª e 4ª décadas de vida.8,9 O risco de
desenvolvimento de câncer do trato gastrintestinal superior é de cerca de 21%.10
PJS
A Síndrome de Peutz-Jeghers é caracterizada pela presença de pólipos
hamartomatosos gastrintestinais, mais freqüentemente no intestino delgado, e manchas
melanóticas de lábios, boca e dedos. É extremamente rara, com incidência de cerca de
1:200.000 nascidos vivos. 11 O risco de desenvolvimento de câncer é 10 a 18 vezes
maior que o da população geral, sendo que os sítios mais freqüentes são: intestinal,
mamário, pulmonar, estômago, pancreático, ovário e testicular.5 Está relacionada com o
gene supressor de tumor LBK1/STK11 (serine threonine kinase) no cromossomo 19p133 e possui caráter autossômico dominante de transmissão. A maioria dos casos
apresenta sintomas de dor abdominal, obstrução por intussucepção, anemia ou
sangramento intestinal.6
Agregação Familiar de Câncer
Pertencem a este grupo as famílias de indivíduos que não podem ser
caracterizadas em nenhuma das síndromes acima descritas, porém, possuem alguma
singularidade suspeita de hereditariedade. Sabe-se que existe um aumento do risco de
desenvolvimento de câncer nos familiares de indivíduos portadores de CCR, podendo
variar de 1,72 a 5,37 vezes em relação à população geral, dependendo da idade em que
o indivíduo afetado desenvolveu CCR.12,13
Existe uma ampla variedade de características, abrangendo desde associações de
neoplasias aparentemente sem origem genética comum, até Critérios de Amsterdam
quase completos. Provavelmente a agregação familiar de CCR seja resultado da
combinação de genes de baixa penetrância e exposições ambientais. Esse grupo de
pacientes representa cerca de 20% dos casos de CCR.
Os Critérios de Bethesda (Quadro 3) caracterizam uma boa parte desses indivíduos,
indicando a pesquisa de instabilidade de microssatélites (MSI),a,14 mas não fechando,
por si só, o diagnóstico clínico de HNPCC, como os critérios de Amsterdam.
a
“Instabilidade de microssatélites” – mutações em pequenas seqüências repetidas de DNA causadas por
defeito nos genes de reparo do DNA, ou seja, um indício indireto de HNPCC.
Quadro 3 – Critérios de Bethesda para indicação de MSI em indivíduos suspeitos de
hereditariedade. 15
Indivíduos com dois tumores relacionados ao HNPCC (CCR, endométrio, ovário,
estômago, trato hepato-biliar, intestino delgado, ureter/pelve renal)
Indivíduos portadores de CCR com parente de 1º grau com CCR e/ou tumores
relacionados ao HNPCC (<45 anos) e/ou adenomas colorretais (<40 anos)
Indivíduos com CCR ou câncer de endométrio (<45 anos)
Indivíduos com CCR de cólon D (<45 anos) padrão histológico indiferenciado (padrão
cribiforme)
Indivíduos com CCR (<45 anos) padrão histológico em anel de sinete (mais de 50%)
Indivíduos com adenomas colorretais (<40 anos)
Câncer Esporádico
Aqui estão classificados os casos isolados de CCR, em indivíduos sem
antecedentes familiares, sem nenhuma mutação conhecida germinativa identificada.
Representam aproximadamente 75% dos casos registrados de CCR.
Investigação de Familiares de Indivíduos com CCR
A investigação de ser planejada de acordo com o risco de hereditariedade em
que o indivíduo e sua família estão classificados.
Síndromes Hereditárias
FAP
Pessoas pertencentes a famílias com FAP devem ser rastreadas com
sigmoidoscopias a partir da puberdade. Em caso de pólipos, deve-se indicar a
colonoscopia para investigação de todo o cólon e planejamento de cirurgia, que pode ser
a colectomia total com anastomose ileorretal ou a proctocolectomia total com bolsa ileal
e anastomose anal. A remoção do reto está indicada quando existem muitos pólipos ou
em casos de mutação agressiva no gene APC (existe maior risco de malignização em
mutações entre os Codons 1250 e 146416). Além disso, se o reto for preservado, o
paciente deve realizar exames endoscópicos de seguimento, pois o risco de
malignização do coto retal varia de 12% a 20%, em 20 anos.17,18 Indivíduos que não
apresentam adenomas colônicos não são portadores de FAP, pois a penetrância é
praticamente total, podendo ser dispensados do seguimento intensivo.
A idade em que é indicada a ressecção colônica baseia-se em dados objetivos,
tais como: idade de surgimento dos pólipos, idade de transformação dos pólipos em
outros membros da família, sinais e sintomas apresentados pelo paciente, risco de
neoplasia com base em colonoscopias e biópsias periódicas, tipo de mutação específica
identificada naquele paciente/família. Considerando-se as apresentações fenotípicas
mais comuns da FAP, a colectomia pode ser indicada inicialmente entre os 15 e 25
anos11, pois o risco de câncer aos 25 anos está entre 3,3% e 6%19. Segundo dados do
Leeds Castle Polyposis Group a ocorrência de CCR antes dos 20 anos é rara, sendo que
apenas um caso está descrito antes dos 15 anos.20
Figura 1 – Esquema de seguimento de indivíduos de famílias com FAP.
COLONOSCOPIA
à partir dos 15 anos
SEM PÓLIPOS
Repetir aos 20
anos
SEM PÓLIPOS
Seguimento não
intensivo
POLIPOSE
COLÔNICA
POLIPOSE
ATENUADA
Considerar risco e
COLECTOMIA
aumento
dos pólipos
COLONOSCOPIA
anual
pólipos
estáveis
COLONOSCOPIA
anual
Com a realização de colectomias nos pacientes portadores de FAP, houve uma
mudança na evolução da doença, sendo, atualmente, as principais causas de morte as
neoplasias de coto retal, os tumores desmóides e as neoplasias gastroduodenais. Isto
ressalta a importância de também se investigar estes outros órgãos, através de
endoscopias digestivas altas (EDA) e exames de imagem abdômino-pélvicos. A
periodicidade e o início destes exames depende do perfil específico da síndrome na
família e de achados de exames prévios.
Em relação ao trato digestivo superior, alguns autores recomendam o início do
seguimento aos 20 anos e repetir as EDAs em intervalos variando de 1 a 3 anos,
dependendo do acometimento gastroduodenal encontrado.21 Sugestão para esquema de
investigação do cólon, para famílias portadoras de FAP, encontra-se na Figura 1.
Em virtude de seu custo e disponibilidade, a pesquisa da mutação no gene APC é
relativamente restrita em nosso meio. Além de obviamente explicitar o diagnóstico da
mutação, este exame também fornece informações sobre a correlação genótipo-fenótipo,
que pode dirigir os exames de seguimento e determinar condutas de tratamento (Tabela
1). O teste genético de predisposição deve ser realizado inicialmente em um indivíduo
sabidamente portador FAP, e, após a mutação ter sido identificada, pode ser aplicado
aos outros membros da família (Figura 2). Caso não seja identificada a mutação, o teste
é dito inconclusivo, neste caso sem valor na identificação de outros membros da família
sob risco (Figura 3).
Tabela 1 – Correlação genótipo-fenótipo na FAP. 22,23
Local da mutação do APC (códon)
<436, >1597
479-1700, >1051
463-1444
1445-1578
>1250, 1309
>1256
Fenótipo mais comumente associado
FAP atenuada
Adenomas de duodeno
Hipertrofia congênita do epitélio
pigmentar retiniano
Tumores desmóides
Curso agressivo, CCR precoce
Cistos, desmóides, osteomas,
anormalidades dentárias
Figura 2 – Pesquisa de predisposição genética na FAP.
Indivíduo
com polipose
Mutação
identificada
Possibilidade de
pesquisar a família
Mutação não
identificada
Teste inconclusivo:
todos os indivíduos
devem ser
investigados
Pesquisa de
mutação
Figura 3 – Pesquisa de predisposição genética e seguimento em famílias com FAP com
mutações já identificadas no probando.
Indivíduo
investigado
negativa
Seguimento
não
intensivo
positiva
Colonoscopia
EDA
TC abdome e pelve
Pesquisa da
mutação já
identificada
HNPCC
Diferente da FAP, com centenas de adenomas colônicos, no HNPCC não existe
manifestação fenotípica que identifique indivíduos portadores da predisposição
genética. Por isso, no HNPCC, é de extrema importância a identificação molecular dos
portadores de predisposição genética antes do desenvolvimento de câncer. Para tanto,
deve-se testar inicialmente um familiar com CCR, de preferência o mais jovem da
família. Se a mutação for identificada no probando (resultado positivo), o teste pode ser
aplicado aos outros membros da família. Os indivíduos portadores da mutação devem
ser seguidos com colonoscopia anual ou bianual a partir dos 20 ou 25 anos; 24 outros
exames que devem ser realizados são: ginecológico com ultrassom transvaginal, EDA,
exames de imagem do abdome e pelve (ultrassonografia, tomografia ou ressonância
magnética), CA125 e citologia urinária. A idade de início e a periodicidade (anual ou
bianual) dependem do perfil que a síndrome apresenta em cada família. Exceto com
relação à investigação do endométrio, na mulher, existem controvérsias sobre o real
benefício desses exames no diagnóstico precoce de tumores extra-colônicos no HNPCC.
Indivíduos sem mutação não são submetidos a um seguimento intensivo, com risco
semelhante à população. Caso não seja possível identificar a mutação no probando
(resultado inconclusivo), não há como testar os demais familiares, e, assim sendo, todos
os membros dessa família estão sob risco e devem ser acompanhados como se fossem
portadores da mutação. Quando o teste de predisposição não é realizado, da mesma
forma, todos os membros dessa família estão sob risco e devem ser acompanhados
como se fossem portadores da mutação. A Figura 4 demonstra o esquema de
seguimento para indivíduos de famílias com HNPCC, já com mutação identificada.
Figura 4 - Pesquisa de predisposição genética e seguimento em famílias com HNPCC
com mutações já identificadas no probando.
negativa
Indivíduo
investigado
Pesquisa da
mutação
identificada
positiva
Seguimento de
familiar como CCR
esporádico
Colonoscopia
EDA
TC abdome e pelve
Exame ginecológico
Citologia urinária
JUP
Nos casos de polipose juvenil é fundamental o seguimento com colonoscopias
periódicas, entre 3 a 5 anos, à partir dos 25 anos, tendo em vista o risco de
transformação maligna dos pólipos colorretais A cirurgia profilática pode estar indicada
quando houver mais de 20 pólipos no intestino grosso, displasia severa em algum deles,
sangramento intratável ou perda importante de proteínas por enteropatia.5 Geralmente a
operação é indicada a partir da segunda década de vida.8
PJS
Indivíduos portadores da Síndrome de Peutz-Jeghers também devem ser
acompanhados com colonoscopias periódicas, entre 2 a 5 anos, inciando-se aos 15 ou 20
anos,7 e ressecção de eventuais pólipos do intestino grosso. Hyer 6 adota o seguinte
protocolo de tratamento para os pólipos de intestino delgado: se maiores que 1,5cm,
sintomáticos ou múltiplos, indica a polipectomia intra-operatória profilática com o
objetivo de evitar a obstrução ou a transformação maligna; se menores que 1,0cm e
assintomáticos, indica apenas o acompanhamento. Como a palpação do intestino
delgado durante a cirurgia apresenta alta taxa de achados falsos negativos, em torno de
38%, tem-se utilizado a enteroscopia intra-operatória para localização dos pólipos.25
Esta conduta aparentemente tem reduzido a necessidade de laparotomias para
tratamento de complicações, bem como o número de ressecções de segmentos de
intestino delgado, evitando que o paciente venha a apresentar a síndrome do intestino
curto.26 Recentemente, o uso da cápsula endoscópica parece, em alguns centros
especializados, abrir nova perspectiva para investigação do intestino delgado. Outros
exames de seguimento são a EDA, a mamografia e o exame ginecológico, que podem
ser repetidos entre 1 a 3 anos, iniciando-se entre os 25 e 35 anos.
Agregação Familiar de Câncer
Indivíduos e suas famílias classificados neste grupo devem ser investigados de
maneira mais intensiva que a população geral, porém, não existe padronização do
seguimento.
Em virtude da maior chance de desenvolver neoplasias, indivíduos desse grupo
devem iniciar o rastreamento com colonoscopias a partir dos 40 anos, ou 10 anos antes
da idade de acometimento do CCR do indivíduo mais jovem da família, e repetir este
exame a cada 5 anos, a depender dos achados;27 atenção maior deve ser dada quando o
caso de CCR ocorrer abaixo dos 50 anos de idade. A investigação de tumores extracolônicos deve ser feita a partir dos 40 anos, na dependência das características da
família, ou seja, dos tipos de tumor mais freqüentes, e das associações mais comuns do
HNPCC.
Câncer esporádico
O rastreamento de CCR recomendado para a população em geral, sem
antecedentes familiares, inicia-se aos 50 anos e consiste de exame proctológico anual,
associado a colonocopias a cada 10 anos, ou na dependência dos achados.27 Podem ser
realizados enemas opacos ou sigmoidoscopias, porém, com menor acurácia,
principalmente para lesões menores que 1cm ou proximais no cólon.
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Bibliografia consultada
Rossi BM, Nakagawa WT, Oliveira FO, Aguiar Junior S, Lopes A. Câncer de Cólon, Reto e
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