SCIENTIFIC JOURNAL OF NATURAL MEDICINE Vol. nr.: IV | Semestral | JUNHO/2015 REVISTA CIENTÍFICA DE MEDICINA NATURAL Instituto Português de Naturologia notas prévias Índice scIentIfIc journal of natural MedIcIne REVISTA CIENTÍFICA DE MEDICINA NATURAL Notas Prévias Maria Manuela N. da Costa Maia da Silva Editorial 3 4 Rui Miguel Freitas Gonçalves A Importância das Algas-Marinhas na Saúde do Século XXI: 5 Suplementação e Alimentação Os Alcalóides da Vinca e a sua Crescente Importância na Terapia do Carcinoma 19 Osteopatia e Hipertensão: Apresentação de resultados preliminares de Investigação 47 Novas Fronteiras das TNC'S: O Papel da Investigação 64 Membros do Conselho Científico (Resumo Curricular) 72 Normas para Publicação 75 Diretor: Professora Doutora Maria Manuela N. da Costa Maia da Silva Conselho Científico: Professora Doutora Ana Cláudia Barreira Nunes Professora Doutora Ana Cristina Esteves Professora Doutora Ana Cristina Estrela de O. C. Cordeiro Professor Doutor António José Afonso Marcos Professor Doutor Arménio Jorge Moura Barbosa Professor Doutor Carlos Manuel Moreira Mota Cardoso Professor Doutor João Paulo Ferreira Leal Doutor José Maria Robles Robles Professor Doutor Luis Alberto Coelho Rebelo Maia Professora Doutora Maria Isabel do Amaral A.V. P. de Leão Professora Doutora Maria Manuela N. da Costa Maia da Silva Professor Doutor Miguel Tato Diogo Professor Doutor Rui Miguel Freitas Gonçalves Editor: Professor Doutor Rui Miguel Freitas Gonçalves depósito legal: Os artigos são da responsabilidade dos seus autores, sendo que todos os direitos legais estão reservados ao IPN. Toda a reprodução, desta revista, seja qual for o meio, sem prévia autorização, é ilícita e incorre em responsabilidade civil e criminal. Junho/2015 Publicação Semestral n o seguimento das anteriores edições, este novo número da revista pretende continuar a traçar o caminho da investigação no âmbito da medicina natural. Apresentando trabalhos originais sobre a composição dos produtos naturais, a bioquímica das plantas medicinais ou a farmacologia de produtos e ervas naturais ou a aplicação de técnicas osteopáticas para o benefício da saúde, esta publicação prossegue o caminho de todos os que acreditam que é necessário continuar no grande esforço para reforçar a credibilidade das técnicas e da filosofia da Medicina Natural. A medicina moderna dispõe de fantásticos meios tecnológicos, avanços na investigação de medicamentos e antibióticos, mas carece de métodos para aumentar a resistência e a imunidade das pessoas. Torna-se necessário, cada vez mais, apostar na educação, na formação e na investigação junto das populações permitindo o acesso a novas formas de aumentar a qualidade de vida, permitindo gerar mais saúde. "Tentar curar uma doença quando já se manifestou é como forjar as armas quando a guerra já começou". provérbio chinês Edições: Centro de Investigação em Medicina Natural Instituto Português de Naturologia E-mail: [email protected] parceiros e projetos: e-medico+ A Diretora Maria Manuela Nunes da Costa Maia da Silva 2 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 3 editorial A IMPORTÂNCIA DAS ALGAS-MARINHAS NA SAÚDE DO SÉCULO XXI: Suplementação e Alimentação “Do not go where the path may lead, go instead where there is no path and leave a trail.” (Ralph Waldo Emerson) a o longo dos tempos a humanidade buscou aumentar o seu conhecimento com vista a melhorar o seu conforto, proteger-se dos elementos e promover uma vida mais longa e próspera. A busca de cuidados de saúde terá sido uma das primeiras etapas civilizacionais a cumprir pelo homem primitivo e ao longo de milénios permitiu melhorar de forma significativa a esperança de vida. Encontramo-nos no entanto num momento de viragem em que a solução tecnológica para a saúde poderá adquirir um papel cada vez menos relevante. Assim surge a necessidade de reinvestir esforços no crescimento de uma Saúde, e por consequência, uma Medicina mais humana. Ana Sofia Azevedo da Silva* [email protected] resumo: As algas marinhas são uma importante fonte natural de vários nutrientes necessários à bioquímica humana. Atualmente, são já muitas as referências que vêm indicando que as algas são, igualmente, uma fonte promissora de compostos bioativos com um tremendo potencial terapêutico para o ser humano, sendo, inclusivé, uma tendência corrente a sua utilização nas várias indústrias, tais como: a alimentar, a farmacêutica e a da cosmética. O presente artigo tem como objetivo fazer uma nova revisão da literatura existente e, uma vez mais, dar a conhecer a funcionalidade de determinados constituintes marinhos, onde se destacarão os polissacarídeos (fucoidano, laminarina e carragenina) e os carotenoides (em particular a fucoxantina) das algas marinhas, e deste modo, dar a conhecer os vários efeitos fisiológicos, nomeadamente: antioxidante, anti-inflamatório e anticancerígeno de acordo com os diferentes mecanismos de ação. A utilização das algas, quer pela via da alimentação quer pela via da suplementação, será outra questão a ser analisada e fundamentada. Neste número do Scientif Journal of Natural Medicine surgem trabalhos de elevada relevância na interface entre a Medicina Convencional e a Medicina Natural. Abordam temáticas atuais e relevantes na prática clínica em ambas as áreas como a alteração de hábitos nutricionais, o combate às doenças cardiovasculares degenerativas e ao cancro. Contamos ainda com um breve trabalho sobre a problemática da investigação em Medicina Natural em Portugal e os potenciais caminhos a desbravar na área em questão. Continuamos assim a cumprir a missão de desenvolver a investigação em Medicina Natural e para tal acolhemos trabalhos originais que visem elucidar os profissionais de saúde, a comunidade científica e o público geral acerca da avaliação, validação, desenvolvimento e integração da Medicina Natural com recurso a estratégias científicas robustas em que o rigor metodológico e formal é de suma importância. * síntese curricular: Aguardamos a sua contribuição, O Editor Rui M. Gonçalves, PhD 4 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Diplomada em Naturopatia pelo Instituto Português de Naturologia; Docente nas disciplinas de Fitoterapia e Nutrição Ortomolecular no Instituto Português de Naturologia; Naturopata; Participação como oradora em Congressos de Medicina Natural. Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 5 ██Introdução O uso das algas pelos povos costeiros remonta à Antiguidade. Foi no extremo Oriente que mais cedo e com maior intensidade se popularizou o seu uso enquanto alimento. Desde há 4000 anos que os documentos antigos chineses enaltecem as virtudes das algas para uma boa saúde e qualidade de vida. (Sáa; 2003) Existem igualmente referências históricas do uso das algas nos países asiáticos enquanto alimentos funcionais e ervas medicinais. (Farideh N., et al.2013) As algas podem ser unicelulares (microalgas) ou pluricelulares (macroalgas). É de salientar, desde logo, que as microalgas ou "fitoplâncton" representam o primeiro anel da cadeia alimentar do mundo aquático. Começa a verificar-se um aumento no interesse no consumo de algas, muito pela constatação da riqueza nutricional e dos efeitos terapêuticos benéficos da utilização das mesmas - quer através da alimentação quer através da suplementação. Podem ser classificadas através da sua pigmentação, sendo as principais: as algas verdes (Clorófitas) com o pigmento verde clorofila; algas pardas ou castanhas (Feófitas) com o pigmento fucoxantina; e as algas vermelhas (Rodófitas) com o pigmento ficoeritrina. As algas são consideradas um alimento funcional, não só pela sua riqueza nutricional, pelo significativo conteúdo em proteínas, lípidos, minerais e vitaminas, mas também pelas suas substâncias ativas, como os polissacarídeos e os polifenóis, que apresentam um interessante potencial medicinal contra: o Cancro, Stress oxidativo, Inflamação, Alergia, Diabetes, Obesidade, Hipertensão e outras doenças degenerativas que nos afetam cada vez mais nos dias de hoje (Farideh N., et al.,2013; Kari S., et al. 2013). Aliás, num estudo realizado com 37 espécies de algas marinhas, confirmou-se o efeito anti-inflamatório das mesmas. (Khan M.N.A., et al.2008) 6 As algas são hoje produzidas e comercializadas como um superalimento em todo o mundo (Kari S., et al.,2013). Os produtos derivados de algas marinhas, ao modularem o efeito do stress oxidativo, têm uma ação protetora ao nível celular. Uma vez que, o stress oxidativo tem um papel importante nas reações inflamatórias e na carcinogénese, os produtos naturais à base de algas marinhas têm um enorme potencial na elaboração de fármacos anticancerígenos e anti-inflamatórios (Lee Jin-Ching, et al.2013). ██Divisão e classificação ██das algas As microalgas são algas microscópias, e, como referido anteriormente, representam o primeiro anel da cadeia alimentar dos animais aquáticos. São seres autotróficos, ou seja, têm a capacidade de fixar átomos de carbono, obtendo os elementos constituintes diretamente da água que as rodeia. Através da luz solar conseguem transformar e armazenar os nutrientes, fixando-os nas suas células (Sáa; 2003). As macroalgas são as algas visíveis ao olho humano; o seu tamanho pode variar entre alguns centímetros até, em alguns casos, os 60 metros de comprimento. (Sáa; 2003) A sua composição química e nutricional varia de acordo com a espécie, habitat, nicho ecológico ou de acordo com a área de cultivo, sazonalidade, temperatura da água em que vivem, entre muitos outros fatores (Farideh N., et al., 2013). As Clorófitas (algas verdes), ricas no pigmento clorofila, são mundialmente conhecidas e utilizadas na nutrição humana. Apesar da sua vasta variedade, as mais vulgarmente consumidas e comercializadas enquanto suplementos são: a clorela e a espirulina (Kent M. et al., 2015). Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 As Feófitas (algas pardas ou castanhas) são um importante grupo das algas marinhas, ricas no pigmento fucoxantina e no polissacarídeo fucoidano, sendo estes os 2 principais compostos isolados destas algas e que revelaram interessante atividade anti-tumoral (Zorofchian MS., et al., 2014). Das algas mais conhecidas, destaca-se a Kombu (Laminaria japonica), Wakame (Undaria pinnatifida) e a Fucus (Fucus vesiculosus). As algas Rodófitas (algas vermelhas) ricas no pigmento ficoeritrina, sendo o Musgo-da-Irlanda (Chondrus crispus) uma das espécies mais conhecidas e utilizadas. Esta alga é abundante na costa do Atlântico Norte e é rica num polissacarídeo sulfatado (carragenina) e outros nutrientes, que são benéficas ao Homem, sobretudo pela sua ação neuro-protetora. (Jinghua L. et al., 2015) ██As algas e seus ██nutrientes Um dos muitos exemplos de algas, em que podemos destacar a riqueza nutricional, é a Clorela (Chlorella elipsoides Gerneck) da classe das Clorofíceas (alga verde); uma microalga originária das águas frias das zonas costeiras do Leste da Ásia (Japão e sul da China), e que é nos dias de hoje cultivada, sobretudo, no Japão. Quanto à sua constituição é de salientar sobretudo a existência de: clorofila, vitamina C, vitaminas do complexo B, minerais - como o fósforo, magnésio, ferro, cálcio, cobre, zinco e ainda, vestígios de cobalto. Contêm uma quantidade admirável: de proteínas (cerca de 60%), glícidos (20%) ácidos gordos e mucilagens (polissacarídeos). (Cunha, et al. 2006) Alguns polissacarídeos têm vindo a demonstrar um papel muito importante enquanto antioxidantes na prevenção e no combate aos danos provocados pelos radicais livres (Hassan S. et al.,2011). Estes açúcares são hidratos de carbono complexos, também denominados por poli- -holósidos, possuem um elevado peso molecular e são derivados das oses (açucares redutores), de que é exemplo a glucose, um monossacárido simples. Quando constituídos só por oses, podem encontrar-se os polissacarídeos homogéneos, e, como exemplo, tem-se o caso do amido e da inulina. Nos polissacarídeos heterogéneos (compostos oses mas modificados com outras moléculas) podem destacar-se as gomas e as mucilagens. As mucilagens das algas caracterizam-se por possuírem poli-holósidos de moléculas ramificadas, com grupos hidroxilo esterificados pelo ácido sulfúrico. (Cunha et al.,2006) Os polissacarídeos sulfatados têm demostrado vários efeitos benéficos na saúde, nomeadamente como: antioxidantes (Kim SK, Ta QV,2011), anticancerígenos (Ngo DH, Kim SK.,2013) e antivirais (Kim SK, Li YX, 2011). A atividade anticoagulante é também uma das propriedades mais estudadas acerca dos polissacarídeos sulfatados (Dantas-Santos N., et al. 2012). Como exemplos a destacar, os casos da carragenina e do fucoidano. 1. A carregenina encontra-se nas algas vermelhas e tem assumido grande importância e aplicação em indústrias como: a farmacêutica, a cosmética e ainda na indústria alimentar, muito utilizada como um aditivo estabilizador (Prajapati VD. et al.,2014; Ahmed AB. et al.,2014). 2. O fucoidano, que se encontra nas algas castanhas pode igualmente ser aplicado na indústria farmacêutica e alimentar (Jeon YJ et al., 2011) e são muitos os estudos conhecidos, que lhe conferem propriedades e benefícios, incluindo a atividade anti-tumoral (Vishchuk OS., et al., 2013). Os polissacarídeos das algas verdes têm vindo a ser sugeridas como fontes importantes de compostos naturais bioativos com uma vasta gama de Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 7 atividades fisiológicas e biológicas (Godard, M.; et al. 2009, Pires, et al., 2013), incluindo: a imunomodulação, anti-inflamatória, antioxidante, ação anticoagulante e anti-tumoral. Os polissacarídeos sulfatados das algas verdes são química e fisicamente diferentes dos obtidos a partir das plantas terrestres (Alves, A. et al.2010), e podem ter efeitos fisiológicos diferentes no corpo humano (Devaki, T. et al., 2009). Estes açúcares associam-se à superfície de células de animais e estão envolvidos em atividades biológicas, tais como: o reconhecimento celular, fixação celular e a regulação das funções dos recetores, que são de grande interesse na Medicina. (Go, H. et al., 2011; Shi, J. et al., 2013) Um outro grupo de nutrientes importantes a destacar nas algas são os carotenoides - compostos fenólicos, que se encontram predominantemente em frutas e vegetais e que se considera terem efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes (Woodside JV., et al., 2015). Recentemente, os compostos polifenólicos, incluindo os flavonoides foram reconhecidos como antioxidantes seguros e não-tóxicos. Muitos estudos têm demonstrado que uma elevada ingestão de compostos fenólicos naturais está fortemente associada a uma maior esperança de vida, a uma redução do risco de desenvolvimento de algumas doenças crónicas e a vários tipos de cancro, diabetes, obesidade e à redução da pressão sanguínea. (Halliwell B., 2007; Yan S., 2010; Jonathan MH. 2006) Os compostos fenólicos são normalmente encontrados em plantas e algas. Como em outras plantas, as algas contêm várias substâncias inorgânicas e orgânicas, o que pode beneficiar a saúde humana. (Kuda T., et al.2007) As algas geralmente possuem uma maior atividade antioxidante, devido ao grande teor de componentes antioxidantes não enzimáticos, tais como: o ácido ascórbico, glutationa reduzida, fenóis e os flavonoides. (Farasat M., et al., 2014). 8 Como resultado, diferentes fontes bio-marinhas têm atraído nas últimas décadas o interesse na procura de compostos bioativos naturais por forma a desenvolver novos medicamentos e alimentos funcionais. Diferentes constituintes das algas com efeito antioxidante, antiviral, antifúngico, antimicrobiano, anti-tumoral e com atividade anti-inflamatória foram encontrados nas algas pardas, vermelhas e verdes. (Cox S., et al.,2010) A luteína é um dos carotenoides com ação antioxidante e muito associado à prevenção e ao tratamento das cataratas (Sulich A., et al., 2015) e da degeneração macular em adultos com idade avançada. Existem já provas substanciais da sua importância e eficácia na prevenção do desenvolvimento da degeneração macular resultante do dano oxidativo (Yang-Mu H., et al., 2015; Hobbs RP., et al.,2014). A Clorela (Chlorella vulgaris) é uma alga extremamente rica neste composto, para além de conter vitaminas, minerais, proteínas e gorduras. É, assim, considerada por muitos autores como uma possível fonte dietética para otimizar os níveis de carotenoides na corrente sanguínea. Num estudo realizado com vista a investigar a eficácia da suplementação em luteína e em outros carotenoides da Clorela (9g de Clorela diariamente; equivalente a 32mg de luteína/dia) verificou-se que foi, sem dúvida, a luteína o carotenoide predominante nos eritrócitos, mostrando um aumento nos valores de 14 para 54 pmol/mL. De forma interessante, após 1 mês sem ingestão da Clorela, a luteína nos eritrócitos baixou para níveis basais na ordem dos 17 pmol/mL. O resultado deste estudo veio indicar que, muito provavelmente, os carotenoides da Clorela (a luteína em particular) são transferidos para as membranas dos eritrócitos. Assim, conclui-se que a ingestão da Clorela pode ser, comprovadamente, um meio eficaz para regular os níveis de luteína no organismo (Taiki M., et al., 2013). Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 A fucoxantina é um outro carotenoide, que tem vindo a despertar considerável interesse. Pode encontrar-se nas algas pardas, e possuí uma estrutura única que o distingue de outros carotenoides. (Mikami K. et al.,2013; Peng J. et al.,2011) O interesse na fucoxantina deve-se ao facto dos seus benefícios incluírem ação: antioxidante, anti-inflamatória, anticancerígena, (Peng J. et al.,2011; Rengarajan T. et al.,2013; Zorofchian MS., et al.,2014) e ainda, no combate à obesidade (Mikami K. et al.,2013; Peng J. et al.,2011), com ação antidiabética, enquanto anti-angiogénica (Peng J. et al.,2011; Rengarajan T. et al.,2013) e ainda pelo efeito protetor em órgãos, tais como: fígado, ossos, pele e olhos (Peng J. et al.,2011). ██As algas: seus ██benefícios e ██aplicações ██nutricionais As microalgas são as produtoras primárias de Ómega-3, os ácidos gordos essenciais polinsaturados. São designados por essenciais, pois o corpo humano não os consegue sintetizar e tem obrigatoriamente que os obter através da alimentação, ou, através da suplementação. Nutricionalmente, o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosa-hexaenoico (DHA) são reconhecidos pelos excelentes benefícios que trazem à saúde humana. Representam importantes componentes na estrutura das membranas celulares, em particular de células neuronais, melhorando o perfil lipídico e fomentando a síntese de prostaglandinas de série 3, com ação anti-inflamatória. (Olszewer E., 2008). O consumo de suplementos de EPA e DHA tem provado ser importante na prevenção de doenças cardiovasculares, doenças do Sistema Nervoso e em outras condições inflamatórias (Adarme-Veja et al, 2012; Grosso G., et al.,2014; Cicero AFG., et al., 2012). O DHA tem, inclusivamen- te, sido apontado como sendo vital ao bom funcionamento cerebral, estando a sua deficiência associada ao surgimento de estados depressivos, desordens cognitivas e, possivelmente, de outras doenças mentais (Damude, et al., 2008; Grosso G., et al.,2014). De ressalvar ainda a importância do Ómega-3 na gravidez, sendo que a ingestão adequada de EPA e DHA é crucial ao bom desenvolvimento do feto, e, para que a mãe não se encontre carente em Ómega-3, o que poderia induzir inclusivé a sintomas depressivos (Grosso G., et al.,2014). O efeito imunomodulador também tem sido observado aquando do uso de Ómega-3 nos tratamentos de condições inflamatórias, tais como: a Artrite Reumatoide (AR), Doença de Crohn, Asma (nomeadamente em crianças), Colite Ulcerosa, Psoríase, entre outras patologias (Adarme-Veja et al., 2012; Simopoulos, 2002; Calviello G., et al.,2013; Shores DR., et al., 2014). Atualmente uma outra aplicação terapêutica das algas é empregue no combate ao excesso de peso. A Clorela (Chlorella elipsoides Gerneck), pelo seu alto conteúdo em proteínas e mucilagens, é descrita como uma coadjuvante em tratamentos de obesidade, pois induz a sensação de repleção gástrica, reduzindo assim o apetite. As suas mucilagens apresentam um efeito emoliente, protetor das mucosas, e ainda, laxante, sendo que a fração polissacarídea demonstra uma atividade estimulante do Sistema Imunitário, atividade anti-tumoral e antiviral. (Cunha et al., 2006) A Clorela é, também, amplamente utilizada como suplemento nutricional por indivíduos saudáveis, bem como, por aqueles que padecem de patologias crónicas ou cancerígenas. (Naoto N. et al.,2014) Em estudos recentes, a administração de Clorela (Chlorella vulgaris) provou ter uma atividade antioxidante (Panahi Y., et al., 2013), anti-inflamatória (Sibi G.,2015), anti-hipertensiva, imunomoduladora e antidiabética (Taiki M., et al., 2013). Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 9 Para além da sua utilização na indústria alimentar, os polissacarídeos podem agir enquanto agentes gelificantes, estabilizantes e emulsionantes, podem ser usados igualmente em nutracêuticos, como fibras alimentares, e ainda, com um perfil candidato a prebiótico. (Raposo et al., 2015) ██As algas e o cancro Os Cancros são caracterizados pelo crescimento celular incontrolado e pela sua respetiva proliferação. Cada vez mais, o Cancro representa uma das principais causas de morte a nível mundial, e, estudos realizados em 2012 demonstraram que foram diagnosticados cerca de 14,1 milhões de novos casos de cancro e que 8,2 milhões de pessoas morreram devido a esta mesma doença, por ano. (Erfani N., et al.,2015). As algas têm vindo a demonstrar que possuem várias atividades biológicas, incluindo a atividade anticancerígena (Ghislain et al., 2014; Erfani N. et al., 2015; Moussavou G. et al., 2014). Assim, e uma vez que muitas algas têm sido utilizadas no tratamento do Cancro, muitos dos diferentes tipos de polissacarídeos, em bruto ou parcialmente purificados a partir de muitas algas castanhas e vermelhas, foram testados quanto às suas propriedades e ações anti-tumorais em tumores experimentais. Os dados epidemiológicos suportados por estudos em animais comprovam um efeito protetor contra o cancro da pele, cancro intestinal e da mama (Farideh N., et al. 2013). O efeito dos componentes das algas sobre a angiogénese é, ainda, largamente desconhecido ou insuficientemente estudado (Farideh N., et al., 2013). O consumo de vários tipos de alimentos marinhos, como o marisco e as algas, tem sido referido como sendo responsável pela baixa incidência de cancro no Japão e em outros países, cujos habitantes são conhecidos pelo consumo de elevados níveis de seres marinhos. (Ghislain, et al.,2014) Numerosos estudos examinaram os efeitos das algas nas vias da apoptose (morte celular programada). (Ghislain et al.,2014; Moussavou G. et al., 2014) A apoptose é importante no normal desenvolvimento e diferenciação de diferentes tipos de tecido. A apoptose pode ser iniciada por duas vias: por uma via intrínseca (mediada pelas mitocôndrias) ou por uma via extrínseca (mediada por recetores específicos). Cada via resulta na ativação de proteínas (as caspases) que levam à apoptose. No entanto, a maioria das células cancerígenas bloqueia a apoptose, permitindo assim a sobrevivência de células malignas (Hee-Kyoung Park et al.2012). Um dos mecanismos antioxidantes das algas consiste em melhorar as defesas, aumentando a atividade das células NK (natural-killers), por ativação do Sistema Imune não-especifico e inibindo a angiogénese (Farideh N., et al.,2013; Naoto N., et al.,2014). 10 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Compostos Terapêuticos Controle no (Algas) ciclo celular LOCAL DE ACÇÃO Membrana da Mitocôndria Caspases ou Ciclinas GFR P53 Proteínas Proou Anti-Apoptose Referências Fucoidanos (Fucus sp.) + + + + + Kim et al. 2010 Xue et al. 2012 Laminarina (Laminaria sp.) + + + + + Park et al. 2012; 2013 Dactylone (Laurencia sp.) + - + - + Fracção de Steorol (Porphyra dentata) + - - - - - Kazlowska et al. 2013 Extratos de Metanol (Sargassum muticum) + - - - - - Paul et al. 2013 Fedorov et al. 2007 +: efeitos reportados; -: sem efeitos reportados Tabela 1. Compostos derivados das algas e seus efeitos na apoptose. (adaptado de Moussavou G. et al., 2014) Muitas das variedades de algas, habitualmente consumidas, contêm moléculas que abrandam o desenvolvimento do Cancro, sobretudo o cancro da mama (Schreiber,2010; Erfani N. et al.,2015; Moussavou G. et al.,2014; Rengarajan T. et al., 2013), cancro da próstata (Rengarajan T. et al., 2013; Boo HJ., et al.,2013), cancro da pele (Fedorov S.N., et al., 2007; Rengarajan T. et al., 2013) e cancro do cólon (Schreiber,2010; Moussavou G., et al.,2014; Vishchuk OS., et al.,2013; Park H-K., et al.,2012) Um desses exemplos reside no poder antioxidante dos carotenoides, e, em particular, da fucoxantina, que demonstrou ser eficaz na inibição da formação intracelular de radicais reativos livres do oxigénio, dano no ADN, e, apoptose, quer pela via da indução pelo H2O2, (possivelmente, devido à capacidade que a fucoxantina tem de aumentar a enzima catalase) (Peng J., et al.,2011), quer pela via da ativação das caspases (Rengarajan T., et al., 2013) A fucoxantina aparentou ter, igualmente, um possível efeito anti-proliferativo e anticancerígeno (Mikami K., et al.,2013) o que numa situação oncológica é de extrema importância. Estudos realizados em ratinhos por investigadores japoneses, de forma a verificarem a existência ou não de toxicidade no uso de fucoxantina e assim avaliar a sua segurança, concluíram que não se verificou nenhum tipo de anormalidade, efeito mutagénico ou mortalidade. Assim, estes estudos vêm sugerir que a fucoxantina é um composto seguro (Rengarajan T., et al., 2013) Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 11 de expressividade da IGF-IR (Fator de crescimento semelhante à Insulina), responsável pelo aumento de fatores de crescimento e diferenciação celular. Assim, os resultados demonstraram que a laminarina inibe o desenvolvimento de tumores através da regulação da via da IGF-IR (Park H-K., et al.,2012) O fucoidano, um outro polissacarídeo sulfatado, encontrado em algas pardas tem inúmeros efeitos biológicos comprovados, incluindo a atividade anticancerígena, através da supressão do crescimento, diminuição de metástases e ainda na diminuição da angiogénese (Ghislain, et al., 2014; Erfani N., et al.,2015; Boo HJ., et al.,2013), e, ainda, uma atividade antiviral e anti-inflamatória (Zorofchian MS., et al., 2014; Raposo et al., 2015) Verificou-se também um efeito benéfico contra a toxicidade associada à quimio e radioterapia. (Atashrazm F., et al.,2015) O Fucoidano da alga Fucus vesiculosus demostrou uma ação anti-proliferativa sobre o linfoma humano, (linha celular HS-Sultan) por indução da apoptose através da ativação das caspases-3. (Zorofchian MS., et al., 2014) ██As algas e a ██alimentação Figura 1 – Estrutura da fucoxantina e a sua sinalização à apoptose Em um outro estudo, com algas pardas, descobriu-se que a laminarina, um importante polissacarídeo, inibe o crescimento das células HT-29, diminuindo a proliferação celular e induzindo a apoptose. (Hee-Kyoung Park, et al.,2012) O tratamento com a laminarina, a partir da Laminaria spp. (alga parda), inibiu a proliferação de células cancerígenas do cólon através da indução da apoptose e de vias intrínsecas ErbB. Os recetores ErbB controlam as diversas vias de regulação dos processos celulares, tais como: a proliferação, migração celular, metabolismo e a sobrevivência. (Ghislain, et al.,2014) Verificou-se igualmente o potencial da laminarina na indução da apoptose através da regulação e diminuição 12 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 O incentivo à introdução das algas na dieta atual torna-se cada vez mais um ponto crucial e de maior importância, quer na prevenção, quer no tratamento, de diversas patologias. É reconhecido que certas alterações, quer na dieta, quer no estilo de vida, começaram a ocorrer após o Período Neolítico, (em especial após a Revolução industrial) e são a causa da inadaptabilidade genética, e, consequentemente, do surgimento das designadas doenças da civilização, tais como: as Doenças Cardiovasculares, a Obesidade, a Hipertensão, a Diabetes tipo II, Doenças Autoimunes e alguns tipos de Cancro. (Carrera-Bastos P., et al.,2011) Com a já referida Revolução Industrial, as maiores alterações sobre a sociedade foram: a introdução dos cereais como base alimentar, o aumento do consumo de açúcar refinado, a comida extremamente processada, os óleos vegetais refinados, a adição de sal e um maior sedentarismo por parte da população. Tudo isto levou ao desencadeamento de muitas desordens metabólicas e hormonais, que começaram a dar origem às doenças, que cada vez mais nos assolam.São numerosas as provas e os estudos epidemiológicos que sugerem que o aumento do consumo de frutas e vegetais está associado a um menor risco de desenvolvimento de doenças crónicas, podendo ser mesmo uma estratégia eficaz no combate às mesmas (Russo GL., 2007; Liu RH., 2004). A sinergia de nutrientes e fitoquímicos, existentes nos alimentos, vem comprovar o potencial efeito terapêutico destes, e é, deste modo, que se torna imperativo combater e incentivar uma dieta alimentar muito mais variada e equilibrada, e um estilo de vida muito mais ativo. O interesse em uma alimentação funcional é cada vez mais evidente, e as algas são objeto de atenção e estudo, por serem fontes abundantes de nutrientes, fibras dietéticas e de compostos bioativos. (Misurcová L., et al., 2012) O consumo das algas tem vindo a aumentar nos últimos anos; e vários estudos confirmam o seu benefício e a baixa incidência de toxicidade a elas associada. (Zaragozá, MC., et al., 2008). Assim, pode afirmar-se que com o consumo de algas, de uma forma regular, não só se poderá beneficiar da riqueza nutricional, como também do poder terapêutico que cada vez mais é constatado; sendo as algas, por esta razão, passíveis de serem utilizadas na prevenção. É importante destacar que quando se começa a cozinhar algas, tende-se a cometer um erro, ou seja, o facto de serem utilizadas grandes quantidades. Entre 5 a 10 g é suficiente para tornar os nossos pratos muito mais ricos nutricionalmente (Sáa, 2003). Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 13 ██Conclusão “Que o teu alimento seja o teu medicamento” frase mundialmente conhecida, proferida por Hipócrates (460 a.C. – 371 a.C.), considerado o pai da Medicina. Lamentavelmente, hoje, em pleno século XXI o mesmo não se verifica. Deparamo-nos com uma dieta alimentar carente em qualidade e em nutrientes. Consequentemente, verifica-se um aumento de desordens patológicas que vão desde a Obesidade, à Diabetes, aos problemas cardiovasculares, e em última instância ao Cancro. As algas - vegetais existentes no planeta quase desde o seu início - parecem ter sido concebidas para os dias de hoje, tamanha que é a riqueza nutricional e terapêutica que nelas encontramos. Como introduzir as algas na dieta diária? Dependendo da alga escolhida, é possível consumi-las em estado cru ou levemente cozinhadas. Verifica-se um certo grau de segurança terapêutica com o uso das algas-marinhas, quer no âmbito da alimentação quer no âmbito da suplementação; embora não deixe de ser importante o conhecimento e o bom senso na sua utilização. Vários estudos identificaram e demostraram a eficácia das algas e dos seus constituintes, nomeadamente os polissacarídeos, na prevenção de diversas doenças, culminando com a sua utilização terapêutica, de forma complementar à já utilizada, em várias patologias oncológicas. Aliás, estes compostos são cada vez mais referidos enquanto potenciais agentes anticancerígenos. Deste modo, acredita-se que devido ao alto valor biológico e efeito terapêutico, as algas e os seus compostos e derivados serão cada vez mais empregues, no futuro, em estudos pré-clínicos para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, é importante o estudo contínuo destas e de outras espécies de algas marinhas, com o objetivo de utilizá-las com a maior segurança possível. PALAVRAS-CHAVE: Algas-marinhas, nutrientes, componentes terapêuticos, alimentação, suplementação. 14 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 ║║ REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS •Sáa, C. Fernandez - Algas do Atlântico: Alimento e Saúde (2003) Edição Algamar •Adarme-Veja, TC., et al., Microalgal biofactories: a promising approach towards sustainable omega-3 fatty acid production. Microbial Cell Factories (2012 ) Review •Damude, HG; Kinney, AJ - Enhancing Plant Seed Oils for Human Nutrition, Plant Physiol. 2008 Jul. 147(3): 962–968. •Simopoulos AP - Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. 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Com efeito, diferentes aplicações terapêuticas são referidas na literatura, a respeito do uso desta planta; nomeadamente: importantes acções anti-diabéticas, bactericidas, ou mesmo, anti-hipertensoras. O importante valor terapêutico desta planta tem por base o seu enorme interesse, do ponto de vista farmacológico, uma vez que produz mais de 130 AITs, alguns dos quais exibindo uma forte e importante acção farmacológica. A actividade biológica mais intensamente investigada da Catharanthus roseus tem sido o efeito anti-tumoral que deriva dos seus alcalóides terpenóides diméricos, tais como: a vinblastina e a vincristina, a vinorelbina ou mesmo, a vinuflunina. Estes compostos estão já a ser testados em âmbito pré-clínico, ou, inclusivamente, sendo já empregues em contexto clínico concreto. A elevada importância farmacológica destes alcalóides, contrasta com as pequenas quantidades dos referidos compostos, que são encontradas na planta em causa; facto que torna a extracção destes compostos, um processo altamente dispendioso. Para superar este problema, os investigadores têm procurado fontes e estratégias alternativas, por forma a produzi-los em maiores quantidades, embora, por ora, sem grandes sucessos. Neste sentido, tem sido investigada a biossíntese destes alcalóides e a modulação das suas próprias vias de síntese, com o objectivo de aumentar as abordagens biotecnológicas na produção destes constituintes activos de elevado valor, o que, naturalmente, tem contribuido para um maior conhecimento relativamente às principais propriedades associadas a estes mesmos constituintes. O presente artigo foca-se nos diferentes aspectos que ajudam a tornar os alcalóides da Vinca, especificamente, importantes agentes anti-tumorais. Visa enfatizar, de forma global, os diferentes e mais importantes estudos desenvolvidos em anos recentes, em torno da actividade destes compostos (e seus derivados); focando nomeadamente: a vinblastina, a vincristina, a vinorelbina e a vinflunina. A existência de estudos em redor desta temática ajuda a trazer um maior interesse e um maior significado à análise dos efeitos benéficos que estes compostos exercem sobre a saúde humana. * síntese curricular: Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto. Docente das disciplinas de: Análises Clínicas, Fisiologia, Fisiopatologia e Fitoterapia no Instituto Português de Naturologia. Participação em congressos como orador na área da Fitoterapia. 18 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 19 ██Introdução Os Alcalóides da Vinca são uma família de constituintes pertencentes a uma classe de compostos orgânicos constituídos por carbono, hidrogénio, azoto e oxigénio, sendo frequentemente obtidos a partir de plantas, e que são denominados de "alcalóides". Embora a designação tenha a mesma base que o termo "alcalino", alguns alcalóides não exibem propriedades alcalinas. Muitos dos alcalóides que possuem características venenosas são, igualmente, detentores de efeitos fisiológicos importantes, facto que os torna extremamente úteis, do ponto de vista farmacológico. (Sahelia, R. 2011) O grupo mais antigo de alcalóides usados para tratar o cancro são os alcalóides da Vinca. (Brogan C. 2010) Os Alcalóides da Vinca são obtidos a partir da planta "Pervinca de Madagáscar". Muitos dos seus alcalóides encontram-se naturalmente presentes na planta, ou podem ainda ser extraídos de bases azotadas derivadas semi-sinteticamente da planta rósea Catharanthus roseus D. (Kufe 2003). Os alcalóides da Vinca foram identificados pela primeira vez em 1950 pelos cientistas canadianos, Robert Noble e Charles Beer. As aplicações medicinais desta planta levaram à natural monitorização dos seus compostos, inicialmente pela sua actividade hipoglicemiante - que é de pouca importância, quando em comparação com os seus efeitos citotóxicos, observados em fases posteriores. (Gidding 1999) Estes constituintes têm sido usados para tratar a diabetes, a hipertensão arterial, e, foram mesmo utilizados no passado, como agentes desinfectantes. No entanto, os alcalóides da Vinca são relativamente mais importantes por actuarem de forma positiva sob o Carcinoma. Existem quatro tipos principais de alcalóides da Vinca, presentemente em uso pré-clinico ou clínico (dependendo do país). São eles: a Vinblastina (VBL), a Vinorelbina (VRL), Vincristina (VCR) e a Vindesina (VDS). Todavia, apenas a VCR, a VBL e a VRL 20 estão presentemente aprovadas para utilização terapêutica nos Estados Unidos (Kufe 2003) Em 2008, foi introduzido um novo alcalóide da Vinca (desta feita, um alcalóide sintético), a Vinflunina, actualmente aprovada na Europa para tratamento médico. (Bennouna 2008; Schutz 2011) Numa revisão literária (Aisenberg et al. 1948) sobre a investigação fitoquímica em torno desta planta, Svoboda ressalvou que o nome botânico provavelmente correcto para esta planta seria Catharanthus roaewt G. Don; todavia, devido ao uso frequente e prevalente do nome "Vinca rosea", esta última designação tem sido a mais utilizada. Esta planta tem desfrutado de uma reputação popular na medicina tradicional de várias partes do mundo. Peckholt (Cardinali 1968) em 1910 descreveu a utilização, no Brasil, de uma infusão de folhas de Vinca para controlar a hemorragia e o escorbuto; também na forma de elixir, para dores de dentes, e para a cura e limpeza de feridas crónicas. Nas Antilhas Britânicas, a planta tem sido utilizada para tratar a úlcera diabética (Costa et al. 1962), ao passo que nas Filipinas tem sido relatada como sendo um eficaz agente hipoglicémico oral. (Johnson et. al 1961) A planta é também utilizada na África do Sul como um hipoglicemiante, e, com efeito, um preparado da planta, de nome "Covinca" é comercializado naquele país. Em Inglaterra, a planta tem sido vendida para o tratamento da Diabetes, sob o nome "Vin-q-lin". A reputação popular de que esta planta goza como agente hipoglicemiante oral, estimulou, de forma independente, a sua investigação fitoquímica por dois laboratórios diferentes, cada um deles desconhecendo da existência do trabalho do outro. Um destes grupos incluiu Noble, Beer, e Cutts, trabalhando então nos Laboratórios Collip, da Universidade de Western Ontario. O outro grupo de investigação, nos Laboratórios Lilly Re, incluiu Svoboda, Johnson, Neuss, e Gorman. Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Não obstante nenhum dos grupos tivesse conseguido fundamentar efectivamente a actividade hipoglicemiante, o grupo canadiano observou o aparecimento de granulocitopenia e de uma supressão da medula óssea, para ratinhos expostos a extratos da planta (Johnson et al 1959, Littlefield-Keller 1967). A investigação contínua levou estes cientistas à obtenção do sulfato de vincaleucoblastina (VLB) - um alcalóide capaz de induzir leucopenia pronunciada em ratinhos. (McFarlane et al. 1962; Mathe et al. 1962; Miller et al. 1960) Durante este período, o grupo Lilly havia demonstrado que determinadas dosagens de alcalóides resultavam num prolongamento da vida de ratinhos DBA / ratinhos implantados com neoplasia linfóide aguda - a leucemia P-1584. (Lloyd 1961) Uma intensa investigação fitoquímica conduzida por Svoboda resultou na obtenção da Leurosina, um novo alcalóide dimérico, quimicamente relacionado com a VLB, bem como, com o sulfato de VLB. A eficácia destes dois alcalóides contra a leucemia P-1584 foi demonstrada pela primeira vez pelos Laboratórios Lilly. No início dessa investigação tornou-se evidente que a "indefinida" sobrevivência de animais implantados com a leucemia P-1584 estava a ser conseguida pelo tratamento com dosagens de extractos da planta nos quais tanto a Leurosina, como a VLB estavam ausentes. (Svoboda et al. 1961) Investigações subsequentes desses extractos, por Svoboda, resultaram na obtenção de outros dois novos alcalóides activos: a leurocristina e a leurosidina. (Walker-Wrught 1961) O Conselho A.M.A. sobre Medicamentos (uma actual parte da FDA) aprovou a vinblastina (Cutts et al. 1960) (VLB), vinleurosina (VLR), a vincristina (Warwick et al. 1960) (VCR), e vinrosidina (VRD) como designações genéricas para estes alcalóides. Estes compostos são referidos por estas mesmas designações (ou suas abreviaturas) ao longo do presente artigo. O objectivo deste trabalho consiste em resumir o conhecimento actual relativo a esta nova classe de agentes antineoplásicos, incluindo a sua química, farmacologia, possíveis mecanismos de açcão, actividade experimental e clínica. ██Distribuição da Vinca Na natureza, a Vinca é uma planta em vias de extinção, sendo que a principal causa para o seu declínio está relacionada com a destruição do seu habitat natural pela prática da agricultura de corte e queima. No entanto, a planta é também amplamente cultivada nas áreas sub-tropicais e tropicais do mundo. (Van der Heijden et al. 2004) A Vinca pode ser encontrada na forma de um pseudo-arbusto verde ou na forma propriamente dita da planta herbácea, que cresce até cerca de 1 m de altura, apresentando flores de cor branca a rosa-escuro. (Dessissa 2001) Esta planta pode também ser conhecida nos países tropicais de língua portuguesa, como "beijo da mulata" ou "maria-sem-vergonha". ██Constituintes ██fitoquímicos ██e suas aplicações ██medicinais Como anteriormente referido, os Alcalóides que são isolados a partir de C. roseus são conhecidos por serem hipotensores, sedativos e por possuírem acções e propriedades tranquilizantes e anti-cancerígenas. Tradicionalmente, a planta tem sido usada para o alívio da dor muscular, para a depressão do Sistema Nervoso Central e até mesmo em picadas de vespa. É utilizada em casos de sangramento nasal, sangramento nas gengivas, aftas e em dores de garganta. Tem sido também usada internamente para o tratamento de: hipertensão, cistite, gastrite, enterite, diarreia, problemas de memória e na diminuição de níveis elevados de açúcar no sangue. (Friis 2000) Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 21 A sua aplicação varia amplamente, desde a prevenção do cancro até ao tratamento do próprio cancro, passando pelo seu uso enquanto anti-diabético, anti-ulceroso, etc. (Magnotta et al. 2006) A Catharanthus roseus é uma planta medicinal que tem vindo a ser altamente investigada e estudada, uma vez que nela foram encontrados mais de 100 alcalóides monoterpenóides (AIMs), que incluem os dois principais e mais importantes alcalóides diméricos citotóxicos, utilizados na quimioterapia do cancro (Jaleel et al. 2006). Verifica-se também que a C. roseus é uma excelente fonte de antioxidantes (Jaleel et al. 2007), quer de natureza não-enzimática, quer de natureza enzimática. Desde os tempos em que era tradicionalmente empregue, a planta é usada para tratar a diabetes e a pressão arterial elevada, uma vez que se acredita que a planta promove a produção de insulina ou, possivelmente, leva ao aumento da utilização de açúcares, (obtidos a partir dos alimentos) por parte do corpo; algo especialmente importante no caso da Diabetes. (Singh et al. 2001) Durante a década de 1950, constatou-se que a C. roseus possui um elevado número de produtos químicos; a sua maioria, pertencentes à classe dos alcalóides. Foram isolados, particularmente, dois dos principais alcalóides da C. roseus; nomeadamente: a vinblastina e a vincristina - posteriormente desenvolvidas para prescrição enquanto medicamentos úteis no tratamento do carcinoma. (Zhang et al. 2000) Estas substâncias injectáveis (e seus derivados, tais como a vinflunina) actuam em várias vias, que se verificam interferir com a divisão de células cancerígenas. Recentemente, constatou-se, igualmente, que certos produtos químicos da C. roseus estão envolvidos com a prevenção do crescimento de novos vasos sanguíneos que visam promover o crescimento do tumor. (Ambusta 1992) 22 Em anos mais recentes, a vincristina foi endofiticamente isolada a partir do Fusarium oxysporum (Mishra et al. 2001), enquanto um outro grupo de investigação isolou a vincristina a partir de um outro fungo que cresce no interior da planta. (Farnsworth et al. 1968) A Catharanthus roseus D.. é, toda ela, portanto, uma importante fonte para a obtenção de alcalóides, que podem ser encontrados em todas as partes da planta em questão; muito embora a parte utilizada em terapêutica deva ser tida em conta, por razões a seguir desenvolvidas. A planta tem sido usada para o tratamento de: diabetes, febre, malária, infecções da garganta, anginas de peito, na regulação de ciclos menstruais, e ainda, como leve entorpecente. (Svoboda-Blake 1975) Os alcalóides antineoplásicos - fisiologicamente mais importantes - tais como a vincristina e a vinblastina estão, sobretudo, presentes nas folhas, ao passo que os alcalóides anti-hipertensores, tais como a ajmalicina, serpentina, e a reserpina são encontrados, sobretudo, nas raízes. (El Sayed-Cordell 1981) A vincristina e a vinblastina são alcalóides comprovadamente úteis no tratamento de vários tipos de linfomas e de leucemias (El Sayed et al. 1986), como adiante desenvolvido. Estes alcalóides da Catharanthus são utilizados para o tratamento de síndromes mieloproliferativos, tanto agudos como crónicos. Um programa de rastreio do governo norte-americano descobriu, quase que por acaso, que os extractos de Catharanthus revelaram ser antineoplásicos in vitro, o que levou, finalmente, ao licenciamento e à regulação de alcalóides, tais como a vinblastina e a vincristina (assim como de alguns dos seus análogos sintéticos que são obtidos nos dias de hoje), na categoria de "substâncias de quimioterapia altamente citotóxica". Os níveis absolutos de vinblastina e de vincristina são, porém, considerados demasiadamente baixos, por forma a poder explicar a actividade obtida a partir de extractos puros da Catharanthus. (Verpoorte et al. 1997) Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Outros usos farmacológicos para a C. roseus incluem: cicatrização de feridas, analgesia, vasodilatação e a hipoglicemia. (Mishra-Kumar 2000) Assim, a Catharanthus roseus (L.) G. Don é considerada actualmente uma das plantas medicinais mais interessante, do ponto de vista da investigação, sendo conhecida principalmente pela presença dos seus alcalóides, de enorme importância farmacológica. (Shukla 2005) Em nenhuma outra espécie vegetal foi relatada a produção de uma tão vasta e única variedade de alcalóides complexos. (Svoboda-Blake 1975) É também importante referir que são observadas grandes diferenças entre as composições dos alcalóides que são isolados a partir do sub-solo e as dos que são obtidos a partir do tecido aéreo da planta. (Neuss 1980) Como referido, as raízes da planta são conhecidas por acumularem ajmalicina e serpentina, que são partes importantes de vários medicamentos utilizados para controlar a hipertensão e outros tipos de enfermidades cardiovasculares. No entanto, a planta tem sido particularmente conhecida pelos seus alcalóides bisindólicos - economicamente significativos e característicos da folha da Vinca - a vinblastina e a vincristina; dois potentes agentes antineoplásicos (Deus-Neumann 1987) e componentes indispensáveis na quimioterapia de diferentes tipos de cancro. A vindolina, que é encontrada especificamente nas partes verdes das plantas, e não nas raízes ou em culturas de suspensão celular, foi biossintetizada a partir da ramificação de um intermediário, a tabersonina. (Deshpande et al. 1988) A catarantina (um outro alcalóide de relevo) encontra-se presente no tecido da raíz e nas partes aéreas da planta. (Noble 1990) ticida, a partir das propriedades do extracto da raíz de C. roseus, sobretudo quando comparada com a investigação desenvolvida em torno dos alcalóides presentes nas partes aéreas da planta). (De Luca-Cutler 1987) A vindolina e a catarantina são os principais alcalóides monoméricos, enquanto a vinblastina e a vincristina representam a base para a medicação anti-cancro e para a medicação utilizada no tratamento de certas perturbações neurológicas agudas, leucemias, e ainda, na doença de Hodgkin. (De Luca et al. 2000) O baixo conteúdo em alcalóides diméricos na planta tem incentivado uma investigação intensa, com vista ao desenvolvimento de métodos alternativos de síntese, envolvendo o recurso à cultura celular, (Goodbody-Vukovic 1988; Kuehne et al. 1991) engenharia metabólica (Kutney et al. 1991), hemi-síntese (Moreno et al. 1993: Pennanen et al. 1990) ou mesmo à síntese química total. (Nayak-Lexley 2006; Blasko et al. 1997) A síntese química total revela-se particularmente difícil, devido à complexidade estrutural das moléculas, mas também devido aos complicados passos de reacção, que envolvem limitações estereoquímicas. Vários procedimentos de hemi-síntese foram e são desenvolvidos para estes alcalóides, com base na relação química (De Luca et al. 1986) e enzimática (Atal-Kapur 1977) que estes compostos possuem na relação com outros alcalóides, comercialmente disponíveis, como a catarantina e a vindolina. Tem vindo a ser proposta uma via de síntese por métodos fitoquímicos como meio de hemi-síntese mais simples e economicamente viável para a obtenção de vinblastina e de vincristina. (Atal-Kapur 1977) Os alcalóides presentes na planta possuem uma acção eficaz no tratamento da leucemia, diabetes, hipertensão, menorragia, etc. (Verpoorte et al. 2002) (Muito pouco trabalho tem sido desenvolvido no sentido de averiguar a possível acção insec- Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 23 A Vincristina é uma forma oxidada da vinblastina que interrompe a mitose das céulas na metáfase e que é bastante eficaz no tratamento da leucemia linfoblástica aguda, tanto em crianças como em adultos. É usada, também, no tratamento da doença de Hodgkin, no tumor de Wilkins, neuroblastoma, e no sarcoma de células reticulares. (Rowinsky 2003; Junaid et al. 2010) Além disso, a vincristina tem sido também utilizada no tratamento de múltiplos distúrbios hematológicos não-malignos, como a trombocitopenia trombótica, a trombocitopenia auto-imune, e ainda, no síndrome urémico hemolítico. (Rowinsky 2003; Bennouna et al. 2008) Por outro lado, o efeito citotóxico da cataroseumina - um alcalóide indólico monoterpénico isolado a partir da planta inteira de C. roseus, foi testado em diferentes linhas celulares de tumores humanos, demonstrando apenas um moderado efeito citotóxico contra a linha celular HL-60. (Rai et al. 2014) Figura 1 – Estruturas químicas dos principais alcalóides da Vinca ██Actividades Farmacológicas Propriedades anti-tumorais Os alcalóides da Vinca têm sido, geralmente, utilizados para o tratamento do cancro. (Rowinsky 2003; Bennouna et al. 2008) Estes compostos inibem o crescimento de células ao alterarem a dinâmica microtubular e, em última instância, ao provocarem a apoptose. Têm vindo a ser desenvolvidos compostos semi-sintéticos semelhantes à vinblastina e à vincristina, com vista a aumentar a acção terapêutica destes constituintes. (Millon et al. 2002) A Vinblastina é utilizada, em particular, para o tratamento da doença e linfoma de Hodgkin, além de ser usada igualmente no linfossarcoma, coriocarcinoma, no neuroblastoma, carcinoma da mama e o do pulmão, e ainda, na leucemia linfocítica. (Wang et al. 2012; Moudi et al. 2013) A anidrovinblastina - o precursor directo da vinblastina - também demonstrou um efeito significativo in vitro, revelando um forte potencial citotóxico contra células não-pequenas do cancro do pulmão, carcinoma cervical humano, células leucémicas humanas, e células do carcinoma A431 humano. (Nirmala et al. 2011) 24 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Derivados semi-sintéticos de alcalóides diméricos A vinblastina e a vincristina estão presentes em baixas concentrações nas plantas de C. roseus; contudo, a sua produção é mais do que suficiente para gerar compostos derivados com propriedades farmacológicas melhoradas. A vindesina é um derivado semi-sintético da vinblastina, que interrompe as células na metáfase ao inbir a função da tubulina. Este composto químico é utilizado para o tratamento de diversas doenças, tais como: a leucemia aguda, linfoma maligno, doença de Hodgkin, eritremia aguda e panmielose aguda. Hoje em dia, este composto está a ser estudado com vista à averiguação do seu potencial sinérgico com o interferão, e com vista à identificação do seu real valor enquanto agente terapêutico na prevenção de metástases. (Kutney-Mayer 2000) A vindesina também demonstrou ser eficaz em terapias combinadas de sarcomas de tecido liso. Na verdade, Rhomberg et al. analisaram a combinação de razoxano, vindesina e radioterapia sobre a dinâmica de metástase em sarcomas avançados de tecido liso. A combinação inibiu o desenvolvimento de metástases na maioria dos pacientes e prolongou a sua sobrevivência. A vinorelbina é outro derivado semi-sintético obtido a partir da vinblastina, embora seja menos neurotóxico que o seu precursor. Este composto demonstrou ter um grande efeito anti-tumoral em pacientes com cancro da mama e da próstata, dado que a vinorelbina inibe a mitose através da sua interacção com a tubulina. Além disso, a vinorelbina foi aprovada pela Food and Drug Administration para o tratamento de pacientes com cancro do pulmão avançado, nos Estados Unidos. (Gregory-Smith 2000) Devido à sua elevada eficácia e segurança, a vinorelbina foi administrada em combinação com outros agentes (capcitabina, docetaxel, epirubicina, etc.) para o tratamento de diferentes tipos de cancro. (Aapro-Finek 2012) A vinflunina é o primeiro inibidor-fluorado da actividade dos microtúbulos, sintetizado a partir da vinorelbina. A vinflunina é diferente dos restantes alcalóides da Vinca, na medida em que este composto liga-se de forma fraca à tubulina, associado a um maior perfil de tolerância, como resultado da sua inferior neurotoxicidade. Três efeitos possíveis da vinflunina foram já descritos: i) a sua acção contra a tubulina e contra os microtúbulos; ii) a sua capacidade para impedir a formação de novos vasos sanguíneos, iii) e a sua capacidade de redução do processo metastático. Estes resultados apoiam a hipótese de que a vinflunina pode ter não só um efeito citostático-tumoral, mas também um efeito anti-angiogénico específico. Clinicamente, a vinflunina está a ser estudada pelo seu potencial papel no tratamento do carcinoma da mama, no cancro do pulmão de células pequenas, entre outros. (Bellmunt et al. 2013; Hadfiel et al. 1998) Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 25 Mecanismo de acção dos alcalóides diméricos Os microtúbulos (MTS) são componentes do citoesqueleto e desempenham um papel muito importante num grande número de processos celulares. Estão envolvidos na separação dos cromossomas durante a mitose e a meiose, e são os principais constituintes dos fusos mitóticos, além de estarem envolvidos na manutenção da estrutura celular, no transporte e em muitas outras funções celulares. Os MTs são sintetizados a partir de heterodímeros de α, β-tubulina que polimerizam de ponta a ponta em protofilamentos lineares. Estas estruturas encontram-se em polimerização e despolimerização dinâmicas nas suas extremidades. A formação e desagregação dos polímeros de MTs é regulada pela ligação à tubulina e à guanosina 5-trifosfato. A interferência na dinâmica dos MTs pode provocar uma interrupção do ciclo celular e levar à apoptose. (Gigant et al. 2005) A dinâmica microtubular, e por conseguinte, a divisão celular, também podem ser perturbadas por moléculas pequenas, que são geralmente divididas em dois grupos: agentes de estabilização de MTs, que impedem a despolimerização e agentes de despolimerização que inibem a formação de MTs. Os alcalóides da Vinca caem dentro do segundo grupo, uma vez que interrompem células tumorais durante a mitose, por ligação à superfície, por entre dois heterodímeros de tubulina; em local adjacente à zona permutável de ligação à guanosina 5-trifosfato (Okouneva et al. 2003), despolarizando, assim, os MTs. Isto leva à interrupção do ciclo celular na mitose. (Gidding et al. 1999; Takanari et al. 1990) Em altas concentrações, os alcalóides da Vinca levam à formação de grandes polímeros de tubulina chamados "paracristais" e, como resultado, as células tumorais são interrompidas na mitose, morrendo imediatamente. (Takanari et al. 1990) No entanto, quando os níveis de alcalóides da Vinca são baixos, as células são interrompidas 26 na mitose e essas mesmas células morrem após algum tempo de incubação. Uma vez que as auto-associações entre os alcalóides naturais da Vinca, (a vinblastina e a vincristina, assim como as dos seus análogos semi-sintéticos, vinorelbina e vinflunina) estão relacionadas com o processo de auto-associação da tubulina, as suas afinidades podem ser determinadas laboratoraialmente, de tal modo que as afinidades globais diminuem na seguinte ordem: vincristina> vinblastine> vinorelbine> vinflunina. A afinidade dos quatro alcalóides da Vinca para heterodímeros de tubulina parece ser quase idêntica (Daly-Taylor 2009); no entanto, as principais diferenças entre os compostos devem-se às distintas afinidades dos heterodímeros de ligandos resultantes para as espirais já polimerizadas (a partir dos protofilamentos). Todos os alcalóides da Vinca, nos seus respectivos complexos com a α, β-tubulina, exibem, em geral, semelhantes forças de van der Waals e limites energéticos de interacção electrostática, definindo assim um local de ligação comum. No entanto, o domínio da vindolina é usado para ligar heterodímeros de tubulina, enquanto o domínio catarantina proporciona um efeito citotóxico. (Sertel et al. 2011) O seu local de ligação aos MTs é alinhado pelas cadeias laterais de um determinado número de aminoácidos (na sua maioria não-polares) de ambos os monómeros da tubulina. O grupo formilo no anel indol da vincristina, que substitui o de metilo da vinblastina, é relevante para diferentes espectros de actividade farmacológica e toxicidade relacionadas com a dose, bem como para as características de retenção e de uptake celular diferencial. Por outro lado, a ligação dupla saturada e os dois átomos de flúor que diferenciam a vinflunina da vinorelbina fornecem apenas uma interacção electrostática, minimamente melhorada. (Coderch et al. 2012) Não obstante a interacção destes alcalóides com a tubulina tenha sido já caracterizada, estudos adicionais revelaram novos mecanismos de acção, Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 tais como: as suas interacções com as proteínas associadas aos microtúbulos, a inibição do metabolismo de aminoácidos e as suas interacções com a calmodulina. Esta interacção com a calmodulina poderá explicar as diferenças na eficácia da vinflunina que - não obstante a sua capacidade de ligação à tubulina menor que a da vinblastina ou da vincristina - exibe uma maior actividade que a vinblastina contra tumores murinos e xenoenxertos de tumores humanos. A vinflunina acabou por ser uma maior inibidora da ligação à calmodulina, e portanto, apresenta uma maior eficácia e uma menor toxicidade in vivo. (Makarov et al. 2007) Um estudo recente com base na acção da vinorelbina, suporta a hipótese relativa à importância do impacto em alvos "secundários" pela acção global dos alcalóides da Vinca. (Tsvetkov et al. 2011) Tal poderá explicar o porquê de (apesar de apresentarem parâmetros muito semelhantes na ligação à tubulina), a vinorelbina e a vinblastina serem empregues de forma tão distinta em contexto clínico. (Barbier et al. 2013; Scatena et al. 2007; Manigandan et al. 2014) ██Discussão Específica Vincristina A vincristina, tal como os outros alcalóides da Vinca, é bastante activa contra linfomas e contra a leucemia linfoblástica aguda (LLA). (Carbone 1963) Ao nível molecular, a vincristina liga-se à tubulina, causando a despolimerização de microtúbulos, a interrupção da metáfase, e a morte celular por apoptose de células em mitose. (Owellen RJ et al. 1972) A eficácia da apoptose aumenta com o tempo de exposição à vincristina, e, com a fracção de células em mitose, em causa. No entanto, a vincristina também se liga à tubulina neuronal, perturba os microtúbulos axonais, e, portanto, acarreta neurotoxicidade, facto que conduziu à prática clínica do nivelamento da dose total de vincristina, na ordem dos 2,0 mg. A elevada afinidade da vincristina, tanto para os microtúbulos mitóticos como para os neuronais, sugere que com este composto possa talvez tornar-se difícil evitar a neurotoxicidade, sem, com isso, reduzir a sua eficácia clínica. A análise retrospectiva de pacientes com doença de Hodgkin tem associado as doses mais baixas de vincristina a taxas baixas de remissão total e inferiores taxas de sobrevivência. (Carde P. et al. 1983; Longo D.L. et al. 1986) Este facto tem conduzido a diferentes experiências no sentido de aumentar, por um lado, o grau de biodisponibilidade, por outro, a duração da exposição à vincristina. A administração de vincristina sem os habituais 2 mg por injecção torna-se complicada, dada a neurotoxicidade pronunciada. (Longo D.L. et al. 1991) Uma vez que o tempo de semi-vida da vincristina livre no soro é de alguns minutos, a injecção contínua tem igualmente sido usada como um método alternativo para aumentar a exposição à substância; porém, também este método se revela complicado, pela significativa neurotoxicidade associada. (Haim M. et al. 1994) Consequentemente, a prática clínica de definição da dose de vincristina em 2,0 mg persiste, o que resulta numa sub-dosagem sistemática em pacientes com áreas de superfície corporal maiores do que 1,42 m2. A vincristina encapsulada em lipossomas tem um tempo de semi-vida prolongado, atinge concentrações mais elevadas em tumores e gânglios linfáticos do que no tecido neuronal (Kanter P.M. et al. 1994), e aparenta ser menos neurotóxica do que a vincristina livre, em modelos animais experimentais (Mayer L.D. et al. 1993, Boman N.L. et al. 1994), e em seres humanos. (Jackson D.V. et al. 1984) A vincristina lipossomal também revelou ser mais eficaz do que a vincristina livre, no tratamento de sistemas murinos experimentais contra as leucemias L-1210, e P-388. (Mayer L.D. et al. 1993, Boman N.L. et al. 1994) Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 27 O aumento da eficácia desta formulação lipossomal poderá ser devido às suas maiores doses em vincristina, pela sua farmacocinética alterada, pela sua deposição selectiva em tumores, ou por uma qualquer combinação dos factores anteriores. Um estudo de Fase I recentemente concluído, em torno da vincristina lipossomal (Onco-TCS), sugere 2,0 mg / m2 IV / 60 minutos, a cada 21 dias, como sendo a posologia apropriada para estudos de Fase II posteriores. A maioria dos ensaios decide, portanto, determinar a actividade da referida dose de vincristina, encapsulada em lipossomas de esfingomielina e de colesterol, em pacientes com linfomas recidivos não-Hodgkin (LNH). Tomando em consideração as características de crescimento dos LNH, os investigadores tendem a manter a dose de 2,0 mg / m2, encurtando, porém, o intervalo de administração de 21 para 14 dias. Vinorelbina A vinorelbina é um novo alcalóide semi-sintético da Vinca, com maior espectro de actividade in vitro e com menor toxicidade do que os alcalóides da Vinca que ocorrem naturalmente na planta. É quimicamente diferente de outros alcalóides da Vinca devido a uma importante substituição no anel de catarantina, ao invés da substituição no anel de vindolina da molécula, como no caso da primeira geração de alcalóides da Vinca (Potier P. 1989). Uma formulação injectável de vinorelbina é já comercializada na maioria dos países do mundo, sob o nome "Navelbine", que se destina ao tratamento de cancro do pulmão de células não pequenas, (CPCNP) e para o tratamento de estados avançados de cancro da mama (CMA). A posologia terapêutica normal de vinorelbina é de cerca de 25-30 mg / m2 / semana. No entanto, como no caso dos restantes alcalóides da Vinca, a vinorelbina é vesicante e a sua administração tem, ocasionalmente, resultado no aparecimento de flebites. A administração oral de vinorelbina pode 28 apresentar várias vantagens face à formulação intravenosa, de entre as quais, providenciar uma mais fácil administração da substância para os pacientes com cancro que necessitam de tratamento prolongado, e ainda, a redução de custos na área da Saúde. No seguimento deste fio de pensamento, foi desenvolvida uma formulação oral de vinorelbina como uma "extensão" da formulação IV, i. e., com as mesmas indicações e com a mesma posologia semanal de administração. A formulação oral de vinorelbina em cápsulas moles de gelatina é a terceira fórmula a ser desenvolvida. As cápsulas "Hardgel", inicialmente desenvolvidas e enchidas com o pó seco, foram abandonadas devido ao risco de inalação da substância na forma de aerossol, por parte dos trabalhadores envolvidos com o processo de fabrico. A segunda fórmula para cápsulas moles de gelatina, com preenchimento de solução de vinorelbina, exibiu um período de vida curto devido à instabilidade da substância no excipiente usado. A terceira, e actual, formulação é uma cápsula mole de gelatina (patente Scherer® Sol) preenchida com uma solução de vinorelbina, nas qual as proporções de solventes foram modificadas, de modo que a forma farmacêutica possa perisitir por um maior período de tempo. Sabe-se, a partir do ensaio anterior, que a vinorelbina pode ser administrada via oral, com um interessante perfil de acção e com um perfil de segurança positivo. (Rowinsky E.K. et al. 1994). Foi também demonstrado que a vinorelbina oral exibe um comportamento farmacocinético semelhante ao exibido pela fórmula IV. (Rowinsky E.K. et al. 1994; Rahmani R. et al. 1991) Com esta nova formulação, um estudo de Fase I, desenvolvido para a determinação da dose, e realizado no CMA demonstrou que o fármaco foi eficazmente activo e bem tolerado quando administrado em posologias, na ordem de 80 mg / nr / semana. (Bonneterre, submetido para publicação) Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Uma vez estabelecida esta dosagem recomendada, torna-se necessário obter informações quanto à farmacocinética relevante da forma oral de vinorelbina. Assim, são necessários estudos de biodisponibilidade, que tenham como objectivo comparar a exposição sistémica do paciente à substância, por forma a concretizar níveis de dosagens eficazes, quer orais quer intravenosos, para a vinorelbina. Vinflunina Como anteriormente referido, é geralmente aceite que as propriedades antiproliferativas dos alcalóides da Vinca surjam em grande parte pelas suas interacções com a tubulina, resultando na perturbação da dinâmica dos microtúbulos. (Wilson L. et al. 1999; Cutts J.H. 1961; Correia-Lobert 2001; Lobert-Correia 2000; Palmer C.G. et al. 1960) Os microtúbulos são, intrinsecamente, polímeros, que demonstram possuir dois tipos de comportamentos dinâmicos - a 'instabilidade dinâmica' e o 'treadmilling' (modelo de "escada rolante"), que aparentam ser importantes para a função celular e, especialmente, para a progressão da mitose. (Wilson L. et al. 1999) A "instabilidade dinâmica" é caracterizada por permutações em terminações de microtúbulos, entre as fases de crescimento lento e de encurtamento rápido (Mitchison-Kierschen 1984), enquanto que o fenómeno de "treadmilling" consiste na adição de uma sub-unidade de tubulina a uma extremidade de um ou mais microtúbulos e a perda equilibrada de sub-unidades de tubulina do extremo oposto. (Margolis-Wilson 1998; Panda D. et al. 1999) Nas suas mais baixas concentrações eficazes, os alcalóides da Vinca têm demonstrado ser capazes de suprimir tanto a instabilidade dinâmica como o "treadmilling", possivelmente por se ligarem a extremidades dos microtúbulos, sem reduzir significativamente a massa polimérica. (Mitchison-Kierschen 1984) A ligação dos alcalóides da Vin- ca em concentrações mais elevadas despolimeriza os microtúbulos, e, em maiores concentrações ainda, induz a formação de grandes "paracristais", compostos de hélices em espiral, de um ou dois protofilamentos; tanto em células como em condições de ensaios in vitro. (Wilson-Jordan 1994) Acredita-se que a ligação destes compostos estabiliza as terminações dos microtúbulos através de uma alteração conformacional que irá aumentar a afinidade da tubulina para moléculas-vizinhas de tubulina, (Na-Rimasheff 1980; Panda-Jordan 1996) e, com efeito, em geral, a ligação pelos alcalóides da Vinca parece estar associada à auto-associação da tubulina, resultando na formação de agregados em espiral. (Lobert-Correia 2001) A vinflunina apresenta certas características em comum com outros alcalóides da Vinca. Estudos realizados utilizando sistemas reconstituídos, têm estabelecido que a vinflunina impede a formação de microtúbulos sem afectar a sua desintegração, com valores de IC50 semelhantes aos obtidos com outros alcalóides da Vinca, nomeadamente com a vincristina, a vinblastina ou a vinorelbina. (Kruczynski A et a. 1998) Ngan et al. confirmaram estes achados, mostrando que a vinflunina reduzia a massa microtubular de forma dependente da dose, com um valor de IC50 de 1,2 nM, o que foi comparável ao valor de 0,8 nM registado para a vinorelbina sob condições experimentais semelhantes. Além disso, há dados que indicam que a vinflunina interage com o local de ligação entre o alcalóide da Vinca e a tubulina. Isto foi demonstrado pela primeira vez utilizando um ensaio baseado na proteólise diferencial de tubulina purificada por quimotripsina ou tripsina, e confirmado pelo facto da vinflunina (ao interagir com a tubulina), induzir alterações estruturais que favorecem a inibição da hidrólise de GTP. (Kruczynski A et al. 1998) Em tumores de mamíferos, in vitro, a vinflunina causa a interrupção do ciclo celular, tal como Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 29 avaliado por citometria de fluxo, nas fases M e G2 - que se provou estar associada a uma acumulação de células em mitose. (Kruczynski A et al. 1998) Mais especificamente, no estudo da perturbação do fuso mitótico por alcalóides da Vinca, Jean-Decoster et al. mostraram que a vinflunina (10-100 nM) induz uma alocação anormal de cromossomas e impede o aparecimento do alinhamento cromossómico na metáfase, em células de ratinhos canguru PtK2, após um período de incubação de 6 horas. Estes resultados são consistentes com estudos prévios demonstrando que, na sua concentração mínima eficaz, os "tóxicos de microtúbulos", tais como a vinblastina ou a vincristina, suprimem a dinâmica microtubular, prejudicando assim os movimentos complexos dos cromossomas o que conduz a um desaparecimento de estados de metáfase e pós-metáfase. (Wilson-Jordan 1994) Além disso, também tem sido demonstrado, em células em Interfase, que as baixas concentrações destas substâncias induzem a separação do centrossoma, reflectida pela migração dos dois centríolos, que, de seguida, atingem localizações opostas separadas por alguns nm. (Ngan V.K. et al. 2000) Neste contexto, Jean-Decoster et al. demonstraram que a vinflunina induz uma separação do centrossoma, dependente da dose, em células PtK2 em Interfase, algo detectável em concentrações tão baixas como 75 nM. Efeitos similares foram observados com a vinblastina, vincristina e vindesina, mas em concentrações 10 vezes mais baixas. Em concentrações mais elevadas (500 nM) a vinflunina causou, igualmente, a despolimerização da rede microtubular interfásica em células do músculo liso da aorta de ratinho A-10, de foma dependente da dose, em conjunto com a formação de estruturas paracristalinas, quando concentrações ainda mais elevadas (50 nM) foram estudadas. (Kruczynski A. et al. 1998) De forma geral, em células de mamíferos, a vinflunina conduz a efeitos 30 biológicos semelhantes aos de outros alcalóides da Vinca. Assim sendo, portanto, a vinflunina parece funcionar como um composto que interage especificamente com a tubulina, tal como os clássicos alcalóides da Vinca. No entanto, estes efeitos, que se provaram ser dependentes da dose, geralmente requerem 3 a 17 vezes maiores concentrações de vinflunina, quando em comparação com outros alcalóides da Vinca testados. Vinleurosina A avaliação clínica preliminar de vinleurosina ainda não tinha sido iniciada quando foi observado experimentalmente que o iodometilato de vinleurosina confere um aumento marcante face à atividade do composto de origem, quando testado no sistema P-1534. Foi conseguido um prolongamento de vida entre os 70 e os 160 por cento com um intervalo de dosagens entre os 30 e os 60 mg / kg, e, além disso, foi observado um elavado prolongamento da sobrevivência em animais terminais. Em contraste com o aumento da actividade do P-1534, houve uma diminuição na resposta em todos os outros tumores estudados em ambiente experimental. Interpreta-se este facto como sendo um indicador no aumento da especificidade, e, por esta razão, o iodometilato de vinleurosina foi seleccionado para avaliação clínica preliminar. Uma diferença farmacológica adicional de algum interesse foi o efeito sobre a contagem de células brancas no sangue periférico. Tal como tem sido desde há muito reconhecido, a vinblastina e, em menor grau, a vinleurosina causam leucopenia como consequência de mielosupressão. O iodometilato de vinleurosina, em contraste, não induz o surgimento de leucopenia sob condições experimentais. Pelo contrário, foi observada uma indução da leucocitose em doentes com cancro de origem não-leucémica. Apesar de algumas reduções de tumor terem sido já observadas clinicamente, a acção do iodometilato de vinleurosina Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 não foi aprofundada em seres humanos, devido à gravidade dos efeitos secundários; efeitos não encontrados com a utilização de outros alcalóides da Vinca clinicamente activos. Estas diferenças marcantes na actividade e nos efeitos colaterais após apenas pequenas alterações na molécula enfatizam a importância do facto de mesmo mudanças mínimas nas configurações destes compostos, terem efeitos preponderantes sobre a sua função. A continuada análise estrutural, tanto dos compostos precursores como dos produtos produzidos devido à sua metabolização, é essencial para a compreensão dos mecanismos da sua acção. A impressionante diferença na actividade clínica da vinblastina e da vincristina nas leucemias agudas da infância deverá estar relacionada com a presença do grupo N-formilo na vincristina, ao invés do grupo N-metilo, encontrado na vinblastina. As observações sobre modificações moleculares, por vezes, dão origem a problemas adicionais. No caso citado da vinleurosina e do seu iodometilato: a vinleurosina foi temporariamente suspensa da avaliação clínica, e foi dada prioridade ao iodometilato, uma vez que o composto quaternário aparentou ser superior em termos de actividade sob o P-1534. Todavia, os ensaios subsequentes serviram e servem para enfatizar o facto de uma enormidade do esforço poder dissipar-se quando o ensaio clínico falha na apresentação de justificações, a partir de pistas interessantes que surgiram com a avaliação experimental em animais. Para complicar mais esta questão, muitos destes compostos são obtidos em baixo rendimento a partir da planta Vinca. Os problemas de rendimento são recorrentes e crónicos. Antes da rejeição de um composto, devemos estudá-lo em qualquer prova de actividade, por forma a determinar se as tentativas de aumento do rendimento na extracção valerão a pena. Seria importante perceber se alguns dos compostos mais abundantemente disponíveis desta planta - embora menos activos ou mesmo inactivos - podem ser convertidos em compostos activos. No papel, uma série de alterações parecem ser viáveis, por exemplo a oxidação de um grupo N-metilo da vinleurosina. No entanto, com qualquer método proposto para realizar uma mudança conformacional útil, muitos dos centros reactivos destas moléculas complexas ficam prontamente afectados; por exemplo, a oxidação do azoto básico na metade catarantina, para uma amida, leva à perda de toda a actividade biológica do composto. Vinblastina A vinblastina tem-se revelado extremamente útil em diferentes vertentes. Por um lado, comprovadamente como terapia de primeira ou de segunda linha na doença de Hodgkin e em combinação quimioterápica. (Veeder M.H. 1992; Anon 2003) É muitas vezes utilizada com: doxorrubicina, bleomicina, e dacarbazina como parte de um modelo terápico na doença de Hodgkin; (Anon 2003; National Cancer Institute 2007) é, todavia, reconhecida a necessidade de mais investigação em torno da sua aplicação em regimes de combinação (por exemplo, no regime Stanford V: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, vincristina, mecloretamina, etopósido e prednisona) para o tratamento da referida doença. (Anon 2003; National Cancer Institute 2007) É reconhecido o seu papel no tratamento da componente endócrino-sexual, nomeadamente no tratamento do tumor testicular não seminomatoso avançado, em que a vinblastina é correntemente aplicada em regimes de combinação de quimioterapia, contendo: vinblastina, cisplatina e bleomicina; (Bedford Laboratories 2001; National Cancer Institute 2007; Williams S.D. et al. 1987; Loehrer P.J. 1988) no entanto, a maioria dos médicos recomenda regimes contendo cisplatina e bleomicina, em combinação com etopósido, ao invés Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 31 da vinblastina, como primeira linha terapêutica, principalmente devido à redução do risco de toxicidade neuromuscular, e a últimas investigações que sugerem, apesar de tudo, maior eficácia em pacientes de baixo risco. (National Cancer Institute 2007; Williams S.D. et al. 1987; Loehrer P.J. 1988; Anon 2003) Um regime de cisplatina, ifosfamida, com vinblastina ou etopósido é actualmente considerado pela maioria dos médicos como regime de tratamento inicial padrão (ou seja, de segunda linha) em pacientes com cancro testicular recorrente. (National Cancer Institute 2007; Anon 2003) Igualmente, no cancro da bexiga, é recomendada, cada vez mais, a vinblastina, em regimes combinados com cisplatina e metotrexato, com ou sem doxorrubicina e enquanto terapia de primeira ou segunda linha no cancro de bexiga invasivo e avançado. (Anon 2003; National Cancer Institute 2007; Scher H.I. et al. 1997; Vogelzang NJ et al. 1993; Roth B.J. 1996) Têm havido longas Investigações sobre o impacto da vinblastina no cancro do pulmão de células não pequenas. Está a ser investigada no âmbito de combinação com a cisplatina e mitomicina (MVP), (Veeder M.H. 1992) como parte de um modelo alternativo para o tratamento de cancro do pulmão de células não-pequenas. (Anon 2003; National Cancer Institute 2007) Os regimes actuais preferenciais para o tratamento de cancro avançado do pulmão de células não pequenas incluem a combinação de cisplatina ou de carboplatina, com um outro agente, tal como o paclitaxel, o docetaxel, vinorelbina, ou a gencitabina. (Anon 2003; National Cancer Institute 2007). A vinblastina é também usada no melanoma e em regimes de combinação; (incluindo, por exemplo com: cisplatina e dacarbazina, com ou sem o interferão-alfa e, ainda, aldesleucina) para o tratamento do melanoma metastático. (Anon 2003; Legha S.S. et al. 1996; Legha et. al 1998; Atkins M.B. et al. 1999) Não está, contudo, estabelecida 32 uma significativa superioridade dos esquemas de combinação, quando em comparação com o resultado conseguido com o uso de dacarbazina. (National Cancer Institute 2007; Falkson C.I. et al. 1998; Chapman P.B. et al. 1999) Como tal, a monoterapia com dacarbazina é, presentemente, o tratamento sistémico de escolha para o tratamento do melanoma metastático. No caso particular dos tumores cerebrais, a vinblastina é recomendada em combinação com a cisplatina e bleomicina; ou mesmo, em monoterapia (como segunda linha) para o tratamento de tumores intracranianos de células germinativas. (Matsutani M. et al. 1997) Tem sido empregue com sucesso na púrpura trombocitopénica imune, (Cines D.B. et al. 2002) assim como na anemia hemolítica auto-imune, em que são recomendadas injecções lentas IV de vinblastina (Gelmann E.P. 1987) ou a utilização de plaquetas saturadas com vinblastina, e que tem sido relatada como sendo eficaz, em alguns casos, no tratamento da anemia hemolítica auto-imune. (Na-Timasheef, 1980; Panda D. et al. 1996) Por fim, é utilizada também no tratamento paliativo do linfoma não-Hodgkin, incluindo no linfoma nodular ou difuso, (mal ou bem diferenciado), linfoma histiocítico e em estágios avançados de micose fungóide. (Bedford Laboratories 2001) Todavia, continuam, de momento, a ser preferidos outros agentes. (Anon 2003) Farmacologia Uma série de problemas assume uma influência basilar sobre a farmacologia e toxicologia destes compostos, merecendo, portanto, uma mais ampla discussão e um certo grau de re-avaliação. Todos os alcalóides anti-tumorais activos aparentam ter alguma capacidade de interrupção da mitose em células de mamíferos, quer in vitro como in vivo. (Cutts J.H. 1958; Sem autor, "The effects os Vinkaleukoblastine, 1958; Johnson I.S. et al. 1960; Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Johnson I.S. et al. 1961;Mealey J. 1962; Sandoval et al. 1958) Um número considerável de aminoácidos, incluíndo: ácido glutâmico, ornitina, citrulina, arginina, aspartato e o triptofano são capazes de inverter ou de bloquear a TCD60 de vinblastina em curvas de crescimento de 1 semana, em culturas de tecido. (Johnson I.S. et al. 1960) Estas observações foram estendidas in vivo ao sistema P-1534, tendo-se obervado o bloqueio tanto do efeito anti-tumoral como da toxicidade em animais não-leucémicos, administrados com a DE50 de vinblastina. Sob certas condições de administração, Cutts encontrou uma reduzida percentagem de células em mitose, num sistema in vivo, após o tratamento com vinblastina, se também fosse administrado o ácido glutâmico e o triptofano. Os efeitos observados por Cutts foram semelhantes aos observados clinicamente por Vaitkevicius com o ácido glutâmico. Dois pontos precisam ser reconsiderados na relação destes aminoácidos com a actividade biológica da vinblastina. Em primeiro lugar, os efeitos destes aminoácidos in vitro foram observados apenas a níveis de 50 por cento dos níveis finais de vinblastina, algo que foi também verificado em ensaios in vivo. O facto de as doses óptimas de vinblastina não serem afectadas sugere que os aminoácidos desempenham apenas um papel complementar à acção da vinblastina. Não obstante a hipótese ter sido colocada por um dos autores (Johnson I.S. et al. 1960; Johnson I.S. et al. 1961) de que o mecanismo anti-tumoral da vinblastina pudesse advir da sua interferência com determinadas vias metabólicas envolvendo estes mesmos aminoácidos, as observações em questão, obviamente, não apresentam uma completa estruturação deste mesmo mecanismo. Em segundo lugar, porém, tanto quanto é sabido, tem havido pouco esforço por parte dos investigadores clínicos (além do trabalho limitado de Vaitkevicius e Armstrong), no sentido de es- tudar ou aproveitar a possibilidade de utilização destes aminoácidos em testes com a vinblastina, em pacientes controlados. Em estudos paralelos com ratinhos P-1534 e com ratinhos livres de tumor, observou-se que o ácido glutâmico oferece protecção ao paciente e garante o efeito anti-tumoral, ao passo que o triptofano garante efeito anti-tumoral, embora não ofereça nenhuma protecção ao paciente. O ácido aspártico, no entanto, não foi capaz de reverter os efeitos anti-tumorais, não oferecendo função protectora. (Johnson I.S. et al. 1960) É desejado um maior esforço clínico no sentido de explorar estas mesmas relações, em termos de protecção. Clinicamente, a utilização de vincristina está associada a manifestações neuromusculares que não foram ainda totalmente estudadas experimentalmente. Parentericamente, é interessante constatar que semelhantes manifestações neuromusculares tenham sido relatadas em algumas condições malignas, ausentes de qualquer tipo de tratamento. Quer as manifestações neuromusculares estejam associadas à terapia com vincristina, ou não, estas, estão, efectivamente, relacionadas com o composto original ou com os seus produtos metabólicos, que, subsequentemente, podem transpor a chamada barreira hemato-encefálica; ou exercer algum efeito fundamental ao desencadear um mecanismo comum, (não reconhecido) e, por vezes, encontrado em certas condições malignas, para as quais não existe tratamento disponível. Este aspecto necessita de um ainda maior esclarecimento. Uma dificuldade corrente, tem sido a falta de um sistema experimental conveniente em que estas mesmas características possam ser estudadas. A fraqueza muscular observada em coelhos após a administração de vincristina pode representar um desses possíveis sistemas e merece, evidentemente, uma maior exploração. As investigações mais recentes a respeito de um efeito protector do ácido folínico, sem acarretar a reversão da actividade Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 33 anti-P-1534 da vincristina, também parece merecer uma maior investigação clínica. (Warwick O.H. 1961) A leucemia do Sistema Nervoso Central tem sido observada em pacientes em remissão hematológica, seguidos de terapia com vincristina. Por esta razão, tem sido sugerido em tempos mais recentes que a vincristina possa, inclusivamente, não ultrapassar a barreira hemato-encefálica. Os resultados destas investigações recentes sobre a terapia com vincristina em ratinhos intracraniamente implantados com P-1534, demonstram que a vincristina pode mesmo ser "curativa". A partir do trabalho de Costa pode ser hipotetizado que os efeitos neuromusculares deste composto devem-se à acção directa da vincristina sobre o SNC. Esta ilação poderia talvez ser retirada, pela comparação que este investigador fez entre as toxicidades de vincristina, quando administrada por: injecção intravenosa, intraperitoneal, e por vias intracisternais em cães. A partir destas considerações, parece tornar-se apropriado determinar se o aumento da toxicidade observada por Costa em cães está associada ao facto de os animais que receberam a vincristina intracisternalmente encontrarem-se, igualmente, sobre o efeito anestésico de um barbitúrico. De notar, igualmente, que têm sido relatadas diferenças interessantes quanto às doses letais e às doses eficazes para a vinblastina, quando administrada por vias diferentes. Este composto, é, aproximadamente, 6 vezes mais tóxico em ratinhos pela via intraperitoneal do que quando administrada pela via intravenosa. Assim, a questão da toxicidade destes compostos por vias diferentes, na presença e na ausência de anestesia - e em diferentes espécies - parece exigir uma mais extensa investigação; e, além disso, parece revelar-se imperativo verificar se a utilização intratecal de ácido folínico com vincristina não poderá, eventualmente, diminuir o grau de toxicidade obtido com o recurso a esta via. 34 Toxicologia Não obstante os alcalóides da Vinca serem estruturalmente bastante semelhantes, os seus perfis toxicológicos são extensivamente diferentes. Todos os alcalóides da Vinca induzem uma neurotoxicidade periférica característica, embora a VCR aparente ter o maior potencial, nesta relação. A neurotoxicidade é principalmente caracterizada por uma polineuropatia autonómica com variação simétrica na função sensorial e na função motora. (Himes R.H. 1991) O efeito patológico primário está relacionado com a degeneração axonal e com a diminuição do transporte axonal, muito provavelmente causadas por uma perturbação da função dos microtúbulos, induzida pelos compostos. O uptake de VCR pelo cérebro é baixo, e, como tal, efeitos ao nível central, como: confusão, alterações do estado mental, depressão, alucinações, agitação, insónia, convulsões, coma, síndrome de secreção inadequada de hormona antidiurética e perturbações visuais, são pouco frequentes. Foi também relatada (para alguns casos) uma possível paralisia da laringe. As únicas formas efectivas de evitar a neurotoxicidade por alcalóides da Vinca consistem: na interrupção do tratamento, ou na diminuição da dose, ou da frequência de administração da substância em questão. Embora um grande número de antídotos, incluindo: tiamina, vitamina B, ácido fólico, piridoxina e agentes neuroactivos, tenham já sido aplicados, estes tratamentos não demonstraram ser eficazes. Os sintomas de neurotoxicidade são semelhantes para todos os alcalóides da Vinca; porém, a neurotoxicidade grave é observada com menor frequência com VBL e VRL, quando em comparação com a VCR. A neutropenia é o principal efeito tóxico, e limitante na dosagem de VBL, VDS e VRL. A trombocitopenia e a anemia têm sido geralmente menos observadas. Além disso, a VCR está raramente relacionada com toxicidade hematológica, e a mielossupressão grave tem sido monitorizada Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 em situações relacionadas com um alto grau de exposição à substância e com uma deficiência hepática. (Kufe D.W. et al. 2003) Em termos de toxicidade gastrointestinal - além da causada por disfunção autonómica - alguns efeitos característicos podem ser observados com o uso de alcalóides da Vinca. (McGuire S.A. et al. 1989) A disfunção gastrointestinal autonómica, pode manifestar-se com: inchaço, constipação, dor abdominal e íleaca - esta disfunção decorre em maior proporção no seguimento da administração de VCR ou de altas doses de outros alcalóides da Vinca. A mucosite ocorre com mais frequência com VBL do que com VRL e é comum com VCR. Náuseas, vómitos e diarreia podem também ocorrer. Os alcalóides da Vinca são vesicantes eficazes e podem, também, provocar danos ao nível tissular. (Kufe D.W. et al. 2003) A isquemia cardíaca aguda, a dor no peito sem suspeita de isquemia, febre inespecífica, efeitos pulmonares agudos, fenómeno de Raynaud, síndrome mão-pé e toxicidades pulmonar e hepática foram também observadas com a utilização de alcalóides da Vinca. (Hoff P.M. 1998) Estes compostos não deverão ser usados em pacientes que estejam grávidas, ou que planeiem engravidar ou que se encontrem em fase de amamentação, pois poderão causar defeitos de nascimento e/ou de crescimento no feto ou lactente. Os pacientes em tratamento com alcalóides da Vinca, não deverão ser administrados com quaisquer vacinas. A VCR pode causar uma supressão do sistema imunológico, que pode predispor o surgimento de uma doença secundária. (Johnson I.S. 1963) Os pacientes deverão notificar o seu terapeuta a respeito de quaisquer medicamentos tomados simultaneamente com a quimioterapia, e ainda, sobre quaisquer outras condições médicas presentes, tais como: a varicela, herpes, gota, pedras nos rins, infecções, doenças do fígado, doenças nervosas ou doenças musculares. (Johnson I.S. 1963) De forma global, a concentração da substância e a duração do tratamento são importantes aspectos na determinação, tanto do grau de acumulação do fármaco no organismo, como da sua citotoxicidade, uma vez que a informação disponível demonstra que o uso destas substâncias acima de uma concentração limiar crítica, revela ser o factor mais determinantemente importante. (Jackson-Bender 1979) ██Conclusões Os alcalóides da Vinca têm sido geralmente incluídos nos regimes de combinação de quimioterapia em diferentes tratamentos médicos. Estes compostos não aparentam induzir tolerância cruzada com medicação que provoque alquilação do ADN, ao actuarem por um mecanismo de acção diferente. Os alcalóides da Vinca têm sido utilizados para tratar a Diabetes, a Hipertensão Arterial e têm, também, sido utilizados enquanto desinfectantes, e, mais importantemente, como agentes anti-cancro. Os alcalóides da Vinca possuem efeitos citotóxicos típicos, que podem levar à interrupção da divisão celular, e, assim, provocar a morte celular. Existem quatro principais alcalóides da Vinca em uso clínico: VBL, VRL, VCR e VDS. A VCR, a VBL e a VRL foram aprovadas para utilização nos Estados Unidos. A vinflunina é também um novo alcalóide da Vinca, sintético, aprovado na Europa para o tratamento de segunda linha do cancro e que está a ser investigado no âmbito do tratamento de outras condições malignas. De forma sintetizada, os alcalóides da Vinca representam a segunda classe mais utilizada de medicamentos contra o cancro e continuarão a fazer parte dos tratamentos anticancerígenos originais. Diferentes estudos e investigações quanto a novas possíveis aplicações dos alcalóides da Vinca estão a ser levadas a cabo, a este respeito. A C. roseus é uma fonte química incrível, produzindo mais de 130 AITs, alguns dos quais apresentam propriedades farmacológicas consideráveis. Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 35 A acção biológica mais marcantemente investigada durante os últimos anos tem sido o efeito anti-tumoral de alcalóides diméricos, como a vinblastina e a vincristina, bem como a anidrovinblastina, em conjunto com um número de derivados semi-sintéticos da planta. No entanto, a escassez de AITs anti-tumorais encontrados em plantas de C. roseus tem estimulado um intenso esforço na investigação, com o objectivo de obter culturas de C. roseus, in vitro, com maior produção destes AITs anti-tumorais. Há outras quatro áreas em que uma investigação clínica mais intensiva destes compostos parece justificar-se, embora para algumas destas situações tenha sido difícil encontrar sistemas experimentais úteis por forma a estender-se a investigação directamente a estudos clínicos. Este não parece ser o caso, no entanto, na constatação de Nobre, que verificou que os ratinhos de sexos diferentes e de diferentes grupos etários - particularmente no caso das fêmeas - diferem na tolerância à vinblastina. Este seu trabalho e os seus achados adicionais relativos aos efeitos dos estrogénios sobre a tolerância à vinblastina foram já mencionados, e são um dos exemplos de problemas que merecem uma mais intensa investigação clínica. Esta descoberta é de importância decisiva para a avaliação do efeito da vinblastina, e talvez, da vincristina, no cancro da mama e, possivelmente, também em outros tumores. A avaliação da eficácia da vinblastina no tratamento do cancro da mama ilustra um obstáculo adicional ao progresso clínico da determinação da extensão da utilidade destes novos agentes. Parece tornar-se desejável estudar um número muito maior de pacientes com cancro da mama, tratadas durante, pelo menos, 12 semanas, com vinblastina. Contudo, os "Grupos para a Quimioterapia Co-operativa do Cancro da Mama" tendem a focar a sua atenção nos compostos esteróides, deixando muito poucos pacientes e investigadores, determinados a investigar estes mesmos compostos esteróides - compostos obviamente activos - como é o caso da vinblastina. 36 Uma segunda área inadequadamente estudada é a possibilidade de utilização dos alcalóides da Vinca em combinação com, ou como, adjuvantes na radioterapia. Uma vez que a vincristina não induz uma mielosupressão pronunciada, será, (à partida) uma candidata particularmente boa; embora pareça igualmente adequada para investigar os efeitos de baixos níveis de vinblastina. Algumas destas substâncias demonstram clinicamente que convertem os tumores resistentes à radiação, em tumores sensíveis à radioterapia. A utilidade dos alcalóides da Vinca nesta área não foi adequadamente investigada. Várias modalidades deveriam ser consideradas em qualquer investigação em termos de tempo de radiação, quando em referência com os estados de interrupção da mitose na metáfase. Não houve ainda nenhuma iniciativa no sentido de investigar estes compostos como complementos em cirurgias. Noble relatou a erradicação de células leucémicas da circulação periférica de ratinhos pela vinblastina. O desaparecimento completo de leucemias P-1584, em animais em que a terapia com vincristina foi retardada até que estes se encontrassem num estado de doença generalizada próximo do terminal, foi já descrito no presente artigo. Em tempos recentes, Schabel tem investigado o efeito da vinblastina em uma série de tumores de ratinho; tumores caracterizados por metástases generalizadas. A vinblastina diminuiu a incidência de metástases em alguns destes tumores, por vezes, na ausência de qualquer outro efeito sob o crescimento do tumor primário. Os tumores em que tais efeitos têm sido relatados incluem: o adenocarcinoma do pâncreas, cistadenocarcinoma do fígado, melanoma amelanótico, adenocarcinoma do rim, cancro da próstata e fibrosarcoma. O estudo desta temática exige uma maior investigação, bem como validação, muito embora os resultados experimentais, bem como os dos relatórios clínicos disponíveis, apontem para uma Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 expansão nas investigações sobre os alcalóides da Vinca, enquanto auxiliares cirúrgicos. Uma vez mais, devido à sua relativamente baixa mielossupressão que induz, a vincristina é de óbvio interesse, embora a vinblastina provavelmente deva ser também considerada. Por último, de referir os efeitos decorrentes da administração prolongada de vinblastina a baixas dosagens. É frequentemente comentada a importância da terapia de manutenção com estes compostos e, além disso, a duração do tratamento, necessários para um efeito útil da vinblastina no cancro da mama e, provavelmente, no broncopulmonar. Neste último caso, foi afirmado que com a vinblastina, aparenta ser possível obter-se um aumento significativo na sobrevivência, em ausência de diminuição do tumor. Recentemente, Walker e Wright fizeram uma observação em culturas de tecidos de explantes primários, a partir de uma variedade de neoplasmas humanos, que poderão também conferir validação para o conceito de "terapia prolongada não-tóxica com vinblastina". Com níveis sub-tóxicos de vinblastina, estes investigadores observaram alterações morfológicas nestas culturas, de células pleomórficas alongadas multipolares para um tipo epitelial. Estes investigadores notaram que, em geral, as linhagens de células normais são definidas por células poligonais ou do tipo epitelial que podem ser alteraradas para uma morfologia fusiforme - semelhante à dos fibroblastos - e que o efeito da vinblastina nestas culturas aparentou causar a reversão deste tipo de transformação, que é, também, frequentemente observada em modificações induzidas por vírus. Em qualquer caso, a avaliação clínica da terapia prolongada com baixos níveis de vinblastina parece justificável, onde clinicamente viável. PALAVRAS-CHAVE: Anti-tumorais; Catharanthus roseus; alcalóides indólicos; Pervinca de Madgáscar. Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 37 ║║ REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS •Sahelian R. Alkaloid substances in plants, information on vinca, ergot and ephedra alkaloid compounds. [Citado a 9 de Julho de 2011]. •Brogan C. Alkaloids cancer treatments, 2010 Jun 7. Available from: http://www.Vinca alkaloids\ Alkaloids Cancer Treatment Livestrong_com.mh. 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Macedo * [email protected] resumo: A hipertensão arterial (HTA) é uma das principais preocupações de saúde pública nos países ocidentais e em vias de desenvolvimento. O entendimento básico da etiologia e fisiopatologia da pressão arterial elevada tem melhorado ao longo dos anos e tendo em conta a gravidade dos efeitos da hipertensão sobre o indivíduo e a sociedade como um todo, tanto económica e socialmente há necessidade de promover formas mais eficazes de abordar o paciente hipertenso. Há algumas evidências que apontam a osteopatia como técnica terapêutica complementar. Assim no presente estudo procurou-se compreender o complexo e variado conjunto de fatores que envolvem a HTA e, além disso foi realizada uma pesquisa sobre o papel da osteopatia na referida condição clínica. Finalmente iniciaram-se intervenções específicas do domínio de competências do osteopata com o objetivo de avaliar e medir a efetividade de um conjunto selecionado de manobras no doente hipertenso. A pesquisa bibliográfica sobre a intervenção osteopática na regulação da HTA revela a escassez de estudos neste âmbito, grande diversidade nas intervenções efetuadas e um nível básico na qualidade dos estudos. O uso da técnica global de Fryette com o objectivo de libertar C0, C1 e C2 (occipital, Atlas e Áxis) como prática terapêutica para a melhoria, regulação e controlo da PA em indivíduos hipertensos revelou num número reduzido de doentes uma tendência favorável à regulação da PA. No entanto, devido às limitações enunciadas na discussão os resultados não podem ser considerados como evidência científica. Adicionalmente, não existem estudos com uma abordagem similar ao presente que permitam a comparação de resultados. Os indícios positivos verificados neste estudo recomendam o planeamento e a execução de estudos para aferir a efetividade e segurança da técnica global de Fryette na regulação e controlo da PA. * síntese curricular: Licenciado em Design de Comunicação. Diplomado em Osteopatia pelo Instituto Português de Naturologia. Certificado em Indução Miofascial I,II,III pelo Instituto Português de Naturologia. Certificado com o Curso Especializado de Aplicação de Banda Neuromuscular pelo Peroneo. Pós-graduação em Acupuntura Bioenergética pela Universidade de Santiago de Compostela - USC. Diplomado em Acupuntura Bioenergética e Moxabustão pelo Centro de Enseñanza en Medicina Tradicional China CEMTC. Diplomado em Shiatsu pelo Instituto Português de Naturologia I,II. Membro do Centro de Investigação em Medicina Natural e Apsana. Formador na área da Osteopatia. 46 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 47 ██Introdução A HTA é conhecida como uma ameaça silenciosa significativa ao ponto de a Organização Mundial de Saúde (OMS) ter decidido atribuir no ano de 2013 a comemoração do Dia Mundial da Saúde (7 de abril) à Hipertensão Arterial, reconhecendo a sua importância ímpar como o fator de risco mais relevante para o desenvolvimento de doenças com ela relacionadas que são a principal causa de morbidez e mortalidade nas sociedades industrializadas e desenvolvidas. Segundo o Portal da Saúde disponível em <http://www.portaldasaude.pt> [consultado em 09/01/2014] em Portugal, existem cerca de dois milhões de hipertensos sendo que destes, apenas metade tem conhecimento de que tem pressão arterial elevada, apenas um quarto está medicado e apenas 16 por cento (40.000) estão controlados. Hoje sabe-se que a adoção de um estilo de vida saudável pode prevenir o aparecimento da doença e que a sua deteção e acompanhamento precoces podem reduzir o risco de incidência de doença cardiovascular. Na maior parte dos casos (90 por cento), não há uma causa conhecida para a hipertensão arterial, embora em algumas situações seja possível encontrar uma doença associada que é a verdadeira causa da hipertensão arterial. Por exemplo: a apneia do sono, a doença renal crónica, o hiperaldosteronismo primário, a hipertensão renovascular, a síndrome de Cushing ou terapêutica esteróide, a feocromocitoma, a coarctação da aorta ou a doença tiroideia e paratiroideia. ██Hipertensão Arterial A pressão arterial é a medição da força exercida pelo sangue (débito cardíaco) contra as paredes dos vasos (resistência periférica) e tem como referência padrão o manómetro de mercúrio (Hg), 48 que mede a pressão em milímetros de mercúrio (mmHg), Seeley (2003). Fatores endógenos (hereditariedade, patologia renal, alterações membranares, resistência à insulina) e ambientais (sal, excesso de peso, álcool, stress, café, tabaco, medicação) podem contribuir para o desenvolvimento da hipertensão arterial. Conforme refere Pinto, A Mota (2009), podemos classificar a HTA seguindo um critério etiológico, fisiopatológico ou de gravidade. De acordo com o critério etiológico, a hipertensão arterial pode ser essencial ou primária (é a mais frequente) quando a causa não é conhecida (idiopática) ou ser secundária, quando é uma complicação de outras doenças ou fármacos. bastante rara e produz-se somente em cerca de uma em cada 200 pessoas com HTA, embora os índices de frequência mostrem variações em função de diferenças étnicas (maior frequência em doentes de raça negra), de sexo (sendo mais frequente nos homens) e de condição sócioeconómica (com maior incidência em doentes de classe baixa). É uma urgência médica. Assim, a progressão da HTA está fortemente associada a anomalias cardíacas e vasculares funcionais e estruturais que prejudicam o coração, rins, cérebro, olhos, artérias e outros órgãos e que pode levar a morbilidade prematura e morte. A PA é um biomarcador, uma característica que é objectivamente medida e avaliada como um indicador biológico de normalidade, de processos patogénicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica O critério da gravidade atende aos princípios da OMS, classificação adotada pela Direção Geral de Saúde (DGS), que considera diferentes níveis de HTA classificados de forma em que o valor mais alto de sistólica ou diastólica estabelece o estágio do quadro pré ou hipertensivo. Quando as pressões sistólica e diastólica situam-se em categorias diferentes, a maior deve ser utilizada para classificação do estágio (fig.1). De acordo com o critério fisiopatológico, a hipertensão pode ser sistólica ou sistólica e diastólica. A hipertensão sistólica (pressão arterial sistólica superior ou igual a 140mmHg com pressão arterial diastólica inferior ou igual a 90mmHg), surge em situações de bradicardia, insuficiência aórtica, febre, anemia, fístulas artério-venosas ou em situações que cursem com diminuição da distendibilidade da aorta por aumento da sua rigidez (é o caso dos idosos com arterosclerose). Na hipertensão sistólica e diastólica (forma mais frequente), há um aumento do débito cardíaco, da resistência vascular periférica ou de ambos. Segundo o Manual Merck disponível em <http://www.manualmerck.net> [consultado em 09/01/2014] a hipertensão sistólica é sempre mais frequente na idade avançada. Em quase todas as pessoas a pressão arterial aumenta com a idade, com uma pressão sistólica que aumenta até aos 80 anos pelo menos e uma pressão diastólica que aumenta até aos 55 a 60 anos, para depois estabilizar e inclusive descer. A hipertensão maligna é uma pressão arterial muito elevada, que se não for tratada, costuma provocar a morte num período de 3 a 6 meses. É Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Fig. 1: Tabela para classificação de diferentes níveis de PA Benefícios da Prevenção Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 49 ██Benefícios da ██Prevenção Tendo por base o video Economic Implications of Uncontrolled Hypertension disponível em <http://www.medscape.org/Viewarticle/819836> [consultado em 03/02/2014] e o artigo Prevention and control of hypertension: developing a global agenda disponível em < http://www.worldhypertensionleague.org/images/WHL_PCH_ Developing_a_global_agenda.pdf> [consultado em 03/02/2014] retira-se dos seus conteúdos que o benefício da aplicação de procedimentos preventivos de tratamento bem como a utilização de fármacos e placebos contribui com eficácia no tratamento da HTA a longo prazo, tal como demonstrado pelos tratamentos realizados durante dois anos no vídeo acima referido. A prevenção e o tratamento da HTA traz um benefício direto para a sociedade já que pode contribuir para evitar mortalidade precoce e promover qualidade de vida. Quanto mais cedo for iniciada uma terapêutica preventiva, maior será o período para colher benefícios. Será sempre melhor em termos de custo – benefício tratar indivíduos jovens. Por outro lado quanto mais grave for a patologia instalada, maior será o custo da prevenção e tratamento em termos monetários e de tempo. Segundo Harrison (2005), praticamente todos os pacientes com PA diastólica persistentemente superior a 90mmHg ou qualquer paciente com mais de 65 anos com PA diastólica superior a 160 mmHg são candidatos a exames diagnósticos e a tratamento subsequente. Além disso para qualquer nível específico de elevação de PA, o risco de desenvolver em última instância complicações vasculares da hipertensão é maior nos homens do que nas mulheres e em pessoas mais jovens do que nas mais velhas. 50 A HTA não tem cura, mas a prevenção secundária pode reduzir as complicações. Devido ao fato de a PA em si mesma não produzir sintomas, o médico procura evitar tratamentos incómodos, trabalhosos ou que interfiram com os hábitos de vida. Antes de prescrever a administração de fármacos, é recomendável aplicar medidas alternativas. Ainda segundo Harrison (2005), é provável que esteja indicada intervenção terapêutica não medicamentosa em todos os pacientes com HTA persistente e, provavelmente, na maioria daqueles com hipertensão lábil (transitória). As medidas gerais empregues incluem alívio do stress, controlo da dieta, exercícios aeróbicos moderados regulares, redução de peso (se necessário) e controlo de outros fatores de risco que contribuam para o desenvolvimento da arteriosclerose. É aconselhável que as pessoas com HTA elevada controlem a sua PA no seu próprio domicílio. Estas, provavelmente estarão mais dispostas a seguir as recomendações do médico em relação ao tratamento. No que à terapia medicamentosa da HTA diz respeito e em teoria, qualquer pessoa afetada pode conseguir controlar-se dado que se dispõe de uma ampla variedade de fármacos, mas o tratamento tem de ser individualizado. Além disso, é mais eficaz quando ambos, doente e médico, têm uma boa comunicação e colaboram com o programa de tratamento. Para utilizar racionalmente os fármacos anti-hipertensivos, é necessário compreender os locais e mecanismos de ação. De modo geral existem seis classes de fármacos: diuréticos (os mais prescritos e mais bem tolerados), agentes antiadrenérgicos (vasodilatadores), vasodilatadores (diminuição da resistência dos vasos periféricos devido ao efeito relaxante direto do músculo liso), bloqueadores da entrada de cálcio (BEC) (efeito inotrópico negativo e vasodilatação arteriolar com consequente redução da resistência vascular periférica), inibido- Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 res da enzima conversora da angiotensina (iECA) (pela rapidez de ação) e antagonistas dos recetores de angiotensina (inibição dos efeitos vasoconstritores). Objetivo A escolha do presente tema de trabalho de investigacão, que tem como título “OSTEOPATIA E A HIPERTENSÃO – Apresentação de resultados preliminares de investigação”, prendeu-se com o facto de ser um assunto atual e premente para a saúde pública. Pretende-se explorar a associação entre uma manobra osteopática e a HTA. Concretamente, examinar os efeitos a curto (imediato) e médio prazo (dois meses de tratamentos regulares semanais) aferindo a efetividade da aplicação bilateral de uma técnica osteopática estrutural cervical específica designada por técnica global de Fryette com o objectivo de libertar C0, C1 e C2 (occipital, Atlas e Áxis) como prática terapêutica para a melhoria, regulação e controlo da PA em indivíduos com pré-hipertensão ou hipertensão arterial limítrofe ou em estágio 1. Métodos e participantes O estudo presente é não randomizado e não controlado incluindo indivíduos afetados e diagnosticados com pré-hipertensão ou hipertensão arterial limítrofe ou em estágio 1. Apenas um indivíduo não toma medicação para a condição diagnosticada. O grupo experimental foi sujeito previamente a testes de integridade osteopática cervical nomeadamente, teste de Klein, teste de Wright, teste de Adson e teste de Eden para avaliação da viabilidade da aplicação da técnica manipulativa global de Fryette proposta. A monitorização prévia da pressão arterial (PA) e dos batimentos cardíacos é essencial para a verificação e caracterização do tipo de resposta à técnica manipulativa. Procedeu-se à recolha dos valores da PA (mínimo de 6 sessões) antes e após o tratamento. O instrumento de recolha para o efeito, designado por medidor automático de pressão arterial foi o dispositivo médico - OMRON M3. Os procedimentos foram realizados em ambiente de privacidade num gabinete de clínica de Terapias Não Convencionais. A abordagem foi sustentada em estudos efetuados no âmbito do presente por investigadores como: John Downing (1914), Thomas Northup (1961) e Stiles (1977) com resultados descritos em literatura específica. Dos 5 pacientes com idade compreendida entre 45 e 70 anos diagnosticados com HTA que participaram do projeto, 2 não cumpriram as 6 sessões (mínimo proposto) tendo realizado apenas 2 recolhas e por esta razão foram excluídos do estudo. Finalmente três pacientes constituem a nossa amostra. Estes realizaram o total das sessões previstas para recolha de dados relativos à PA e aplicação bilateral da técnica osteopática estrutural cervical específica designada por técnica global de Fryette, sendo dois homens e uma mulher. O instrumento de recolha de dados adotado, foi um formulário de registo dos valores da PA, aplicado a uma amostra de 5 pacientes da área metropolitana do Porto, durante os meses de Maio de 2014 e Julho de 2014, tendo-se utilizado para a respetiva análise os resultados obtidos. A realização deste trabalho de investigação teve início em Janeiro de 2014 e o seu término ocorreu em Agosto de 2014. Critérios de inclusão: Estarem enquadrados no intervalo etário definido para o projeto e diagnóstico médico prévio de pre-hipertensão ou hipertensão. Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 51 Critérios de exclusão: Impossibilidade confirmada pelos testes prévios para aplicação da manobra e não cumprimento das 6 sessões mínimas previstas. Características paciente 1 - Masculino, 69 anos, 171cm, 75kg, com diagnóstico de hipertensão desde 1980 (34 anos), atualmente com dieta mediterrânica restrita, sem hábitos alcoólicos, não fuma, faz medicação de controlo (Renitec 20mmg / Concor 5mmg), não pratica exercício físico (hábito que está a tentar alterar com caminhadas pois ficou reformado recentemente). Com registo de patologias associadas - diabetes mellitus tipo 2, hipertensão portal e varizes esofágicas. Características paciente 2 - Masculino, 56 anos, 169cm, 65kg, com diagnóstico de pré hipertensão desde 2010 (4 anos), pratica dieta mediterrânica, bebe socialmente, não fuma, não faz medicação, praticante de artes marciais e taichi. Sem patologias associadas. recurso a um instrumento próprio de recolha, designado por medidor automático de pressão arterial - OMRON M3. Este dispositivo acessível e pouco dispendioso contribui para o rigor e controlo de todas as medições. Além disso tem a vantagem das medicões não serem dependentes da avaliação subjetiva do investigador (menor possibilidade de vieses). O teste de Klein é utilizado para avaliar a integridade das artérias vertebrais. É uma técnica global de manipulação, e tem como objetivo libertar o occipital, Atlas e Áxis sendo efetuada bilateralmente. 52 - Paciente: decúbito dorsal com a cabeça fora da marquesa. - Osteopata: de pé à altura da cabeça do paciente sustendo a cabeça deste. - Execução do teste: o osteopata coloca a cabeça do paciente em extensão e rotação para um lado, e mantém esta posição durante 30 segundos. Em seguida, leva a cabeça do paciente à posição neutra e executa o teste para o outro lado. Se durante o teste surgirem sintomas neurovegetativos está contra indicada a mobilização articular (contra-indicação absoluta à manipulação). O teste de Wright serve para verificar se a artéria subclávia se encontra comprimida pelo músculo peitoral menor - desfiladeiro do peitoral menor. Fig. 2: Recolha de valores da PA Características paciente 3 - Feminino, 68 anos, 153cm, 65kg, com diagnóstico de pré hipertensão desde 2013 (1 ano), reformada, pratica dieta mediterrânica, bebe socialmente, não fuma, faz medicação de controlo (Lisinopril Ciclum 20mmg) e faz caminhadas. Sem patologias associadas. O processo de medição da PA para análise de valores decorre em sedestação antes e após a execução da técnica aplicada com o paciente em decúbito dorsal sendo que após esta segue-se um período de inatividade de 5 minutos por parte do paciente que se encontra deitado na marquesa e só após se procede à segunda recolha de valores de PA. Os dados ficam registados em cada consulta em formulário próprio para o efeito. A recolha dos dados é efetuada pelo terapeuta osteopata em gabinete clínico aquando da deslocação programada dos pacientes e realiza-se com O processo referido será antecedido em cada paciente de testes osteopáticos obrigatórios que visam comprovar a inexistência de compromissos vasculares, nervosos e ósseos que obstem à execução da técnica. São nomeadamente: Teste de Klein (testar integridade das artérias vertebrais); Teste de Wright (testar compromisso da artéria subclávia pelo músculo peitoral menor); Teste de Adson (testar integridade no desfiladeiro dos músculos escalenos); Teste de Eden (determinar se existe compressão no desfiladeiro da primeira costela). Fig. 4: Teste de Klein Fig. 3: Medidor automático de PA OMRON M3 OMRON HEALTHCARE CO., LTD Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Fig. 6: Teste de Wright Fig. 5: Teste de Klein Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 53 O teste de Adson determina se no desfiladeiro de escalenos existe compressão. O teste de Eden serve para determinar se existe uma compressão no desfiladeiro da primeira costela. Fig. 7: Teste de Wright - Paciente: sentado. - Osteopata: de pé, atrás do paciente. Toma-se o pulso radial (imediatamente por for a do tendão do grande palmar) do paciente do lado que se pretende testar. - Execução do teste: o osteopata coloca o membro superior do paciente em abdução e rotação externa. Fig. 10: Técnica Global de Freyette Fig. 8: Teste de Adson Toma-se o pulso radial, e roda-se a cabeça do paciente para o lado contrário. Se o pulso desaparece na inspiração é porque a artéria que passa entre o escaleno anterior e médio encontra-se comprimida. É pedido ao paciente para rodar a cabeça para o lado oposto ao que se pretende testar. Se existir compressão, haverá supressão ou diminuição das pulsações, por compressão da artéria axilar pelo peitoral menor. Fig. 9: Teste de Eden Toma-se o pulso radial baixa-se o ombro do paciente e pede-se uma inspiração forçada. Se o pulso desaparece significa que a primeira costela está alta e comprime a artéria contra a clavícula. Indica a necessidade de manipular a 1.ª costela. A técnica osteopática bilateral escolhida para aplicação, designada por técnica manipulativa global de Fryette (técnica estrutural cervical) tem como objetivo libertar o oocipital, atlas e áxis e é aplicada da seguinte forma: Fig. 11: Técnica Global de Freyette 54 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 55 - Paciente: em decúbito dorsal. - Osteopata: de pé à altura dos ombros do paciente do lado direito, olhando na direção da cabeça. - Contactos: para efetuar a manipulação do lado direito, a mão superior toma um contacto cranial sobre a face do paciente do lado esquerdo. Roda-se a cabeça do paciente, de forma a que esta repouse sobre a mão. O antebraço do osteopata deve encontrar-se no plano paralelo à coluna vertebral. A mão inferior (direita) contacta com o dedo mínimo em flexão por debaixo do queixo do paciente. Os outros dedos repousam globalmente sobre a face. O antebraço caudal, repousa sobre o esterno do paciente. - Execução da técnica: procura-se tensão adequada e efetua-se a manipulação em rotação helicoidal. É uma técnica balística e consiste em rodar a cabeça do paciente para o lado oposto. Todos os pacientes foram informados devidamente das características do estudo ao qual anuiram dando o seu consentimento informado prévio. Resultados Preliminares A variável média PA relativa às recolhas pré e pós aplicação da manobra osteopática nos 3 pacientes intervencionados revela os seguintes resultados: Fig. 13: Registo medições paciente 2 Média paciente 2: Pré manobra – 131/84 / Pós manobra – 119/79 Os resultados obtidos revelaram para o paciente 2 e em 4 das medicões da PA pré manobra, valores de PA sistólica superiores a 130 (normal alta limítrofe) chegando até 140 (estágio 1) – fig. 1. Na recolha de PA pós manobra verifica-se descida dos valores da PA sistólica o que implicou a transição de categorias. Concretamente, entre as leituras extremas observou-se a transição entre as categorias estágio 1 para ótima. Fig. 12: Registo medições paciente 1 Média paciente 1: Pré manobra – 112/57 / Pós manobra – 110/58 56 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 57 ██Discussão As bases da Osteopatia criadas por Andrew Taylor Still assentam num sistema capaz de influenciar de forma positiva e natural a capacidade inata de auto-cura do organismo. Esta, uma das 4 regras de ouro que orienta a prática Osteopática. A abordagem proposta foi definida após a leitura de vários artigos entre os quais um em particular, Osteopathic Manipulative Medicine in the Treatment of Hypertension: An Alternative, Conventional Approach disponível em < http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12877760 > [consultado em 09/01/2014]. Este artigo baseia-se em literatura e hipóteses teórico práticas investigadas nos últimos 100 anos para relacionar o uso da terapia manipulativa osteopática por si só ou em combinação com outros tratamentos nomeadamente fármacos anti-hipertensivos no controlo da HTA e patologias associadas. Fig. 14: Registo medições paciente 3 Média paciente 3: Pré manobra – 128/76 / Pós manobra – 120/75 No caso do paciente 3 e em 3 das medições da PA pré manobra, houve valores de sistólica superiores a 130 (normal alta limítrofe). Na recolha de PA pós manobra verifica-se uma descida dos valores da PA sistólica que implica a transição de categorias. Assim em duas das sessões realizadas a PA do paciente transitou de normal alta limítrofe para normal. Numa outra sessão a transição de categorias ocorreu da normal alta limítrofe para a ótima. Com exceção da média diastólica referente ao paciente 1 que subiu uma unidade, o resultado final do processo de recolha e interpretação dos dados relativos à PA revela tendência moderada de redução sistólica (descida da média) e com transição de categoria após intervenção. Em 1914, John Downing conclui que através do tratamento manipulativo osteopático os níveis anormais de pressão arterial podem ser melhorados (descer), provavelmente pela melhoria da circulação cardiovascular e relaxamento do sistema músculoesquelético. Quase 50 anos mais tarde, Thomas Northup (1961) confirma os resultados de Downing, mantendo as mesmas premissas em que as técnicas que envolveram manipulação cranial sobretudo a parte temporal, apresentaram-se como as mais eficazes pelo efeito de drenagem venosa e relaxamento das tensões durais e restrições ósseas que comprometem o forámen jugular (veia jugular responsável pela drenagem venosa de 95% do crânio). Por outro lado Gerber (1976) avança com a hipótese de que o uso de técnicas manipulativas pode conduzir à libertação de prostaglandinas vasodila- 58 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 tadoras localmente ou à distância, levando assim a um decréscimo da HTA pela redução do estado de excitação do sistema nervoso simpático (relaxamento músculoesquelético e aumento de flexibilidade). Morgan (1985) e também Celander et al e Fichera et al (1960) descrevem o alívio da hipertensão através da manipulação sinérgica dos tecidos moles combinada com a manipulação de vértebras. Estes últimos através dos seus estudos concluiram e descreveram o aumento da ação parassimpática por oposição à diminuição da ação simpática como a primeira justificação científica para os efeitos da terapia manipulativa osteopática sobre a HTA e as funções do Sistema Nervoso Autónomo (SNA). Brown et al (1970) conduz o primeiro estudo de grande escala publicado sobre a eficácia do uso isolado apenas da manipulação tecidual cervical e torácica na redução da HTA sistólica e diastólica. Em 1971, Bayer avança com linhas idênticas de pensamento e de atuação que enfatizam a ação ansiolítica do relaxamento músculoesquelético através de técnicas miofasciais na diminuição da HTA. Compara-o com um “placebo físico”, um valioso aliado num regime terapêutico pelo efeito reflexo no SNA (redução simpática e amplificação parassimpática) diminuindo a frequência cardíaca e a vasoconstrição. Harold Blood (1964) descreve várias abordagens (via manipulação osteopática e farmacoterapêutica) que usou para manter dentro de parâmetros normais pacientes com HTA moderada. A escolha da técnica global de Fryette prende-se com o facto de que a mesma tem por objetivo a libertação de C0, C1 e C2 (Occipital, Atlas e Áxis). Segundo Netter (2010), Harrison’s (2005) e Barral (2009) a este nível do plexo cervical (formado pelo Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 59 entrelaçamento dos ramos ventrais dos quatro primeiros nervos cervicais C1 a C4) existem várias estruturas importantes que atuam no controlo da PA e dos batimentos cardíacos tais como os seios carotídeos (confluência de baroreceptores arteriais que desenrolam papel essencial na regulação da PA) que se relacionam com a parte posterior do Esternocleidomastoideu (ECM) importante músculo vestibular (equilíbrio) que pode em espasmo afetar o foramen rasgado posterior por onde passam a veia jugular (responsável por 95% da drenagem venosa cranial) e os pares cranianos glossofaríngeo (IX par), vago (X par) e espinhal (XI par). O gânglio cervical superior (juntamente com o gânglio médio e inferior formam a cadeia simpática cervical) e o plexiforme unido ao parassimpático porque forma parte do nervo vago. Ainda a artéria basilar que dá origem ao Polígono de willis, alojada na goteira basilar formada pela anastomose das artérias vertebrais, que passam nos foramens transversos de C6 a C1 e entram no crânio através do foramen magno. Não só as lesões e fixações das vértebras (fisiológicas, adaptativas ou traumáticas) propriamente ditas mas também o sistema ligamentar e muscular com todos os músculos que se inserem na linha occipital podem comprometer todas estas estruturas referidas. Assim o estímulo promovido através do desbloqueio cervical visa de uma forma controlada restituir mobilidade à tríade occipital – Atlas – Áxis e induzir uma resposta reflexa através de uma ativação positiva ao nível dos barorecetores, do funcionamento do sistema cardiovascular e sistema nervoso central (SNC). O SNC recebe informação continua relativa às alterações da PA através dos barorecetores. A resposta reflexa é aquela que é natural e automática dos indivíduos. Cientificamente falando, esta controla a musculatura lisa cardíaca e glândulas exócrinas, a pressão arterial, batimentos cardíacos, movimentos peristálticos e excreção de determinadas substâncias para assim assegurar a homeostasia. 60 De acordo com o artigo Psychophysiology of arterial baroreceptors and the etiology of hypertension disponível em <http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/11454439> [consultado em 09/01/2014] e ainda também de acordo com o artigo de revisão Hipersensibilidade do seio carotídeo. Novas abordagens disponível em < http://www.spc.pt/DL/RPC/artigos/281.pdf> [consultado em 09/01/2014] o estímulo (no caso presente, a manipulação) do seio carotídeo, induz estiramento dos barorecetores no ECM e ambas as informações chegam aos núcleos centrais em paralelo. Em condições fisiológicas, os impulsos aferentes que partem dos barorecetores carotídeos presentes na adventícia (camada externa da parede arterial) do seio percorrem o nervo glossofaríngeo até aos centros vasomotores e cardioinibidores no tronco cerebral, nomeadamente os núcleos sensitivos do trato solitário, dorsal e ambíguo. A via eferente do reflexo do seio carotídeo compreende fibras vagais e simpáticas cervicais, consequentemente podendo originar efluxos parassimpáticos (bradicardia transitória) e uma redução do efluxo simpático (vasodepressão transitória) promovendo assim resposta cardioinibidora. A função destes reflexos é manter a pressão arterial dentro de uma estreita margem de valores, Selley (2005). Segundo o manual IPN (não publicado) de osteopatia craniana (2013/14) ao restituir mobilidade ao occipital (osso que controla a esfera posterior do crânio) em particular atua-se nomeadamente também ao nível da Sincondrose Esfenobasilar (SEB) considerada a chave mestra do crânio, esfenóide (osso que controla a esfera anterior do crânio) e tenda do cerebelo, membrana transversal esta que se insere posteriormente na protuberância occipital interna e lateralmente na escama do occipital. A tenda do cerebelo conhecida como diafragma intracranial, regula pela sua tensão própria a passa- Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 gem de diversos elementos como o sangue, líquido céfalo raquidiano (LCR), ar, estruturas nervosas, entre outras. Neste sentido a interferência pela manipulação na tensão da tenda do cerebelo pode afetar positivamente o fluxo dos elementos referidos porventura contribuindo à regulação da HTA. Os resultados obtidos revelaram para o paciente 2 e em 4 das medicões da PA pré manobra, valores de PA sistólica superiores a 130 (normal alta limítrofe) chegando até 140 (estágio 1) – fig. 1. Na recolha de PA pós manobra verifica-se descida dos valores da PA sistólica o que implicou a transição de categorias. Concretamente, entre as leituras extremas observou-se a transição entre as categorias estágio 1 para ótima. No caso do paciente 3 e em 3 das medições da PA pré manobra, houve valores de sistólica superiores a 130 (normal alta limítrofe). Na recolha de PA pós manobra verifica-se uma descida dos valores da PA sistólica que implica a transição de categorias. Assim em duas das sessões realizadas a PA do paciente transitou de normal alta limítrofe para normal. Numa outra sessão a transição de categorias ocorreu da normal alta limítrofe para a ótima. O presente estudo apresenta várias limitações que não permitem conclusões fiáveis nem extrapolar os dados recolhidos e o seu comportamento para a população. O mesmo oferece uma aproximação a um ensaio clínico. Há consciência das limitações e as mesmas servirão de base ao desenho de um estudo posterior que observe os requisitos metodológicos e éticos inerentes à investigação científica. Entre as limitações há o facto do tamanho amostral insuficiente, inclusão de pacientes medicados, falta de grupo de controlo emparelhado nas dimensões sócio-demográfica e clínica e o controlo sobre eventuais fatores de confusão como pode ser o efeito da permanência em decúbito, por parte do doente e o efeito que este pode ter na pressão arterial. Todavia o estudo permite lançar as bases e o treino na investigação para trabalhos posteriores neste âmbito. ██Conclusão A pesquisa bibliográfica sobre a intervenção osteopática na regulação da HTA revela a escassez de estudos neste âmbito, grande diversidade nas intervenções efetuadas e um nível básico na qualidade dos estudos. O uso da técnica global de Fryette com o objectivo de libertar C0, C1 e C2 (occipital, Atlas e Áxis) como prática terapêutica para a melhoria, regulação e controlo da PA em indivíduos hipertensos revelou num número reduzido de doentes uma tendência favorável à regulação da PA. No entanto, devido às limitações enunciadas na discussão os resultados não podem ser considerados como evidência científica. Adicionalmente, não existem estudos com uma abordagem similar ao presente que permitam a comparação de resultados. Os indícios positivos verificados neste estudo recomendam o planeamento e a execução de estudos para aferir a efetividade e segurança da técnica global de Fryette na regulação e controlo da PA. PALAVRAS-CHAVE: Osteopatia; Hipertensão; Manipulação; Cervical; Pressão arterial. Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 61 ║║ REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS •BARRAL, Jean-Pierre, et al,. MANUAL THERAPY FOR THE CRANIAL NERVES. ELSEVIER CHURCHILL LIVINGSTONE, 2009. •BARRAL, Jean-Pierre, et al,. MANUAL THERAPY FOR THE PERIPHERAL NERVES. ELSEVIER CHURCHILL LIVINGSTONE, 2007. •BUCKUP, Klaus. PRUEBAS CLÍNICAS PARA PATOLOGIA ÓSEA, ARTICULAR E MUSCULAR, Exploraciones - Signos – Sintomas. MASSON, 1997. •CAMPBELL, Norm R.C.. Prevention and control of hypertension: developing a global agenda. disponível em < http://www.worldhypertensionleague.org/images/WHL_PCH_Developing_a_ global_agenda.pdf> [consultado em 03/02/2014] •CERRITELLI, F. et al, 2011. 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Gonçalves1,2 1 IPN-Instituto Português de Naturologia, Porto, Portugal | 2 CIMN-Centro de Investigação em Medicina Natural, Lisboa, Portugal * Síntese curricular: Manuela Maia: Master Universitário em Medicina Natural. Aplicação em Atenção Primária pela Faculdade de Medicina da USC. Especialista em Dietética e Nutrição pela Faculdade de Medicina da USC. Pós-graduação em Acupunctura e Moxibustão pela Universidade de Pequim e Associação Médica Chinesa. Diplomada em Naturopatia, Fitoterapia e Osteopatia pela ESTP. Membro do Conselho Científico de várias revistas científicas. Diretora da Revista Scientific Journal of Natural Medicine. Membro fundador e Presidente do Conselho Científico do Centro de Investigação em Medicina Natural e de outros centros de investigação. Bolseira de Investigação da JNICT durante 4 anos, com estatuto de Investigadora. Membro Integrado de alguns centros de investigação, tais como do CLEPUL e do Centro de Investigação do Professor Doutor Veríssimo Serrão. Membro Indigitado, pela ACSS (Administração Central do Sistema de Saúde), para a regulamentação das Terapêuticas Não Convencionais (2014). Docente universitária. Presidente do Conselho Científico da UFP (2000-2002). Membro integrante, desde 2002, nos trabalhos de discussão parlamentar e das comissões de saúde da legislação sobre medicinas complementares. Co-fundadora da FNE – Federação Nacional de Escolas de Medicina Tradicional, Complementar e Alternativa (TNC (2013)). Presidente da APSANA – Associação Europeia de Profissionais de Saúde Natural. Presidente do Conselho de Direção do Instituto Português de Naturologia. Membro convidado do Comité de constituição da World Naturopathic Federation (2014). Participação em diversos congressos mundiais sobre CAM (Complementary, Alternative Medicine)(2014). Eduardo Carvalho: Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto. Docente das disciplinas de: Análises Clínicas, Fisiologia, Fisiopatologia e Fitoterapia no Instituto Português de Naturologia. Participação em congressos como orador na área da Fitoterapia. Rui M. Gonçalves: Licenciado em Bioquímica pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Mestre em Tecnologia Ciência e Segurança Alimentar pela Escola de Engenharia da Universidade do Minho e pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Doutor em Química pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Investigador na área da Química de Compostos Fenólicos e seu efeito nutricional. Licenciado em Ciências Básicas da Medicina pela Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho. Diplomado em Medicina Chinesa pelo Instituto Português de Naturologia. Mestre em Medicina. Formador na área da Medicina Chinesa. 64 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 O termo Medicina Integrada, Medicina Integrativa nos EUA, é um termo relativamente novo que enfatiza a combinação das Terapêuticas Não Convencionais (TNCs) e biomedicina (medicina convencional). Destaca uma abordagem de cuidados de saúde de colaborativa entre os profissionais de diferentes disciplinas, e a prática da medicina convencional, complementar e alternativa com base em evidência. O Consortium of Academic Health Centers for Integrative Medicine (CAHCIM) inclui 57 centros médicos académicos altamente valorizados (constituído um total 20% de todos os centros médicos académicos norte-americanos) incluindo Harvard Medical School, Yale University, Stanford University, Mayo Clinic, Johns Hopkins University, etc. De acordo com o CAHCIM, a Medicina Integrativa tem por objetivo "ajudar a transformar medicina e saúde através de estudos científicos rigorosos, novos modelos de atendimento clínico, e programas educacionais inovadores que integram a biomedicina, a complexidade do ser humano, a natureza intrínseca da cura e da rica diversidade de sistemas terapêuticos ". Apesar das falhas inerentes ao conceito de Medicina Integrada, já discutidas em outras instâncias, o presente trabalho pretende desconstruir o mercado atual das TNCs e da sua prática integrada, refletindo sobre o paradigma Europeu e em particular o Português, salientando a necessidade de desenvolvimento da Investigação Científica na área. ██O acesso dos cidadãos ██aos cuidados nas TNCs Ao longo dos anos têm vindo a ser desenvolvidos modelos diferentes de disponibilização de cuidados em TNCs. A sua variabilidade resulta direta- mente do vazio legal existente e de imposições de mercado. Os modelos atualmente em uso variam entre: i)prática clínica isolada de um médico, ou terapeuta de TNCs; ii) clínicas multi disciplinares de TNCs com referenciação cruzada para uma abordagem conjunta à saúde do paciente; iii) prática conjunta de médicos e profissionais de TNCs em serviços de saúde convencionais, quer em consultórios privados quer em contexto hospitalar de internamento e/ou ambulatório. Os dados mais recentes indicam que em toda a União Europeia existiram cerca de 145 000 médicos com formação dupla, isto é médicos formados em Medicina Convencional e em uma ou mais áreas das TNCs. As modalidades de TNCs mais comuns neste grupo de profissionais são a acupuntura, medicina antroposófica, a medicina ayurvédica, a medicina herbal/fitoterapia, homeopatia, naturopatia, osteopatia, medicina chinesa ou tibetana, quiropraxia, entre outros. Estes sistemas são integrados no atendimento ao paciente no contexto da medicina geral ou prática especializada, ou são utilizados isoladamente. Neste grupo, os tratamentos em TNCs são fornecidos num contexto abrangente que inclui uma consciência da necessidade de diagnóstico, prognóstico e tratamentos por parte do médico convencional. Por outro lado existem, além dos 145 mil médicos, cerca de 160 mil profissionais de TNCs não-médicos. Este grupo, para além de praticar as mesmas modalidades que os médicos com formação dupla, faz também uso de aromaterapia, cinesiologia, massagem, reflexologia, shiatsu , yoga, qigong, etc. De um modo geral as TNCs oferecem uma abordagem à saúde integrada e holística em que cada uma das áreas procura ajudar o paciente de acordo com os seus métodos de diagnóstico e tratamento distintos. Os tratamentos das TNCs podem ser fornecidos num regime de autonomia ou complementares com a medicina convencional. Cada vez Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 65 mais os profissionais de TNCs colaboram regularmente com os médicos convencionais, sobretudo em regime de clínica privada. ██A prática clínicA ██das TNCs Uma parte importante da tarefa do profissional de TNC, sobretudo relevante para aquele não formado em Medicina Convencional, é o trabalho de diagnóstico realizado em estreita colaboração com o paciente para detetar qualquer desequilíbrio da saúde e seus fatores causadores. Sem prejuízo do conhecimento de diversas áreas da biomedicina relevantes para este diagn´sotico, a maioria das TNCs dispõe de sistemas conceptuais próprios para explicação da fisiologia, fisiopatologia e semiologia. Estes são utilizados pela maioria dos profissionais de TNCs para aferir o diagnóstico, por vezes usando linguagem um pouco hermética, e para definir a estratégia terapêutica. Além dos tratamentos específicos, são dados normalmente conselhos acerca da adaptação de estilos de vida, dieta e comportamento, sugerindo o uso de técnicas de redução de estresse e exercício apropriados. O paciente é um participante ativo neste processo de cura, algo que a Medicina Convencional busca cada vez mais emular, que faz uso do compromisso com a mudança para maximizar o potencial regenerativo inato de cada indivíduo. Uma vez que cada pessoa é única, os programas de tratamento são geralmente adaptados às necessidades de cada indivíduo. A abordagem holística das TNCs não substitui o conceito biomédico de doença. Em vez disso, ele inclui e ultrapassa esse conceito considerando tudo o que contribui para a boa e má saúde (ou seja, um amplo espectro de fatores predisponentes) que o médico convencional muitas vezes não tem nem 66 o tempo, nem sempre o treino para explorar. Esta abordagem pode incluir a consideração detalhada das questões alimentares e presentes e passadas fatores de stresse que podem responder a adoção da prática da atenção plena, projetado para modular a resposta ao estresse e melhorar a comportamentos pouco saudáveis. ██A formação em TNCs A maioria da formação em TNCs a nível Europeu é concebida e ministrada por associações e instituições sem fins lucrativos e por centros de ensino/formação privados para cada modalidade dentro das TNCs. Em alguns estados membros, são já ensinadas nas universidades de forma conducente ao grau de Licenciado. O conteúdo do currículo, os níveis de conhecimento e técnica, e os instrumentos de avaliação são geralmente supervisionados por organismos profissionais individuais de cada modalidade baseado em padrões definidos internamente pelas associações, o que resultam numa elevada heterogeneidade e falta de validação científica de alguns conteúdos programáticos. Não existe atualmente nenhum quadro jurídico geral europeu para a formação em TNCs. O modelo português não é exceção; apesar de já existir legislação a definir a formação superior em TNCs, está ainda em falta a definição de condições das instituições de ensino habilitadas a ministrar a formação assim como os programas de formação específicos em cada área. A formação em TNCs específica para médicos é maioritariamente fornecida através de associações sem fins lucrativos e escolas e cursos privados mas há também um número significativo de universidades europeias com cursos de formação de pós-graduação. Estes são na sua maioria mais curtos que os existentes para os não-médicos, e versam sobretudo as áreas relacionadas com a terapêutica Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 em cada uma das TNCs. Cremos que o racional para esta abordagem é a assunção de que a formação de base médica terá sido capaz de dotar os médicos com capacidades suficientes de diagnóstico e que se poderá recorrer às TNCs como mais uma ferramenta terapêutica. Um detalhe relevante para o panorama Português resulta da situação peculiar da admissão em cursos estruturados como pós-graduações para médicos de outros profissionais de saúde como dentistas, veterinários, fisioterapeutas, farmacêuticos e enfermeiros, cuja formação de base não é tão extensa quanto a médica nas disciplinas relevantes para o diagnóstico em Medicina Convencional. São inexistentes até ao momento os estudos que comparem a eficácia do ensino pós-graduado para médicos e o ensino pré-graduado para especialistas nas áreas das TNCs. Ainda no que diz respeito à complementaridade, existem cursos e seminários de familiarização sobre as várias TNCs integrados nos currículos de graduação médica na maioria dos Estados-Membros; estes são no entanto opcional na maioria dos países. De momento, e de uma forma generalizada em toda a UE, as associações de profissionais de TNCs encetam um esforço colaborativo com as autoridades de saúde e educação, tanto a nível nacional para instituir cursos de formação reconhecida pelo Estado e acreditação. É altamente desejável uma rápida adoção dessas iniciativas com o avanço para carreiras reconhecidas a nível europeu e graduações com reconhecimento mútuo no espaço da UE. ██INVESTIR NA ██INVESTIGAÇÃO SITUAÇÃO ATUAL INSATISFATÓRIA Há uma enorme disparidade entre o financiamento público da investigação em fármacos e técnicas cirúrgicas usadas na medicina convencional e a que está disponível para a investigação em TNCs. Apesar destas práticas poderem contribuir para melhorar a saúde, reduzir a doença e reduzir os custos de saúde, não é legítimo pensar que o sector das TNCs será isoladamente capaz de apoiar a investigação na demonstração destas possibilidades. A quantidade geral de agentes no mercado é escassa e o seu poder financeiro e cultura de investigação são ainda embrionários. Tal como na investigação médica mainstream, existe uma responsabilidade social dos governos para financiar essa investigação garantindo assim uma base de investigação financiada independente da indústria e do mercado. Estudos recentes da responsabilidade da Comissão Europeia confirmam que a investigação no domínio das TNCs é limitada sendo escasso o investimento por parte dos Estados Membros em estruturas ou estratégias de investigação nesta área. O investimento público irrisório neste campo na Europa contrasta de forma marcada com os investimentos relativamente grandes na Austrália, Ásia e América do Norte. A indústria das TNCs é pequena e não há grandes interesses financeiros e / ou industriais que comandem os esforços de investigação neste domínio. Por outro lado um viés científico dificulta a livre troca de ideias, conceitos, técnicas de tratamento e comparação dos resultados clínicos. As TNCs são assim organizadas sobretudo em ambientes de provedores privados, assim, a experiência académica entre os provedores de TNCs Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 67 é limitada existindo portanto poucos centros de pesquisa académica, o que resulta em uma substancial falta de financiamento para programas de investigação. Oportunidades de carreira em um ambiente académico são raros. Para melhorar esta situação insustentável, é essencial incluir a investigação em TNCs nas estratégias de saúde e investigação nacionais e, especialmente, no programa de investimento da UE Horizonte 2020. A secção III programa “Prioridade Desafios Sociais "e o objetivo específico “saúde, alterações demográficas e bem –estar” oferecem o pré-requisito organizacional ideal para um maior envolvimento da UE nos projetos de investigação em TNCs. a prevalência da utilização das TNCs na UE seja avaliada recorrendo a estudos de transversais de grandes dimensões. Esta abordagem coerente, que permitirá que sejam feitas comparações significativas quanto à prevalência das TNC nos Estados-Membros da UE, deverá ser baseada num conjunto claramente definido de práticas e tratamentos correntes, envolvendo a abordagem natural assim como nos princípios da boa investigação epidemiológica. De modo a assegurar a comparabilidade dos dados, é essencial o desenvolvimento de uma metodologia de investigação comum, que inclua questionários padronizados e traduzidos para as diversas línguas nacionais. UM MAPA PARA A INVESTIGAÇÃO 2. ATITUDES E NECESSIDADES DA SOCIEDADE Uma das descobertas mais relevantes do Projeto CAMbrella foi a falta de dados suficiente, fiáveis e comparáveis sobre as TNCs na Europa. Isto aplica-se de uma forma generalizada a todos os aspetos das Terapêuticas Não Convencionais: o entendimento de quais as modalidades mais prevalentes, o uso e disponibilidade das TNCs para os pacientes e cidadãos, o seu papel inovador na área da saúde pública e a eficácia, custo, segurança e eficiência das TNCs, etc. Assim pode ser definido de forma sumária um esboço de prioridades de investigação a desenvolver a curto/médio prazo com vista a criar trabalhos de pesquisa qualitativa e quantitativa que cubram lacunas importantes no conhecimento desta temática. 1. PREVALÊNCIA DO USO A avaliação das necessidades específicas dos estados membros e da UE como um todo relativamente às práticas de TNCs necessita obrigatoriamente de estudos envolvendo vários estados membros. Estes trabalhos estabelecer-se-ão com base numa abordagem de tal maneira que os estudos possam ser conduzidos em paralelo e em vários países. São exemplos da referida abrodagem: •inquéritos em larga escala, com base em questionários validados; •entrevistas qualitativas e estudos de campo abordando a exploração e a discussão profunda de experiências e práticas locais; •investigação interdisciplinar em conjugação com os profissionais de TNCs, prestadores de cuidados clínicos, doentes e sociedade civil como parceiros de investigação. É indispensável uma clara noção relativa à utilização das TNCs, da parte dos seus praticantes, dos consumidores e dos decisores de políticas de saúde. O relatório CAMbrella recomenda que 68 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 3. SEGURANÇA O CIMN aposta e defende a determinação, de forma regular, do grau de segurança relativo às TNCs. Os resultados de ensaios clínicos devem ser rotineiramente utilizados por forma a averiguar a frequência de efeitos secundários mais comuns; uma vez que as comparações com grupos de controlo adequados ajudam a estabelecer o balanço risco-benefício. A comunicação de efeitos secundários graves em estudos de casos i deve ser, também, fomentada. A longo prazo, o desenvolvimento de um sistema de monitorização europeu para a segurança das TNCs poderá ser desejável, embora exija uma informação mais completa relativamente à prevalência e ao enquadramento de todas as TNCs. 4. EFICÁCIA COMPARATIVA Os profissionais de TNCs e os seus respectivos pacientes deverão entender as circunstâncias em que estas se tornam uma escolha razoável, na medida em que tal permitirá a tomada de decisões informadas em situações concretas do mundo real. Infelizmente, a investigação clínica, até à data, tem-se focado frequentemente nos efeitos específicos das TNCs no âmbito de casos clínicos ideais e padronizados - situações raramente experienciadas na prática clínica. Por esta razão, existe uma necessidade crescente de investigar e avaliar casos clínicos de realidade objectiva, que sejam ou tenham sido negligenciados em contexto de investigação clínica. As tendências atuais na medicina convencional focam também o impacto limitado de estudos relativos à eficácia, aquando da tomada de decisão em contexto clínico. Como resposta, estão presentemente a ser desenvolvidos, ao nível internacional, normas para a investigação centrada no paciente e nos resultados objectivos dessa mesma investigação. A inclinação da medicina convencional para uma exigência em um maior grau de investigação apoiada nos estudos comparativos de eficácia tem-se focado fortemente na avaliação de diferentes opções de tratamento, incluindo a necessidade de amostras mais heterogéneas de pacientes, usando, para tal, protocolos objectivos de tratamento, que são menos padronizados e que visam um especial enfoque sobre os resultados mais relevantes para a prática clínica. A vantagem principal da análise comparativa de graus de eficácia, reside na sua capacidade para avaliar as TNCs enquanto complementos facultativos ao tratamento convencional, ou mesmo, enquanto reais alternativas a este último. Essa mesma investigação permite igualmente a identificação e a avaliação de situações analíticas mais complexas, de efeitos clínicos de médio e longo prazo, e, a avaliação da relação custo-benefício, quando comparadas as TNCs com outras alternativas de tratamento. De salientar, também, que a análise e a investigação comparativas relativas à eficácia, exigem o envolvimento de todas as partes envolvidas, por forma a ajudar a garantir a validade externa dos resultados e a sua respectiva relevância. A investigação em contexto de realidade objectiva revela ser a abordagem mais promissora no que toca à identificação de possíveis contribuições - de enorme variedade - inerentes à multiplicidade de modalidades de TNCs, para a saúde dos cidadãos da UE. A investigação futura em torno das TNCs deverá enfatizar, portanto, a análise comparativa quanto à eficácia das próprias TNCs, enquanto forma viável para a obtenção de dados, que se revelam valiosos para todos os interessados, que fornecem orientações úteis em contexto clínico pragmático. Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 69 E 6. INTEGRAÇÃO NOS CUIDADOS DE SAÚDE São necessárias ferramentas válidas e fiáveis para se proceder à avaliação dos componentes de significado e de contexto efectivos, uma vez que, estas, irão catalizar a própria investigação clínica, permitindo a análise de estudos comparativos. Deverá ser devotada uma ênfase especial no que respeita à obtenção de resultados (mediante a aplicação das TNCs), que sejam diferentes dos resultados obtidos em medicina convencional. Os vários modelos de prestação de TNCs na UE são susceptíveis de afectar a saúde de diferentes maneiras. A prestação fora dos cuidados de saúde financiados pelo Estado permite uma livre escolha de tratamentos e respeita a liberdade dos indivíduos no interior da UE como especialistas ou utilizadores de TNCs. No entanto, a segurança e a igualdade de acesso pode ser mais fácil de se conseguir em países onde as TNCs são fornecidas no âmbito do sistema público de saúde. 5. EFEITOS DE SIGNIFICADO CONTEXTO A compreensão dos mecanismos que se encontram na base destes mesmos resultados irão auxiliar à identificação do âmbito adequado e dos limites para a aplicabilidade das TNCs, bem como os de tratamentos médicos convencionais. Esta investigação poderá levar a uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes às TNCs, esclarecer quanto ao valor destas para os pacientes e público em geral, assim como auxiliar à tomada de decisões políticas de investimento em Saúde. As expectativas dos pacientes e dos profissionais de TNCs, bem como o tempo necessário para o diagnóstico e tratamento, são dois exemplos de efeitos de contexto e significado, que deverão ser, necessariamente, incluídos na investigação clínica em torno das TNCs. Os investigadores deverão ser capazes de diferenciá-los dos efeitos relativos ao impacto intrínseco inerente a qualquer intervenção específica. Todavia, dada a importância dos efeitos de contexto e significado em todos os campos da medicina, o CIMN acredita que a investigação nesta área deverá, portanto, ser uma prioridade. 70 De momento, não há consenso sobre o melhor modelo para a integração eficaz das TNCs. Além disso, é improvável que haja um modelo que possa cumprir com as necessidades dos diferentes sistemas de regulação dos estados membros. Assim, é prioritário avaliar simultaneamente os vários modelos existentes de integração das TNCs para identificar os seus pontos fortes e as suas limitações. Além disso, modelos inovadores na prestação de TNCs devem ser pragmaticamente desenvolvidos para atender às necessidades dos cidadãos. possa ser promovida a investigação em torno das temáticas propostas no mapa para a investigação, e, por forma a garantir a qualidade metodológica. O CIMN (no seguimento do defendido no relatório CAMbrella) recomenda e apoia a criação de uma primeira instituição europeia para a coordenação e investigação de TNCs, almejando a promoção da comunicação sistemática entre os governos da UE, o público, investidores, investigadores e outros interessados. investigação de alta qualidade em TNCs - ao nível da UE - através de uma estratégia de investigação independente, alinhada com a política de saúde da UE, e mediante a sua própria capacidade financiadora de projectos e de bolsas de investigação. O CIMN aposta na melhoria da qualidade da investigação nas TNCs, investindo na educação, formação e no estabelecimento de protocolos relativos às TNCs na comunidade científica, por toda a Europa e, igualmente, por todo o mundo. Os seus objectivos seriam os de informar o público relativamente aos mais recentes desenvolvimentos na investigação referente às TNCs, e, o de divulgar informações e orientações respeitantes à evolução de estratégias de investigação e ao financiamento a investigadores. A criação desta entidade está dependente da vontade política ao nível da UE e dos seus Estados-Membros. Os seus objetivos seriam os de estimular e apoiar a ██UMA POLÍTICA ██DE INVESTIGAÇÃo ██EUROPEIA INTEGRADA Para que a visão do CIMN possa ser alcançada, existe a real necessidade de um apoio institucional mais forte e consistente para a investigação em redor das TNCs. Presentemente, a Europa encontra-se atrás da América do Norte, Ásia e Austrália em termos de financiamentos relativos à investigação estrutural em torno das TNCs. É necessário um maior apoio institucional, por forma a que Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 71 membros do conselho científico (resumo curricular) Ana Cláudia Barreira Nunes Farmacêutica, licenciada em Ciências Farmacêuticas pela FFUP e doutorada em Química pela FCUP. Curso de Plantas em Fitoterapia creditado pela Ordem dos Farmacêuticos e SPFiTo; Coordenadora do Curso de Farmácia, na Escola Superior de Saúde Jean Piaget de V.N.Gaia, onde é regente das Unidades Curriculares de Dermofarmácia e Cosmética e Tecnologia de Produção em Farmácia. Organiza, regularmente Workshops na área da Dermocosmética e participa como palestrante em diversos eventos da área. Realiza investigação científica na área da Dermocosmética, estudos de eficácia, em parceria com Laboratórios Farmacêuticos. Ana Cristina Esteves Licenciada e Biologia na Universidade de Aveiro (UA) em 1996 e doutorada em Biologia pela UA em colaboração com com o Centro de Neurociência e Biologia da Célula, da Universidade de Coimbra, em 2002. Professora Convidada do Departamento de Biologia da Universidade de Aveiro, bem como investigadora do CESAM-UA (Centre of Environmental and Marine Studies). A investigação é centrada na relação da interação dos micro organismos com outros organismos e a sua resposta às alterações do ambiente. Ana Cristina Estrela de Oliveira C. Cordeiro Bolseira de pós-doutoramento da FCT . Ligação à FMUP e ao IBMC. A área de investigação é a dor visceral crónica, à qual se encontram associadas patologias como o síndrome de cólon irritável, a cistite intersticial, entre outras doenças. Estudo sobre os mecanismos pato-fisiológicos destas doenças, bem como arranjar novos tratamentos e ferramentas de diagnóstico. Percurso escolar na Escola Superior de Biotecnologia da Universidade Católica Portuguesa para obtenção da licenciatura em Microbiologia. Passagem pelo IPATIMUP. Grau de mestre em Toxicologia pela Universidade de Aveiro. Grau de doutor em Biologia Humana, pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. 72 António José Afonso Marcos Professor Universitário. Mestre em Medicina Natural e Especialista em Dietética e Nutrição pela Faculdade de Medicina da USC. Pós-graduado em Acupunctura e Moxibustão pela Associação Médica Chinesa. Diplomado em Acupunctura e em Naturopatia pela ESTP. Presidente do Instituto Português de Naturologia. Membro consultor em Comissões de elaboração de diplomas legais. Membro do Conselho Científico de várias revistas científicas. Diretor do CTEC e Presidente do Conselho Científico da Universidade. Arménio Jorge Moura Barbosa Licenciado em Bioquímica pela Universidade do Porto em 2006 tendo participado no programa Erasmus na Universidade de Modena e Reggio Emilia (Italia). Doutorado em 2010 pela Universidade de Modena e Reggio Emilia (Itália) em química computacional, sobre a interação de ligandos com o recetor de serotonina 5-HT3. Em 2010 iniciou o Pos-doutoramento na área da descoberta e desenvolvimento de fármacos anti-cancro, utilizando bases de dados de moléculas orgânicas de origem sintética e natural. Participa anualmente em congressos internacionais apresentando resultados para targets: epigeneticos, recetores GPCR, complexos proteína-RNA, recetores nucleares. Colabora com vários grupos de investigação nacionais e internacionais e tem varias publicações em revistas cientificas. Carlos Manuel Moreira Mota Cardoso Licenciatura em Medicina e Cirurgia, pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Título de Especialista em Psiquiatria pela Ordem dos Médicos. Bolseiro da Direcção Geral de Cuidados de Saúde Primários para efectuar um estágio em Trieste (Itália) no Hospital de S. Giovani (1985). Grau de Mestre em Psicopatologia pela Universidade do Porto (Dissertação: A Clínica Psiquiátrica de Urgência – 13 anos de experiência). Grau de doutor em Psicologia pela Universidade do Porto (Dissertação: Os Caminhos da Esquizofrenia).Director do Hospital do Conde de Ferreira e Presidente do Conselho de Gerên- Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 membros do conselho científico (resumo curricular) cia, por vários mandatos. Director do Centro de Saúde Mental do Norte. Membro eleito do Colégio Português de Psiquiatria da Ordem dos Médicos. Coordenador da Ordem dos Médicos para o Serviço Nacional de Saúde. Mandato no Colégio de psiquiatria da Ordem dos Médicos. Nomeado pelo Conselho Científico da Faculdade de Direito da Universidade do Porto como docente convidado da Escola Superior de Criminologia. Foi-lhe atribuído o título académico de “Professor Afiliado”. Participação em diversos trabalhos de investigação e autor de várias publicações e artigos da especialidade. n.º 102. Professor Auxiliar - Beira Interior University. Clinical Neuropsychologist, PhD (USAL - Spain). Neuroscientist, MsC (Medicine School of Lisbon - Portugal). Medico Legal Perit (Medicine Institute Abel Salazar - Oporto, Portugal). Graduation in Clinical Neuropsychology (USAL Spain). Graduation in Investigative Proficiency on Psychobiology (USAL-Spain).Clinical Psychologist (Minho University - Portugal). Associated Editor of “Revista Psicologia e Educação” UBI. Integrated Researcher in CIDESD - Center for Investigation in Sports, Education and Health- UBI Portugal. José Maria Robles Robles Licenciado em Fisioterapia pela Universidade Europeia de Madrid. Diplomado em Ciências da Saúde, Fisioterapia, da Universidade Alfonso X el Sabio, Madrid. Doutorado em Acupuntura pelo Comitê Internacional de Exames República Popular da China, pertencente ao Ministério da Saúde Pública. Formação em Terapias Alternativas: Acupuntura, Naturopatia, Osteopatia, Massagem. Formação em Medicinas Tradicionais pelas Universidades da China, Tailândia. Diretor da Academia de Ciências da Saúde, em Barcelona. Maria Isabel do Amaral A. Vaz Ponce de Leão Licenciatura em Filologia Românica pela Universidade de Coimbra. 3.º Ciclo de Estudos em Teoria da Literatura e Literatura Comparada pela Faculdade de Filoloxia da Universidade de Santiago de Compostela. Doutoramento em Literaturas Hispânicas pela mesma Universidade (reconhecido pela Faculdade de Letras da Universidade de Coimbra, Portugal, com o n.º 1/98, com publicação no Diário da República n.º 188 de 17.08.98). Agregação em 2009. Estatuto de formadora na área e domínio C046 Português / Língua Portuguesa, concedido pelo Conselho Científico-Pedagógico da Formação Contínua, conforme registo CCPFC/RFO-02956/97. Professora Catedrática da Universidade Fernando Pessoa. Membro integrado do CLEPUL a cuja direcção pertence, e colaboradora do CIEC. Sócia fundadora e elemento da direcção do Circulo Literário Agustina Bessa-Luís. Coordenadora do projecto e-médico+. Áreas de Investigação: Literatura Portuguesa Contemporânea, Literatura / artes / ciências. Discurso de Imprensa. Autora de vários livros e artigos que incidem nas áreas acima referidas. João Paulo Ferreira Leal Consultor científico independente, tendo desempenhado funções docentes ao longo de duas décadas em instituições portuguesas de ensino superior nas áreas letivas de Antropologia, Bioética, Ética, Deontologia Profissional, e Política. É licenciado em Antropologia, pós-graduado e mestre em Relações Internacionais (Ética em RI), DEA em Antropologia Social e doutorado em Psicologia (Psicologia de Desenvolvimento Moral). Realizou pós-doutoramento em Antropologia Médica, com relatório de pesquisa orientado para os temas da Antropologia do Corpo, da Doença e da Saúde. Luis Alberto Coelho Rebelo Maia Editor-in-Chief da “Iberian Journal of Clinical & Forensic Neuroscience” (ISSN - 2182 - 0290) .Cédula Profissional da Ordem dos Psicólogos, Maria Manuela Nunes da Costa Maia da Silva Master Universitário em Medicina Natural. Aplicação em Atenção Primária pela Faculdade de Medicina da USC. Especialista em Dietética e Nutrição pela Faculdade de Medicina da USC. Pós-graduação em Acupunctura e Moxibustão Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 73 normas para publicação membros do conselho científico (resumo curricular) pela Universidade de Pequim e Associação Médica Chinesa. Diplomada em Naturopatia, Fitoterapia e Osteopatia pela ESTP. Membro do Conselho Científico de várias revistas científicas. Diretora da Revista Scientific Journal of Natural Medicine. Membro fundador e Presidente do Conselho Científico do Centro de Investigação em Medicina Natural e de outros centros de investigação. Bolseira de Investigação da JNICT durante 4 anos, com estatuto de Investigadora. Membro Integrado de alguns centros de investigação, tais como do CLEPUL e do Centro de Investigação do Professor Doutor Veríssimo Serrão. Membro Indigitado, pela ACSS (Administração Central do Sistema de Saúde), para a regulamentação das Terapêuticas Não Convencionais (2014). Docente universitária. Presidente do Conselho Científico da UFP (2000-2002). Membro integrante, desde 2002, nos trabalhos de discussão parlamentar e das comissões de saúde da legislação sobre medicinas complementares. Co-fundadora da FNE – Federação Nacional de Escolas de Medicina Tradicional, Complementar e Alternativa (TNC (2013)). Presidente da APSANA – Associação Europeia de Profissionais de Saúde Natural. Presidente do Conselho de Direção do Instituto Português de Naturologia. Membro convidado do Comité de constituição da World Naturopathic Federation (2014). Participação em diversos congressos mundiais sobre CAM (Complementary, Alternative Medicine)(2014). Ageing Network) da Universidade do Porto, no grupo de trabalho, “Fostering Innovation for Age-friendly Buildings, Cities & Environments. Rui Miguel Freitas Gonçalves Licenciado em Bioquímica com especialização em Indústrias Alimentares pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Mestre em Tecnologia Ciência e Segurança Alimentar pela Escola de Engenharia da Universidade do Minho e pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Doutor em Química pela Faculdade de Ciências da Universidade do Porto. Bolseiro do Instituto de Bebidas e Saúde – Unicer. Vencedor do Prémio de Excelência em Investigação Científica pelo Instituto de Bebidas e Saúde. Investigador na área da Química de Compostos Fenólicos e seu efeito nutricional com várias publicações em revistas internacionais e apresentações em congressos nacionais e internacionais. Licenciado em Ciências Básicas da Medicina pela Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho. Diplomado em Medicina Chinesa pelo Instituto Português de Naturologia. Formação complementar em Shiatsu Namikoshi. Formador na área da Medicina Chinesa. Miguel F. Tato Diogo Licenciado em Engenharia de Minas pela Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto e Doutorado em Gestão de Recursos Naturais com apoio em Sistemas de Informação Geográfica pela Universidade de Vigo, Espanha. Professor da Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto. Membro (Investigador) do CIGAR – Centro de Investigação em Geo-Ambiente e Recursos e do CERENA – Centro de Recuros Naturais e Ambiente. Membro da Comissão Científica do Programa de Formação Contínua da FEUP. Membro (Vogal) da Comissão Diretiva do Centro de Competências em Envelhecimento Ativo e Saudável (UPorto 74 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 1. A Scientific Journal of Natural Medicine, pretende ser um espaço de reflexão e trabalho no âmbito da saúde e, em especial, na Medicina Natural, fundada na ética e no rigor científico. 2. Os autores interessados em submeter artigos para a publicação poderão contribuir com artigos de investigação, recensões, ou outro material de natureza e relevância científica. 3. Os interessados poderão, ainda, participar com trabalhos apresentados em encontros científicos, congressos, comentários, reflexões e outras actividades de relevância. É um espaço de divulgação científica para profissionais de saúde, terapeutas e cientistas com o objetivo de avaliar, validar, desenvolver e integrar as diversas áreas da Medicina Natural na sua vertente clínica e de conhecimento fundamental. 4. A revista apresenta investigação original com impacto direto nas terapias, protocolos terapêuticos, abordagem aos doentes, estratégias de ensino e de trabalho com o objetivo último de melhorar a qualidade do processo terapêutico. 5. O âmbito da Revista de Medicina Natural inclui: •Botânica Médica •Fitoterapia •Farmacologia e metodologia analítica •Naturopatia •Homeopatia •Nutrição e suplementação alimentar •Acupuntura e Medicina Tradicional Chinesa •Ayurveda •Yoga •Tai Chi •Qi Gong •Osteopatia •Massagem •Medicina Holística •Filosofia Médica •Ética Médica 6. As secções tipologias dos trabalhos na Revista de Medicina Natural são: •Trabalhos originais de Investigação Fundamental Clássica •Trabalhos originais de Investigação Fundamental Moderna •Trabalhos originais de Patologia e Metodologia Terapêutica Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 75 normas para publicação 7. Os textos propostos devem ser enviados para o e-mail para [email protected]. 8. Os artigos são da responsabilidade dos respectivos autores e não serão devolvidos, independentemente da sua publicação. 9. A seleção dos artigos de investigação, para publicação, será realizada por revisão anónima por pares, preferencialmente por três membros do Conselho Científico da revista. Os direitos autoriais são propriedade da revista. 10. Cada autor poderá submeter, como autor principal, um artigo por cada edição da revista. 11. Os trabalhos a publicar deverão: •Ser originais. A submissão de trabalhos à implica que o trabalho não tenha sido previamente publicado com exceção de comunicação oral ou poster em congresso, tese académica ou aula e que não se encontra de momento sob apreciação em nenhuma outra publicação. •Ser escritos em Português e/ou Inglês. A aceitação de outra língua estará sujeita a aprovação do editor. Não excedendo as 7000 palavras; •Conter um resumo em português e inglês, com cerca de 80 a 120 palavras (abstract); •Conter cinco palavras chave devidamente identificadas pelos autores, para fins de indexação; •Ser encabeçados pelo título, nome do autor, categoria profissional, instituição e contacto eletrónico, breve resumo curricular com máximo de 5 linhas; •Os artigos deverão ser divididos em secções claramente identificadas com conteúdo e sequência coerente; •Respeitar as regras da metodologia do trabalho científico, concernentes às formas de citar, organizar a bibliografia. 12. A publicação do trabalho é aprovada por todos os autores e, de forma tácita ou explícita pela autoridades ou instituições em que o trabalho foi realizado e não será publicada nesta, ou noutra forma, em qualquer idioma, sem o consentimento do editor da revista. 13. A submissão de material assume a ausência de qualquer tipo de conflito de interesse entre todos os autores e o trabalho realizado. Na sua presença, esta deverá ser declarada e caracterizada aquando da submissão inicial do trabalho e estará presente no final do manuscrito aquando da publicação. A título informativo: um conflito de interesse em trabalho científico existe quando um participante no processo de produção, revisão ou publicação (autor, revisor e/ou editor) tem ligações a atividade que poderiam, de forma inadequada, influenciar o seu julgamento, independentemente desse julgamento ser de facto afetado. As relações financeiras com a indústria (emprego, consultadoria, participação em sociedades financeiras, etc.) são consideradas as mais relevantes mas não devem ser excluídos o financiamento do trabalho de investigação as ligações pessoais e as de competição académica. 76 Scientific Journal of Natural Medicine | Vol. 4 SCIENTIFIC JOURNAL OF NATURAL MEDICINE REVISTA CIENTIFICA DE MEDICINA NATURAL Junho 2015 [email protected] www.cimnatural.com