Taurina - Associação Brasileira de Medicina Complementar

1
PÓS GRADUAÇÃO MEDICINA BIOMOLECULAR
Dr. Estácio Ferrer
Citação de artigos científicos referentes
ao mecanismo da TAURINA
Artigo 1. Pagina 3 : Suplementação da taurina
induzida por etanol impede a diminuição da
adinonectina e reduz esteatose hepática em ratos.
Artigo 2 Página 37: Efeito antiobesidade e
hipolipemiante do extrato da flor de lótus
suplementado com Taurina em ratos alimentados
com dieta rica em gordura.
Artigo 3 Pagina 66: Potenciais efeitos da taurina
sobre doenças coronarianas.
Artigo 4 Pagina 89: Influencia das deficiências da
taurina no coração.
Artigo 5 Pagina 127: Níveis plasmáticos de taurina e
de seus precursores em pacientes com Ca de
esôfago.
Artigo 6 Pagina 165: Suplemantação de Taurina
reduz estresse oxidativo em soro após exercício
físico excêntrico.
Artigo 7 Pagina 177: Influencia da Taurina na
remodelação cardíaca.
Artigo 8 Pagina 192 : Potencial antioxidante e
scavenger da taurina em concentrações fisiológicas
2
contra espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.
Artigo 9 Pagina 199: Aminoacido dietético Taurina
melhora o dano hepático em pacientes com
hepatite crônica.
Artigo 10 Pagina 201: Efeito da Taurina sobre a
esteatose hepática induzida por tioacetamida .
Artigo 11. Pagina 206 Papel nutricional e biológico
da Taurina e seus derivados
Artigo 12 Pagina 227 Efeitos da Taurina no ser
humano revisão bibliográfica.
Artigo 13 Pagina 241 Hiponatremia , abordagem
clinica ( taurina como carreador de liquidos na
hiponatremia )
Artigo 14 Pagina 302 Edema cerebral ( inflencia
da Taurina )
Artigo 15 Pagina 331 Encefalopatia crônica não
progressiva secundaria a enfermidade vascular
cerebral hemorrágica por desidratação por
hiponatremia ( caso clinico onde demonstra a
influencia da Taurina da encefalopatia não
progressiva ))
3
PMCID: PMC2677130
Artigos PubMed por estes autores
NIHMSID: NIHMS96355 Chen, X.
Hepatologia. Manuscrito
autor; disponível em
PMC 2010 01 de maio.
Sebastian, B.
Publicado em forma
editada final como:
Nagy, L.
. Hepatology 2009 Maio;
49 (5) : 1554-1562.
Crônica induzida por etanol a resistência à insulina está
associada com infiltração de macrófagos no tecido
adiposo e expressão alterada de adipocitocinas.
doi: 10.1002/hep.22811
Copyright e Disclaimer
Tang, H.
Artigos relacionados PubMed
Kang L, Sebastian BM, Pritchard MT, BT Pratt, previs SF,
Nagy LE. Alcohol Res Clin Exp. 2007 Sep; 31 (9) :1581-8.
Epub 2007 Jul 11.
Suplementação de taurina induzida por etanol
impede diminuição da adiponectina sérica e reduz
[Res Clin Exp álcool. 2007]
a esteatose hepática em ratos
Ingestão crônica de álcool induz a produção de fator de
Xiaocong Chen, 1, 3 Becky M. Sebastian, 3 Hui
Tang, 3 Megan M. McMullen, 3 Armend Axhemi, 4 necrose tumoral alfa e citocinas relacionadas no fígado e
tecido adiposo.
Donald W. Jacobsen, 4 e Laura E. Nagy 1, 2, 3
1 Departamento de Nutrição, Case Western
Reserve University, Cleveland, OH 44106-4906
Lin HZ, Yang SQ, Zeldin G, Diehl AM. Alcohol Res Clin Exp.
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2 Department of Gastroenterology, Cleveland
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[Res Clin Exp álcool. 1998]
4 Departamento de Biologia Celular, Cleveland
Nagy LE. Hepatologia. 2009 Maio, 49 (5) :1709-17.
Exógenos thioredoxin impede induzida por etanol dano
3 Departamento de Patobiologia, Cleveland Clinic, oxidativo e apoptose em fígado de rato.
Cleveland, OH 44195
Cohen JI, Roychowdhury S, DiBello PM, Jacobsen DW,
4
Clinic, Cleveland, OH 44195
[Hepatologia. 2009]
Endereço para correspondência: Laura E. Nagy,
Cleveland Clinic Foundation, Lerner Research
Institute/NE40, 9500 Euclid Ave, Cleveland, OH
44195, telefone: 216-444-4021
begin_of_the_skype_highlighting 216-444-4021
end_of_the_skype_highlighting , Fax: 216-6361493,216-444-4021E-mail: [email protected]
Revisão do Regulamento de Kupffer atividade das células
durante a exposição crônica de álcool: o papel da
adiponectina.
Versão final da editora editada deste artigo está
disponível em Hepatologia
[J Gastroenterol Hepatol. 2006]
Veja outros artigos em PMC que citam o artigo
publicado.
Rogers CQ, Ajmo JM, M. Você Vida IUBMB. 2008 Dec; 60
(12) :790-7.
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[Vida IUBMB. 2008]
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Atividade recente
Parque de PH, Thakur V, Pritchard MT, McMullen MR,
Nagy LE. J Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct; 21 Suppl 3:
S30-3.
Revisão adiponectina ea doença hepática alcoólica graxos.
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Suplementação de taurina induzida por etanol impede
diminuição da adiponectina sérica e reduz
Abstrato
...Suplementação de taurina induzida por etanol impede
Alimentar crônica de álcool diminui a expressão de diminuição da adiponectina sérica e reduz a esteatose
adiponectina pelos adipócitos e adiponectina
hepática em ratos
circulante. Adiponectina tratamento durante a
Sua atividade de navegação está vazio.
alimentação crônica de álcool previne a lesão
hepática em ratos. Alimentar crônica de álcool
Gravação de atividade é desligado.
também aumenta oxidativo e estresse retículo
5
endoplasmático (ER) no tecido adiposo. Aqui
Vire para trás em gravação
testamos a hipótese de que a suplementação de
taurina, um aminoácido que funciona como uma Links
chaperone químico / osmólito e aumenta a
Composto
atividade anti-oxidante celular, impediria induzida
por etanol diminui na expressão de adiponectina PubMed
ea lesão hepática atenuar. Concentrações de
S
adiponectina sérica diminuiu logo em 4-7 dias após
a alimentação ratos uma dieta de etanol 36%. Esta
rápida diminuição foi associada com aumento
oxidativo, mas não ER, stress no tecido adiposo
subcutâneo. Taurina impedido induzida por etanol
e estresse oxidativo aumento da expressão de
citocinas inflamatórias no tecido adiposo.
Alimentação etanol também diminuiu rapidamente
expressão de fatores de transcrição que regulam a
expressão adiponectina (C / EBPα, PPARg e PPARα)
no tecido adiposo subcutâneo. Taurina impediu a
queda induzida por etanol em C / EBPα e PPARα
normalizar mRNA adiponectina e as concentrações
de adiponectina sérica. No fígado, a taurina
impedido induzida por etanol e estresse oxidativo
atenuada TNF-α expressão e esteatose, pelo menos
em parte, pelo aumento da expressão de genes
envolvidos na oxidação de ácidos graxos.
Em conclusão
No tecido adiposo subcutâneo, taurina induzida
por etanol diminuiu o estresse oxidativo e
expressão das citocinas, bem como a expressão de
mRNA normalizado adiponectina. Taurina
impedido induzida por etanol diminui em
6
adiponectina sérica; adiponectina normalizado foi
associado com uma redução do estresse oxidativo
hepático, TNF-α expressão e esteatose. Tomados
em conjunto, estes dados demonstram que a
taurina tem importantes efeitos protetores contra
induzida por etanol lesão tecidual em ambos os
adiposo e fígado.
Palavras-chave: adiponectina, alimentando Etanol,
Taurina
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Adiponectina, uma adipocinas principalmente
secretado pelo tecido adiposo, composto por cerca
de 0,01% de proteína sérica total ( 1 ). Ele circula
em três formas oligoméricas: alto peso molecular
(HMW), médio peso molecular (MMW) e baixo
peso molecular (LMW). Adiponectina interage com
dois receptores, AdipoR1 e AdipoR2, que são
expressos em níveis elevados no músculo
esquelético e fígado, respectivamente ( 1 ).
Adiponectina tem importantes funções
metabólicas que regulam a homeostase da glicose
e lipídios. Adiponectina estimula a oxidação de
7
ácidos graxos e diminui o acúmulo de triglicérides
no fígado e no músculo esquelético ( 1 ).
Concentrações séricas de adiponectina estão
diminuídos em modelos humanos e murinos de
obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2 (
2 ; 3 ). Adiponectina também tem potente antiinflamatório funções, agindo para diminuir a
produção de citocinas inflamatórias, como TNF-α e
IL-6, por macrófagos e adipócitos ( 1 ; 4 ).
Resultados do consumo crônico de álcool no
desenvolvimento da doença hepática alcoólica,
caracterizada pelo desenvolvimento de esteatose
hepática e um aumento na expressão de uma série
de mediadores inflamatórios, incluindo citocinas,
espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio ( 5 ).
Estudos recentes têm implicado induzida por
etanol alterações na expressão de adipocinas na
mediação dos efeitos fisiopatológicos do etanol no
fígado. A exposição crônica de álcool diminui a
concentração sérica de adiponectina em ratos ( 6 8 ) e ratos ( 9 ; 10 ). Induzida por etanol diminui na
circulação de adiponectina estão associados com
menor mRNA da adiponectina no tecido adiposo
subcutâneo, bem como taxas reduzidas de
secreção de adiponectina pelos adipócitos
subcutâneos ( 10 ). Importante, o tratamento de
camundongos com adiponectina durante a
exposição crônica de álcool impede o
desenvolvimento de etanol induzida por lesão
hepática ( 7 ), em parte pelo aumento da oxidação
de ácidos graxos no fígado, impedindo assim a
8
esteatose induzida por etanol, bem como TNF-α
diminuindo expressão ( 7 ).
Embora os mecanismos pelos quais a alimentação
de etanol diminui a expressão ea secreção de
adiponectina não são bem compreendidos, um
crescente corpo de evidências indica que o tecido
adiposo é um importante alvo para a ação de
etanol. Por exemplo, crônica de álcool prejudica a
insulina estimulou a captação de glicose ( 11 ) e
interrompe a regulação hormonal da lipólise ( 12 ).
Crônica de álcool aumenta a infiltração de
macrófagos e expressão das citocinas inflamatórias
( 13 ) e as causas de estresse retículo
endoplasmático (ER) no tecido adiposo ( 8 ). Estas
mudanças no tecido adiposo em resposta à crônica
de álcool são semelhantes ao aumento do número
de macrófagos infiltrando, aumento da expressão
de citocinas pró-inflamatórias ( 14 ; 15 ), bem como
ER stress ( 16 ), observado no tecido adiposo em
modelos de obesidade e resistência à insulina .
"Chemical chaperones" é um termo dado a um
grupo de baixo peso molecular osmólitos que
estabilizam a conformação da proteína,
melhorando assim a dobra de proteínas dentro do
ER ( 17 ). Tratamento de ob / ob camundongos com
chaperones químicos, tais como
taurodeoxycholate, reduz o estresse ER no fígado e
restaurado homeostase da glicose normal ( 18 ).
Dadas as semelhanças entre o impacto da
obesidade induzida por resistência à insulina e da
exposição crônica de álcool sobre o tecido adiposo,
9
ambos resultando em diminuição da expressão de
adiponectina, bem como o desenvolvimento de
stress ER e inflamação, aqui nós testamos a
capacidade de taurina, um enxofre endógenos
contendo aminoácido que funciona tanto como
uma chaperone químico / osmólito e aumenta a
atividade anti-oxidante celular ( 19 ; 20 ), para
prevenir os efeitos do etanol sobre o tecido
adiposo em ratos. Aqui nós relatamos que a
alimentação crônica de álcool por 1 semana
esgotados taurina de tecido adiposo subcutâneo,
aumento da expressão das citocinas inflamatórias e
diminuição da expressão de adiponectina.
Suplementação com taurina restaurada a
concentração de taurina no tecido adiposo e de
citocinas e expressão normalizada adiponectina.
Importante, a suplementação de taurina para ratos
também atenuada esteatose induzida por etanol,
estresse oxidativo e TNF-α expressão no fígado.
Estes dados indicam que o desenvolvimento de
intervenções terapêuticas visando os efeitos do
etanol sobre o tecido adiposo pode ser eficaz na
prevenção de etanol induzida por lesão hepática.
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10
Lista de referência
Materiais e Métodos
Animais
O modelo de alimentação de etanol utilizado neste
estudo foi previamente descrito ( 10 ). Ver a
Informação Suplementar para mais detalhes sobre
o protocolo de alimentação etanol.
Plasma e medições tecido metabólito
Adiponectina ELISA foi realizada como descrito
anterior ( 10 ). Etanol de plasma foi testada usando
kits ensaio enzimático (Chemicals diagnóstico,
Oxford, CT). Plasma ALT, hepática Oil Red O
coloração e triglicérides totais foram realizados
conforme descrito anteriormente ( 21 ). A
concentração de malondialdeído hepática (MDA)
foi medida por ELISA usando um kit de Cayman
Chemical Company (Ann Arbor, MI) .. As
concentrações plasmáticas e tecido taurina, bem
como as concentrações de glutationa tecido, foram
medidos usando uma versão modificada do
método de HPLC da Cruz, et al. ( 22 ) (Ver a
Informação Suplementar para mais detalhes).
Quantitativa PCR em tempo real
PCR em tempo real foi realizada conforme descrito
anteriormente ( 10 ). Primers são mostrados na
Tabela 1 Suplementar.
Transcrição reversa-PCR para XBP-1 mRNA splicing
11
1μl de cDNA preparados a partir de tecido adiposo
foi amplificado usando Platinum Taq DNA
polimerase (Invitrogen, Carlsbad CA) e primers
mostrado na Tabela 1. As condições para
amplificação de rato / mouse XBP-1 foram os
seguintes: 93 ° C por 5 minutos, em seguida, 40
ciclos de amplificação (95 ° C por 30 segundos, 51 °
C por 30 segundos e 72 ° C por 45 segundos) com a
extensão final a 72 ° C por 10 minutos. Os produtos
da PCR foram separados em 2% gel de agarose e
visualizados sob luz UV por coloração com brometo
de etídio.
Homogeneizados de tecido adiposo e Western
blotting
O procedimento para a preparação de tecidos
homogeneizados e Western blotting foram
conforme descrito anteriormente ( 21 ), exceto que
0,2 g de tecido adiposo subcutâneo foi
homogeneizado em tampão de lise 5 ml / g de
tecido usando um moedor de tecido elétrico.
Imuno-histoquímica
Análise imunohistoquímica de quatro HNE-adutos,
TNF-α e ED2 foram realizadas em seções fixadas
em formalina, incluído em parafina de tecido
adiposo e fígado usando técnicas padrão (ver
Informação Complementar para mais detalhes).
Filtração em gel e quantificação de oligômeros de
adiponectina
12
Oligômeros adiponectina em 50 mL de soro foram
separados por Fast Protein Cromatografia Líquida
(FPLC) ( 23 ) e quantificados por ELISA.
A análise dos dados
Em todas as figuras, os dados foram analisados por
modelos lineares gerais seguidas por análise dos
mínimos quadrados das diferenças entre os grupos
(SAS, Carey, IN). Ajustes para comparações
múltiplas grupo foram feitas usando o teste de
Tukey-Kramer (SAS, Carey, IN). A análise foi feita
sobre dados coletados durante ensaios de
alimentação múltipla.
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Resultados
Discussão
Lista de referência
Resultados
Adiponectina circula em três complexos
oligoméricos; adiponectina HMW é pensado para
mediar as funções de sensibilização à insulina de
adiponectina ( 1 ). Crônica de álcool alimentação
em ratos durante 4 semanas diminui a
adiponectina sérica ( 9 ; 10 ). Separação FPLC
13
revelou tanto HMW e oligômeros MMW em ratos
soro ( Figura 1A ), ambos os oligômeros HMW e
MMW foram reduzidos após a alimentação crônica
de álcool durante 4 semanas ( Figura 1A ).
Curiosamente, esta diminuição de etanol mediada
da adiponectina foi uma resposta rápida à
exposição ao etanol, com concentrações de
adiponectina sérica reduzida tão cedo quanto 4
dias após a alimentação etanol ( Figura 1B ).
Figura 1
Efeitos da alimentação sobre a
concentração de etanol
adiponectina sérica e
distribuição de oligômero
adiponectina
A fim de compreender os mecanismos de etanol
induzida diminui em adiponectina sérica,
enfocamos o impacto inicial de etanol no tecido
adiposo. Alimentação etanol rapidamente aumento
do estresse oxidativo no tecido adiposo, como
evidenciado pelo acúmulo de imunorreativos 4
HNE-adutos ( Figura 2A ). Estresse oxidativo foi
associada a um aumento na expressão de CYP2E1
proteína no tecido adiposo após 7 dias de
exposição ao etanol ( Figura 2B ).
Figura 2
Primeiros efeitos da alimentação
de etanol incluem estresse
14
oxidativo, mas o stress não ER,
no tecido adiposo subcutâneo
Alimentar crônica de álcool por 4-6 semanas induz
estresse ER no fígado ( 24 ) e tecido adiposo ( 8 ).
Induzida por etanol ER estresse está associado com
diminuição da expressão de adiponectina no tecido
adiposo ( 8 ). Em contraste com o impacto de 4
semanas de alimentação de etanol sobre o stress
ER em tecido adiposo ( 8 ), alimentando-se crônica
de álcool para os dias 07/04 não ativou marcadores
típicos de stress ER em tecido adiposo subcutâneo,
incluindo a emenda de XBP-1 mRNA ( Figura 2C ),
fosforilação de eIF2α, aumento da expressão de
CHOP e grp78 ( Figura 2D ). RAW 264,7 macrófagos
tratados com 2 tapsigargina mM, uma droga que
induz estresse ER, foram utilizados como controle
positivo ( Figura 2C e D ). Estes dados sugerem que
o estresse oxidativo, mas não o estresse ER, foi
associado com diminuição da adiponectina sérica
na fase inicial de alimentação etanol.
Se o etanol estresse oxidativo induzido no tecido
adiposo contribui para a diminuição da expressão
de adiponectina, então o tratamento para prevenir
o estresse oxidativo seria esperado para amenizar
os efeitos do etanol sobre a expressão de
adiponectina. Para testar esta hipótese, os ratos
tiveram acesso livre ao etanol contendo dietas, ou
15
par-alimentados com dietas controle,
complementado ou não com 30 g / L taurina
durante 1 semana. Peso corporal e ingestão de
alimentos não diferiu entre os grupos
(Supplemental Tabela 2). Alimentação de etanol
aumentou as concentrações plasmáticas de etanol
em ratos suplementados ou não com taurina
(Supplemental Tabela 2). Alimentação de etanol
não afetou as concentrações de taurina no plasma
ou fígado; suplementação com taurina aumentou o
conteúdo de taurina no plasma e fígado ( Figura 3A
). Em contraste, a alimentação de etanol esgotados
taurina no tecido adiposo subcutâneo;
suplementação de taurina restaurado conteúdo
taurina normal no tecido adiposo ( Figura 3A ). No
tecido adiposo subcutâneo, taurina impediu o
aumento induzida por etanol em adutos 4 HNEproteína ( Figura 3B ). Em contraste, a taurina não
teve efeito na induzida por etanol aumenta no
CYP2E1 ( Figura 3C ). Em outros modelos, taurina
previne / atenua estresse oxidativo, aumentando
celular anti-oxidante atividades, tais como catalase
e SOD2 ( 19 ; 20 ). Aqui alimentação de etanol
diminuiu catalase mRNA no tecido adiposo
subcutâneo, sugerindo que o etanol prejudicada
celulares anti-oxidante funções. Tratamento com
taurina impediu esta diminuição no mRNA catalase
( Figura 3D ). Nem etanol nem taurina mudou o
mRNA SOD2 no tecido adiposo subcutâneo (dados
não mostrados).
16
Figura 3
Taurina impedido induzida por
etanol estresse oxidativo nos
tecidos adiposo subcutâneo
Expressão de citocinas inflamatórias e quimiocinas
é regulada por diferentes fatores de transcrição
que são sensíveis ao estado redox da célula,
incluindo NF B, Egr-1 e AP-1 ( 25 ). Desde a
alimentação crônica de álcool aumenta a expressão
de citocinas inflamatórias no tecido adiposo ( 13 ),
o próximo investigado o impacto da
suplementação em taurina induzida por etanol
expressão de citocinas e quimiocinas, bem como o
fator de transcrição redox-sensíveis, Egr-1, em
tecido adiposo subcutâneo. Etanol para alimentar
uma semana aumentou mRNA para Egr-1, bem
como IL-6 e MCP-1, no tecido adiposo subcutâneo (
Figura 4 ). Suplementação de taurina impedido
estes aumentos induzida por etanol em Egr-1, IL-6
e MCP-1. Em contraste, não houve aumento de
TNF-α mRNA em uma semana de alimentação
etanol ( Figura 4B ).
Figura 4
Taurina impedido induzida por
etanol aumenta no Egr-1 e IL-6
17
mRNA no tecido adiposo
subcutâneo
Uma semana de alimentação de etanol diminuiu
tanto adiponectina sérica e mRNA da adiponectina
no tecido adiposo subcutâneo ( Figura 5 ).
Importante, a suplementação de taurina
restaurado mRNA da adiponectina no tecido
adiposo, bem como a concentração sérica de
adiponectina ( Figura 5 ). Fatores de transcrição
múltiplos, incluindo C / EBPα, C / EBPβ, PPARg e
SREBP1, foram identificados como reguladores de
transcrição adiponectina ( 26 - 28 ). Uma vez que
vários desses fatores de transcrição são também
sensíveis à regulação pelo estado redox da célula (
25 ), o próximo investigado o impacto da
suplementação de taurina em reguladores de
transcrição adiponectina no tecido adiposo.
Alimentação etanol diferencialmente regulada a
expressão de fatores de transcrição controle da
expressão de adiponectina. C / EBPα mRNA ( Figura
6A ), bem como PPARγ2 mRNA ( Figura 6D ), foram
reduzidas após uma semana de alimentação de
etanol no tecido adiposo subcutâneo. Taurina
impediu a queda induzida por etanol em C / EBPα,
mas não PPARγ2, mRNA. Em contraste, a
alimentação de etanol não teve efeito na
expressão de C EBPβ / ou SREBP1 mRNA no tecido
18
adiposo subcutâneo ( Figura 6B, 6C ).
Figura 5
Taurina impedido induzida por
etanol diminui na expressão de
adiponectina
Figura 6
Taurina impediu a diminuição de
C / EBPα e PPARα mRNA no tecid
adiposo subcutâneo após a
alimentação de etaol
PPARα também é apontada como um regulador da
expressão de adiponectina. O tratamento com
fenofibrato, um agonista PPARα, aumenta a
expressão gênica de adiponectina no tecido
adiposo e seu nível circulante em humanos e
roedores ( 29 ; 30 ). Alimentação de etanol
diminuiu mRNA PPARα no tecido adiposo
subcutâneo e suplementação de taurina impediu
essa redução ( Figura 6E ). Em conjunto, estes
dados sugerem que a taurina impediu a diminuição
induzida por etanol em mRNA adiponectina, pelo
menos em parte, regulando C / EBPα e PPARα.
Desde taurina melhorou o impacto do etanol sobre
19
o tecido adiposo, o próximo investigado o impacto
da taurina sobre o etanol induzida por lesão
hepática. Alimentação de etanol aumentou de 4
HNE formação de aduto ( Figura 7A ), bem como a
concentração de malondialdeído ( Figura 7B ).
Suplementação de taurina impediu o impacto da
alimentação de etanol sobre a acumulação de 4
HNE-adutos e aumentar a atenuada em
malondialdeído. Alimentação de etanol também
aumentou o conteúdo de triglicerídeos hepáticos (
Figura 7C ) e atividade plasmática da ALT ( Figura
7D ) por uma semana. Suplementação de taurina
atenuada acumulação de triglicerídeos hepáticos (
Figura 7C ), mas não impediu induzida por etanol
aumenta no plasma ALT ( Figura 7D ). Expressão de
TNF-α hepática também foi aumentada após a
alimentação etanol ( Figura 7E ), em um padrão
característico de expressão predominante por
macrófagos residentes (ED2 células de Kupffer
positivas) no fígado ( Figure7F ). Suplementação de
taurina reduziu parcialmente induzida por etanol
TNF-α expressão no fígado ( Figura 7E ). Além disso,
nem alimentação, nem o etanol taurina mudou os
níveis de mRNA de catalase, SOD2, AdipoR1
AdipoR2 e no fígado (dados não mostrados).
Figura 7
Taurina impedido esteatose /
atenuada induzida por etanol e
estresse oxidativo hepático
20
A fim de investigar o mecanismo pelo qual taurina
atenuada induzida por etanol esteatose hepática,
medimos a expressão de genes envolvidos no
metabolismo hepático de ácidos graxos. Alimentar
crônica de álcool por 4-6 semanas aumenta
hepática síntese de ácidos graxos através da
activação de SREBP1 e indução de FAS ( 31 ).
Enquanto a alimentação de etanol por 1 semana
não aumentou SREBP1 mRNA no fígado ( Figura 8A
), mRNA FAS foi aumentada. Suplementação de
taurina atenuada aumentar este ( Figura 8B ). Nem
a alimentação nem o etanol taurina afetados
hepática nível de mRNA ACC ( Figura 8C ).
Alimentar crônica de álcool também foi mostrado
para reduzir a oxidação de ácidos graxos por downregulação da expressão do gene ea PPARα PPARαregulados, incluindo CPT1α, a enzima limitante da
taxa de oxidação de ácidos graxos ( 32 ). Similar a
esses efeitos a longo prazo de etanol, aqui,
descobrimos que a alimentação de etanol por 1
semana diminuiu tanto mRNA PPARα CPT1α e no
fígado ( Figura 8D / E); taurina suplementação
atenuou essas alterações. Nem a alimentação nem
o etanol taurina mudou CD36 mRNA no fígado (
Figura 8F ).
Figura 8
Taurina parcialmente revertida
induzida por etanol diminuição
na oxidação de ácidos graxos
21
Outras Secções ▼
Abstrato
Materiais e Métodos
Resultados
Discussão
Lista de referência
Discussão
Aqui nós mostramos que a alimentação de etanol
esgota taurina do tecido adiposo de ratos e que a
suplementação com taurina impedido múltiplos
efeitos do etanol sobre o tecido adiposo, agindo
para diminuir induzida por etanol estresse
oxidativo e expressão de citocinas inflamatórias,
bem como normalizar a expressão de mRNA da
adiponectina no subcutâneo tecido adiposo. A
restauração da expressão do mRNA da
adiponectina no tecido adiposo era devido, pelo
menos em parte, devido à capacidade de taurina
22
para prevenir induzida por etanol diminui na
expressão de C / EBPα e PPARα, dois importantes
fatores de transcrição que regulam a expressão de
adiponectina. Importante, a suplementação de
taurina impedido induzida por etanol diminuição
da adiponectina sérica. Normalização da
adiponectina em resposta à suplementação de
taurina foi associado com uma atenuação de etanol
induzida por estresse oxidativo hepático, esteatose
e TNF-α expressão. Tomados em conjunto, estes
dados demonstram que a taurina tem importantes
efeitos protetores contra induzida por etanol lesão
tecidual no fígado e tecido adiposo.
Alimentar crônica de álcool por 4-6 semanas
diminui a concentração sérica de adiponectina ( 6 ;
7 ; 9 ; 10 ). Aqui nós relatamos que diminuiu a
adiponectina sérica é uma resposta rápida à
alimentação de etanol, com redução de
adiponectina observados logo quatro dias após o
início da alimentação de etanol. Esta rápida
diminuição da adiponectina esteve associada a um
desenvolvimento precoce de estresse oxidativo,
mas não o estresse ER, no tecido adiposo
subcutâneo durante a alimentação de etanol.
Expressão adiponectina é sensível ao estresse
oxidativo em outras condições fisiopatológicas, tais
como obesidade e síndrome metabólica ( um ).
Tecido adiposo expressa CYP2E1 ( 33 ), uma enzima
de metabolização do etanol, que contribui para o
estresse oxidativo, particularmente durante o
metabolismo do etanol. Relatamos que o etanol
23
induzida por estresse oxidativo no tecido adiposo
foi associada com aumento da expressão de
CYP2E1 no tecido adiposo ( Figura 2 ). Enquanto
CYP2E1 tem sido considerado um dos principais
contribuintes para o stress oxidativo induzida por
etanol no fígado ( 5 ), os dados apresentados são
consistentes com a hipótese de que CYP2E1
expressão também contribui para a toxicidade
induzida por etanol no tecido adiposo. Alimentação
de etanol diminuiu o teor de taurina no tecido
adiposo; essa queda foi amenizada pela
suplementação de taurina. Importante, a
suplementação de taurina protegidos tecido
adiposo do stress oxidativo induzida por etanol. Em
particular, taurina impedido induzida por etanol
diminui na expressão catalase no tecido adiposo,
de acordo com relatórios anteriores que a taurina
aumenta a atividade anti-oxidante celular ( 19 ; 20
). Em contraste, taurina impedido induzida por
etanol estresse oxidativo no fígado, sem afetar a
expressão hepática da catalase ou SOD2. Além
disso, nem alimentação, nem o etanol taurina
mudou os níveis de mRNA de AdipoR1 AdipoR2 e
no fígado, sugerindo a capacidade do fígado para
responder a adiponectina não foi afectada por
qualquer uma semana de alimentação etanol ou
suplementação de taurina. Tomados em conjunto,
estes dados sugerem que a taurina impedido
induzida por etanol estresse oxidativo no fígado,
pelo menos em parte, normalizando as
concentrações de adiponectina sérica.
24
Aumento da expressão de citocinas inflamatórias
no tecido adiposo é uma característica da síndrome
metabólica ( 34 ). Alimentação etanol também
aumenta rapidamente a expressão de citocinas
pró-inflamatórias e quimiocinas no tecido adiposo (
Figura 4 ). Longos períodos de exposição ao etanol
também leva ao recrutamento de macrófagos para
o tecido adiposo, contribuindo para a inflamação
local no tecido adiposo ( 13 ). Suplementação de
taurina impediu o aumento no início de IL-6
expressão em resposta à alimentação etanol. Este
efeito protetor foi associado a uma normalização
na expressão de Egr-1, um fator de transcrição
redox sensíveis que regulam a expressão de uma
série de stress-responsive genes ( 35 ).
Curiosamente, egr-1 - / - os ratos são protegidos a
partir de etanol induzida por lesão hepática ( 36 ).
Os estudos atuais sugerem que o etanol induzida
por expressão de Egr-1 no tecido adiposo pode ser
importante para os efeitos a longo prazo
fisiopatológicos de etanol.
Suplementação de taurina também normalizou a
expressão de fatores de transcrição que regulam a
expressão de adiponectina. Enquanto a
alimentação de etanol diminuiu expressão de C /
EBPα PPARα e PPARγ2 ( Figura 6 ), taurina só
impediu a diminuição da C / EBPα mRNA e PPARα.
Importante, esses efeitos taurina-dependentes
foram suficientes para restaurar mRNA
adiponectina e adiponectina plasma em etanol
alimentados ratos. Diminui o estresse oxidativo C /
25
DNA EBPα atividade obrigatória em todos os
adipócitos ( 37 ), enquanto que o TNF-α diminui
tanto C / EBPα e PPARγ2 atividade ( 34 ). Tomados
em conjunto, estes resultados sugerem que é
provável que a capacidade de taurina para
proteger o tecido adiposo do stress oxidativo
induzida por etanol contribui tanto para a
inflamação diminuiu no tecido adiposo, bem como
a expressão de mRNA adiponectina sustentada
durante a alimentação de etanol.
Alimentar crônica de álcool aumenta a síntese de
ácidos graxos hepática e diminui a oxidação de
ácidos graxos ( 38 ), bem como aumento da
expressão de citocinas inflamatórias ( 25 ).
Adiponectina é um importante regulador do
metabolismo de triglicerídeos hepáticos, agindo
para aumentar a oxidação de ácidos graxos, e
também tem potentes efeitos anti-inflamatórios ( 1
). Em camundongos, a suplementação de
adiponectina exógena durante a exposição ao
etanol o aumento da atividade da CPT1 e
diminuição da esteatose hepática e TNF-α
expressão ( 7 ). Aqui encontramos uma resposta
semelhante à suplementação de taurina durante o
etanol à alimentação de ratos. Taurina impediu a
queda induzida por etanol em adiponectina sérica,
diminuição da expressão de TNF-α hepática, e
atenuada induzida por etanol diminui na expressão
de genes envolvidos na regulação da oxidação de
ácidos graxos no fígado, incluindo PPARα e CPT1α (
Figura 8 ). Estas mudanças na expressão gênica
26
hepática foram associadas com esteatose induzida
por etanol reduziu em taurina suplementado ratos.
Curiosamente, a taurina não teve efeito sobre a
atividade ALT plasma, um indicador de lesão de
hepatócitos, sugerindo que a taurina protege
contra apenas alguns dos efeitos tóxicos do álcool
no fígado. Nosso projeto experimental não pode
distinguir efeitos diretos da taurina sobre a função
hepática dos efeitos indiretos da taurina sobre o
fígado via mudanças na expressão de adiponectina
no tecido adiposo. No entanto, o efeito protetor da
suplementação de taurina na esteatose induzida
por etanol e à falta de efeito sobre o plasma ALT
são consistentes com relatos de que a adiponectina
é mais importante na regulação do teor de
triglicerídeos hepáticos, em vez de plasma ALT, em
modelos de obesidade induzida por dieta ( 1 ).
O presente estudo demonstrou um papel
preventivo de taurina induzida por etanol em
mudanças no tecido adiposo e uma atenuação no
desenvolvimento de etanol induzida esteatose
hepática. Taurina também foi mostrado para ter
efeitos terapêuticos em induzida por etanol lesão
hepática em ratos: suplementação de taurina
acelera a redução da esteatose hepática observada
mediante a retirada de etanol após 4 semanas de
exposição ao etanol ( 39 ). A taurina é considerado
um ácido não-tóxico amino e é facilmente
suplementado na dieta diária. De fato, a taurina é
amplamente utilizado como um suplemento
nutricional em fórmulas infantis e bebidas
27
energéticas ( 40 ; 41 ). Tomados em conjunto, estes
dados sugerem que a taurina pode ser um
complemento útil nutricional para atenuar
esteatose induzida por etanol. Além disso, estes
dados sugerem que o tecido adiposo pode ser um
alvo importante para intervenções terapêuticas
para prevenir induzida por etanol fígado gordo.
Agradecimentos
Agradecemos a Brian T. Pratt e Emmanuelle Ogier,
por seu apoio técnico.
Grants
Este trabalho foi financiado em parte pelo NIH
conceder AA011876 para LEN e HL52234 e
HL71907 para DWJ.
Abreviatura
4HNE
4-hidroxinonenal
C / EBPα CCAAT / enhancer binding protein α /
β/
β
PPARα /
γ
receptor ativado por proliferadores de
peroxissoma α / γ
CPT1α
carnitina 1a palmitoyltransferase
AdipoR1 adiponectina receptor 1
28
AdipoR2 adiponectina R2
TNF-α
fator de necrose tumoral α
IL-6
interleucina-6
ER
retículo endoplasmático
ALT
alanina aminotransferase
CYP2E1
2E1 do citocromo P450
XBP-1
X-box binding protein 1
eIF2α
subunidade alfa de 2 de translação de
iniciação fator em eucariotos
CHOP
C / EBP proteína homóloga
grp78
glucose 78KD proteína regulada
SOD2
superóxido dismutase 2
Egr-1
Fator de resposta precoce de
crescimento 1
MCP-1
macrófagos proteína chemoattractant
1
29
SREBP1
esterol proteína-1 elemento regulador
de ligação
FFA
sintase de ácido graxo
ACC
acetil-CoA carboxylas
CD36
translocase de ácidos graxos
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Abstrato
Materiais e Métodos
Resultados
Discussão
Lista de referência
Lista de referência
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PMCID: PMC2994410 Artigos PubMed por estes autores
Publicado on line em 24 de
agosto 2010. doi:
10.1186/1423-0127-17-S1S42
Copyright © 2010 Chang et al; licenciado BioMed
Central Ltd.
Du, H.
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Chang, K.
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extrato de água quente da folha com a
suplementação de taurina em ratos alimentados
com uma dieta rica em gordura
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aquoso da raiz de lótus quente com suplementação de
taurina em ratos alimentados com uma dieta rica em
gordura.
Huan Du, # 1 Jeong-Soon You, # 1 Xu Zhao, # 1 JiYeon Park, # 1 Sung-Hoon Kim, # 2 e Kyung-Ja
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Perilla extrato de folha de melhora obesidade e
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# contribuíram igualmente.
[Phytother Res. 2009]
Huan Du: [email protected] ; Jeong-Soon You:
[email protected] ; Xu Zhao:
Efeitos anti-obesidade da erva-mate extract (Ilex
paraguariensis) em alto teor de gordura induzida pela
38
[email protected] ; Ji-Yeon Park:
[email protected] ; Sung-Hoon Kim:
[email protected] . kr ; Kyung-Ja Chang:
[email protected]
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Conferência
[Fitoterapia. 2010]
17 Encontro Internacional de taurina
Efeito da pu-erh tea em gordura corporal e perfil lipídico
14-19 dezembro 2009
em ratos com obesidade induzida por dieta.
Este é um artigo de acesso livre distribuído sob os
termos da Creative Commons Attribution License ( [Phytother Res. 2011]
http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), que
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Fundo
Antiobesidade e hipolipemiante efeitos da água na folha
de lótus quente extrato com taurina supplem
39
Métodos
Resultados e discussão
Conclusões
Abreviaturas
Interesses conflitantes
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Referências
Abstrato
Fundo
...Antiobesidade e hipolipemiante efeitos da lótus extrato
de água quente da folha com a suplementação de taurina
em ratos alimentados com uma dieta rica em gordura
Suplementação de taurina induzida por etanol impede
diminuição da adiponectina sérica e reduz
...Suplementação de taurina induzida por etanol impede
diminuição da adiponectina sérica e reduz a esteatose
hepática em ratos
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Links
Composto
Lótus ( Nelumbo nucifera folha) tem sido usado
para tratar a obesidade. O objetivo deste estudo foi PubMed
investigar os efeitos anti-obesidade e
hipolipemiante do extrato de água na folha de lótus Substância
quente com suplementação de taurina em alto teor Taxonomia
de gordura induzida pela dieta ratos obesos.
Árvore de taxonomia
Métodos
Quatro semanas de idade Sprague-Dawley foram
divididos aleatoriamente em quatro grupos com 8
animais em cada grupo por um período de seis
semanas (dieta normal, grupo N; dieta rica em
gorduras, HF grupo; dieta rica em gorduras +
extrato de folha de lótus de água quente , HFL
grupo; alto teor de gordura dieta + extrato de folha
40
de lótus de água quente + taurina, HFLT grupo).
Lotus extrato de folha de água quente foi
administrado por via oral para grupos HFL e HFLT
ea mesma quantidade de água destilada foi
administrada por via oral (400 mg / kg / dia) para N
e grupos HF. Taurina foi complementado pela
dissolução em água de alimentação (3% w / v).
Resultados
O ganho de peso corporal e os pesos relativos dos
tecidos adiposos epididimal e retroperitoneal
foram significativamente menores no N, HFL e
grupos HFLT comparação com HF grupo. HFL e
grupos HFLT mostrou concentrações mais baixas de
colesterol total, triglicérides e colesterol da
lipoproteína de baixa densidade no soro. HFLT
grupo mostrou maior a taxa de colesterol de alta
densidade de lipoproteína colesterol / total quando
comparado ao grupo HFL. HFLT grupo mostrou um
melhor perfil de lipídios no sangue quando
comparado ao grupo HFL.
Conclusões
Lotus extrato de folha de água quente com a
suplementação de taurina mostrou efeitos
antiobesidade e hipolipemiante em alto teor de
gordura induzida pela dieta ratos obesos, o que foi
mais eficaz do que extrair água na folha de lótus
quente sozinho.
Outras Secções ▼
41
Abstrato
Fundo
Métodos
Resultados e discussão
Conclusões
Abreviaturas
Interesses conflitantes
Contribuições dos autores
Material suplementar
Referências
Fundo
Recentemente, foi relatado que dietas ricas em
gordura são responsáveis pela alta prevalência
mundial da obesidade [ 1 , 2 ]. É bem conhecido
que a obesidade está associada a muitas doenças
crônicas em seres humanos e animais de
laboratório, tais como diabetes mellitus, doenças
cardiovasculares, doenças digestivas, doenças
respiratórias e vários tipos de câncer [ 3 - 5 ].
Obesidade induzida pela ingestão de gordura é
normalmente acompanhada por hiperlipidemia [ 6
], que se apresenta como uma concentração
anormalmente elevados de lipídios no sangue.
Geralmente, essa concentração anormalmente
elevados de lipídios no sangue significa colesterol
42
total elevado no sangue (TC) e / ou triglicérides
(TG) [ 7 ]. Apesar de hiperlipidemia não causar
qualquer sintoma, por si só, esses lipídios níveis
sangüíneos anormalmente altos podem levar a
diversas doenças cardiovasculares (DCV), tais como
aterosclerose e doença cardíaca coronária (CHD) [ 8
], que juntos são uma das causas mais comuns de
morte em sociedade moderna [ 9 ].
Nelumbo nucifera , conhecido como o lótus
sagrado, tem muitos usos medicinais em culturas
tradicionais. Estudos anteriores mostraram que
várias substâncias farmacologicamente ativas
foram separadas de diferentes partes de lótus,
principalmente incluindo alcalóides, flavonóides,
triterpenóides, polifenóis, glicosídeos esteróides e [
10 ]. Entre as diferentes partes, lotus folha mostrou
uma inibição dependente da concentração das
atividades de α-amilase e lipase, e up-regulada
metabolismo lipídico [ 11 ]. Taurina (2aminoetanotiol ácido sulfônico) é abundante nos
tecidos da maioria dos mamíferos, incluindo seres
humanos [ 12 , 13 ] e concentração de taurina no
sangue foi reduzida nos ratos obesos [ 14 ].
Suplementação de taurina pode melhorar o perfil
lipídico sérico em ratos [ 15 ] e ratos [ 16 ], e
diminuir a concentração de TG sérico em humanos
com sobrepeso ou obesos [ 17 ]. Além disso, ambas
as folhas de lótus e taurina têm propriedades
altamente seguro, e pode ser servido como
matérias-primas para alimentos funcionais com
antiobesidade. Portanto, esta pesquisa foi realizado
43
para avaliar antiobesidade e hipolipemiante efeitos
da lótus extrato de água quente da folha com a
suplementação de taurina em ratos alimentados
com uma dieta rica em gordura.
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Abstrato
Fundo
Métodos
Resultados e discussão
Conclusões
Abreviaturas
Interesses conflitantes
Contribuições dos autores
Material suplementar
Referências
Métodos
Animais e dieta
Três semanas de idade Sprague-Dawley foram
adquiridos da Hyundai-Bio (Anseong, Coréia). Todos
os ratos foram mantidos no laboratório de
alojamento dos animais na Universidade Inha
seguindo a recomendação do Guia para o Cuidado
e Uso de Animais de Laboratório (Recursos 1996)
44
com uma constante luz h 12 e ciclo escuro (AM
09:00 PM ~ 09:00), temperatura controlada (23 ± 1
) e umidade (55 ± 10%). Após uma semana de
aclimatação com uma dieta peletizada comercial,
os ratos foram divididos aleatoriamente em quatro
grupos (n = 8) por um período de seis semanas
(dieta normal, grupo N; dieta rica em gorduras, HF
grupo; dieta rica em gorduras + lotus folha quente
extração de água, HFL grupo; dieta rica em
gorduras + extrato de folha de lótus de água quente
+ taurina, HFLT grupo). Lotus extrato de folha de
água quente foi administrado por via oral para
grupos HFL e HFLT ea mesma quantidade de água
destilada foi administrada oralmente para N e
grupos HF. Taurina foi complementado pela
dissolução em água de alimentação (3% w / v).
Ingestão de alimentos e água foram medidos todos
os dias e peso corporal foi medida uma vez a cada
dois dias. A composição da dieta experimental foi
baseado em AIN76 [ 18 ], como mostrado na tabela
Table1 1 .
Tabela 1
Composição das
dietas
experimentais
(dieta g/100g)
Preparação de lótus extrato de água quente da
45
folha
Pó seco de folhas de lótus foi comprado de
Seonwon Temple (Ganghwa-gun, Incheon, na
Coréia). Lotus amostra foi extraído por água a 90
com uma relação sólido-líquido de 2.5g/100ml
por 2 horas. Após filtração a vácuo, o extrato foi
introduzido em um evaporador rotativo
(Laboratoriums Büchi Teknik, Suíça). O líquido
concentrado foi seco usando um secador de
congelamento (Ilshin, Coréia). O pó marrom foi
obtido com rendimento de extração de 18,8% e foi
armazenada a -20 º
até aplicação.
Amostragem e análise química
Depois de seis semanas, os animais foram mantidos
em jejum por 12 horas antes do sacrifício. Foi
coletado sangue do coração e soro foi obtido por
centrifugação a 3000rpm por 20 minutos. O fígado,
rins, baço, gordura epididimal (E-fat) e gordura
retroperitoneal (R-gordura) foram pesados. Alguns
dos E-gordura foi removido do ratos de fotografia
histológica. Os soros foram imediatamente
congeladas em nitrogênio líquido, e em seguida
armazenadas a -70
Coréia).
até aplicação (Operon,
Concentrações de CT e TG sérica total foram
analisados utilizando analisador automático (BPC
BioSed srl, Itália). Lipoproteína de alta densidadecolesterol (HDL-C) foi obtido a partir do soro total,
com alta densidade de lipoproteína de reagente de
46
precipitação (AM204-1, Asan Pharmaceutical,
Korea) após precipitação da lipoproteína de baixa
densidade e muito baixa densidade da lipoproteína
por 10 minutos a 3000rpm (Hettich Mikro 200R,
Tuttlingen, Alemanha) [ 19 ] e depois analisados
para HDL-C usando o mesmo método com o TC.
Além disso, a proporção de HDL-C/TC foi calculado.
Soro lipoproteína de baixa densidade colesterol
valor (LDL-C) foi calculado usando a fórmula de
Friedewald [ 20 ] da seguinte forma:
LDL-C = CT-(HDL-C + TG / 5)
Soro padrão (não muito. 053801, Asan
Pharmaceutical, na Coréia) foi usado para a
calibração antes de cada parâmetro foi analisado.
Todos os resultados foram expressos em mg / dl de
soro.
Fotografia histológica do tecido adiposo foi
analisado com base no método de parafina usando
um microscópio de luz. Tecidos frescos foram
fixados imediatamente em solução de Bouin por 612 horas e depois tecido fixado foi lavado em água
corrente. Depois de ser desidratado através
diferentes graus de álcool, os tecidos foram
incluídos em blocos de parafina a 60 . Oito
seções mM foram cortados e montados em lâminas
de vidro revestidas com um ovo de albumina e, em
seguida, a parafina foi removida com tronco e
ramos e álcool. As lâminas foram coradas com
hematoxilina e eosina. Depois de ser desidratado e
apuradas por álcool e tronco e ramos, as lâminas de
47
vidro foram montados em bálsamo do Canadá.
Fotomicrografias foram tiradas com um
microscópio de luz Zeiss Axiolab equipado com uma
câmera Nikon microscópio Microflex HFX. O
tamanho do adipócito epdidymal foi calculado pela
Image-Pro Plus 6.0 (Media Cybernetics, Maryland,
EUA) e os resultados foram expressos em pixels por
adipócitos epdidymal.
Análise estatística
Os dados foram analisados por uma diferença
significativa por meio da análise de variância
seguido por vários testes de Duncan em p <0,05.
Todas as análises foram realizadas utilizando o
programa SPSS 17.0.
Outras Secções ▼
Abstrato
Fundo
Métodos
Resultados e discussão
Conclusões
Abreviaturas
Interesses conflitantes
Contribuições dos autores
Material suplementar
48
Referências
Resultados e discussão
Peso corporal, dieta e índice de eficiência alimentar
Depois de três semanas, o peso corporal de grupo
HF foi significativamente maior em comparação
com outros grupos (Figura (Figura 1). 1 ). A ingestão
de alimentos de N e os grupos HF foram maiores
em comparação com grupos HFL e HFLT. O rácio de
eficiência alimentar (CEA) do grupo N foi
significativamente menor em comparação com
outros grupos (Tabela (Tabela2). 2 ). Estes
resultados sugerem que extrato de folha de lótus
água quente e taurina pode impedir um aumento
de peso corporal induzida por uma dieta rica em
gordura, parecia que o peso corporal baixo em
grupos HFL e HFLT parcialmente devido à perda de
apetite. A fim de compreender a mudança de
apetite pela ingestão de extrato de folha de lótus
água quente e taurina, mais pesquisas serão feitas.
Figura 1
Efeito do extrato
de água na folha
de lótus quente
com taurina em
peso pesos
médios foram
analisados por
meio da análise
49
de uma análise
de variância
seguido por
vários testes de
Duncan com p
<0,05.
Sobrescrito
estrelas significa
que (mais ...)
Tabela 2
Efeito da água na
folha de lótus
quente extrato
com taurina
sobre o consumo
de água e FER
Órgão e peso do tecido adiposo
Os pesos absolutos de fígado, baço e rins de HF
grupo foram significativamente maiores em
comparação com outros grupos. No entanto, não
houve diferença significativa no peso relativo do
fígado e baço entre os grupos (arquivo adicional 1 ).
O tecido adiposo é considerado como o maior site
de armazenamento para o excesso de energia [ 21
]. Os pesos de tecido adiposo (gordura e E-Rgordura) de HF grupo foram significativamente
maiores em comparação com outros grupos.
Absolutos e relativos de gordura retroperitoneal
pesos foram significativamente menores em torno
50
de 50% a menos em grupos HFL e HFLT comparado
ao grupo HF (arquivo adicional 2 ). Portanto, água
na folha de lótus quente extrair sozinho ou com
suplementação de taurina pode inibir o aumento
da gordura corporal induzida por uma dieta rica em
gordura em ratos.
Séricos do perfil lipídico
Perfis de lipídeos séricos são mostrados no arquivo
adicional 3 . As concentrações de soro de TG, CT e
LDL-C foram significativamente menores nos
grupos HFL e HFLT comparação com HF grupo.
Lotus água na folha quente extrair sozinho ou com
suplementação de taurina tem efeitos de diminuir a
concentração de soro TG, CT e LDL-C, e de
aumentar a proporção de HDL-C/TC. Estes
resultados estão de acordo com os resultados
anteriores [ 11 , 22 , 23 ] e sugerem que a
suplementação combinada de lótus extrair água na
folha quente e taurina mostrou um melhor perfil de
lipídios no sangue em comparação com água na
folha de lótus quente extrair sozinho.
Fotografia histológica
Crescimento excessivo de tecido adiposo resultados
da obesidade que inclui dois mecanismos de
crescimento: hiperplásica (aumento do número de
células) e hipertrófica (aumento do tamanho das
células) [ 24 ]. A aparência histológica de adipócitos
epdidymal foi irregular no grupo HF em relação ao
grupo N. No entanto, esta mudança morfológica
51
não aparecem em grupos e HFL HFLT (Figura (Figura
2). 2 ). Os tamanhos dos adipócitos epdidymal
foram significativamente maiores no grupo HF em
comparação com outros grupos e os grupos HFL e
mostrou o tamanho dos adipócitos HFLT
semelhante ao do grupo N (Figura (Figura 3). 3 ).
Estes resultados sugerem que água na folha de
lótus quente extrair sozinho ou com suplementação
de taurina pode inibir o acúmulo de lipídios no
tecido adiypocyte epidídimo.
Figura 2
Efeito do extrato de água na
folha de lótus quente com
taurina em adipócitos epidídimo
fotografia histológicos: fotografia
histológica dos adipócitos
epidídimo é alimentado "dieta
ou um alto teor de gordura ratos
'a ratos normais dieta com
suplementação de folha de lótus
(mais ...)
Figura 3
Efeito do extrato de água na
folha de lótus quente com
taurina no epidídimo adipócitos
Tamanhos dos adipócitos do
epidídimo: Efeito do extrato de
água na folha de lótus quente
com suplementação de taurina
52
em tamanhos de adipócitos
epidídimo em ratos alimentados
com uma dieta normal ou uma
gordura (mais ...)
Conclusões
Em conclusão, nossos resultados sugerem que a
suplementação de lótus extrair água na folha
quente e antiobesidade mostra taurina e efeitos
hipolipemiante em induzida por dieta ratos obesos.
Suplementação combinada de lótus extrair água na
folha quente e taurina mostrou um melhor efeito
sobre o perfil lipídico no sangue, em comparação
com lotus extrair água na folha quente sozinho.
Abreviaturas
FER: rácio de eficiência alimentar (FER (%) = [ganho
de peso corporal total (g) / ingestão alimentar total
(g)] × 100%); E-gordura: a gordura epididimal; R
teor de gordura: a gordura retroperitoneal; TG:
triglicérides; TC: colesterol total, HDL-C: colesterol
da lipoproteína de alta densidade; LDL-C: colesterol
da lipoproteína de baixa densidade: TC-(HDL-C + TG
/ 5); HDL-C/TC: proporção de HDL-C / Colesterol
Total
Interesses conflitantes
Os autores declaram que não têm interesses
conflitantes.
Contribuições dos autores
53
HD realizado design, execução, análise estatística,
preparação do manuscrito e coordenação total do
estudo. JSY, XZ e JYP participou na discussão, coleta
de dados e análise. SHK fornecido um método para
extrair folha de lótus. KJC guiada na concepção e
execução do estudo. Todos os autores leram e
aprovaram o manuscrito final.
Material suplementar
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Arquivo adicional de 2
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Arquivo adicional de 3
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Agradecimentos
Este artigo foi publicado como parte do Jornal de
Ciências Biomédicas Suplemento 17 Fascículo 1,
2010: Proceedings of the Meeting Internacional 17
de taurina. O conteúdo completo do suplemento
estão disponíveis online em
http://www.jbiomedsci.com/supplements/17/S1 .
54
Agradecemos ao Dong-A Pharmaceutical Co., que
doou taurina.
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Interesses conflitantes
Contribuições dos autores
Material suplementar
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Aterosclerose. 2010 Janeiro; 208 (1) : 19.
Publicado on line em 11 de junho 2009. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.06.002
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Os potenciais efeitos protetores da taurina sobre a doença coronariana 2
Oktawia P. Wójcik, Karen L. Koenig, Anne-Zeleniuch Jacquotte, Max Costa, e Yu Chen
Departamento de Medicina Ambiental, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, EUA
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York, NY 10016, EUA (AZJ, MC, YC), o Departamento de Farmacologia, New York University School of Medicine,
New York, NY 10016, EUA (MC)
Para correspondência e pedidos de separatas: Dr. Yu Chen, New York University School of Medicine, 650 First
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As contribuições dos autores foram os seguintes-OPW, KLK, AZJ, MC, e YC contribuíram para a concepção,
revisão e edição do manuscrito. Os autores não tinha conflito de interesses.
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67
Abstrato
Introdução
Metabolismo taurina e de transporte em humanos
Nível de taurina em alimentos
Mecanismos de proteção contra taurina CHD
Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Discussão
Referências
Abstrato
Nos seres humanos, taurina (2-aminoetanosulfónico ácido) é obtida principalmente a partir da dieta. Apesar
do fato de que os efeitos sobre a saúde de taurina são desconhecidos, taurina tornou-se um suplemento
popular e ingrediente em bebidas energéticas nos últimos anos. Evidências de estudos mecanicistas e animais
mostrou que as principais ações biológicas de taurina incluem sua capacidade de conjugar os ácidos biliares,
regular a pressão arterial (PA), e atuar como um potente antioxidante e anti-inflamatório. Estas ações sugerem
que altos níveis de taurina pode ser protetora contra a doença cardíaca coronária (CHD). No entanto, dados de
estudos epidemiológicos e de intervenção em humanos são limitados. Nós revisamos o que é conhecido sobre
o metabolismo da taurina, seu transporte no corpo, suas fontes de alimento, e as evidências de seu efeito
sobre a saúde cardiovascular de in vitro , animais e estudos epidemiológicos. Discutimos, também, deficiências
dos estudos em humanos que precisam ser abordadas no futuro. A identificação de taurina como um fator
preventivo para CC, pode ser de grande importância para a saúde pública.
Palavras-chave: Taurina, doença coronária, colesterol, pressão arterial, antioxidante
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Abstrato
Introdução
68
Metabolismo taurina e de transporte em humanos
Nível de taurina em alimentos
Mecanismos de proteção contra taurina CHD
Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Discussão
Referências
Introdução
Doença cardíaca coronária (CHD) diminuiu em os EUA como resultado de medidas preventivas, como a
cessação do tabagismo e tratamento da hipertensão, dislipidemia, diabetes mellitus e obesidade. No entanto,
CHD permanece o assassino único maior de homens e mulheres americanos, com uma estimativa de 8,7
milhões de homens EUA e 7,3 milhões de mulheres EUA afetados por DCC em 2005 ( 1 ). Identificação de
novos fatores que podem ajudar a reduzir a incidência de doenças cardiovasculares podem ter um impacto
importante de saúde pública.
Dieta pode influenciar a saúde do coração, e evidências recentes apoia firmemente a idéia de que fatores
dietéticos benéficos, tais como frutas, verduras, legumes, grãos integrais e óleos vegetais devem ser
consumidos de forma adequada. Em humanos, a dieta é a principal fonte de taurina (2-aminoetanosulfónico
ácido), uma molécula contendo enxofre ( Figura 1 ). Quantidades menores de taurina também são sintetizados
endogenamente no fígado a partir da metionina e cisteína. Taurina existe livremente no citosol e é mais
abundante no coração retina, desenvolvimento do cérebro e sangue ( Tabela 1 ). Hoje, a taurina é um
ingrediente-chave na "energia" bebidas como Red Bull (1000 mg), Monster (2000 mg) e Rockstar (3000 mg),
embora não haja nenhuma evidência de efeitos taurina sobre atividade física. A alta concentração de taurina
nessas bebidas popular, no entanto, ressalta a importância de avaliar as implicações potenciais para a saúde
de taurina. Nós revisamos o conteúdo taurina de diferentes alimentos e no metabolismo e transporte de
taurina no organismo. Examinamos evidências de in vitro , animal e humano estudos sobre o potencial de
taurina na proteção contra doença arterial coronariana. Discutimos também as deficiências dos anteriores
estudos em humanos e sugerir direções futuras.
69
Figura 1
Estrutura taurina
Tabela 1
As concentrações de taurina em vários tecidos
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Introdução
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Nível de taurina em alimentos
Mecanismos de proteção contra taurina CHD
Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Discussão
Referências
Metabolismo taurina e de transporte em humanos
Síntese de taurina começa no fígado com uma metilação de magnésio-catalisada de metionina para formar
homocisteína, um processo que pode ser revertida pela vitamina B12 e folato sintetase enzima dependente de
70
metionina ( Figura 2 adaptados a partir de ( 2 )). Em seguida, homocisteína doa seu grupo de enxofre para
formar cistationina e sob a influência de 5'phosphate-piridoxal (P5P) cistationina é quebrada em cisteína.
Cisteína, catalisada pela deoxygenase cisteína, combina-se com di-oxigênio para se tornar ácido cisteína
sulfínico, que é então descarboxilado pela cisteína sulfínico descarboxilase (CSAD) e P5P para hypotaurine.
Hypotaurine é oxidado a taurina pela desidrogenase hypotaurine. Alternativamente, a taurina é formada após
a oxidação do ácido cisteína sulfínico ao ácido cisteico e descarboxilação do ácido cisteico por P5P ( 3 ).
Figura 2
Síntese de taurina
Os seres humanos têm um baixo nível de CSAD, e, portanto, obter a maioria de seus taurina a partir de
alimentos ( 4 ). Taurina obtidos a partir de alimentos é absorvido pelo intestino delgado. Após o transporte de
absorção, carrier-mediada ativa na membrana borda em escova move taurina para enterócitos, que entregá-lo
para a veia porta ( 5 ). A taurina é então transportada para o fígado e liberada na circulação, podendo então
entrar nas células através do transportador taurina (Taut), que por sua vez responde à concentração de
taurina nas células ( 6 ). A alta concentração de taurina regulação baixa Taut , e taurina é excretado do corpo
na urina. Por outro lado, quando a concentração de taurina é baixa, Taut é regulada e taurina é reabsorvido
em circulação através dos túbulos renais no rim.
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Introdução
Metabolismo taurina e de transporte em humanos
Nível de taurina em alimentos
Mecanismos de proteção contra taurina CHD
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Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Discussão
Referências
Nível de taurina em alimentos
O teor médio de taurina em alimentos selecionados é mostrada na Tabela 2 . No geral, baixas quantidades de
taurina são encontradas em produtos lácteos, como sorvetes e leite de vaca. A maior quantidade de taurina
pode ser encontrado em frutos do mar, especialmente as vieiras, mexilhões e amêijoas. Grandes quantidades
de taurina também podem ser encontradas na carne escura de peru e frango, peru e mortadela. Cozinhar tem
sido demonstrado que não têm nenhum efeito adverso sobre os níveis de taurina ( 7 ), e valores taurina a
partir das fontes mesma comida são bastante consistentes em diversos estudos. A ingestão média diária de
taurina humano adulto não-vegetarianos tem sido estimada entre 40 e 400 mg ( 8 ), tipicamente caindo mais
perto da extremidade inferior do intervalo. No entanto, a quantidade de taurina biodisponível em seres
humanos após consumir alimentos que contêm taurina não é conhecido. Em pacientes com trauma humano,
uma dose-resposta foi encontrada entre a taurina administrado por via intravenosa em 00-50 mg / kg ea
quantidade de taurina no soro ( 9 ).
Tabela 2
Valores taurina em Alimentos
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Metabolismo taurina e de transporte em humanos
72
Nível de taurina em alimentos
Mecanismos de proteção contra taurina CHD
Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Discussão
Referências
Mecanismos de proteção contra taurina CHD
Nós revisamos dados de in vitro , animal, e limitados estudos em seres humanos da capacidade de taurina
conjugar ácidos biliares, regular a pressão arterial (PA), e reduzir o estresse oxidativo e inflamação.
Desintoxicação de lipídios
In vitro estudos e animal
Principal função taurina no organismo é a conjugação do colesterol em ácidos biliares, alterando a solubilidade
do colesterol e possibilitando sua excreção. Este processo pode ser acelerado através da regulação alta de 7alfa-hidroxilase (CYP7A1), a enzima limitante na produção de ácidos biliares ( 10 ). Taurina tem sido
demonstrado que têm tempo e dose-resposta efeitos sobre CYP7A1 níveis de mRNA em células Hep G2
(hepatoblastoma células humanas utilizadas para estudar a função do colesterol). Nessas células, o nível de
CYP7A1 mRNA aumentou com concentrações crescentes de taurina (2, 10 e 20 mmol / L) na presença e
ausência de colesterol de 0,2 mmol / L. Além disso, a expressão de CYP7A1 foi significativamente maior de 4
horas após o tratamento taurina do que nas células sem tratamento taurina, e continuou a aumentar
significativamente em 24 e 48 horas ( 11 ), sugerindo que o efeito da taurina pode ser sustentado.
Os perfis de colesterol de ratos, camundongos, hamsters, porquinhos da índia, coelhos e foram todos
demonstrou ser afetado pela taurina. Por exemplo, a suplementação de taurina de 0,25 - 50g/kg por duas
semanas levou a significativa dose-dependente de atenuação no aumento do colesterol sérico em ratos Wistar
alimentados com uma dieta rica em colesterol comparado com um grupo alimentado com uma dieta rica em
colesterol, sem suplementação. Este efeito tem sido atribuído a um aumento do nível de mRNA CYP7A1 no
fígado observada no grupo com suplementos de taurina ( 12 ).
73
Taurina pode também diminuir os níveis de colesterol através de uma regulação alta do receptor de
lipoproteína de baixa densidade hepática (LDLR) e / ou através de uma melhoria na ligação de LDL para LDLR.
Hamsters sírios dourados alimentados com uma dieta rica em gordura suplementada com taurina 1% por duas
semanas em comparação com hamsters não suplementado tinham reduzido significativamente o colesterol
total plasmático (317 vs 543 mg / dL) e LDL colesterol VLDL + (213 contra 460 mg / dL). Traçadores
radiomarcado LDL no corpo revelou que a taurina a atividade desregulada de LDLR, aumento da captação de
LDL pelo fígado, e aumento do volume de negócios LDL no sangue ( 13 ). Camundongos C57BL / 6 alimentados
com uma dieta rica em gordura suplementada com taurina 1% durante um mês, mostrou uma diminuição
significativa, em comparação com camundongos controle alimentados com uma dieta rica em gordura sem
taurina, no colesterol total (126 contra 181 mg / dL, respectivamente) e LDL + colesterol VLDL (70 contra 120
mg / dL, respectivamente). No entanto, os níveis de proteína no fígado LDLR medida por Western blot não
mostrou diferença entre os dois grupos ( 14 ). Estudos adicionais são necessários para esclarecer o papel
taurina na regulação LDL.
Estudos em humanos
Os efeitos da taurina sobre os níveis de lipídios foram examinados em vários pequenos estudos randomizados
( Tabela 3 ). Um estudo simples-cego de 22 voluntários saudáveis do sexo masculino japonês entre as idades
de 18-29 ( 15 ) examinaram os efeitos de 6 g / dia de suplementação de taurina versus placebo sobre os perfis
dos participantes de lipídios. Voluntários foram colocados em uma dieta de três semanas projetado para
aumentar os seus níveis de colesterol. O grupo controle apresentou um aumento estatisticamente significativo
nos níveis de colesterol total, colesterol LDL e LDL, enquanto os aumentos correspondentes do grupo com
suplementos de taurina eram menores e não estatisticamente significantes. No entanto, não se sabe se os
efeitos benéficos da taurina só seria visto entre os indivíduos com alto teor de gordura dieta.
Tabela 3
Estudos em humanos avaliando a Associação de Taurina com doença
cardíaca e Fatores de Risco CHD
Em um estudo randomizado duplo-cego de 30 estudantes universitários com sobrepeso ou obesos (índice de
massa corporal *IMC+ ≥ 25), que receberam 3 g / dia de suplementação de taurina ou placebo por sete
semanas, as alterações nos níveis lipídicos médios ao longo do tempo na grupo de tratamento foram
comparados com aqueles do grupo placebo. No início do estudo, não houve diferenças em nenhum parâmetro
74
entre os dois grupos. Após sete semanas de suplementação, triglicérides plasmáticos diminuiu 8 mg / dL no
grupo com suplementos de taurina, e um aumento de 3 mg / dL no grupo placebo. Essas mudanças foram
estatisticamente diferentes entre os dois grupos (p = 0,04). Além disso, o índice aterogênico [(colesterol total colesterol HDL) / HDL colesterol] foi reduzida no grupo com suplementos de taurina (2,75-2,30) após sete
semanas, e esta redução foi estatisticamente diferente das mudanças no grupo placebo (2,91 a 2.99).
Mudanças nas medidas, tais como colesterol total e HDL-colesterol não foram estatisticamente diferentes
entre os dois grupos ( 16 ). Estes achados sugerem que a taurina pode reduzir os níveis de triglicérides, no
entanto, limitações do estudo, incluindo pequeno tamanho da amostra, com apenas 15 participantes em cada
braço, comprimento curto de suplementação, e status de referência de saúde dos participantes, ligue para o
futuro de grandes estudos para confirmar a resultados.
Efeitos sobre o BP
In vitro estudos e animal
O principal mecanismo através do qual a taurina pode diminuir BP é pensado para ser a atenuação da
angiotensina II de sinalização, o que provoca vasoconstrição e, conseqüentemente, aumenta BP ( 17 ). Taurina
pode também reduzir BP através da melhoria do sistema cinina-calicreína no rim que causa vasodilatação ( 18
). Taurina também pode reduzir BP, diminuindo os níveis de adrenalina (que aumenta a freqüência cardíaca) e
noradrenalina (que provoca vasoconstrição). Em ratos hipertensos suplementadas com taurina 1,5% na água
de beber durante oito semanas, o nível de norepinefrina plasmática média nos ratos com suplementos de
taurina foi 383 pg / mL, significativamente menor do que no grupo controle (615 pg / mL). Houve também
uma diferença significativa entre o nível de adrenalina significa nos ratos com suplementos de taurina (232 pg
/ mL) em comparação ao grupo controle (892 pg / mL) ( 19 ).
Suplementação de taurina efectivamente controlada PA em modelos animais mais comum de hipertensão,
incluindo: ratos espontaneamente hipertensos (SHR) ( 19 ), deoxicorticosterona acetato de sal-ratos (DOCA-sal
/ Sprangue-Dawley) ( 20 ), sal-sensíveis Dahl-S ratos ( 21 ), ratos com hipertensão renovascular ( 22 ), e ratos
hiperinsulinêmico (Wistar) ( 23 ). Por exemplo, hipertensão e acidente vascular cerebral em SHR-prone SHR
(SHR-SP) ratos foi significativamente atenuada pela adição de taurina 3% para a água potável. Após 72 dias de
experimento, a diferença de BP entre o grupo controle eo grupo SHR-SP foi de 30 mmHg ( 24 ).
Estudos em humanos
75
As análises da OMS Doenças Cardiovasculares e Comparação alimentar (WHO-CARDIAC), um estudo
multicêntrico de corte transversal, têm sugerido uma correlação inversa entre a excreção urinária de taurina e
BP ( Tabela 3 , ( 25 )). Após o ajuste para os níveis de idade, sexo e de potássio, um estudo de diferentes
populações étnicas chinesas encontraram uma significativa correlação inversa entre a excreção de 24 horas
taurina e diastólica em 755 participantes Han e uma correlação inversa significativa entre a excreção de 24
horas e taurina tanto diastólica e PA sistólica em 125 participantes tibetano. O Uygur ou das populações Kazak
mostrou pequeno, não significativa correlação negativa entre 24 horas e excreção taurina tanto sistólica e
diastólica ( 25 ). Uma grande limitação do estudo é o seu desenho transversal em que a taurina e status BP
foram medidos ao mesmo tempo, tornando-se difícil saber qual temporalmente precedeu a outra. Potenciais
fatores de confusão que estão relacionadas tanto ao nível taurina e BP não foram considerados no estudo.
Além disso, fatores populacionais específicos que levaram a diferenças nas correlações entre os grupos étnicos
não foram investigados.
Uma correlação inversa entre a BP ea excreção taurina também tem sido visto em imigrantes japoneses no
Brasil ( 26 ). Neste estudo transversal, uma amostra da população com base de 433 de meia-idade japonesas
em Shimane e Okinawa, no Japão, e 269 japoneses emigra de Shimane e Okinawa para o Brasil mostrou que os
japoneses nativos tinham uma excreção urinária significativamente maior de taurina em comparação com
japonês imigrantes no Brasil. Esta observação foi consistente com um gradiente na prevalência de hipertensão
arterial e hipercolesterolemia com menor prevalência na vida japonesa no Japão em comparação com os
imigrantes japoneses residentes no Brasil ( 26 ), sugerindo o ambiente e não a genética como a fonte dos
gradientes de prevalência, incluindo um possível papel do consumo de taurina. Embora o estudo reconhece as
diferenças na dieta, não discutir as diferenças de estilo de vida entre os dois grupos. Uma vez que este estudo
utilizou prevalência ao invés de dados de incidência, a seqüência temporal de eventos não pôde ser
estabelecida.
Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo de 19 pacientes pré-hipertensos com idades entre 20 e 25
( 27 ), 6g de suplementação de taurina / dia diminuiu significativamente sistólica e diastólica ao longo do
tempo, enquanto que no grupo placebo BP não se alterou significativamente. Além disso, os níveis de
adrenalina plasmática no grupo de tratamento taurina diminuiu significativamente, mas permaneceu a um
nível semelhante no grupo placebo. Os níveis de norepinefrina diminuiu não significativamente em ambos os
taurina do completados e grupos placebo ( 27 ). Embora os resultados sugerem efeitos protetores de taurina,
testes estatísticos não foi realizado para comparar diretamente as mudanças longitudinais nos grupos de
tratamento e placebo. Outras limitações do estudo são o seu tamanho reduzido da amostra, com apenas ≤ 10
76
participantes em cada um dos grupos de estudo, de curta duração da suplementação (7 dias), eo fato de que
os participantes tinham hipertensão borderline preexistente, limitando a generalização dos resultados para
saudáveis indivíduos. No entanto, as conclusões sobre a norepinefrina foram consistentes com o estudo
discutido anteriormente por Mizushima et al ( 15 ), no qual os níveis de norepinefrina urinária aumentou
significativamente em indivíduos que receberam uma dieta colesterol alto, sem suplementação de taurina mas
não mudou significativamente em indivíduos alimentados com uma dieta rica em colesterol suplementadas
com taurina.
Anti-oxidantes e anti-inflamatório
In vitro estudos e animal
A aterosclerose é reconhecida como um processo inflamatório crônico resultante da oxidação e os radicais de
oxigênio. Atividade antioxidante, medida por substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), foi
significativamente menor no plasma de ratos Wistar machos alimentados com uma dieta rica em gordura
suplementada com 50 mg / kg / dia taurina por seis meses (1,6 nmol / ml) em comparação com ratos
alimentados uma dieta rica em gordura, sem suplementação com taurina (2,4 nmol / ml) ( 28 ). Soro TBARS
também foram significativamente mais baixos em apolipoproteína E camundongos deficientes após a
suplementação de taurina 2% por 12 semanas (8,6 nmol / mL), em comparação com os ratos sem
suplementação com taurina (11.1nmol/mL) ( 29 ).
Taurina também é conhecido por reagir com o ácido hipocloroso (HOCl), um poderoso oxidante, para criar
uma taurina cloramina mais estável (TauCl) in vivo para bloquear a produção de citocinas pró-inflamatórias.
Por exemplo, 0,4 mM TauCl adicionado ao leucócitos aderentes tomadas de voluntários saudáveis e ativado
com lipopolissacarídeos (LPS) reduziu significativamente a quantidade de interleucina-6 (IL-6) produzido. Em
neutrófilos murinos peritoneal com inflamação aguda ativados por interferon-γ recombinante (INF-γ) e LPS,
TauCl em concentrações que variam ,03-0,3 mmol / L inibiu significativamente a produção de IL-6, de maneira
dose-dependente ( 30 ).
A adesão de leucócitos circulantes de células endoteliais e sua migração transendotelial é um passo inicial da
aterosclerose ( 31 ). A expressão da molécula de adesão intracelular-1 (ICAM-1), que medeia a adesão célulacélula, foi reduzida em taurina em ratos Sprague-Dawley com espécies reativas de oxigênio prejudicada (ROS)
scavenging capacidade. Taurina administrado por via intravenosa em 200 mg / kg por 5 dias antes da indução
77
da inflamação impediu um aumento significativo na expressão de ICAM-1 no pós-capilar venular (região de
células endoteliais alta) ( 32 ).
A produção de fator de necrose tumoral-α (TNF-α), uma citocina pró-inflamatória importante, tem-se
mostrado downregulated por taurolidine, um derivado de taurina. Taurolidine bloqueou a produção de TNF-α
por 50-90% em células mononucleares do sangue periférico de doadores saudáveis estimuladas por LPS e INFγ ( 33 ). Além disso, a quantidade de TNF-α liberado do rato macrófagos-like RAW 264,7 células foi reduzida de
maneira dose-dependente por TauCl dada em concentrações que variam 0,2-1 mmol / L ( 34 ).
Estudos em humanos
Atividade taurina é antioxidante em seres humanos tem recebido pouca atenção. Num ensaio controlado com
placebo de 12 pacientes com angina estável ( 35 ), infusão intravenosa de 5g taurina 02:59 horas antes da
cirurgia de revascularização do miocárdio reduziu o nível de produtos da lipoperoxidação, um indicador de
ROS, durante a reperfusão (restauração do fluxo sanguíneo) . A relação de tensão média oxidativo
comparando reperfusão em amostras de biópsia pré-operatória foi de 1,12 no grupo pré-tratados taurina
contra 2,45 no grupo placebo ( 35 ). Estudos mais amplos são necessários para avaliar o efeito da taurina em
indivíduos saudáveis.
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Mecanismos de proteção contra taurina CHD
Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Discussão
Referências
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Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Tabela 3 inclui dois outros estudos em seres humanos da associação entre a taurina ea doença cardíaca. O
estudo da OMS-CARDÍACO ( 36 , 37 ), que recrutou amostras aleatórias de homens e mulheres 48-56 anos de
idade de 24 centros de estudo em 16 países, investigaram a correlação ecológica entre fatores dietéticos e
doenças isquêmicas do coração (DIC). Como esperado, os níveis de taurina urinário foram maiores em homens
japoneses (2,180.6 mmol / dia) e mulheres (1,590.0 mmol / dia), que teve o maior consumo de frutos do mar,
e as mais baixas em homens canadenses (191,6 mmol / dia) e mulheres russas (127,5 mmol / dia). A correlação
inversa significativa foi encontrada entre o valor do grupo de nível médio da excreção urinária de taurina e
ajustada por idade das taxas de mortalidade por DIC nas áreas de estudo, tanto em homens e mulheres. As
associações permaneceu significativa após ajuste para colesterol total, IMC e urinária de sódio às relações
excreção de potássio ( 36 ). A análise separada dos participantes do sexo masculino nos 16 países encontrados
ajustada por idade das taxas de mortalidade por DIC nas populações da área a ser significativamente
negativamente associado com a excreção urinária média taurina após o ajuste para o grupo de meios de IMC,
colesterol total, sódio urinário / potássio razão, ácidos graxos poliinsaturados e ácidos graxos poliinsaturados /
saturados relação de ácidos graxos ( 37 ). No entanto, os resultados deste estudo estão sujeitos a falácia
ecológica, porque não se sabe se os indivíduos que morreram de DIC, na verdade tinham baixos níveis de
excreção urinária de taurina e de ajuste de meios grupo de potenciais fatores de confusão não pode enfrentar
os efeitos de confusão no nível individual . Além disso, outros possíveis fatores de confusão relacionados à
ingestão de ambas as CHD e taurina, como tabagismo, atividade física e nível socioeconômico não foram
considerados. Além disso, os níveis de taurina urinário são instáveis e podem ser altamente dependente do
consumo alimentar diário que pode ser influenciada por mudanças sazonais na disponibilidade de alimentos.
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79
Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
Discussão
Referências
Discussão
Em animais, resumo e in vitro estudos têm fornecido insights sobre os mecanismos pelos quais a taurina pode
melhorar o perfil lipídico, BP mais baixos, e atuam como um antioxidante e anti-inflamação agente, sugerindo
um grande potencial de taurina para melhorar o perfil dos fatores de risco cardiovascular e reduzindo as
ocorrências de doenças cardiovasculares. Alguns pequenos estudos clínicos e estudos observacionais em
humanos também sugeriram benefícios de curto prazo da suplementação de taurina sobre o perfil lipídico e
BP.
Os dados existentes a partir de estudos em humanos indicam que a taurina pode conferir benefícios
substanciais na redução do risco de doença coronariana em nível populacional. Por exemplo, com base em
uma meta-análise de dados individuais para um milhão de adultos em 61 estudos prospectivos, a SBP 2 mmHg
inferior usual seria diminuir a mortalidade por acidente vascular cerebral 10% e as causas de mortalidade por
DIC ou outras vascular de 7% na meia idade ( 38 ). Um ensaio clínico de suplementação de taurina mostrou
que a taurina reduziu a pressão arterial 6 mmHg mais do que o placebo ( 27 ). No entanto, várias limitações
dos estudos existentes devem ser consideradas, incluindo: 1) desenho de estudo ecológico com análises
baseadas em nível de grupo de dados; 2) pequenos tamanhos de amostra nos ensaios clínicos randomizados,
com menos de 30 participantes em todos eles, 3 ) características das populações estudadas, incluindo
pacientes com doença coronariana já existente, hipertensão ou obesidade; e 4) de curto prazo de duração da
suplementação de taurina nos ensaios clínicos randomizados (≤ 2 meses) e 5) falta de informação sobre
potenciais fatores de confusão em observação estudos. Futuros estudos observacionais epidemiológicos que
abordam estas limitações são necessários para avaliar a longo prazo efeitos na saúde humana de taurina na
BP, o perfil de colesterol e outros fatores de risco para doença coronariana.
Atualmente não há estudos prospectivos epidemiológicos têm sido realizados para investigar possível
associação taurina, com incidência de doença coronariana. Uma das razões para isso poderia ser a falta de
uma medida confiável de longo prazo nível de taurina. Utilização de questionários para estimar a ingestão
dietética taurina é difícil porque o conteúdo de taurina difere sensivelmente por tipo de frutos do mar e corte
80
de carne, o que representa um desafio para calcular consumo de taurina a partir de questionários dieta.
Dosagens bioquímicas de taurina refletindo uma "dose interna" seria mais preciso. No entanto, é importante
avaliar até que ponto o nível medido na urina ou amostras de sangue flutua ao longo do tempo antes de usar
essas medições em grandes estudos epidemiológicos. Além disso, estilo de vida ou outros fatores nutricionais
que podem estar relacionados a níveis tanto taurina e resultados cardiovasculares são largamente
desconhecidos. Estes dados são necessários para apoiar a validade dos resultados obtidos em estudos
epidemiológicos de taurina e CHD.
Embora nenhum nível mínimo de consumo com efeito adverso foi definido para a taurina, um estudo recente
avaliação de risco designado o nível superior da suplementação de taurina, 3 g por dia. Esta avaliação foi
baseada em dados toxicológicos de uma revisão de todos os ensaios clínicos com humanos a suplementação
de taurina ( 39 ). Os únicos efeitos adversos observados após consumir uma dose de 3 g de taurina foram
distúrbios gastrintestinais. Note-se que a dose mínima utilizada nos ensaios existentes foi de 3 gr / dia, muito
maior do que a ingestão habitual de taurina da dieta (<0,4 g dia /). No entanto, uma associação inversa entre
taurina e CHD relacionados com os resultados tem sido relatado em estudos ecológicos, sem suplementação
de taurina, sugerindo que o potencial efeito benéfico da taurina podem existir em níveis inferiores. Estudos
futuros são necessários para avaliar a relação dose-resposta completa entre a ingestão de taurina e CHD
resultados relacionados. Embora alguns "bebidas energéticas" contêm altos níveis de taurina (> 1 g / porção),
eles também contêm grandes quantidades de cafeína e outros ingredientes, portanto, efeitos sobre a saúde
relacionados com o seu uso deve ser avaliado separadamente.
A relação entre fontes alimentares da taurina e da disponibilidade bioquímicos de taurina no corpo humano
aguardam investigação de pesquisa. Por exemplo, o conhecimento da equação específicas relacionadas a
ingestão de alimentos a nível sérico de taurina seria útil se a taurina tem efeitos preventivos. Além de taurina,
peixes e mariscos podem conter outros nutrientes ou contaminantes ambientais que podem influenciar a
saúde do coração, incluindo o colesterol, omega-3 os ácidos gordos, mercúrio, PCBs (bifenilas policloradas), e
dioxinas. Compreender o papel da taurina na etiologia CHD pode ajudar a melhorar atuais diretrizes dietéticas
para CHD. Mais pesquisas serão necessárias para avaliar se a taurina é benéfica para os subgrupos da
população com alto risco de CHD, ou aqueles que não possam ou não consumir regularmente carne ou frutos
do mar.
Em conclusão, considerando o in vitro , animal, humano e estudos revisados, existem vários mecanismos
plausíveis pelos quais a taurina pode diminuir o risco de CHD. No entanto, as evidências de estudos
81
epidemiológicos é limitada devido às falhas no desenho do estudo, tamanho da amostra, e as características
das populações de estudo. Estudos nutricionais de alimentos fontes de taurina e bioquímicos a disponibilidade
de taurina, bem como estudos epidemiológicos utilizando fatores de risco como doença coronariana ou
terminais são necessários para fornecer mais respostas definitivas sobre a influência dos níveis de longo prazo
taurina na pré-clínicos e clínicos resultados CHD.
Agradecimentos
Esta pesquisa foi apoiada pelos EUA concede: NIH concede ES000260, CA16087, CA098661 e American Heart
Association conceder 0835569D.
Notas de Rodapé
2 Esta pesquisa foi apoiada pelos EUA concede: NIH concede {"Type": "entrez de nucleotídeo", "attrs": {"text":
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Outras Secções ▼
Abstrato
Introdução
Metabolismo taurina e de transporte em humanos
Nível de taurina em alimentos
Mecanismos de proteção contra taurina CHD
Estudos em humanos de taurina e doenças do coração
82
Discussão
Referências
Referências
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87
Mariele Castilho Pansani
Influencia da deficiencia de
taurina no coracao
88
Orientador: Prof Adj. Sergio A. R. de Paiva
Co-orientador: Prof Adj. Leonardo A. M. Zornoff
Botucatu . Sao Paulo
2010
Dissertacao Apresentada a Faculdade de
Medicina, Universidade Estadual Paulista •gJulio
de Mesquita Filho•h, Campus de Botucatu, para
obtencao do titulo de Mestre em Fisiopatologia
em Clinica Medica, area de concentracao
Nutricao
FICHA CATALOGRAFICA ELABORADA PELA SECAO TECNICA DE AQUISICAO E TRATAMENTO
DA INFORMACAO
DIVISAO TECNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTACAO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP
BIBLIOTECARIA RESPO
89
TRABALHO TAURINA 
SAVEL: Selma Maria de Jesus
Pansani, Mariele Castilho.
Influencia da deficiencia de taurina no coracao / Mariele Castilho Pansani. .
Botucatu : [s.n.], 2010.
Dissertacao (mestrado) . Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade
Estadual Paulista, 2010.
Orientador: Sergio A. R. de Paiva
Co-orientador: Leonardo A. M. Zornoff
Assunto CAPES: 40101150
1. Insuficiencia cardiaca 2. Coracao - Doencas - Aspectos nutricionais
Palavras-chave: ƒÀ-alanina; Deficiencia; Ratos Wistar; Remodelacao cardiaca;
Taurina
•gA mente que se abre a uma nova ideia jamais voltara ao
seu tamanho original•h
Albert Einstein
DEDICATORIEDICATORIA
A Deus por me guiar pelos melhores caminhos e realizar meus sonhos.
Aos meus pais Benedito e Giseli por todo apoio, incentivo, devocao e
amor. Obrigada pelos ensinamentos essenciais da vida.
90
Ao meu irmao Rafael pela amizade infinita e admiracao.
A minha avo Nercy pelo apoio e incentivo em todas as etapas da
minha vida, principalmente, na minha formacao e educacao.
A tia Elizabet, tia Nordilia, tia Nilva, tio Augustinho e a prima Helen
pelo apoio e carinho em todos esses anos.
Ao meu namorado e companheiro Davi pela dedicacao, amor,
cumplicidade, encorajamento e tornar meus dias mais felizes.
•gNem mesmo o ceu, nem as estrelas, nem mesmo o mar e o infinito sao
maiores que o meu amor por voces!•h
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Ao Prof. Adj. Sergio Alberto Rupp de Paiva, meu orientador,
agradeco pelas horas dedicadas aos ensinamentos e discussao sobre
nosso trabalho e pela oportunidade concedida em realizar esta
pesquisa. Tambem agradeco a compreensao em minhas decisoes
profissionais e a competencia em conduzir esta dissertacao.
Ao Prof. Adj. Leonardo Antonio Mamede Zornoff, pela
dedicacao, ensinamentos e disponibilizada na co-orientacao desta
dissertacao e aconselhamento em decisoes importantes da minha
profissao.
AGRADAGRADECIMENTOS
91
Aos professores do departamento de clinica medica:
Beatriz B. Matsubara, Eline de Almeida Soriano, Irma
Godoy, Leonardo A.M. Zornoff, Luiz S. Matsubara e Sergio A. R. de
Paiva. Voces foram fundamentais para minha formacao. Obrigada
por todas as oportunidades e ensinamentos!
As amigas:
Bruna P. Rafacho, Eline de A. Soriano, Fabiana C. Marsola,
Fabiana G. Denipote, Franciele D. Vanini, Lidiane P. Ardisson,
Marita S. Mecca e Silvia J. Papini.
Minha familia em Botucatu! Por terem me apoiado para
realizacao desta dissertacao. Obrigada pela amizade e carinho.
Aos que colaboraram com a realizacao deste trabalho:
Prof. Adj. Luiz S. Matsubara e Profa Beatriz B. Matsubara
pela realizacao do estudo do coracao isolado e estudo ecocardiografico
e pela disponibilidade em colaborar com esta dissertacao.
Dr. Marcos Minicucci e Dra Paula S. A. Gaiolla pelos
ensinamentos, pela realizacao do estudo das metaloproteinases e
disponibilidade em contribuir com esta dissertacao.
Ao Professor Julio Sergio Marchini, ao Quimico Gilberto Joao
Padovan, da Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto . USP, pelo
92
espaco concedido e pela realizacao das dosagens da taurina.
Aos amigos do Centro de Pesquisas Experimentais do
Departamento de Clinica Medica Albano, Ana Paula, Danieli, Djon e
Ricardo pelo apoio e contribuicao com esta dissertacao.
Prof. Dr. Katashi Okoshi e Dra Paula S. A. Gaiolla pelo
excelente auxilio, contribuicao e avaliacao da minha prova de
qualificacao e melhoria desta dissertacao.
Funcionarios do Centro de Pesquisas Experimentais do
Departamento de Clinica Medica, aos funcionarios da Biblioteca e a
Secao de Pos Graduacao pelo apoio.
A coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de Nivel
Superior . CAPES pela concessao da bolsa de estudo.
Meus mais sinceros agradecimentos!
RESUMRESUMO
Ha evidencias que pacientes com insuficiencia cardiaca sao deficientes em muitos
micronutrientes, que representam importante papel na manutencao da homeostase do calcio,
no controle do estresse oxidativo e do metabolismo energetico-proteico. Estes pacientes
podem apresentar necessidades nutricionais que sao diferentes daquelas de individuos com
estado fisiologico normal. A taurina e um destes nutrientes e corresponde a 50% do total de
aminoacidos livres do coracao. Estudos in vivo mostraram que a deficiencia de taurina esta
93
associada a cardiomiopatia, a degeneracao da retina e ao retardo do crescimento. Foi realizado
estudo experimental para analisar a estrutura e a funcao cardiaca de ratos Wistar com
deficiencia de taurina induzida por s-alanina. Foram estudados 34 ratos machos, Wistar,
pesando 100g, casualizados em 2 grupos: grupo controle (C), grupo deficiente em taurina (T
(-)). O grupo T (-) recebeu 3% de beta-alanina na agua para provocar a deficiencia de
taurina. Apos 1 mes de tratamento os animais foram submetidos a avaliacao ecocardiografica,
avaliacao funcional pelo coracao isolado, avaliacao morfometrica, avaliacao histopatologica,
avaliacao da atividade das metalloproteinasess e determinacao da concentracao de taurina no
plasma e no tecido cardiaco. A deficiencia de taurina por tratamento com solucao de s-alanina
resultou em atrofia cardiaca verificada por afinamento da espessura da parede ventricular,
menor peso seco do ventriculo esquerdo e por menores valores de area seccional dos miocitos.
Outro achado em nosso estudo foi que o grupo deficiente em taurina apresentou remodelacao
excentrica verificada por maior cavidade ventricular (diametro sistolico do ventriculo
esquerdo), menor espessura da parede posterior do ventriculo esquerdo e menor valor da
geometria ventricular (razao entre as medidas da espessura da parede posterior e do diametro
diastolico do ventriculo esquerdo). Em relacao a funcao diastolica, os dados sao compativeis
com piora da diastole nos animais deficientes em taurina. O grupo deficiente em taurina
apresentou menor velocidade da onda A, maior razao onda E e onda A, e tendencia menor do
tempo de relaxamento isovolumetrico corrigido pela frequencia cardiaca. Em relacao a funcao
sistolica, os dados ecocardiograficos, sao compativeis com disfuncao sistolica. Foi possivel
94
observar menor fracao de ejecao, porcentagem de encurtamento e debito cardiaco no grupo
deficiente em taurina. Alem disso, no presente estudo nao foi evidenciado aumento de fibrose
por meio do estudo por microscopia optica e nem a maior ativacao de metalloproteinasess.
Portanto, pode-se concluir que a deficiencia de taurina promoveu alteracoes estruturais e
funcionais cardiacas com caracteristicas proprias.
Palavras-chave: ratos Wistar; deficiencia; taurina; s-alanina; remodelacao cardiaca.
AABSTRACT
Micronutrients deficiency is observed in heart failure patients. These micronutrients play
important role in maintaining calcium homeostasis, controlling oxidative stress and
protein/energy metabolism. Heart failure patients may present different nutritional
requirements than those individuals who are healthy. Taurine is one of these nutrients and
represents 50% of total free amino acids of the heart. Additionally, in vivo studies have related
taurine deficiency to poor growth, cardiomyopathy and retina degeneration.
One study was conducted to evaluate the structure and cardiac function of rats with or without
taurine deficiency. Thirty-four male Wistar rats (body weight = 100g) were weighed and
randomly assigned to 1 of 2 treatments (d 0): Control (C) or taurine-deficient (T (-)). Betaalanine
in a concentration of 3% was added to water to induce taurine deficiency in T (-). On
d 30, rats were individually submitted to echocardiography, functional assessment of isolated
heart, morphometrical, histopathological and metalloproteinase activity evaluation. At the
same day individual blood and cardiac tissue samples were collected to determine taurine
95
concentration in plasma and heart. Rats treated T (-) presented cardiac atrophy verified by
lower ventricular wall thickness, lesser dry weight of left ventricle, lower myocytes sectional
area, eccentric cardiac remodeling verified by larger ventricular cavity (systolic diameter of
left ventricle), lower posterior wall thickness of left ventricle and lower ventricular geometry
(ratio between the measurements of posterior wall thickness and diastolic diameter of left
ventricle). In addition, diastolic function was affect in T (-) rats due to diastole impairment.
Rats treated T (-) showed lower velocity of A wave, higher ratio between E and A wave, and
tend to have lower isovolumetric relaxation time corrected by heart rate. Systolic dysfunction
was assessed by echocardiography results. Lower ejection fraction, fractional shortening and
cardiac output was also observed in T (-) rats. Moreover, in the present study were not
observed increased fibrosis by optical microscopy assessment and even greater activation of
metalloproteinases. These data imply that taurine deficiency appears to promote structural and
functional cardiac alterations with unique characteristics.
Key-words: Wistar rats, deficiency, taurine, s-alanine, cardiac remodeling.
SU SUMARIO
I. INTRODUCAO ................................................................... 20
II. HIPOTESE DO TRABALHO ...........................................29
III. OBJETIVO ......................................................................... 31
IV. MATERIAL E METODOS .............................................. 33
V. RESULTADOS .................................................................. 46
96
VI. DISCUSSAO ...................................................................... 71
VII. CONCLUSAO ................................................................... 78
VIII. REFERENCIAS ............................................................ 80
II. INTRODUCAO
20
1. INTRODUCAO
I
SUFICIE
CIA CARDIACA
A insuficiencia cardiaca (IC) e a via final comum da maioria das doencas que
acometem o coracao, sendo um dos mais importantes desafios clinicos atuais na area da
saude. Trata-se de problema epidemico em progressao 17. E uma sindrome clinica complexa
de carater sistemico, definida como disfuncao cardiaca que ocasiona inadequado suprimento
sanguineo para atender necessidades metabolicas do organismo em diferentes situacoes 8. No
ano de 2007, as doencas cardiovasculares representaram a terceira causa de internacoes no
SUS, com 1.156.136 hospitalizacoes. A IC e a causa mais frequente de internacao por doenca
cardiovascular 8.
Em relacao a fisiopatologia, aceita-se que o quadro de IC ocorra em diferentes
etapas. Inicialmente, ao reagir a determinada agressao, ocorre o processo de remodelacao
97
cardiaca, que se caracteriza por alteracoes geneticas, estruturais e bioquimicas. Essas
alteracoes irao se manifestar clinicamente por alteracoes no tamanho, na massa, na geometria
e na funcao do coracao, em resposta a uma determinada injuria 16, 51, 52. Inicialmente, esse
processo pode ser adaptativo e posteriormente, resultara em disfuncao ventricular progressiva
que acarretara prejuizos a capacidade funcional do coracao 82.
Ha evidencias que pacientes com IC sao deficientes em muitos micronutrientes,
que representam importante papel na manutencao da homeostase do calcio, no controle do
estresse oxidativo e do metabolismo energetico-proteico 69, 77. Estes pacientes podem
apresentar necessidades nutricionais que sao diferentes daquelas de individuos com estado
fisiologico normal 1.
21
A taurina e um destes nutrientes e sua deficiencia tem sido mostrada como uma
das causas de IC em caes e gatos 1. Azuma et al. 3-5 mostraram que a administracao de taurina
melhorou os sintomas e sinais da IC em humanos. Por isso, Allard, et al. 1 e Birdsall 7
sugerem que a reposicao desse nutriente deveria ser considerada como coadjuvante na terapia
da IC.
Em estudo •gcrossover•h duplo-cego controlado /placebo mostrou que a taurina e
agente efetivo no tratamento da IC sem efeitos adversos. Neste estudo, pacientes com IC
receberam suplementacao 6g de taurina ou placebo por dia durante quatro semanas. Onze de
14 dos pacientes, enquanto recebiam taurina, apresentaram melhora da dispneia, da ausculta
98
pulmonar, dos sinais de descompensacao do coracao direito e das anormalidades observadas
no exame radiologico de torax enquanto que no periodo do tratamento com placebo apenas
tres apresentaram melhora 4.
CARACTERISTICAS GERAIS DA
TAURI
A
Taurina (2-acido aminoetanosulfonico) e um aminoacido que possui
caracteristicas singulares, por possuir grupo amino no carbono ƒÀ e nao no carbono ƒ¿ como
usual. E por esta razao que este aminoacido nao e incorporado na sintese proteica. Apresenta
o grupo sulfonico (SO3H) em substituicao ao grupo carboxila (COOH) 30, 57, 71
Figura 1 . Estrutura da taurina
22
E aminoacido sulfurado condicionalmente essencial, pois suas concentracoes
plasmaticas diminuem em determinadas situacoes de estresse metabolico como: sepse,
traumas e cirurgias 7, 15, 65. Estudos in vivo mostraram, tambem, que a taurina e essencial
durante o desenvolvimento de mamiferos, ja que estes possuem capacidade limitada em
sintetiza-la 70, 71. Esta presente em altas concentracoes no plasma e celulas de mamiferos e e o
aminoacido livre mais abundante no musculo cardiaco 30.
FU
COES
99
O papel fisiologico da taurina nao e totalmente conhecido, mas este aminoacido
esta envolvido em varios processos biologicos: formacao de sais biliares, osmorregulacao,
inibicao do estresse oxidativo, acao anti-inflamatoria, estabilizacao de membrana, modulacao
dos niveis de calcio celular, imunomodulacao, modulacao atividade da insulina, acao antihipertensiva,
acao anti-aterogenica, hepatoprotecao e neurotransmissao 7, 10, 70, 78, 79.
METABOLIZACAO E
ECESSIDADES
O conteudo corporal de taurina e derivado: (1) da dieta, (2) da sintese,
principalmente, no figado e (3) da reabsorcao renal 70.
As principais fontes alimentares de seres humanos sao: leite materno, formulas
lacteas infantis, produtos de origem animal (principalmente peixes e frutos do mar), ovos,
bebidas energeticas e algumas algas 29, 79.
No figado, a taurina pode ser sintetizada a partir da metionina (aminoacido
essencial) e da cisteina (aminoacido nao essencial) e necessita da enzima piridoxal-5-fosfato
(forma ativa da vitamina B6) como coenzima das enzimas cistationina sintase, cistationase e
da acido cisteinossulfinico descarboxilase (CSDA) 21, 30, 66, desta forma a dieta deficiente em
vitamina B6 tem efeito negativo na sintese de taurina 21, 30. A capacidade de sintese de taurina
23
e diferente entre os orgaos, entre as especies e entre as diferentes faixas etarias. Por exemplo,
o figado apresenta maior concentracao de todas as enzimas necessarias para a biossintese de
100
taurina, enquanto o cerebro, apesar de conter atividade CSDA adequada, apresenta atividade
limitada da cistationase 30. O figado de humanos, macacos e gatos possuem atividade da
CSDA extremamente baixa enquanto figados de ratos e caes possuem alta atividade, deste
modo com maior biossintese de taurina 30. Estudos realizados com animais jovens mostram
baixa capacidade de sintese de taurina quando comparados com animais adultos 30, 65. Assim,
animais jovens sao mais dependentes da taurina provinda da dieta que os animais velhos e
estes sao mais dependentes da oferta adequada de cisteina e metionina na dieta 30.
Figura 2 . Metabolismo da Taurina
A absorcao e pequena pelos enterocitos, aproximadamente, 200mg/dia
provenientes de produtos animais 44. A absorcao intestinal e reabsorcao renal de taurina
24
aumentam quando a dieta e pobre neste aminoacido, por outro lado, quando a ingestao de
taurina e alta, a excrecao se torna aumentada 28.
Existem dois mecanismos de transporte que controlam o movimento de taurina
atraves da bordadura em escova nas vilosidades do intestino delgado: o transportador TauT
(•gtaurine transport•h) e o sistema PAT (•gproton-coupled amino acid transporter•h). Nos ultimos
anos, os estudos enfocaram o transportador TauT, que e caracterizado por possuir alta
afinidade e baixa capacidade de transportar taurina e s alanina. Este transportador e Na+ e Cldependente
e e eficiente na captura de taurina quando ha baixas concentracoes deste
aminoacido na luz intestinal 2. Esta situacao ocorre na dieta pobre em taurina e entre as
101
refeicoes 2. O TauT foi isolado em ratos 68, em camundongos 39 e em humanos 56 e tem sido
chamado tanto de transportador s aminoacidos como transportador taurina 2.
O sistema PAT1, tambem, foi isolado em ratos 59, em camundongos 9 e em
humanos 13. Este transportador, ao contrario do TauT, possui baixa afinidade e alta
capacidade de transportar taurina e s alanina. Sao H+ e pH dependentes e apresentam
eficiencia na captura de taurina quando ha altas concentracoes de taurina na luz intestinal 2.
Os produtos finais do catabolismo da taurina sao o acido isetionico (acido 2hidroxietanesulfonico) e sulfato inorganico 32. Em ratos e humanos a principal via de excrecao
e a urinaria e em humanos tambem e excretado pela via biliar. Taurina e pouco absorvida pelo
tubulo renal proximal, consequentemente a urina contem concentracoes iguais ou maiores do
que a do plasma 30.
Estudos in vivo mostram que a deficiencia de taurina esta associada a
cardiomiopatia, a degeneracao da retina e ao retardo do crescimento, principalmente durante o
desenvolvimento 71.
A deficiencia de taurina pode ser produzida das seguintes maneiras em animais de
experimentacao:
25
1) por restricao alimentar de taurina, como a usada em gatos, caes e raposas 72;
2) por competicao pelos transportadores com o uso de ƒÀ-alanina, como a usada em
modelos de ratos e camundongos 47, chamada de deplecao farmacologica 38. Exemplos de uso
102
deste modelo: Parildar et al. 48 usaram ratos machos Wistar tratados com ƒÀ-alanina (3%) na
agua por um mes, estes apresentaram diminuicao de 20% dos niveis de taurina no coracao e o
estudo de Dawson et al. 18 em ratos Sprague-Dawley com o mesmo protocolo, foi observado
diminuicao de 30% da concentracao de taurina;
3) por mutacao genica (gene taut-/-) como no modelo de camundongo estudado
por Warskulat et al. 75;
4) por diminuicao da sintese, como ocorre na infusao de TNF-ƒ¿ em animais
experimentacao. Nesta situacao, acontece a reducao da transsulfuracao da metionina e cisteina
com a diminuicao das concentracoes de glutationa e taurina 27.
Com relacao a toxicidade da taurina, nao sao observados sinais e sintomas
relacionados ao excesso de taurina. O seu uso por seres humanos chega a 6 g/dia sem sinais
adversos 11.
I
DICADORES BIOLOGICOS
Estima-se que a quantidade de taurina nos tecidos depende da biossintese,
degradacao, capacidade de transporte e captacao 29.
A concentracao intracelular de taurina e de 5-50mM, a concentracao plasmatica
de 40-100ƒÊM e no miocardio e de, aproximadamente, 30mM, sendo que concentracao
plasmatica . 25ƒÊM e indicativo de deplecao 14, 29.
103
TAURI
A E CORACAO
26
Taurina corresponde a 50% do total de aminoacidos livres do coracao 34. A
captacao de taurina pelo musculo cardiaco ocorre por via de transporte especifica para ƒÀ
aminoacidos e geralmente, o transporte ocorre contra gradiente de concentracao que pode
estar tao alto quanto 400:1 e a absorcao parece saturar-se aproximadamente a 200ƒÊM 31.
Os estudos mostram que um dos efeitos cardiacos da taurina e provavelmente
devido a sua capacidade de proteger o coracao dos efeitos nocivos resultantes do excesso de
calcio, por exemplo induzir a morte celular 61. O transito de calcio (Ca++) intracelular e um
dos principais mecanismos reguladores do ciclo de contracao e relaxamento cardiaco.
Enquanto a rapida elevacao do Ca++ citosolico induz a contracao, sua diminuicao provoca o
relaxamento. Desta forma, a atividade de diferentes canais e bombas localizados no sarcolema
e no reticulo sarcoplasmatico regulam o transito de Ca++ intracelular, modulam a
contratilidade e o relaxamento do miocardio 46. A taurina pode direta ou indiretamente ajudar
a regular os niveis de ion Ca++ intracelular, modulando a acao de canais de Ca++ dependente e
regular os canais de Na+ 7, 62, mantendo desta forma, sua homeostase. Quando quantidades
adequadas de taurina estao presentes, os danos miocardicos causados pelo Ca++ reduzem
significativamente, talvez pela interacao entre taurina e proteinas de membrana 35.
Ainda dentro das acoes regulatorias de transporte de ions, a taurina possui papel
104
osmorregulador. No estresse osmotico, acontecem trocas de ions e taurina entre as celulas e o
meio extracelular com o intuito de manter o equilibrio osmotico. Em presenca de estresse
hiposmotico, a celula libera rapidamente taurina e eletrolitos, enquanto os mesmos solutos sao
acumulados no estresse hiperosmotico. Portanto, a restauracao do equilibrio osmotico
depende tanto da taurina quanto dos ions e quanto mais taurina sair ou entrar na celula, menor
sera a requisicao dos ions. O desequilibrio osmotico afeta o tamanho do citoplasma, assim a
taurina previne alteracoes no tamanho das celulas 63.
27
Outro potencial mecanismo das acoes cardiovasculares da taurina refere-se ao fato
de que ela protege as membranas lipossomicas contra danos causados por radicais livres. O
estresse oxidativo e um dos principais moduladores do processo de remodelacao cardiaca.
Entre outros mecanismos fisiopatologicos, uma das principais consequencias do estresse
oxidativo e a lipoperoxidacao. Logo, o estresse oxidativo pode ser indutor de danos celulares
que alteram variaveis funcionais e estruturais cardiacas, participando da fisiopatologia da
insuficiencia cardiaca secundaria a varios estimulos 21. A acao antioxidante da taurina seria
por meio da eliminacao desses componentes e por reforcar tanto as membranas dos miocitos
como as terminacoes nervosas simpaticas do coracao 21.
A taurina, tambem, protege o coracao pela sua acao antiinflamatoria, este
aminoacido se liga ao acido hiplocloroso (HOCl), poderoso oxidante, para formar a taurina
cloramina (TauCl), composto mais estavel. Esta reacao tem a capacidade de bloquear
105
citocinas pro-inflamatorias 10, 78. A taurolidina, composto derivado da taurina, possui a
capacidade de bloquear a producao do fator de necrose tumoral ƒ¿ (TNFƒ¿), importante
citocina pro-inflamatoria, em 50-90% em humanos 78.
Em estudos com gatos e caes, a deficiencia de taurina foi relacionada com o
desenvolvimento de cardiomiopatia, que foi resolvida com a administracao de taurina 24, 53.
Foi observado em ratos que a inducao farmacologica da deplecao de taurina levou a alteracoes
eletrocardiograficas 36, de contratilidade no musculo papilar 37 e desordens dos filamentos
contracteis e a perdas miofibrilares na ultraestrutura 38. No modelo de camundongos
transgenicos a delecao do gene TauT por Ito et al. 33 resultou na atrofia cardiaca, danos
mitocondriais e das miofibrilas e disfuncao cardiaca.
Portanto, a taurina parece desempenhar papel fundamental na manutencao da
estrutura e funcao cardiaca. E conhecida a importancia da taurina no coracao e nas alteracoes
morfologicas e funcionais, usando o modelo de deficiencia de taurina por mutacao genica. No
28
entanto, sao poucos os achados de morfologia e de funcao cardiacas na deficiencia de taurina
por inducao farmacologica em ratos.
IIII. HIPOTESE
30
2. HIPOTESE DO TRABALHO
Os dados expostos anteriormente permitem levantar a hipotese de que a
106
deficiencia de taurina em ratos Wistar promove remodelacao cardiaca com piora da funcao
cardiaca.
IIIIII. OBJETIVO
32
3. OBJETIVO
Analisar a estrutura e a funcao cardiaca de ratos Wistar com deficiencia de taurina
induzida por s-alanina.
IVIV. MATERIAL E METODOS
34
4. MATERIAL E METODOS
DELI
EAME
TO
EXPERIME
TAL
O projeto de pesquisa foi conduzido apos aprovacao pela Comissao de Etica
Experimental em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu . UNESP.
No presente estudo foram utilizados ratos Wistar machos, com media de 21 dias
de idade, previamente higidos, pesando aproximadamente 100g, provenientes do Bioterio
Central da Universidade Estadual Paulista •gJulio de Mesquita Filho•h de Botucatu.
107
Os ratos foram distribuidos de modo aleatorio em dois grupos: controle (C; n=17)
e deficiente em taurina (T (-); n=17). Os animais foram mantidos em gaiolas individuais de
polipropileno forradas com maravalha de Pinus esterilizadas, em ambiente com temperatura
controlada de 25 •} 10C e submetidos a ciclos claro-escuro de 12 horas.
Os grupos receberam racao comercial RC FOCUS 1765 CAMUNDONGOS PP
(AgroceresR) e agua ad libitum. No grupo T(-) foram diluidos 3% de ƒÀ-alanina na agua. A
ingestao alimentar dos animais foi controlada diariamente. O consumo de agua ou solucao foi
mensurado em dias alternados. Os animais foram pesados semanalmente, utilizando-se uma
balanca digital MettlerR modelo Spider 2. Apos 30 dias de tratamento os animais foram
estudados por meio de ecocardiografia, estudo funcional pelo coracao isolado e coleta de
material biologico para realizacao de exames laboratoriais e de microscopia optica.
35
ESTUDO
FU
CIO
AL
ESTUDO
•gI
VIVO•h
O estudo foi realizado por meio de Doppler-ecocardiografia transtoracica
108
convencional com equipamento Phillips (HDI 5000) dotado de transdutor eletronico setorial
multifrequencia (7,5 a 12 MHz), seguindo-se a padronizacao descrita na literatura 60.
Ratos Wistar
100g
C; (n=17)
Dieta Padrao + Agua
T (-); (n=17)
Dieta Padrao + Solucao
s-alanina 3%
Ecocardiograma
Ecocardiograma
1-Estudo funcional do coracao isolado
2-Teor de agua
3-Histologia do colageno
4-Area seccional do miocito
5-Dosagem de taurina no VE
6-Determinacao de metaloproteases
1-Estudo funcional do coracao isolado
2-Teor de agua
3-Histologia do colageno
109
4-Area seccional do miocito
5-Dosagem de taurina no VE
6-Determinacao de metaloproteases
36
Todos os animais foram anestesiados com cloridrato de cetamina (50mg/kg) e
cloridrato de xilidino (1mg/kg) por via intramuscular, seguido de tricotomia da regiao anterior
do torax. Apos estes procedimentos os animais foram posicionados em decubito dorsal para a
realizacao do ecocardiograma. Foram analisadas imagens monodimensionais obtidas com o
feixe de ultra-som orientado pela imagem bidimensional, obtida com o transdutor na posicao
para-esternal eixo menor. A imagem da cavidade ventricular esquerda foi obtida posicionando
o cursor do modo-M logo abaixo do plano da valva mitral entre os musculos papilares. As
imagens da aorta o do atrio esquerdo tambem foram obtidas na posicao para-esternal eixo
menor com o cursor do modo-M passando pelas valvulas da valva aortica. As medidas, em
milimetros, do diametro diastolico de ventriculo esquerdo (DDVE), diametro sistolico de
ventriculo esquerdo (DSVE), espessura da parede posterior (EPP), diametro do atrio esquerdo
(AE) e diametro da aorta (AO) foram realizados, por meio do cursor do proprio equipamento,
durante o exame. Tres a cinco ciclos consecutivos foram utilizados para a realizacao das
medidas, obtendo-se a media aritmetica em seguida. As imagens dos registros das camaras
ventriculares, modo M, foram arquivadas para eventuais consultas posteriores.
Os fluxos diastolico transmitral e sistolico transvalvar aortico foram obtidos com
110
o transdutor colocado nas posicoes apicais quatro e cinco camaras, respectivamente,
permitindo as medidas da onda E (E) (cm/s), onda A (A) (cm/s), velocidade maxima do fluxo
sanguineo na via de saida do ventriculo esquerdo (VAO) (cm/s). A frequencia cardiaca (FC)
foi estimada pelo tempo entre dois batimentos consecutivos. O tempo entre, o final da ejecao
e o inicio do enchimento diastolico ventricular, corresponde ao tempo de relaxamento
isovolumetrico (TRI) (ms). Essa variavel foi normalizada pela frequencia cardiaca, conforme
formula abaixo. As medidas referentes aos fluxos tambem forma realizadas diretamente no
monitor do ecocardiografo, obedecendo a mesma sistematica descrita acima.
37
As outras variaveis derivadas de formulacoes, a partir das medidas realizadas
estao descritas abaixo:
EPP/DDVE
AE/AO
Onda E/A
MVE = {{[DDVE + (2 x EPP)]3 . (DDVE)3 } x 1,04} / 1000 (g) ,
sendo MVE a massa do ventriculo esquerdo.
FE = (DDVE3 . DSVE3) / DDVE3, sendo FE a fracao de ejecao do
ventriculo esquerdo.
%ENC = [(DDVE . DSVE) / DDVE] x 100 (%), sendo %E a
porcentagem de encurtamento do ventriculo esquerdo.
111
TRIc = TRI/•ãRR (ms), sendo TRIc o tempo de relaxamento
isovolumetrico corrigido para FC e RR o tempo em milissegundos entre dois batimentos
consecutivos.
O estudo •gin vivo•h possibilitou avaliar a funcao sistolica e diastolica do ventriculo
esquerdo, alem de permitir acesso aos indicadores de remodelacao cardiaca como massa
miocardica e dimensao das camaras 60.
ESTUDO
•gI
VITRO•h
Estudo da funcao ventricular em coracao isolado: preparacao de Langendorff
Apos o estudo ecocardiografico, 6 animais C e 6 animais T (-), que foram
submetidos ao ecocardiograma, receberam tiopental sodico (50 mg/kg, IP) e heparina (1000
UI), por via intraperitoneal e ventilados com pressao positiva e oxigenio a 100%. A seguir
foi efetuada a esternotomia mediana, com ventilacao assistida, e dissecada a aorta
38
ascendente. A aorta foi cateterizada com canula de metal numero 15 a e iniciada a perfusao
retrograda com solucao de Krebs-Henseleit com a seguinte composicao em mmol/l: 115
NaCl, 5,4 KCl, 2,5 CaCl2, 1,2 MgPO4, 1,15 NaH2PO4, 1,2 Na2SO4, 25 NaHCO3 e 11
glicose. Antes de sua utilizacao essa solucao foi filtrada com filtro de acetato de celulose
com poro de 5 micrometros. A solucao acima foi acrescida de insulina 10 UI/l e manitol, na
112
concentracao de 8 mmol, para assegurar maior preservacao miocardica 81.
Os coracoes foram removidos da caixa toracica e colocados em aparelho de
estudo de coracao isolado, tamanho 3 tipo 830 (Hugo Sachs Elektronik-Germany), com
pressao de perfusao constante de 75 mmHg. A solucao nutriente foi continuamente
oxigenada com mistura gasosa de 95% de oxigenio e 5% de CO2, a temperatura de 37 oC,
pH entre 7,3 e 7,4. O atrio esquerdo foi aberto e o apice do ventriculo esquerdo puncionado
com agulha, para drenar a cavidade ventricular, evitando-se acumulo de liquido no seu
interior. Um balao de latex, atado ao tubo de polietileno PE 90, foi colocado na cavidade
ventricular. A outra extremidade do tubo de polietileno foi conectada a uma torneira de 3
vias, sendo uma das vias acoplada a um transdutor de pressao (Stathan P23 XL) e a outra, a
uma seringa de 1 ml, que permite a variacao do volume do balao intracavitario. A
musculatura atrial direita, compreendendo o nodulo sinoatrial foi extirpada e um eletrodo de
marcapasso artificial colocado no miocardio do ventriculo direito para se manter,
artificialmente, a frequencia cardiaca de 250 bpm.
Por meio da preparacao descrita, foram obtidas curvas de Starling com infusao
de liquido no balao, variando a pressao diastolica no ventriculo esquerdo de 0 a 25 mmHg,
atraves de incrementos graduais de 5 mmHg, registrando-se a pressao sistolica
correspondente a cada variacao de volume. Foram registradas, tambem, a primeira derivada
positiva de pressao (+dP/dt) e a derivada negativa de pressao (-dP/dt). Esses indices sao,
39
113
respectivamente, utilizados como parametros de funcao contratil e relaxamento do
ventriculo esquerdo. A complacencia do ventriculo esquerdo foi calculada a partir da
variacao no volume requerida para aumentar a pressao diastolica de zero para a 25 mmHg
(
25, mL) 20. A razao V0/PC (mL/g) foi utilizada como parametro de normalizacao do
tamanho da camara, onde V0 e volume para obtencao de pressao ventricular diastolica nula
e PC e peso corporal 20.
O estudo funcional consistiu dos seguintes passos:
Determinacao do volume para obtencao de pressao ventricular
diastolica de nula (V0);
A partir do V0 foram acrescidos, sucessivamente, 20 microlitros de
agua ao volume do balao ate obter-se pressao diastolica de 25 mmHg. A cada acrescimo,
foram registradas as curvas de pressao do VE e da primeira derivada temporal da pressao,
utilizando-se um poligrafo da GOULD, modelo Windowgraf;
A calibracao dos tracados permitiu a afericao das pressoes sistolicas e
diastolicas do ventriculo esquerdo correspondentes aos diferentes volumes.
Terminado o experimento, o coracao foi retirado do aparato de perfusao
e os ventriculos direito foram separados e pesados.
COLETA DE MATERIAL BIOLOGICO
Dos animais submetidos ao estudo do coracao isolados foram coletados sangue,
antes da retirada do coracao e figado. Apos o estudo, os coracoes foram dissecados,
114
separando-se o ventriculo esquerdo (VE) do ventriculo direito (VD) para armazenamento e
nao foram utilizados para afericao de peso dos tecidos ou teor de agua, ja que foram
perfundidos de forma artificial por solucao nutritiva. Os 11 animais controle e os 11 animais
40
deficientes em taurina, nao submetidos ao estudo do coracao isolado, foram anestesiados por
administracao de pentobarbital sodico (50mg/kg) intraperitoneal. Destes animais foram
coletados sangue, figado e coracao.
O sangue de todos os animais foi coletado em tubo heparinizado e que depois era
centrifugado a 10.000 rpm por 10 minutos para obtencao do plasma e que foi a seguir
congelado a -800C. Os figados, VE, VD e atrio esquerdo, dos animais nao submetidos ao
estudo do coracao isolado, foram rapidamente lavados em soro fisiologico para retirada do
sangue. Estes tecidos foram divididos em fragmentos utilizados para peso tecidual, teor de
agua, armazenamento em formol e congelamento a -800C.
Foram realizadas as pesagens do VE, VD e atrios totais, apos a disseccao dos
coracoes dos animais nao submetidos ao estudo do coracao isolado. Em seguida o VE foi
seccionado a 4 mm da ponta, em um fragmento 3 mm de espessura, colocado em formol. A
base do VE e a ponta, seccionado em 2 fragmentos, foram congeladas a -800C, em 3 frascos
individuais. O VD foi seccionado em 2 fragmentos, um deles armazenado em formol e outro
utilizado para a medida de teor de agua. Os atrios foram utilizados apenas para a medida de
teor de agua.
115
Os figados foram seccionados em 3 fragmentos: para medida do teor de agua (Ta),
armazenamento em formol e congelamento a -800C. O teor de agua destes tecidos foi
calculado por meio de medida de peso do fragmento do tecido, apos disseccao, chamado de
peso umido (Pu) e da medida de peso, do mesmo fragmento, apos 48 horas em estufa a 650C,
chamado de peso seco (Ps).
Assim, Ta = [(Pu-Ps) /Pu] x 100. A equacao fornece informacoes da existencia de
edema tecidual.
41
O formol utilizado para o armazenamento foi o tamponado (formol 10%, agua
deionizada, fosfato de sodio monobasico e fosfato de sodio dibasico). Os tecidos ficaram
nesta solucao por 24 horas e depois foram transferidos para alcool 70%. Em seguida foram
parafinizados em blocos, dos quais posteriormente foram realizadas as laminas para estudo
histopatologico.
ESTUDO HISTOPATOLOGICO
Apos ser inserido no bloco de parafina, o corte histologico do VE foi seccionado
em cortes de 5 micrometros de espessura. Em seguida, foram corados em laminas com
solucao hematoxilina-eosina para afericao area seccional transversa dos miocitos (ASM) e
com coloracao especifica para colageno que e o picrosirius vermelho (Sirius red F3BA em
saturacao aquosa de acido picrico). A area seccional dos miocitos foi determinada pela media
das medidas, das areas de aproximadamente 100 miocitos, por lamina. Os miocitos escolhidos
116
tinham nucleo central, em corte transversal, e foram medidos atraves do contorno gerado pelo
cursor na tela do computador 19. As medidas foram realizadas utilizando o microscopio
LEICA DM LS (lente com aumento de 40 vezes), ligado a camera de video que enviou
imagem digital ao computador dotado de programa de analise de imagens Image Pro-plus
(Media Cybernetics, Silver Spring, Maryland, USA).
A porcentagem de colageno intersticial foi determinada nas laminas coradas com
picrosirius vermelho, no mesmo microscopio, com lente de aumento 40 vezes e mesmo
software ja citado. Esta coloracao permite a diferenciacao de estruturas que contenham
colageno, coradas em vermelho e as que nao apresentam colageno, coradas em amarelo. O
software utilizado realiza a marcacao destas cores. Assim, pode-se estabelecer a porcentagem
42
de colageno em relacao a area total do campo. Depois foi realizada a media de todos os
campos 23, 40.
DETERMI
ACAO DOS
IVEIS DE
TAURI
A
O MIOCARDIO: por HPLC (highperformance
liquid chromatography . cromatografia liquida de alta eficiencia)
117
Fragmentos do ventriculo esquerdo foram rapidamente congelados em nitrogenio
liquido e armazenados em freezer a - 80•‹C. A amostra congelada foi homogeneizada em
aparelho Polytron (Ika Ultra TurraxTM T25 Basic, Wilmington, USA) com tampao de lise
hipotonico (fosfato de potassio 50 mM pH 7,0, sucrose 0,3 M, DTT 0,5 mM, EDTA 1 mM
pH 8.0, PMSF 0,3 mM, NaF 10 mM e inibidor de fosfatase). O processo foi realizado tres
vezes durante 10 segundos a 4oC, com intervalos de 20 segundos. O produto da
homogeneizacao foi centrifugado (Eppendorf 5804R, Hamburg, Germany) a 12000 rpm por
20 minutos a 4oC, e o sobrenadante transferido para tubos eppendorfs e armazenados em
freezer .80oC.
Foram colocados 20 ƒÊl de tecido homogeneizado em eppendorfs com 200 ƒÊl de
metanol, sendo agitados em vortex e centrifugados a 2500 rpm por 10 minutos. O
sobrenadante foi transferido para outro tudo de eppendorf, evaporado o metanol em speedvac,
por 25 minutos e, em seguida, foi adicionado 100 ƒÊl de fase A (fosfato de sodio 25 mM/l,
pH 6,6, 2% acetonitrila, 2% de metanol e 2% tetrahidrofurano).
Para a quantificacao do aminoacido taurina, utilizou-se o HPLC. O cromatografo
utilizado foi o da marca SHIMADZU Corporation, modelo LC-10AD, com unidade para
gradiente linear SCL10A VP, injetor automatico modelo SIL10A, constando de 2 bombas de
fluxo continuo, modelo LC-10A, um forno de aquecimento da coluna modelo CTO-10A e
detector de fluorescencia modelo RF535, tudo comandado pelo software LC solution. Foi
43
118
realizado o metodo de derivatizacao pos-coluna (Coluna Phenomenex C18 150 X 4.6mm, 5
ƒÊm tamanho da particula), sendo a temperatura da coluna 45•‹C. A deteccao foi realizada em
fluorescencia com excitacao em 330 nm e emissao em 450 nm. Na analise cromatografa o
reagente utilizado na derivatizacao foi o ortophtaldialdeido (OPA).
Apos o processo de desproteinizacao, ja descrito anteriormente, iniciou-se a
analise das amostras colocando-se 20 ƒÊl deste material diluido em 16 ƒÊl de agua destilada em
tubos proprios. O injetor automatico adicionava a amostra 20 ƒÊl de uma solucao de carboximetilcisteina (CMCys), que funcionava como padrao interno e 40 ƒÊl de solucao OPA (5 mg
OPA + 125 ƒÊl de metanol + 1,20 ml de tampao borato de sodio 0,40 M/l, pH 9,50 + 10 ƒÊl de
mercaptoetanol + 10 ƒÊl de solucao de Brij 35). O injetor automatico homogeneizava a
amostra por duas vezes. O padrao de aminoacidos, com o qual a amostra seria comparada, foi
preparado a partir de uma solucao de aminoacidos contendo 2,5 ƒÊmoles/ml (Pierce), diluido
em agua destilada e com concentracao de 375 pmol/30 ƒÊl. A esta solucao foi acrescido 6 ƒÊl de
taurina, ja que este aminoacido nao e presente no padrao de aminoacidos Pierce.
A separacao dos aminoacidos requer 2 fases moveis. A fase movel utilizada era
composta por um gradiente binario com fase A (Fosfato de Sodio 25 mM/l, pH 6,60,
(Na2HPO4), 2% de Acetonitrila(ACN), 2% de Metanol(MeOH) e 2% de
Tetrahidrofurano(THF)), e fase B (Metanol a 65%, com 5% da fase A).
O fluxo das fases foi de 1,70 ml por minuto. O procedimento analitico ocorreu na
temperatura ambiente ate 26 minutos da corrida, quando o forno foi ligado a 45•‹C e desligado
119
aos 38 minutos da corrida. Inicialmente, apos a injecao da amostra, do tempo 0,01 ate 30
minutos foi bombeada a fase movel com as alteracoes de gradiente ocorrendo de forma linear
na seguinte proporcao: 81% da fase A e 19% da fase B ate chegar a 100% da fase B. Este
gradiente permaneceu ate os 38 minutos quando ocorreu diminuicao da fase B para 19% em
44
0,1 minutos. A corrida terminou aos 47 minutos. Este tempo foi suficiente para estabilizar
novamente a coluna possibilitando novas determinacoes.
DETERMI
ACAO DAS METALOPROTEASES 2 E 9
A zimografia e considerada metodo simples, sensivel, quantitativo e funcional de
se acessar a atividade proteolitica em tecidos e celulas. As metaloproteases sao enzimas
proteoliticas sintetizadas em sua forma inativa chamada zimogeno, que em presenca de zinco
se tornam ativas. As metaloproteases 2 e 9 ativadas tem peso molecular de 62kDa e 82kDa
respectivamente. Estas enzimas sao capazes de degradar gelatina, por isso sao chamadas de
gelatinases. Os geis do sistema SDS-page contem gelatina e observa-se degradacao destas
substancias nas bandas de peso molecular entre 60 e 90 kDa, correspondentes a atividade
destas enzimas 26.
Os tecidos serao congelados a - 80o C e serao homogeneizados com tampao de
extracao composto de Tris_HCl 50mM pH 7,4, NaCl 0,2 M, Triton X-100 0,1%, CaCl2
10mM, na proporcao de 30mg de tecido/100ƒÊL de tampao de extracao, por 3 vezes de 30
120
segundos. Esta mistura ficara em geladeira -4o C por 2 horas, para que haja extracao proteica
adequada. Em seguida sera realizada a centrifugacao a 4000RPM, 4o C por 20 minutos. O
sobrenadante resultante sera utilizado para a quantificacao de proteina. Esta sera realizada
pelo metodo Bradford, permitindo que se obtenha a quantidade de proteinas em cada
microlitro. Em seguida, adiciona-se o tampao de aplicacao da amostra composto por 5,55mL
de agua destilada, 1,25mL de Tris-HCl 0,5M pH 6,8, 0,3 mL de glicerol, 0,2 mL de azul
bromofenol 0,5%, de modo que cada amostra contenha a mesma quantidade de proteina por
microlitro. Assim, a mesma quantidade de proteina por amostra sera aplicada em cada sulco
dos geis de separacao e stacking. O gel de separacao e composto por 8% de poliacrilamida e
45
0,1% de gelatina e o stacking 4%, da mesma forma descrita no item acima. Os geis serao
colocados na cuba 16X16 Biorad 18Di seguido do tampao de corrida composto por 30,3g Tris
base, 144g Glicina, 10g SDS para cada litro e com pH= 8.3. A corrida sera feita a 80V em
aproximadamente 2h, em condicoes nao redutora.
Apos a corrida, o gel sera lavado duas vezes de 15 minutos em Triton X-100 e em
seguida serao realizadas 2 lavagens de cinco minutos cada em Tris-HCl 50mM ph 8,4 para
retirar o Triton. Os geis serao colocados em recipiente com solucao de incubacao com TrisHCl 50 mM pH 8,4 mais 5mM de CaCl2 e 1ƒÊL de ZnCl2 e deverao permanecer a 37oC, por
12horas. Os geis serao corados com comassie Brilant Blue por 2 horas e descorados com 30%
metOH 10% acido em agua . Os geis serao estudados apos serem fotografados em analisador
121
de imagem UVP, UV White Darkhon. A atividade colagenolitica sera analisada por meio da
razao da banda ativa pela banda inativa da metaloproteinase.
46
A
ALISE ESTATISTICA
Os dados com distribuicao normal foram apresentados em media e desvio padrao
e comparados pelo teste t de Student. Os resultados com distribuicao nao normal foram
apresentados em mediana e quartil 1 . quartil 3 e comparados pelo teste Mann-Whittney. O
nivel de significancia adotado foi de 5%.
VV. RESULTADOS
48
5. RESULTADOS
ASPECTOS GERAIS DO MODELO DE
DEFICIE
CIA DE
TAURI
A
Na tabela 1 estao apresentados os dados relativos ao peso, ingestao de agua ou
solucao de ƒÀ-alanina e a concentracao de taurina no ventriculo esquerdo dos animais
estudados. Considerando o peso corporal inicial (C = 103,0 •} 5,2 e T(-) = 106,5 •} 6,0g, p =
122
0,081) e o peso corporal final (C= 257 (254 . 277)g e T(-) = 262 (252 . 288)g, p = 0,558)
(figura 3), nao foram observadas diferencas entre os grupos controle e deficiente em taurina.
A quantidade de agua ou solucao de agua e s-alanina, em media, foram semelhantes (C= 38,9
•} 4,9mL/dia e T(-) = 38,2 •} 5,5ml/dia, p = 0, 725). Ja a concentracao de taurina no ventriculo
esquerdo foi menor no grupo deficiente em taurina (C = 1,8 •} 0,8ƒÊmol/mg de tecido e T(-) =
0,4 •} 0,1 ƒÊmol/mg de tecido, p = 0,007) (figura 4), quando comparado ao grupo controle.
AVALIACAO ECOCARDIOGRAFICA
Os dados relativos as analises ecocardiograficas estao apresentados nas tabelas 2 e
3.
Considerando os dados morfologicos, o grupo T(-) apresentou menores valores da
espessura da parede posterior do ventriculo esquerdo (C = 1,37 •} 0,11mm e T(-) = 1,24 •}
0,16mm, p = 0,013) (figura 5) e da relacao EPP/DDVE (C = 0,20 •} 0,02 e T(-) = 0,17 •} 0,02,
p = 0,016) (figura 6) em comparacao ao grupo C. Nas analises das outras variaveis
morfologicas , nao foram encontradas diferencas entre os grupos (Tabela 2).
Na avaliacao dos dados funcionais, apresentados na tabela 3, o grupo T(-)
apresentou maior valor do diametro sistolico do ventriculo esquerdo (C = 2,91 •} 0,57mm e
49
T(-) = 3,42 •} 0,53mm, p = 0,011) (figura 7) e do diametro sistolico do ventriculo esquerdo,
corrigido pelo peso corporeo (C = 12,1 (9,62 . 13,00) mm/kg e T(-) = 12,3 (11,10 -14,20)
mm/kg, p = 0,046) (figura 8); menor frequencia cardiaca (C = 340,2 •} 30,1bpm e T(-) = 304,2
123
•} 25,9bpm, p < 0,001) (figura 9), debito cardiaco (C = 73,48 •} 9,07mL/min e T(-) = 64,72 •}
7,81mL/min, p = 0,005) (figura 10), porcentagem de encurtamento (C = 58,012 •} 6,98 e T(-)
= 51,70 •} 4,82, p = 0,004) (figura 11), fracao de ejecao (C = 0,92 •} 0,03 e T(-) = 0,88 •} 0,03,
p = 0,004) (figura 12) e onda A (C = 64,0 (52,1 . 75,15)cm/s e T(-) = 52,0 (45,8 . 56,0)cm/s,
p = 0,008) (figura 13), quando comparado ao grupo controle. Na razao E/A, o grupo
deficiente em taurina (C = 1,31 •} 0,22 e T(-) = 1,62 •} 0,26, p = 0,001) (figura 14), obteve
maior valor que o grupo controle. Nas analises das outras variaveis, nao foram encontradas
diferencas entre os grupos.
AVALIACAO
FU
CIO
AL I- VITRO . CORACAO ISOLADO
Na tabela 4 estao apresentados os dados referentes a avaliacao funcional in vitro
do ventriculo esquerdo (coracao isolado). Indicadores da funcao sistolica, representados pela
pressao sistolica correspondente a pressao diastolica nula, pela pressao sistolica
correspondente a pressao diastolica 25mmHg e a derivada positiva maxima; e indicadores da
funcao diastolica, como derivada negativa maxima e complacencia foram semelhantes entre
os grupos. O tamanho da camara, representada pelo volume para obtencao de pressao
ventricular diastolica nula (V0) e pela razaoV0/PC, tambem foram semelhantes entre os
grupos.
124
50
AVALIACAO MORFOMETRICA
Os dados morfometricos obtidos por pesagem dos tecidos se encontram na tabela
5. Os pesos dos atrios, ventriculo esquerdo, ventriculo direito e figado foram semelhantes
entre os grupos. O mesmo fenomeno foi encontrado quando os pesos dos tecidos foram
corrigidos pelo peso corporal. O teor de agua do ventriculo esquerdo foi maior no grupo
deficiente em taurina (C = 72,4 •} 0,08% e T(-) = 80,2 •} 0,06%, p = 0,027) (figura 15) em
comparacao aos animais controle, indicando edema tecidual, enquanto que o peso seco do
ventriculo esquerdo foi menor (C = 0,53 •} 0,16 mg/kg e T(-) = 0,38 •} 0,15 mg/kg, p = 0,051)
(figura 16). A analise do teor de agua nos outros tecidos foi semelhante entre os grupos.
AVALIACAO POR MICROSCOPIA OPTICA E AVALIACAO DAS
METALOPROTEASES 2 E 9
A tabela 6 representa as variaveis area seccional dos miocitos, porcentagem de
colageno e metaloproteases 2 e 9. O grupo deficiente em taurina apresentou area seccional dos
miocitos (C = 238,3 •} 24,2 ƒÊm2 e T(-) = 196,3 •} 29,7 ƒÊm2, p = 0,013) (figura 17) menor que o
grupo controle, ja a porcentagem de colageno (C = 1,37 •} 0,8% e T(-) = 1,34 •} 1,3% , p =
0,955) e as metaloproteases 2 (C = 0,507 •} 0,1 e T(-) = 0,514 •} 0,1, p = 0,870) e
metaloproteases 9 (C = 0,645 •} 0,7 e T(-) = 0,604 •} 0,4, p = 0,898) foram semelhante entre
os grupos.
51
125
Tabela 1. Aspectos gerais do modelo de deficiencia de taurina
Grupo C
n = 17
Grupo T(-)
n = 17
p
PI (g) 103,0 •} 5,2 106,5 •} 6,0 0,081
A (ml/dia) 38,9 •} 4,9 38,2 •} 5,5 0,725
PF (g) 257 (254,0 . 277,0) 262 (252,0 . 288,0) 0,558
Taurina (ƒÊmol/mg de tecido) 1,8 •} 0,8 0,4 •} 0,1* 0,007
Grupo C: animais controle; Grupo T(-): animais deficientes em taurina; PI: peso no inicio do
experimento; A: media de ingestao de agua ou solucao de agua e s-alanina; PF: peso final;
Taurina: concentracao de taurina por mg de ventriculo esquerdo. Os dados sao expressos em
media •} desvio padrao ou mediana (quartil 1 - quartil 3). *p . 0,05.
52
Tabela 2. Estudo morfologico in vivo por meio de ecocardiografia
Grupo C
n = 17
Grupo T(-)
n = 17
126
p
DDVE(mm) 6,76 (6,69 . 7,34) 6,90 (6,76 . 7,36) 0,654
DDVE/PC(mm/kg) 26,4 •} 2,45 26,4 •} 2,17 0,962
EPP (mm) 1,37 •} 0,11 1,24 •} 0,16* 0,013
EPP/DDVE 0,20 •} 0,02 0,17 •} 0,02* 0,016
AE (mm) 4,0 •} 0,61 3,83 •} 0,39 0,356
AO (mm) 3,16 •} 0,30 3,13 •} 0,18 0,755
AE/AO 1,26 •} 0,17 1,22 •} 0,15 0,489
AE/PC (mm/kg) 15,2 •} 2,38 14,4 •} 2,31 0,298
MVE (g) 0,34 (0,33 . 0,43) 0,36 (0,33 . 0,43) 0,654
IMVE (g/kg) 1,94 •} 0,49 1,87 •} 0,32 0,708
Grupo C: animais controle; Grupo T(-): animais deficientes em taurina; DDVE: diametro
diastolico do ventriculo esquerdo; PC: peso corporal do animal; EPP: espessura da parede
posterior do ventriculo esquerdo; AE: diametro do atrio esquerdo; AO: diametro da aorta;
IMVE: indice de massa do ventriculo esquerdo. Os dados sao expressos em media •} desvio
padrao ou mediana (quartil 1 - quartil3). *p . 0,05
ARQGA/1367
127
NÍVEIS PLASMÁTICOS DE TAURINA E DE
SEUS PRECURSORES EM PACIENTES COM
CÂNCER DE ESÔFAGO
Vânia Cristina LAMÔNICA-GARCIA1, Flávia Andréa MARIN1, Mauro Masson LERCO2,
Fernando MORETO3, Maria Aparecida Coelho Arruda HENRY2 e Roberto Carlos BURINI4RESUMO
- Racional - O câncer de esôfago tem impacto relevante no metabolismo protéico do hospedeiro, mas pouco se conhece sobre as implicações no
metabolismo protéico sulfurado. Deste, destaca-se a taurina, composto participante de várias funções fisiológicas importantes como a manutenção do
sistema de defesa celular e possível sobrevida do paciente. Objetivo – Estudar as variações plasmáticas da taurina e de seus precursores em pacientes com
câncer de esôfago. Método – Em estudo transversal foram triados 16 pacientes (43-73 anos) com câncer de esôfago e 20 voluntários (27-65 anos)
controles sadios que preencheram os critérios clínicos e éticos da pesquisa. Para caracterização do estado geral de saúde efetuou-se avaliação
antropométrica, hematimétrica (Hb, Ht, glóbulos brancos, linfócitos) e bioquímica (albumina, glicose, lipídios, aminotransferases). Adicionalmente, foram
realizadas, no plasma, análises cromatográficas de taurina e seus precursores cisteína e homocisteína. Foi registrado o tempo de sobrevivência dos
pacientes, a partir do diagnóstico histopatológico. Resultados – Os pacientes com câncer de esôfago foram predominantemente do sexo masculino, raça
branca, classe socioeconômica baixa, tipo carcinoma espinocelular de localização no terço superior, em estádio IV, sobrevida de 7,8 ± 5,5 anos, referindo
perda de peso em 16,4% e apresentando hipoalbuminemia em 50%, com massa muscular e adiposa semelhante ao controle. Os pacientes apresentaram
valores estatisticamente menores do que os controles para Hb, Ht, colesterol total, HDL-colesterol e cisteína e maiores de AST, ALT, taurina e
homocisteína. Dentre os pacientes houve correlação positiva da taurina tanto com a contagem total de linfócitos, como com a sobrevida dos pacientes.
Conclusão – Os níveis reduzidos de cisteína e elevados de homocisteína, taurina e as associações positivas da taurina com os indicadores da
imunocompetência celular e da mortalidade sugerem participação efetiva da taurina na sobrevida dos pacientes e, portanto, os cuidados nutricionais
específicos com a sua via geradora (cisteína, metionina e vitaminas do complexo B)DESCRITORES – Neoplasias esofágicas. Taurina.
INTRODUÇÃO
O câncer de esôfago (CE) é uma doença cuja resultante desnutrição protéico-energética constitui um dos principais
fatores de risco, devido à diminuição da ingestão de alimentos e às alterações metabólicas promovidas pelo crescimento
tumoral. Tal enfermidade é mais freqüente em pessoas do sexo masculino, com idade acima de 50 anos, e está intimamente
relacionada ao consumo excessivo de álcool e tabaco(4).
Tendo em vista que o CE se constitui em doença de prognóstico desfavorável, com grandes implicações metabóliconutricionais, é de grande importância entender sua patogênese e desenvolver estratégias para a prevenção e melhoria da
sobrevivência de pacientes acometidos desse mal.
Há evidências de que a regulação de citocinas pró-inflamatórias e a estimulação de citocinas antiinflamatórias poderiam
favorecer uma resolução mais eficiente da resposta inflamatória em pacientes com CE, prevenindo o aparecimento de
complicações e melhorando sua sobrevivência. Esses benefícios podem estar relacionados com as ações da taurina (1, 8, 19).
Existem poucos trabalhos estudando os níveis de taurina plasmática em humanos com câncer, principalmente com
neoplasias malignas de esôfago(8, 31).
A taurina é um aminoácido livre, abundante no meio intracelular, proveniente do metabolismo da metionina, sendo
indispensável para felinos e condicionalmente indispensável em humanos. Isso porque seus níveis plasmáticos diminuem
128
em determinadas situações de estresse metabólico como sepse, traumas e cirurgias. Curiosamente, esse aminoácido não é
incorporado a outras proteínas por não ter o RNA mensageiro específico (24).
A síntese desse aminoácido ocorre por derivação da metionina e cisteína, portanto sem recomendações estabelecidas (RDA
-Recommended Daily Allowance) para humanos(11). Programa de Pós-graduação em Bases Gerais da Cirurgia; Departamento de Cirurgia e Ortopedia;
1
2
Programa de Pós-graduação em Patologia; 4Departamento de Saúde Publica e Centro de Metabolismo em Exercício e Nutrição, Faculdade de Medicina da Universidade Estadual
3
Paulista, Botucatu, SP.Correspondência: Nutr. Vânia C. L. Garcia – Rua João Croce, 1-65 - Jardim Shangrilá – 17054-638 – Bauru, SP. E-mail: [email protected]
129
Lamônica-Garcia VC, Marin FA, Lerco MM, Moreto F, Henry MACA, Burini RC. Níveis plasmáticos de taurina e de seus precursores em pacientes com câncer de esôfago
Arq Gastroenterol
200
v. 45 – no.3 – jul./set. 2008
Suas funções principais são osmorregulação, modulação do cálcio iônico, estabilização da membrana plasmática,
detoxificação dos ácidos biliares, desenvolvimento do sistema nervoso central e da retina, neurotransmissor inibitório,
imunomodulação e atividade antioxidante, diminuição da formação do ácido hipocloroso (HOCl -) na eclosão fagocitária e,
também, possível modulação das citocinas pró-inflamatórias(22, 23, 24).
A mieloperoxidase (MPO) é uma enzima liberada dos neutrófilos durante a eclosão respiratória no processo
inflamatório(25); sua combinação com peróxido de hidrogênio (H 2O2), proveniente da ação do superóxido, e o cloro (Cl -)
formam o HOCl-, agente bactericida altamente deletério. No entanto, sua toxicidade não é restrita às membranas
bacterianas, danificando também as células do hospedeiro(26). Os leucócitos, quando ativados, utilizam o sistema MPOH2O2-Cl-, juntamente com a taurina, para formar taurocloramina, composto de menor citotoxicidade do que o HOCl -.
Assim, a taurina tem papel importante na preservação da integridade dos leucócitos pela competição pelo HOCl -(22, 25).
Trabalhos in vitro(5, 18, 21, 25) mostram que as concentrações de taurina, nos neutrófilos, linfócitos e leucócitos, são
extremamente altas. Há evidências de que essas concentrações ocorram em virtude de possível modulação da função
imune, pela preservação da habilidade fagocítica dos neutrófilos, por meio da interação com a enzima MPO (22, 23). Não
foram encontrados trabalhos similares in vivo, em humanos.
Considerando o exposto, este estudo se propôs a estudar o metabolismo da taurina em pacientes com CE.
MÉTODO
Foram triados 36 indivíduos, sendo 16 pacientes com CE (grupo 1 - G1) e 20 indivíduos controle (grupo 2 - G2), no
período de janeiro a dezembro de 2004. O G1 foi composto por duas mulheres e 14 homens com média de idade de 59,7 ±
9,9 (43-73) anos, com diagnóstico de CE admitidos na enfermaria da gastrocirurgia do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina de Botucatu – Universidade Estadual Paulista - UNESP, Botucatu, SP. Para o grupo controle (G2) foram
selecionados 10 mulheres e 10 homens, voluntários, não-fumantes, não-alcoólatras, não-consumidores de suplementos
nutricionais, sem história prévia de neoplasias, com idade média de 37,2 ± 9,8(27-65) anos. Todos os participantes foram
informados sobre os procedimentos da pesquisa e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa local. Após o diagnóstico de CE e estádio de acordo com a classificação dos tumores
malignos TNM (International Union Against Cancer – UICC,1987), foi realizada avaliação do estado nutricional
(bioquímica e antropométrica) e colhido sangue para análise dos aminoácidos sulfurados (taurina, cisteína e homocisteína)
pelo método de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC)(10, 27), antes de qualquer intervenção clínica ou
nutricional. O método consistiu na avaliação clínica por meio de endoscopia e biopsia da lesão esofágica. Após a
confirmação de neoplasia maligna, procedeu-se à broncoscopia e tomografia tóraco-abdominal para se efetuar o estádio. A
caracterização nutricional envolveu aspectos antropométricos e bioquímicos. A avaliação antropométrica foi composta pela
percentagem de perda de peso (%PP), índice de massa corporal (IMC), percentagem de gordura corporal (%GC) e
circunferência muscular do braço (CMB). A avaliação bioquímica constou de contagem total de linfócitos (CTL), albumina
plasmática, glicemia, hematócrito, hemoglobina, colesterol total e frações, triglicerídios e aminotransferases. Foram
considerados valores normais para taurina plasmática os compreendidos entre 25-100 μmol/L(11); para homocisteína entre
5–15 μmol/L(28) e, para cisteína, consideraram-se aceitáveis os valores entre 110,4–229,6 μmol/L(16).
Os dados foram analisados por meio do teste t de Student e correlação de Pearson.
RESULTADOS
130
No G1 houve predominância da raça branca, sexo masculino, maior freqüência de etilistas e tabagistas. A localização mais
freqüente do tumor foi no terço superior e o tipo histológico predominante foi carcinoma espinocelular. A maioria dos
pacientes, no momento do diagnóstico, apresentava estádio IV. A sobrevida foi em média de 7,8 ± 5,5 meses, sendo que
56,2% sobreviveram mais de 6 meses após o diagnóstico de câncer. As intervenções terapêuticas mais freqüentes realizadas
após o diagnóstico e estádio foram as ostomias — jejunostomia (n = 6) e gastrostomia (n = 3) — nove pacientes (50%) e
cinco (27,7%) foram submetidos a radioterapia e quatro (22,2%) sofreram esofagectomia/gastroplastia.
A avaliação antropométrica evidenciou que os pacientes estavam em processos de desnutrição, visto que 87,5% deles
apresentaram %PP acima de 10%, bem como, 75% mostraram CMB abaixo dos padrões de normalidade e em 52,3% a
%GC abaixo dos valores esperados. No entanto, o IMC sugeriu eutrofia em 62,5% dos pacientes. No grupo G2 houve
maior freqüência de indivíduos com excesso de peso, com aumento de adiposidade corpórea e redução da massa muscular
nas mulheres.
A distribuição dos valores das dosagens plasmáticas dos aminoácidos sulfurados dos grupos de estudo e controle podem ser
observados na Tabela 1.
Houve diferença estatística (P<0,05) entre as variáveis: CTL, hemoglobina, colesterol total, HDL-colesterol, albumina,
aminotransferases (AST e ALT) e os aminoácidos sulfurados taurina, cisteína e homocisteína (Tabela 2).
Adicionalmente, observou-se que os pacientes que sobreviveram mais que 6 meses, apresentaram concentrações de taurina
maiores que nos pacientes que sobreviveram menos que 6 meses (167,5 ± 75,2 μmol/L e 67,1 ± 29,5 μmol/L,
respectivamente).
A taurina e os demais aminoácidos sulfurados não se correlacionaram com nenhuma das variáveis (bioquímicas e
antropométricas) no grupo controle. No grupo de pacientes com câncer de esôfago, no entanto, houve correlação
significativa positiva entre a taurina e a CTL (r = 0,50 e P = 0,03) (Figura 1),assim como entre a taurina e a sobrevivência
(r = 0,71 e P = 0,0001) (Figura 2).
131
Lamônica-Garcia VC, Marin FA, Lerco MM, Moreto F, Henry MACA, Burini RC. Níveis plasmáticos de taurina e de seus precursores em pacientes com câncer de esôfago
Arq Gastroenterol
201
v. 45 – no.3 – jul./set. 2008
DISCUSSÃO
a geral, a amostra estudada mostrou-se semelhantes às de outros estudos, com a maioria dos pacientes do sexo masculino,
predomínio da raça branca, idade superior a 50 anos, uso freqüente de tabaco e álcool, predomínio do tipo histológico
carcinoma espinocelular e estádios III e IV(4, 6, 7, 14, 15, 29).
No momento do diagnóstico a maioria dos pacientes relatou ingestão de pequenas quantidades de líquidos ou alimentos
pastosos ou, então, não ingeriam nenhum tipo de alimentos, devido à disfagia rapidamente progressiva. Esse fator pode
ocasionar deficiência de folato e elevação de homocisteína(32).
O período de sobrevivência dos pacientes foi semelhante ao observado na literatura, em que 56,2% sobreviveram acima de
6 meses(17). A literatura sugere que a possível explicação para o baixo índice de sobrevivência pode ser o estado avançado
da doença, bem como a debilidade orgânica desses pacientes, no momento do diagnóstico. O baixo nível sociocultural da
população analisada contribui, de maneira importante, para o diagnóstico tardio e mau prognóstico dessa doença(9).
No presente estudo, a anamnese nutricional mostrou que esses pacientes apresentavam comprometidos, embora o IMC
tenha sugerido eutrofia ou sobrepeso na maioria dos indivíduos.
Por outro lado, o valor médio reduzido e a prevalência de hipoalbuminemia observada nesses pacientes podem indicar
TABELA 1. Valores das dosagens plasmáticas dos aminoácidos sulfurados dos grupos de estudo e controle
Variáveis
G1
G2
MD/DP
Taurina (25-100
Resultados
G1
n
%
123,6 ± 7,5
G2
n
%
51,1 ± 10,1
μmol/L)
25-100
7,0
>100
Total
16,0
Cisteína (110,4-229,6
13,8
9,0
100,0
210,5 ± 57,5
20,0
100,0
56,2
20,0
100,0
278,0 ± 35,1
μmol/L)
<110,4
110,4–229,6
>229,6
3,0
Total
16,0
Homocisteína (5-15
1,0
12,0
18,8
100,1
18,7 ± 7,3
6,3
75,0
20,0
20,0
100,0
100,0
12,1 ± 3,0
14,0
6,0
20,0
70,0
30,0
100,0
μmol/L)
5-15.
>15
Total
6,0
10,0
16,0
37,5
62,5
100,0
132
Tabela 3. Estudo funcional in vivo por meio de ecocardiografia
Grupo C
n = 17
Grupo T(-)
n = 17
p
DSVE (mm) 2,91 •} 0,57 3,42 •} 0,53* 0,011
DSVE/PC (mm/kg) 12,1 (9,62 . 13,00) 12,3 (11,10 -14,20)* 0,046
FC (bpm) 340,15 •} 30,13 304,22 •} 25,91* <0,001
DC (mL/min) 73,48 •} 9,07 64,72 •} 7,81* 0,005
%
E
C 58,012 •} 6,98 51,70 •} 4,82* 0,004
FE 0,92 •} 0,03 0,88 •} 0,03* 0,004
VAo (cm/s) 108,29 •} 13,23 106,13 •} 13,06 0,635
Onda E (cm/s) 84,70 •} 12,73 83,62 •} 9,34 0,781
Onda A (cm/s) 64,0 (52,07 . 75,15) 52,0 (45,75 . 56,00)* 0,008
E/A 1,31 •} 0,22 1,62 •} 0,26* 0,001
TRIV (ms) 16,50 (15,0 . 19,00) 17,0 (15,5 . 18,25) 0,876
TRIVc (ms) 42,5 •} 8,8 38,0 •} 5,5 0,084
133
Grupo C: animais controle; Grupo T(-): animais deficientes em taurina; DSVE: diametro sistolico
do ventriculo esquerdo; PC: peso corporal do animal; FC: frequencia cardiaca; DC: debito
cardiaco; %ENC: porcentagem de encurtamento; FE: fracao de ejecao; VAo: velocidade do
sangue na aorta; E/A: relacao entre as ondas E e A; TRIV: tempo de relaxamento isovolumetrico;
TRIVc: tempo de relaxamento isovolumetrico normalizado pela FC. Os dados sao expressos em
media •} desvio padrao ou mediana (quartil 1 . quartil 3). *p . 0,05.
54
Tabela 4. Estudo funcional in vitro por meio de coracao isolado
Grupo C
n=6
Grupo T(-)
n=6
p
PS 25 (mmHg) 165,2 •} 19,8 144,4 •} 24,8 0,141
PS0 (mmHg) 137,3 •} 20,4 123,3 •} 20,1 0,260
+dP/dt max (mmHg/s) 4375 •} 981 3833 •} 714 0,300
-dP/dt max (mmHg/s) 2469 •} 330 2125 •} 262 0,074
V0 (ƒÊL) 83,3 •} 17,5 84,2 •} 19,6 0,940
V0/PC (ƒÊL /g) 0,326 •} 0,08 0,322 •} 0,09 0,931
25 (ƒÊL) 69,5 •} 16,1 71,8 •} 23,7 0,846
134
Comp (ƒÊL/mmHg) 2,8 •} 0,6 2,9 •} 1,9 0,846
Grupo C: animais controle; Grupo T(-): animais deficientes em taurina; PS25: pressao sistolica
correspondente a pressao diastolica 25mmHg; PS0: pressao sistolica correspondente a pressao
diastolica 0 mmHg; +dp/dt max: derivada positiva maxima da pressao; -dp/dt max: derivada
negativa maxima da pressao; V0: volume em que pressao diastolica e nula; PC: peso corporal;
25: volume requerido para aumentar a pressao diastolica de zero para 25mmHg; Comp:
complacencia. Os dados sao expressos em media •} desvio padrao ou mediana (quartil 1 . quartil
3). p . 0,05.
55
Tabela 5. Estudo morfometrico por meio de pesagem de tecidos
n Grupo C n Grupo T(-) p
PA (mg) 10 0,015 (0,01 . 0,02) 8 0,014 (0,01 . 0,02) 0,100
PA/PC (mg/g) 10 0,05 (0,03 . 0,06) 8 0,05 (0,04 . 0,05) 0,824
PVE (g) 10 0,52 •} 0,11 11 0,52 •} 0,09 0,955
PVE/PC (mg/g) 10 1,74 •} 0,69 11 1,87 •} 0,32 0,589
PSVE (g) 9 0,14 •} 0,04 11 0,10 •} 0,04 0,072
PSVE/PC (mg/g) 9 0,53 •} 0,16 11 0,38 •} 0,15* 0,051
PVD (g) 9 0,15 •} 0,04 9 0,17 •} 0,03 0,286
PVD/P (mg/g) 9 0,57 •} 0,05 9 0,66 •} 0,03 0,208
Ta A (%) 10 82,6 (79,1 . 88,9) 7 88,9 (81,1 . 93,7) 0,353
135
Ta VD (%) 10 74,4 (72,1 . 80,6) 9 75,8 (74,5 . 80,8) 0,270
Ta VE (%) 11 72,4 •} 0,08 11 80,2 •} 0,06* 0,027
Ta F (%) 17 70,1 •} 0,02 17 69,4 •} 0,01 0,313
Grupo C: animais controle; Grupo T(-): animais deficientes em taurina; PA: peso dos atrios; PC: peso
corporal do animal; PVE: peso do ventriculo esquerdo; PSVE: peso seco do ventriculo esquerdo; PVD:
peso do ventriculo direito; Ta A: teor de agua nos atrios; Ta VD: teor de agua no ventriculo direito; Ta
VE: teor de agua no ventriculo esquerdo; Ta F: teor de agua no figado. Os dados sao expressos em
media •} desvio padrao ou mediana (quartil 1 . quartil 3). *p . 0,05.
56
Tabela 6. Estudo histopatologico por microscopia optica : area seccional dos miocitos
e porcentagem de colageno
Grupo C
n=7
Grupo T(-)
n=7
p
ASM (ƒÊm2) 238,3 •} 24,2 196,3 •} 29,7* 0,013
C (%) 1,37 •} 0,8 1,34 •} 1,3 0,955
MMP2 A/I 0,51 •} 0,1 0,51 •} 0,1 0,870
MMP2 A1+A2/I 2,5 •} 0,4 2,7 •} 0,4 0,495
136
MMP9 A/I 0,65 •} 0,7 0,60 •} 0,4 0,898
Grupo C: animais controle; Grupo T(-): animais deficientes em taurina; ASM: area seccional
dos miocitos; C: porcentagem de colageno; MPP2 A/I: razao entre a banda ativa e inativa da
metaloprotease 2; MPP2 A1 + A2/I: razao entre a banda ativa 1 mais ativa 2 e inativa da
metaloprotease 2; MPP9 A/I: razao entre a banda ativa e inativa da metaloprotease 9. Os
dados sao expressos em media •} desvio padrao ou mediana (quartil 1 . quartil 3). p . 0,05.
57
Controle Taurina (-)
Peso Corporal (g)
220
240
260
280
300
320
340
Figura 3. Grafico de cinco pontos de Tukey com representacao
de mediana, quartil 1 - quartil3 e percentil 10 e percentil 90 dos
pesos finais dos animais controle e deficientes em taurina
p = 0,55
137
58
Controle Taurina (-)
Taurina (mol/mg de tecido)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Figura 4. Grafico de barra com representacao de media e desvio
padrao da concentracao de taurina no ventriculo esquerdo dos
animais controle e deficientes em taurina obtida por
cromatografia liquida de alta eficiencia
p = 0,007
59
Controle Taurina (-)
EPP (mm)
0,0
0,5
138
1,0
1,5
2,0
Figura 5. Grafico de barra com representacao de media e desvio
padrao da concentracao da espessura da parede posterior do
ventriculo esquerdo dos animais controle e deficientes em
taurina obtida por ecocardiografia
p = 0,013
60
Controle Taurina (-)
Espessura da Parede Posterior/Diametro Diastolico do VE
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
Figura 6. Grafico de barra com representacao de media e desvio
padrao da concentracao da razao entre as medidas da espessura da
parede posterior e do diametro diastolico do ventriculo esquerdo
139
dos animais controle e deficientes em taurina obtida por
ecocardiografia
p = 0,016
61
Controle Taurina (-)
Diametro Sistolico do VE (mm)
0
1
2
3
4
5
Figura 7. Grafico de barra com representacao de media e
desvio padrao da concentracao da medida do diametro sistolico
do ventriculo esquerdo dos animais controle e deficientes em
taurina obtida por ecocardiografia
p = 0,011
62
Controle Taurina (-)
Diametro sistolico do VE/PC (mm/kg)
140
6
8
10
12
14
16
18
Figura 8. Grafico de cinco pontos de Tukey com
representacao de mediana, quartil 1 - quartil3 e percentil 10 e
percentil 90 do diametro sistolico do ventriculo esquerdo
corrigido pelo peso corporal dos animais controle e deficientes
em taurina obtida por ecocardiografia
p = 0,046
63
Controle Taurina (-)
Frequencia Cardiaca (bpm)
0
200
250
300
141
350
400
450
Figura 9. Grafico de barra com representacao de media e desvio
padrao da concentracao da medida da frequencia cardiaca dos
animais controle e deficientes em taurina obtida por
ecocardiografia
64
Controle Taurina (-)
Debito Cardiaco (mL/min)
0
40
60
80
100
Figura 10. Grafico de barra com representacao de media e desvio
padrao da concentracao do debito cardiaco dos animais controle e
deficientes em taurina obtida por ecocardiografia
142
p = 0,005
65
Controle Taurina (-)
% Encurtamento
0
20
40
60
80
Figura 11. Grafico de barra com representacao de media e
desvio padrao da concentracao da funcao sistolica do
ventriculo esquerdo por meio da porcentagem de encurtamento
do ventriculo esquerdo dos animais controle e deficientes em
taurina realizada por ecocardiografia
p = 0,004
66
Controle Taurina (-)
Fracao de Ejecao
0,0
0,6
143
0,8
1,0
Figura 12. Grafico de barra com representacao de media e
desvio padrao da concentracao da fracao de ejecao do
ventriculo esquerdo dos animais controle e deficientes em
taurina realizada por ecocardiografia
p = 0,004
67
Controle Taurina (-)
Onda A (cm/s)
0
40
60
80
100
120
Figura 13. Grafico de cinco pontos de Tukey com
representacao de mediana, quartil 1 - quartil3 e percentil 10 e
percentil 90 do fluxo transvalvar mitral dos animais controle e
deficientes em taurina realizada por ecocardiografia
144
p = 0,008
68
Controle Taurina (-)
Razao E/A
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Figura 14. Grafico de barra com representacao de media e
desvio padrao da razao onda E e onda A dos animais controle
e deficientes em taurina realizada por ecocardiografia
p = 0,001
69
Controle Taurina (-)
Teor de agua no VE (%)
0
20
40
145
60
80
100
120
Figura 15. Grafico de barra com representacao de media e
desvio padrao do teor de agua no ventriculo esquerdo dos
animais controle e deficientes em taurina
p = 0,027
70
Controle Taurina (-)
PSVE/PC(mg/g)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Figura 16. Grafico de barra com representacao de media e
desvio padrao do peso seco do ventriculo esquerdo
normalizado pelo peso corporal dos animais controle e
146
deficientes em taurina
p = 0,051
71
Controle Taurina (-)
Area seccional dos miocitos (m2)
0
150
200
250
300
Figura 17. Grafico de barra com representacao de media e
desvio padrao da area seccional dos miocitos dos animais
controle e deficientes em taurina
p = 0,013
VII. DISCUSSAO
73
6. DISCUSSAO
O presente trabalho teve como objetivo avaliar a influencia da deficiencia de
taurina no coracao.
O modelo utilizado para obter deficiencia de taurina em ratos, tratamento com
147
solucao de s-alanina 3%, fez com que ocorresse diminuicao de 77% da concentracao de
taurina no ventriculo esquerdo. Esta diminuicao da concentracao de taurina e superior ao
encontrada por Parildar et al. 48 e por Dawson Jr et al. 18, reducao de 20% e 50%
respectivamente. Esta diferenca pode ser explicada pela idade dos animais nos protocolos
experimentais. O trabalho de Parildar et al. 48 utilizaram ratos com 22 meses e Dawson Jr et
al. 18 utilizaram ratos que pesavam 180 a 200 g. Os animais estudados por Dawson Jr et al. 18
eram 2 a 3 semanas mais velhos do que os do presente estudo. Schuller-Lewis & Park 65, em
artigo de revisao, descrevem que animais jovens mostram menor capacidade de sintese de
taurina quando comparados aos animais mais velhos. Assim, as diferencas observadas entre
os estudos podem ser devido as idades dos ratos.
A deficiencia de taurina por tratamento com solucao de s-alanina resultou em
atrofia cardiaca verificada por afinamento da espessura da parede ventricular, menor peso
seco do ventriculo esquerdo e por menores valores de area seccional dos miocitos. Outro
achado em nosso estudo foi que o grupo deficiente em taurina apresentou remodelacao
excentrica. Esta alteracao foi observada porque os animais deficientes em taurina
apresentaram maiores cavidades ventriculares (DSVE), menores EPP do VE e com menores
valores da geometria ventricular (EPP/DDVE). Em relacao a funcao diastolica, os dados sao
74
compativeis com piora da diastole nos animais deficientes em taurina. O grupo deficiente em
taurina apresentou menor velocidade da onda A, maior razao E/A, e tendencia menor do
148
TRIV corrigido pela frequencia cardiaca. Em relacao a funcao sistolica, os dados
ecocardiograficos sao compativeis com disfuncao sistolica. Foi possivel observar menor
fracao de ejecao, porcentagem de encurtamento e debito cardiaco no grupo deficiente em
taurina. Alem disso, no presente estudo nao foi evidenciado aumento de fibrose por meio do
estudo por microscopia optica e nem maior ativacao de metaloproteases.
Os achados do presente estudo sao semelhante aos encontrados por Ito et al. 33 em
camundongos transgenicos com deplecao do gene TauT. Por exemplo, os camundongos
apresentaram: atrofia cardiaca, menores areas de miocitos, ausencia de fibrose, remodelacao
excentrica e disfuncao sistolica.
As possiveis situacoes que podem explicar a remodelacao cardiaca encontrada em
nosso estudo sao: restricao alimentar, desnutricao energetica-proteica 25, alteracao no
metabolismo proteico 41 alteracoes hemodinamicas 12, 76 e processo inflamatorio 80, 82.
A restricao alimentar e desnutricao energetica-proteica (DEP) induzem a
alteracoes no coracao como atrofia e disfuncao cardiaca 54. A restricao alimentar de 50% da
dieta de ratos jovens Wistar-Kyoto por 90 dias resultou em menor peso corporal, menor peso
do VE, maior concentracao de colageno, sem alterar desempenho cardiaco 45. Ja a desnutricao
energetica-proteica de ratos recem desmamados promoveu a atrofia com dilatacao de
cavidade (remodelacao excentrica) e disfuncao diastolica 25. Estes animais eram caqueticos
com diminuicao de peso corporal e do peso cardiaco de modo proporcional. Alem disso, a
area seccional dos miocitos foi menor e a concentracao de colageno foi maior no grupo DEP
149
25. Outros achados comuns na DEP sao bradicardia, hipotensao e menor debito cardiaco 43.
Assim, os nossos dados sao parecidos com os encontrados na DEP. A diferenca e que nossos
75
animais nao sofreram restricao alimentar, nao apresentaram diferencas no peso corporal e na
concentracao colageno.
Outro mecanismo que poderia explicar os achados do nosso estudo seria o da
diminuicao da sintese e/ou do aumento do catabolismo proteico. A sintese proteica e
dependente dos aminoacidos limitantes e em situacoes que ocorre deficiencia desses
aminoacidos, seja pela dieta ou por utilizacao excessiva (estresse catabolico), a sintese de
proteinas sera prejudicada 41. Exemplos desta situacao podem ocorrer com a deficiencia de
aminoacidos sulfurados como a metionina e a cisteina. No entanto, com a taurina, outro
aminoacido sulfurado, isto nao ocorre. A taurina nao e incorporada a nenhuma proteina e e
produto final da via metabolica da metionina 41.
Outra funcao da taurina poderia ser a de agir como regulador (sinalizador) de vias
metabolicas intracelulares envolvidas na sintese proteica. Exemplo deste mecanismo seria a
dos inibidores de enzima conversora da renina angiotensina (IECA). Esta medicacao atua no
processo da sintese e do catabolismo proteico, promovendo a diminuicao da massa do
ventriculo esquerdo 67. Entretanto, diferentemente dos outros aminoacidos sulfurados a
taurina nao participa das vias de sinalizacao e controle do •gturnover•h proteico 41.
Assim, os mecanismos que levaram a atrofia cardiaca e disfuncao ventricular nos
150
animais deficientes em taurina nao sao os mesmos envolvidos na restricao alimentar,
desnutricao energetica-proteica e ou alteracao no metabolismo proteico.
Alteracoes no mecanismo hemodinamico de •gcarga•h do miocardio podem resultar
em remodelacao estrutural. Em situacoes em que o coracao e submetido a sobrecarga de
pressao ocorre hipertrofia concentrica, enquanto a sobrecarga de volume ocorre hipertrofia
excentrica 12. Nesta ultima situacao pode ser encontrada dilatacao de cavidade, alteracao de
geometria e disfuncao ventricular e aumento da massa cardiaca 12. Ao contrario, a atrofia
76
ocorre em situacoes em que haja reducao da pos-carga 12. Coracoes de ratos transplantados,
sem •gcarga•h hemodinamica, apresentaram reducao de 41% do volume e 26% da area
seccional dos miocitos. No entanto, apesar da atrofia do miocardio, a funcao contratil desses
animais estava preservada 76. Tambem e conhecida a regressao da massa do ventriculo
esquerdo quando a pressao arterial e reduzida 50. Entretanto, no presente estudo nao foram
realizadas medidas de pressao arterial e foram observadas piora da funcao sistolica e
diastolica. Em estudos em que animais foram submetidos ao mesmo modelo de deficiencia de
taurina nao foram observados diferencas na pressao arterial quando comparados com animais
nao deficientes 42, 58. Assim, e pouco provavel que as alteracoes encontradas no presente
estudo se devam a reducao na pressao arterial.
E por ultimo poderiamos sugerir o processo inflamatorio como causador da
disfuncao cardiaca observada em nosso estudo. E interessante lembrar que dentre funcoes
151
biologicas da taurina estao incluidas as acoes antioxidantes e anti-inflamatorias. Compostos
derivados da taurina como a taurina-cloramina (TauCl) e a taurolidina possuem capacidade
de bloquear a producao de citocinas inflamatorias, como fator de necrose tumoral alfa (TNFƒ¿) e interleucina 1 (IL-1) 78. A taurolidina bloqueia em 50 a 90% a producao de TNF-ƒ¿ em
celulas mononucleares de sangue humano 6. Em camundongos, a quantidade de (TNF-ƒ¿)
sintetizado por macrofagos foi reduzida de forma dose dependente por TauCl 49. Estudos
experimentais tem mostrado que citocinas inflamatorias como TNF-ƒ¿, interleucina-1b, entre
outras, podem contribuir para o desenvolvimento e progressao da falencia do coracao por
promover hipertrofia cardiaca, ativando metaloproteinases da matriz celular, provocando
disfuncao contratil e induzindo apoptose 80, 82. Ao contrario desses estudos, em nosso trabalho
observamos atrofia cardiaca com diminuicao da area dos miocitos, ausencia de fibrose e
metaloproteases equivalentes.
77
De acordo com o exposto acima, os achados estruturais e funcionais cardiacos em
animais deficientes em taurina, por tratamento com ƒÀ-alanina apresentam caracteristicas
proprias.
Alem disso, observamos aumento do teor de agua no ventriculo esquerdo nos
ratos com deficiencia de taurina. Este acumulo de agua no ventriculo esquerdo (80,2 •} 0,06%)
e fenomeno indicativo de edema tecidual. Ja no figado, no ventriculo direito e nos atrios nao
foi observado o acumulo de agua. Assim, o edema ocorrido neste estudo, pode ser classificado
152
como edema localizado. O edema miocardico pode ser agudo ou cronico 22. O edema agudo
esta associado com alteracoes da complacencia e disfuncao ventricular e o edema cronico esta
associado com alteracoes de complacencia, disfuncao ventricular e com maior fibrose tecidual
22. No estudo de Desai et al. o edema agudo foi caracterizado por periodo de um mes de
tratamento, enquanto o edema cronico por periodo maior de dois meses 22. E importante
ressaltar que o desempenho ventricular diminui quando a quantidade de agua ultrapassa 76 a
79 % do peso do miocardio 55. Assim, parte da disfuncao diastolica e sistolica poderia ser
devido ao edema. Alem disso, o tempo de tratamento com ƒÀ-alanina de 1 mes e a ausencia de
fibrose sao indicativos de situacao aguda.
A taurina e importante soluto organico das celulas. Mudancas no conteudo
intracelular de taurina podem causar estresse celular, resultando em mudancas no tamanho e
na forma 64. Ito et al. 33 observaram a diminuicao do volume do miocito em camundongos
transgenicos (TauTKO) e explicaram que as estas alteracoes seriam por osmorregulacao. As
alteracoes por osmorregulacao sao geralmente transitorias, mas que no modelo TauTKO a
diminuicao ocorreu de modo persistente. Esta alteracao tambem foi observada por Schaffer et
al. 64 em modelo de cultura de miocitos incubados com solucao de ƒÀ-alanina. Assim, a
78
diminuicao da area dos miocitos e o aparecimento de edema devem ser relacionados as
alteracoes da osmorregulacao.
Outra explicacao para maior teor de agua encontrado no VE em nosso estudo seria a
153
de que a deficiencia de taurina poderia ter prejudicado mecanismos antioxidantes e antiinflamatorios.
Assim, o coracao poderia ser mais susceptivel ao estresse oxidativo 48 ou a
acao de citocinas inflamatorias 78 sobre permeabilidade capilar levando a presenca de edema.
O estresse oxidativo e um dos principais moduladores do processo de remodelacao cardiaca 21,
73. Entre outros mecanismos fisiopatologicos, uma das principais consequencias do estresse
oxidativo e a lipoperoxidacao 21. No estudo de Parildar et al. 48, animais deficientes em
taurina, tratados com s-alanina, apresentaram aumento nos niveis de marcadores de estresse
oxidativo no coracao como malondealdeido e dienos conjugados. Logo, o estresse oxidativo
pode ser indutor de danos celulares que alteram variaveis funcionais e estruturais cardiacas,
participando da fisiopatologia da insuficiencia cardiaca 21. No entanto, especies reativas de
oxigenio induzem hipertrofia de miocitos e fibrose com maior atividade das metaloproteases
73, diferente do observado em nosso estudo.
Como exposto acima, os nossos achados mostraram que a deficiencia de taurina
provoca alteracoes estruturais e disfuncao cardiaca. Estes dados sao semelhantes aos
encontrados na literatura, entretanto os mecanismos sao desconhecidos, mas devem ser
proprios da deficiencia. O encontro do edema localizado no ventriculo esquerdo e o achado
original do presente trabalho e se deve provavelmente as alteracoes osmorregulacao.
VIIVII. CONCLUSAO
80
7. CONCLUSAO
154
Portanto, pode-se concluir que a deficiencia de taurina promoveu alteracoes
estruturais e funcionais cardiacas com caracteristicas proprias e edema localizado no
ventriculo esquerdo, provavelmente por alteracao da osmorregulacao.
VIIIVIII. REFERENCIAS
82
8. REFERENCIAS74
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Baumer Tromm, Camila; Bom, Karoliny; Moreira da Silva, Douglas; Wingist Guerro,
Gabriela; Laurentino da Rosa, Guilherme; Pinho, Ricardo Aurino de; Acordi da Silva,
Luciano
SUPLEMENTAÇÃO COM TAURINA REDUZ ESTRESSE OXIDATIVO EM SORO
APÓS EXERCÍCIO EXCÊNTRICO
Brazilian Journal of Biomotricity, vol. 5, núm. 1, marzo, 2011, pp. 34-44
Universidade Iguaçu
Itaperuna, Brasil
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ISSN (Versión impresa): 1981-6324
165
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34
ORIGINAL PAPER (ARTIGO ORIGINAL)
SUPLEMENTAÇÃO COM TAURINA
REDUZ ESTRESSE OXIDATIVO EM
SORO APÓS EXERCÍCIO
EXCÊNTRICO
Taurine supplementation decreases serum oxidative stress after eccentric exercise
Camila Baumer Tromm1, Karoliny Bom1, Douglas Moreira da Silva1, Gabriela Wingist
Guerro1, Guilherme Laurentino da Rosa1, Ricardo Aurino de Pinho1, Luciano Acordi da
Silva1
1Laboratório de Fisiologia e Bioquímica do Exercício – Unidade de Ciências da Saúde Universidade do Extremo Sul Catarinense – SC, Brasil.
Corresponding author:
Camila Baumer Tromm
Laboratório de Fisiologia e Bioquímica do Exercício
Unidade de Ciências da Saúde
Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC
Av. Universitária, 1105 – Bairro Universitário – CEP: 88806-000 – Criciúma/ SC/Brasil.
Fone: (48) 3431-2773
E-mail: [email protected]
Submitted for publication: Oct 2010
Accepted for publication: Jan 2011
RESUMO
TROMM, C. B.; BOM, K.; SILVA, D. M.; GUERRO. G. W.; ROSA, G. L.; PINHO, R. A.; SILVA, L. A.
Suplementação com taurina reduz estresse oxidativo em soro após exercício excêntrico. Brazilian Journal of
Biomotricity, v. 5, n. 1, p. 34-44, 2011. Os efeitos da suplementação com antioxidantes sobre marcadores de
166
estresse oxidativo tem sido alvo de diversos estudos. O objetivo do estudo foi investigar os efeitos da
suplementação com taurina sobre biomarcadores de estresse oxidativo após exercício excêntrico (EE).
Ratos Wistar machos (200 – 250g) foram divididos em quatro grupos (n=6): grupo controle (GC); exercício
excêntrico (EE); exercício + taurina (ET); exercício + salina (ES). Após 14 dias de suplementação
(300mg/kg/dia de taurina), foi realizada uma sessão exercício excêntrico (corrida declive -16º graus).
Quarenta e oito horas após EE os animais foram mortos e o soro separado e armazenado em freezer -80°C.
A atividade da creatina quinase (CK), formação de hidroperóxidos, carbonilação de proteínas (CP),
conteúdo de tióis totais (TT) e atividade da catalase foram analisados. Nossos achados demonstram um
aumento significativo da CK (384,6 ± 55,3U/L), do conteúdo de hidroperóxidos (0,5 ± 0,06; 0,3 ±
0,03nmol/mg/proteina), CP (5,4 ± 0,7; 5,4 ± 0,5nmol/mg/proteína) e catalase (33,8 ± 8,9; 31,7 ±
3,3U/mg/proteína) em ambos os grupos (EE e ES respectivamente) quando comparado ao GC (0,2 ±
0,01nmol/mg/proteína; 2,6 ± 0,2nmol/mg/proteína; 12,4 ± 2,9U/mg/proteína), e uma diminuição no grupo ET
(0,1 ± 0,03nmol/mg/proteína; 2,9 ± 0,8nmol/mg/proteína; 10,8 ± 0,6U/mg/proteina) em relação ao EE. Os
TT reduziram em ambos os grupos (61,3 ± 10,3DTNB/mg/proteína; 31,3 ± 2,0DTNB/mg/proteína) (EE e ES
respectivamente) quando comparado ao GC (152,8 ± 21,9DTNB/mg/proteina) e aumentaram no grupo ET
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(140 ± 10,8DTNB/mg/proteína). Em conclusão, a suplementação de taurina reduz dano oxidativo em soro
após a lesão muscular induzida por EE.
Palavras-chave: Estresse oxidativo, exercício excêntrico, taurina.
ABSTRACT
TROMM, C. B.; BOM, K.; SILVA, D. M.; GUERRO. G. W.; ROSA, G. L.; PINHO, R. A.; SILVA, L. A. Taurine
supplementation decreases serum oxidative stress after eccentric exercise. Brazilian Journal of Biomotricity,
v. 5, n. 1, p. 34-44, 2011. The effects of antioxidant supplementation on oxidative stress markers have been
the target of several studies. The aim of this study was to investigate the effects of taurine supplementation
on biomarkers of oxidative stress after eccentric exercise (EE). Male Wistar rats (200 - 250g) were divided
into four groups (n = 6): control group (CG), eccentric exercise (EE), exercise taurine (ET); exercise saline
(ES). After 14 days of supplementation (300mg/kg/day taurine), a session of eccentric exercise was
performed (downhill running -16 degrees). Forty-eight hours after, EE animals were killed and the serum
separated and stored at -80 ° C. The activity of creatine kinase (CK), formation of hydroperoxides, protein
carbonyls (CP), total thiol (TT) and catalase activity were analyzed. Our findings demonstrate a significant
increase in CK (384.6 ± 55.3U/L), hydroperoxide content (0.5 ± 0.06, 0.3 ± 0.03nmol/mg/protein), CP (5,4 ±
0.7, 5.4 ± 0.5nmol/mg/protein) and catalase (33.8 ± 8.9, 31.7 ± 3.3U/mg/protein) in both groups (EE and ES
respectively ) when compared to CG (0.2 ± 0.01nmol/mg/protein, 2.6 ± 0.2nmol/mg/protein, 12.4 ±
2.9U/mg/protein), and a decrease in the ET group (0.1 ± 0.03nmol/mg/ protein, 2.9 ± 0.8 nmol/mg/protein,
10.8 ± 0.6 U/mg/protein) compared to EE. The TT decreased in both groups (61.3 ± 10.3 DTNB/mg/protein,
31.3 ± 2.0 DTNB/mg/protein) (ES and ES respectively), when compared with the CG (152.8 ±
21.9DTNB/mg/protein) and increased in the ET group (140 ± 10.8DTNB/mg/protein). In conclusion, taurine
supplementation reduces oxidative damage in serum after muscle injury induced by EE.
Key words: Oxidative stress, eccentric exercise, taurine.
INTRODUÇÃO
167
O exercício excêntrico vem chamando a atenção da comunidade científica, pelo seu efeito
deletério nas fibras musculares esqueléticas de indivíduos treinados (LEE et al., 2002;
BEATON et al., 2002a) e destreinados (SILVA et al., 2009; SILVA et al., 2008). Estes
exercícios são caracterizados por ação muscular dupla de alongamento e contração no
mesmo instante (APPEL et al., 1992). Desta forma, o número de unidades motoras
recrutadas neste tipo de exercício durante a fase excêntrica é menor quando comparado
à fase concêntrica (ARMSTRONG et al., 1991). Esta tensão imposta ao músculo é
responsável por uma maior produção de força por fibra muscular e por um alongamento
excessivo, podendo acarretar em lesão muscular e dor tardia (FAULKNER et al., 1993).
As respostas de lesão muscular e dor tardia no exercício excêntrico podem estar
associadas com a formação de espécies reativas de oxigênio (ERO) (BYER &
GOLDFARB, 2006; PASCHALIS et al., 2007; SILVA et al., 2009; SILVA et al., 2008). ERO
são compostos químicos resultantes de processos de óxido-redução, podendo ser
radicalares ou não. São produzidas na cadeia respiratória mitocondrial, em processos
inflamatórios, no catabolismo de ácidos graxos, na ativação da xantina oxidase entre
outros. A produção excessiva de ERO é capaz de provocar danos a biomoléculas como
lipídios, proteínas e ácidos nucléicos, podendo levar à morte celular (HALLIWELL &
GUTTERIDGE, 2007). O aumento na produção de ERO induzido por exercícios
excêntricos pode influenciar na quebra da homeostase do íon de Ca +2 acarretando fadiga
(SAHECK et al., 2003;), potencializando o dano muscular através do aumento da
permeabilidade da membrana aos ataques de ERO (ZHANG et al., 2004).
Adicionalmente, após o exercício excêntrico ocorre um aumento no recrutamento das
células inflamatórias circulantes, como neutrófilos, monócitos e linfócitos que são
recrutados para o local de inflamação, onde produzem ERO. Todos estes fatores podem
estar envolvidos na redução do desempenho físico tardio.
Na tentativa de reduzir estes efeitos deletérios provocados pelas ERO, produzidas pelo
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exercício excêntrico, diversos estudos têm sugerido a suplementação com antioxidantes
(SILVA et al., 2009; SILVA et al., 2008; SAHECK et al., 2003;). A taurina é um aminoácido
intracelular produzido a partir da metionina que vem demonstrando possuir efeito
antioxidante protetor contra as ERO (LOURENCO & CAMILO, 2002; BIRDSALL, 1998;
DAWSON, et al., 2002) Experimentos clínicos têm demonstrado que a taurina tem efeitos
estabilizantes nas membranas celulares, sendo reguladora da homeostase de Ca+ 2, além
de ser scavenger (seqüestradora) de radicais livres (TANG et al., 2000; OLIVEIRA et al.,
168
2010) e também atua na inibição do retorno de macrófagos e neutrófilos durante a
respiratory burst, reduzindo a formação de ERO (BIRDSALL, 1998). Poucos estudos têm
avaliado diretamente o potencial antioxidante da taurina contra os efeitos deletérios do
estresse oxidativo em resposta ao EE (ZHANG et al., 2004).
Assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da suplementação com taurina
sobre biomarcadores de estresse oxidativo após exercício excêntrico em soro de ratos.
MATERIAIS E MÉTODOS
Animais
Foram utilizados 24 ratos Wistar machos (60 dias de idade, pesando 200 – 250g),
provenientes do biotério da Universidade do Extremo Sul Catarinense. Os animais foram
agrupados em gaiolas com acesso livre a água e comida, em temperatura ambiente de
23ºC graus e ciclo de claro e escuro de 12h. Todos os procedimentos foram realizados de
acordo com “Guiding Principles in the Care and Uses Animals” (OLERT et al., 1993) e
aprovados pelo comitê de Ética local. Os ratos foram divididos randomicamente em quatro
grupos (n=6): grupo controle (GC); grupo exercício excêntrico (EE); grupo Exercício +
taurina (ET); grupo Exercício + salina (ES).
Protocolo de Exercício
Todos os animais foram adaptados em esteira ergométrica durante seis dias
consecutivos, uma vez ao dia por 10 minutos, com velocidade de 0,6 km/h, sem
inclinação. Após 72h do período de adaptação, os animais foram submetidos a uma
sessão de corrida excêntrica (-16º graus) de longa duração (90min), com velocidade
constante de 1,0 km/h. Todos os animais completaram o exercício.
Tratamento com Taurina
O modelo de suplementação com taurina foi adaptado do estudo de Miyazaki et al.
(2004). A taurina foi administrada por gavagem (300mg/kg/dia) diluída em 1ml de água,
durante 14 dias consecutivos antes da sessão de exercício.
Sacrifício dos animais
Quarenta e oito horas após a sessão de exercício excêntrico os animais foram mortos por
decapitação e o sangue foi coletado. Imediatamente após a colheita, o sangue foi
centrifugado por 10 min a 10,000 rpm para separação do soro. As amostras de soro foram
armazenadas em freezer -80ºC para posteriores análises.
Ensaios Bioquímicos
- Creatina Quinase (CK) - Os níveis de CK (U/L) foram determinados em soro com auxílio
de kit específico fornecido pela Labtest Diagnóstica SA., seguindo as orientações técnicas
observada na bula do referido kit.
- Xilenol Laranja (XL) - A formação de hidroperóxidos (nmol/mg/proteína) foi determinada
169
através da oxidação de íons ferrosos, de acordo com o método xilenol laranja (XL) de
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(JIANG et al., 1991), lido espectrofotometricamente em 560nm. Este ensaio está baseado
na oxidação de Fe II na presença de um pigmento complexador de Fe III, o laranja xilenol.
- Carbonilação de Proteínas (CP) - Os danos oxidativos em proteínas (nmol/mg/proteína)
foram mensurados pela determinação de grupos carbonil baseados na reação com
dinitrofenilhidrazina como previamente descrito por Levine et al. (1990). O conteúdo de
carbonil foi determinado espectrofotometricamente em 370nm usando um coeficiente
22.0000 Molar.
- Tióis Totais - O conteúdo total de tióis (DTNB/mg/proteína) foi determinado numa reação
dos grupos tióis com 5,5 ditióbis (ácido nitro-benzóico) (DTNB), gerando um derivado de
coloração amarela e lido espectrofotometricamente a 412nm (AKSENOV &
MARKESBERYA, 2001).
- Catalase (CAT) - A atividade enzimática da CAT em eritrócitos (U/mg/proteína) foi
determinada pela diminuição na absorbância (240nm) correspondente ao consumo de
peróxido de hidrogênio, conforme previamente descrito em AEBI (1984).
- Determinação da Proteína - A quantidade de proteínas, nos ensaios de xilenol laranja,
carbonilação de proteínas, conteúdo de tióis totais e atividade da catalase foi mensurado
usando a técnica de Lowry et al. (1951).
Análise Estatística
Os dados foram expressos em média e erro padrão médio e analisados estatisticamente
pela análise de variância (ANOVA) one-way, seguido pelo teste post hoc Tukey. O nível
de significância estabelecido para o teste estatístico foi de p<0,05. Foi utilizado o
programa SPSS (Statical Package for the Social Sciences) versão 15.0 como pacote
estatístico.
RESULTADOS
Creatina Quinase (CK): De acordo com a figura 1, nossos resultados demonstraram um
aumento nos níveis da CK no soro nos grupos EE (384,6±55,3U/L) e ES (377,8±54,4U/L))
em relação ao grupo GC (151,2±28,0 U/L). No grupo suplementado com taurina
(232,1±40,8 U/L) houve redução desta atividade em relação ao grupo EE e ES.
Figura 1. Creatina quinase.
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Xilenol laranja (XL): Conforme Figura 2, os resultados demonstraram um aumento
significativo na formação de hidroperóxidos após exercício excêntrico nos grupos EE
(0,5±0,06 nmol/mg/proteina) e ES (0,3±0,03 nmol/mg/proteina) quando comparados ao
GC (0,2±0,01 nmol/mg/proteina). A suplementação com taurina (0,1±0,03
nmol/mg/proteina) reduziu a formação de hidroperóxidos quando comparado ao EE e ES.
Figura 2. Xilenol laranja.
Carbonilação de Proteínas (CP): De acordo com a figura 3, nossos resultados
demonstraram um aumento na carbonilação de proteínas nos grupos EE
(5,4±0,7nmol/mg/proteina) e ES (5,4±0,5 nmol/mg/proteina) após exercício excêntrico,
quando comparados ao GC (2,6±0,2 nmol/mg/proteina). A suplementação com taurina
(2,9±0,8 nmol/mg/proteina) reduziu estes valores quando comparado com o EE e ES.
Figura 3. Carbonilação de proteínas
Conteúdo de Tióis Totais (TT): Conforme figura 4 os resultados demonstraram redução no
conteúdo de tióis totais nos grupos EE (61,3±10,3 DTNB/mg/proteína) e ES (31,3±2,0
DTNB/mg/proteína) em relação ao GC (152,8±21,9). A suplementação com taurina
(140±10,8 DTNB/mg/proteína) aumentou o conteúdo de tióis totais em relação ao EE e
ES.
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Figura 4. Conteúdo de Tióis totais.
Catalase (CAT): De acordo com a figura 5 nossos resultados demonstraram um aumento
significativo na atividade da catalase nos grupos EE (33,8±8,9 U/mg/proteína) e ES
(31,7±3,3 U/mg/proteína) em comparação ao GC (12,4±2,9 U/mg/proteína). No grupo
suplementado (10,8±0,6 U/mg/proteína) houve redução em relação ao grupo EE.
Figura 5. Atividade da catalase.
DISCUSSÃO
Diversos estudos demonstraram que o exercício excêntrico provoca dano muscular
(SILVA et al., 2008; SILVA et al., 2009 BLOOMER et al., 2004;). No presente estudo nós
demonstramos que a suplementação com taurina reduz dano muscular oxidativo, mas
não altera a atividade antioxidante enzimática em soro de animais.
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Durante o exercício excêntrico ocorre um aumento na produção de ATP, com
concomitante elevação das ERO, como o ânion superóxido (O2•-), peróxido de hidrogênio
(H2O2) e radical hidroxil (HO•-). Especificamente as ERO podem ser geradas através das
171
reações da xantina oxidase (XO) e NAPDH oxidase, que são ativadas com o exercício
excêntrico de alta intensidade (MCHUGH, 1999; CHILDS et al. 2001; GOLDFARB et al.,
2005). Demonstramos em nosso estudo que o exercício físico excêntrico causou dano
oxidativo em ratos, e que a suplementação com taurina atenuou estes danos (XL e CP).
Como marcador de dano muscular, avaliamos a atividade da CK sérica (figura 1). A CK no
músculo esquelético catalisa a reação reversível da quebra da fosfocreatina. O aumento
na atividade da CK no soro tem sido usado como marcador de lesão da musculatura
esquelética após os exercícios. Nossos resultados em estão de acordo com outros
estudos (GOLDFARB et al., 2005; MASTALOUDIS et al., 2006), que demonstraram
aumento da CK após exercícios exaustivos. O mecanismo que contribui para o dano
muscular inclui o processo de formação de ERO, que pode desempenhar um papel
central na etiologia do dano ao músculo. Isto ocorre através da oxidação dos sistemas de
transporte de íons, levando a ruptura da homeostase do íon de Ca2+ e prejudicando a
respiração mitocondrial com conseqüente disfunção celular (SAHECK et al., 2003). No
grupo com suplementação houve uma redução significativa da atividade da CK. Isto pode
ser atribuído ao potencial antioxidante da taurina em seqüestrar espécies reativas de
oxigênio e nitrogênio e modular a homeostase de Ca2+ celular (OLIVEIRA et al. 2010;
GALLER & HUTZLER, 1990). Outro mecanismo, segundo SCHURR e RIGOR (1987), é
que a taurina pode ter efeito sobre o tônus vascular através da vasodilatação, melhorando
assim o fluxo sanguíneo e a oferta de oxigênio, diminuindo o processo de isquemia e a
produção de ERO.
Como parâmetros de dano oxidativo nós avaliamos a formação de hidroperóxidos (figura
2) e a carbonilação de proteínas (figura 3). Nossos resultados estão de acordo com outros
trabalhos (SILVA et al., 2009; DAWSON et al. 2002; GOLDFARB et al., 2005),
demonstrando aumento na peroxidação lipídica e oxidação de proteínas após EE.
Durante a fase de propagação da peroxidação lipídica ocorre a formação do radical
peroxil (LOO•) e hidroperóxido, que, em decomposição, formam produtos citotóxicos,
como os aldeídos (GUTERRIDGE & HALLIWELL, 1984). No entanto, a suplementação
com taurina reduziu o dano oxidativo devido a sua eficaz habilidade para seqüestrar LOO•
(OLIVEIRA et al., 2010). Corroborando com nossos resultados, PRUTZ (1996)
demonstrou que a taurina é um seqüestrador eficaz de radicais livres, que pode impedir a
geração de superóxido pelo sistema mitocondrial e outros sistemas como a XO, reduzindo
os efeitos deletérios aos constituintes celulares.
Os resultados do conteúdo total de tióis (figura 4) demonstraram uma diminuição nas
proteínas não oxidadas após o exercício excêntrico. Nossos resultados convergem com
MAGALHÃES et al. 2007, que encontrou redução nas proteínas sulfidrila após exercício
172
exaustivo. O exercício intenso provoca condições isquêmicas musculares que ativam a
rota da XO, formando ácido úrico. Durante esse processo ocorre aumento na
concentração de cálcio intramuscular que ativam proteases, que ao serem oxidadas
diminuem o conteúdo dos tióis totais (HELLSTEN et al., 2000). No grupo suplementado
com taurina houve aumento destes valores. Estes resultados pressupõem que a taurina
pode afetar a hiperexcitabilidade celular, aumentando a condutividade da membrana de
íons potássio e cloreto, possivelmente através da modulação da disponibilidade de cálcio
intracelular, promovendo uma conservação de tióis totais para manter a integridade
celular (GALLER & HUTZLER,1990; FRANCONI et al., 2004).
Em contrapartida, a atividade enzimática antioxidante (CAT) (figura 5) demonstrou
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redução no grupo suplementado quando comparado ao grupo EE. A catalase é uma
enzima antioxidante que catalisa o peróxido de hidrogênio (H2O2), a água e oxigênio
molecular. Vários estudos têm demonstrado que o exercício regular resulta no aumento
da atividade das enzimas antioxidantes, aumentando a proteção contra ERO (NAVARRO
& SANCHEZ, 1998). No entanto, a atividade das enzimas antioxidantes pode ser reduzida
temporariamente após exercício agudo, mas pode aumentar durante a recuperação, como
resultado do insulto inicial pró-oxidante (STEINBERG et al.,2006; WATSON et al.,2005).
Desta forma, a atividade da CAT no grupo EE pode estar relacionada com uma maior
produção de ERO com conseqüente elevação da atividade durante o período de
recuperação. A redução desta atividade no grupo com suplementação apresenta-se de
acordo com os resultados de dano oxidativo, sugerindo uma menor produção de RL e
ERO, devido a taurina atuar em níveis fisiológicos como eficaz antioxidante contra insultos
celulares, incluindo dano oxidativo. É possível ainda que a taurina possa melhorar a
atividade da glutationa peroxidase (GPX) por aumentar a síntese de cisteína e outras
proteínas que contêm grupos sulfidrila, participando do metabolismo da glutationa
(GHOSH et al., 2009) . No entanto, a dosagem de outras enzimas como a superóxido
dismutase e a glutationa peroxidase poderiam esclarecer ainda mais os mecanismos
antioxidantes da taurina.
Em conclusão, demonstramos que a suplementação com taurina é capaz de reduzir o
dano oxidativo após exercício excêntrico.
APLICAÇÕES PRATICAS
Em termos práticos, a suplementação com taurina após o exercício excêntrico pode
reduzir o dano oxidativo em soro de ratos. Talvez num futuro próximo este suplemento
173
possa ser utilizado com o propósito de acelerar o processo de recuperação após uma
lesão por exercício excêntrico. Contudo é necessário testar em humanos o efeito
antioxidante deste nutriente.
AGRADECIMENTOS
CAPES, CNPq, UNESC.
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Infl uência da taurina na remodelação cardíaca
Infl uence of taurine on cardiac remodeling
FABIANA GOUVEIA
DENIPOTE1; SERGIO
ALBERTO RUPP DE
PAIVA1; LEONARDO
ANTÔNIO MAMEDE
ZORNOFF1
1Departamento de Clínica
Médica - Faculdade de
Medicina de Botucatu Universidade Estadual
Paulista Júlio de
Mesquita Filho - UNESP
Contribuição
dos autores:
Todos os autores
participaram das
discussões para a
elaboração da revisão,
preparação do manuscrito
e da revisão bibliográfi ca.
Endereço para
correspondência:
Leonardo A. M. Zornoff
Departamento de Clínica
Médica, Faculdade de
Medicina de Botucatu
Rubião Júnior s/n,
Botucatu, SP, Brasil
CEP 18618-000
e-mail:
[email protected]
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uence of taurine on
cardiac remodeling. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr. = J. Brazilian Soc.
Food Nutr., São Paulo, SP, v. 34, n. 1, p. 211-223, abr. 2009.
Alteration of ventricular weight, structure, geometry and volume in response
to alteration of loading conditions or myocardial injury are viewed as
examples of ventricular remodeling. It is well accepted that ventricular
remodeling is initially a compensatory process infl uenced by hemodynamic
overload or neurohormonal activation. However, chronic ventricular
remodeling is now recognized as a pathological process, which results
in progressive ventricular dysfunction and clinical presentation of heart
failure or sudden death. Several experimental and clinical studies showed
that reduced taurine levels are associated with important cardiovascular
alterations. Likewise, taurine supplementation attenuated the cardiac
remodeling induced by different injuries. Some theories have been proposed
to account for the cardioprotective activity of taurine: role similar to
diuretics, since it promotes sodium and water excretion; modulating role
178
on several relevant ions for the normal functioning of the cardiac cell;
protection of the liposomal membranes against damages caused by free
radicals and antagonic action to angiotensin II reduction of the salt and
fl uid load; sodium and calcium modulation; protection against oxidative
stress; and attenuation of the angiotensin II actions on ion transport, protein
synthesis and angiotensin signaling. Therefore, the evidences suggest that
taurine might play a critical role in the cardiac remodeling process.
Keywords: Taurine.
Remodeling.
ABSTRACT
Artigo de Revisão/Revision Article
212
RESUMEN RESUMO
La remodelación cardíaca es defi nida como
variaciones moleculares e intersticiales que
se manifiestan clínicamente por medio de
alteraciones en el tamaño, masa, geometría y
función del corazón en respuesta a determinada
agresión. La remodelación ventricular tiene
como objetivo principal mantener la función
cardíaca estable en situaciones de agresión.
Sin embargo, crónicamente, con la continuidad
o progreso del proceso ocurre disfunción
ventricular progresiva y muerte. Diversos
estudios experimentales y clínicos han sugerido
que la reducción de las concentraciones de
taurina resulta en importantes modifi caciones
cardiovasculares. Otra línea de evidencia
sugestiva de la relevancia de la taurina
para el corazón es que su suplementación
ha atenuado el proceso de remodelación en
diferentes situaciones de agresión. En relación
con los mecanismos propuestos para explicar
los efectos benéfi cos de la taurina en el proceso
de remodelación cardíaca, se destacan: el
papel semejante a los diuréticos por promover
excreción de sodio y agua; el papel modulador de
diversos iones relevantes para el funcionamiento
normal de la célula cardíaca; la protección
de las membranas liposómicas contra daños
causados por radicales libres y, fi nalmente,
la acción antagonista de angiotensina II. Así,
las evidencias hasta el momento permiten
suponer que la taurina puede desempeñar un
papel crítico en la modulación del proceso de
remodelación cardíaca.
Palabras clave: Taurina.
Remodelación cardíaca.
179
A remodelação cardíaca é definida como
variações moleculares e intersticiais, que se
manifestam clinicamente por meio de alterações
no tamanho, massa, geometria e na função do
coração em resposta à determinada agressão. A
princípio, a remodelação ventricular tem como
objetivo manter a função cardíaca estável em
situações de agressão. Cronicamente, entretanto,
com a continuidade e/ou progressão do processo
ocorre disfunção ventricular progressiva e
morte. Diversos estudos experimentais e clínicos
têm sugerido que a redução das concentrações
de taurina resulta em importantes modifi cações
cardiovasculares. Do mesmo modo, outra linha
de evidência sugestiva da relevância da taurina
para o coração é que sua suplementação
atenuou o processo de remodelação em
diferentes situações de agressão. Em relação aos
mecanismos propostos para explicar os efeitos
benéfi cos da taurina no processo de remodelação
cardíaca, destacam-se: papel semelhante aos
diuréticos, por promover a excreção de sódio
e água; papel modulador de diversos íons
relevantes para o funcionamento normal da
célula cardíaca; proteção das membranas
lipossômicas contra danos causados por
radicais livres e, fi nalmente, ação antagonista
da angiotensina II. Assim, as evidências até o
momento permitem a suposição de que a taurina
pode desempenhar papel crítico na modulação
do processo da remodelação cardíaca.
Palavras-chave: Taurina.
Remodelação cardíaca.
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
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INTRODUÇÃO
Atualmente, as doenças cardiovasculares são as principais causas de morte no mundo
e, concomitantemente, está havendo ascensão da mortalidade atribuída à insufi ciência
cardíaca (STANLEY; RECCHIA; LOPASCHUK, 2005). Essa síndrome é defi nida como qualquer
desordem estrutural ou funcional do coração prejudicando a habilidade ventricular em
acumular ou ejetar o sangue. A insufi ciência cardíaca aguda reduz a capacidade física e,
usualmente, causa retenção de fl uidos e congestão pulmonar. Importante lembrar que se trata
de síndrome que depende da etiologia, duração, presença de doença arterial coronariana e de
isquemia, disfunção endotelial, e demais complicações como Diabetes Mellitus, hipertensão
arterial sistêmica (HAS) e obesidade (STANLEY; RECCHIA; LOPASCHUK, 2005) .
180
Em relação à fi siopatologia, aceita-se que o quadro de insufi ciência cardíaca ocorra
em diferentes etapas. Inicialmente, ao reagir à determinada agressão, ocorre o processo de
remodelação cardíaca. Posteriormente, ocorre perda assintomática progressiva da função
do coração. Finalmente, há o aparecimento dos sinais e sintomas de insufi ciência cardíaca
e morte súbita (ZORNOFF et al., 2009).
A remodelação cardíaca é defi nida como variações moleculares e intersticiais, que se
manifestam clinicamente por meio de alterações no tamanho, massa, geometria e na função do
coração em resposta a determinada agressão (PFEFFER; PFEFFER; BRAUNWALD, 1985; COHN;
FERRARI; SHARPE, 2000). Essas alterações decorrem de determinado estímulo ou injúria, como
isquemia, infl amação, alterações genéticas, sobrecarga volumétrica e sobrecarga de pressão.
A princípio, a remodelação ventricular tem como objetivo manter a função cardíaca estável
em situações de agressão. Cronicamente, entretanto, com a continuidade e/ou progressão do
processo ocorre disfunção ventricular progressiva e morte (COHN; FERRARI; SHARPE 2000;
ISHII et al., 2008; PFEFFER; PFEFER; BRAUNWALD; 1985; ZORNOFF et al., 2009).
Outro aspecto a ser considerado é que, além de estar associada a prognóstico ruim,
a insufi ciência cardíaca pode levar o indivíduo a tornar-se incapacitado e, desse modo,
reduzir drasticamente sua qualidade de vida (NEUBAUER, 2007).
NUTRIENTES E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
A manutenção de função cardíaca apropriada depende de adequado e contínuo fl uxo
de nutrientes. Destes fatores nutricionais, fazem parte a tiamina, ribofl avina, piridoxina,
L-carnitina, coenzima Q10, creatina e a taurina. Contudo, a redução desses fatores pode
ser observada em pacientes que apresentam insufi ciência cardíaca (ALLARD; JEEJEEBHOY;
SOLE, 2006; SOLE; JEEJEEBHOY, 2000).
As recomendações dietéticas diárias estabelecidas de vitaminas e demais
micronutrientes não devem ser as mesmas indicadas para pacientes com insufi ciência
cardíaca ou demais doenças cardíacas, pois as anormalidades metabólicas e o estresse
alteram a habilidade dos nutrientes de manter suas funções (SOLE; JEEJEEBHOY, 2000).
214
Apesar de as necessidades metabólicas estarem aumentadas em pacientes com
insufi ciência cardíaca, estudo mostra que a produção de energia nesses indivíduos está
diminuída, particularmente naqueles com caquexia. Além disso, apenas dieta rica em energia
e proteína não reverte as anormalidades causadas no músculo esquelético de pacientes com
insufi ciência cardíaca congestiva. É preciso também corrigir as anormalidades metabólicas
que interferem na manutenção da estrutura e função desses músculos (SOLE; JEEJEEBHOY,
2000). Nesse sentido, a correção dos fatores nutricionais, como tiamina, L-carnitina e taurina
poderia apresentar efeitos benéfi cos em pacientes com insufi ciência cardíaca.
TAURINA
Taurina (ácido 2-aminoetanosulfônico) é um aminoácido livre, abundante no meio
intracelular, principalmente no músculo esquelético, no músculo cardíaco e cérebro, e que
não é utilizado na síntese de proteínas (BIRDSALL, 1998; SCHULLER-LEVIS, 2003). Ademais,
é o aminoácido livre mais abundante no músculo cardíaco, com participação aproximada
de 50% (ALLARD; JEEJEEBHOY; SOLE, 2006). As concentrações plasmáticas de taurina são
cerca de 50-80μmol/L, totalizando pool de aminoácidos livre de 3% (ALLARD; JEEJEEBHOY;
181
SOLE, 2006; BIRDSALL, 1998; BROSNAN; BROSNAN, 2006; SOLE; JEEJEEBHOY, 2000;
SCHULLER-LEVIS; PARK, 2003). Já o pool de taurina no fígado, rins, músculos e cérebro
corresponde a 25%, 50%, 53% e 19%, respectivamente (BROSNAN; BROSNAN, 2006).
Esse aminoácido possui grupo amino no carbono beta () e apresenta o grupo sulfônico
(SO3H) em substituição ao grupo carboxila (COOH) e, por isso, tem comportamento mais
ácido que os outros aminoácidos (Figura 1) (HAYES; STURMAN, 1981; REDMOND et al.,
1998).
OH
|| |
HO — S — C — CH2
|| | |
O H NH2
Figura 1 – Estrutura da taurina
A taurina é um aminoácido condicionalmente essencial em humanos, pois suas
concentrações plasmáticas diminuem em determinadas situações de estresse metabólico
como sepse, traumas e cirurgias (SCHULLER-LEVIS; PARK, 2003). Além disso, os recémnascidos
não são capazes de manter concentrações normais de taurina plasmática e urinária
(BIRDSALL, 1998).
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 34, n. 1, p. 211-223, abr. 2009.
215
Em relação ao aporte de taurina, existem boas fontes alimentares que incluem o leite
materno e produtos de origem animal, principalmente peixes, frutos do mar e, em menor
quantidade, carne branca e vermelha. As concentrações de taurina não sofrem alterações
durante a cocção (EBY; HALCOMB, 2006; HANSEN, 2001).
Considerando seu metabolismo, a taurina não é aminoácido essencial para os
humanos, pois é sintetizada a partir da metionina e cisteína (Figura 2). O fígado e o cérebro
são os principais locais de sua síntese, destacando-se o fígado como maior órgão produtor
e liberador de taurina no sangue, de onde é captada por outros tecidos (MALMEZAT et al.,
1998; SOLE; JEEJEEBHOY, 2000; WRIGHT; TALLAN; LIN, 1986).
METIONINA NH2
|
CH3-S-CH2-CH2-CH-COOH
Homocisteína NH2
|
HS- CH2-CH2-CH-COOH
Serina Cistationina sintase
Cistationina NH2 NH2
||
HOOC-CH-CH2-S-CH2-CH2-CH-COOH
Cistationase
CISTEÍNA NH2
|
HOOC-CH-CH2-SH Cisteína dioxigenase
Ácido cisteína sulfínico NH2
182
|
HOOC-CH-CH2-SO2H
Ácido cisteinossulfínico
descarboxilase
Hipotaurina NH2-CH2-CH2-SO2H
TAURINA NH2-CH2-CH2-SO2H
Figura 2 – Metabolismo da taurina
A principal via de biossíntese da taurina inclui a oxidação de cisteína para ácido
cisteína sulfínico, com subsequente descarboxilação para hipotaurina e que, por fi m, é
oxidada à taurina. Cistationina sintase, cistationase e ácido cisteinossulfínico descarboxilase
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 34, n. 1, p. 211-223, abr. 2009.
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(CSAD) são as três principais enzimas envolvidas nesse metabolismo, e cada uma requer
a vitamina B6 como cofator. Sendo assim, a defi ciência de vitamina B6 devido à sua baixa
ingestão, assim como a presença de drogas antagonistas ou qualquer alteração em seu
metabolismo, levam à redução da síntese endógena de taurina. Além disso, a atividade da
enzima CSAD também é infl uenciada por outros fatores como sexo e idade (LOURENÇO;
CAMILO, 2002).
O pool de taurina é controlado pelos rins por meio do transportador de taurina (TauT)
em resposta à disponibilidade desse aminoácido (HAN et al., 2006). Ademais, o transporte de
taurina para todos os tecidos é modulado pela ativação de duas enzimas sensíveis ao cálcio:
proteína kinase C (a qual inibe o transporte) e calmodulina (a qual estimula o transporte)
(SOLE; JEJEEBHOY, 2000). Sabe-se que o pH ótimo para a absorção da taurina é de 7,8 e
a temperatura é de 37°C (HAN et al., 2006).
O acúmulo de taurina ocorre contra gradiente de concentração sódio e clorodependente.
Por outro lado, a presença de -aminoácidos, como a -alanina podem competir
com a taurina pelo seu receptor, resultando em defi ciência de taurina (HAN et al., 2006).
Considerando a excreção de taurina, esta acontece através da urina e bile, sendo que o
total diário excretado varia de indivíduo para indivíduo, e, em um mesmo indivíduo, podem
ocorrer variações diárias. Além disso, é também infl uenciada por fatores genéticos, idade,
sexo, dieta habitual, função renal e condições clínicas (LOURENÇO; CAMILO, 2002).
Em relação às ações gerais, a taurina é responsável por desenvolver inúmeras funções
metabólicas como: conjugação de ácidos biliares, desintoxicação, estabilização de membrana,
osmorregulação, modulação das concentrações de cálcio celular e neuromodulação do
sistema nervoso central. Clinicamente, a taurina pode ser utilizada no tratamento de
hipercolesterolemia, epilepsia e outras desordens como degeneração macular, Alzheimer,
desordens hepáticas, fi brose cística, depressão, infertilidade masculina e alcoolismo
(BIRDSALL, 1998; BROSNAN; BROSNAN, 2006; EBY; HALCOMB, 2006; HANSEN, 2001;
HAYES; STURMAN, 1981; LOURENÇO; CAMILO, 2002; MALMEZAT et al., 1998; REDMOND
et al., 1998; SCHULLER-LEVIS; PARK, 2003; WRIGHT; TALLAN; LIN, 1986).
MODELOS DE DEFICIÊNCIA DE TAURINA
A defi ciência de taurina pode ser produzida dos seguintes modos em animais de
experimentação: 1) por restrição alimentar de taurina, como a usada em gatos, cães e
183
raposas (TENAGLIA; CODY, 1988); 2) por competição pelo transporte, como em ratos
e camundongos, que sintetizam muita taurina no fígado e, portanto, são resistentes a
defi ciência de taurina por restrição alimentar. Exemplos deste modo de restrição são os
estudos que mostraram que ratos machos Wistar tratados com -alanina (3%) na água
por um mês, apresentaram diminuição de 15% das concentrações de taurina no coração
(PARILDAR-KARPUZOGLU et al., 2007) e estudo em ratos Sprague-Dawley com o mesmo
protocolo, que observaram diminuição de 30% da concentração de taurina (DAWSON
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
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et al., 2002); 3) por mutação gênica, no modelo de camundongo com mutação do gene
taut-/-. Neste modelo, resultou em redução de taurina, em aproximadamente, 98% no
músculo cardíaco (WARSKULAT et al., 2004); 4) por diminuição da síntese, por exemplo, a
infusão de TNF-em animais experimentais mostrou uma redução da transsulfuração da
metionina e cisteína, e, consequentemente, diminuição das concentrações de glutationa
e taurina (GRIMBLE et al., 2002).
EFEITOS CARDIOVASCULARES DA TAURINA
TAURINA E REMODELAÇÃO CARDÍACA EM DIVERSOS MODELOS EXPERIMENTAIS
Diversos estudos experimentais têm sugerido que a redução das concentrações de
taurina resulta em importantes ações cardiovasculares. Assim, no modelo com gatos, a
manipulação dietética resultou em diminuição das concentrações de taurina em 13 vezes.
Como resultado, os animais desenvolveram alterações características de cardiomiopatia
(PION et al., 1987). O mesmo fenômeno foi observado em cães (FASCETTI et al., 2003).
No modelo do rato, a indução farmacológica da depleção de taurina levou a alterações
eletrocardiográfi cas (LAKE; ROODE; NATTEL, 1987), de contratilidade no músculo papilar
(LAKE et al., 1990) e desordens dos fi lamentos contrácteis e a perdas miofi brilares na
ultraestrutura (LAKE, 1993). Recentemente, ratos transgênicos depletados do transportador
de taurina evoluíram com cardiomiopatia (ITO et al., 2008).
SUPLEMENTAÇÃO DE TAURINA E REMODELAÇÃO EM MODELOS EXPERIMENTAIS
Outra linha de evidência sugestiva da relevância da taurina é que sua suplementação
diminuiu os efeitos deletérios em diferentes situações de agressão. Assim, na isquemia cardíaca
ou sobrecarga de cálcio em ratos, a administração de taurina atenuou as alterações causadas pelos
dois modelos de injúria cardíaca (KRAMER; CHOVAN; SCHAFFER, 1981). No mesmo modelo
animal, a administração de isoproterenol resultou em dilatação da câmara ventricular esquerda
acompanhada de hipertrofi a dos miócitos, necrose e fi brose. Nos animais suplementados com
taurina, a administração de isoproterenol causou apenas discretas alterações (SHI et al., 2002).
Da mesma forma, a administração de taurina diminuiu a intensidade das lesões no modelo
de cardiopatia em hamsters de laboratório (AZARI et al., 1980). Em modelos experimentais
de ratos com regurgitação aórtica, em que a taurina foi suplementada oralmente, notou-se
signifi cante redução do comprometimento miocárdico, além de aumento da sobrevivência
nos animais tratados (TAKIHARA; AZUMA; AWATA, 1986).
Em outro estudo, ratos albinos foram divididos em dois grupos, sendo um recebendo
100mg/kg de taurina e outro com placebo após procedimento cirúrgico produzindo
184
regurgitação aórtica. Os resultados mostraram que aqueles animais com placebo
apresentaram 52% de mortalidade, contra 11% daqueles tratados com taurina (AZUMA
et al., 1984). Observou-se, também, em dois estudos nos quais ratos foram tratados com
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 34, n. 1, p. 211-223, abr. 2009.
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20mM de taurina que esse aminoácido preveniu algumas das ações maléfi cas causadas
pela angiotensina II (RAD; TAO, 1998; TAKIHASHI et al., 1997). Finalmente, o índice de
mortalidade de ratos com insufi ciência cardíaca foi signifi cantemente reduzido naqueles que
mantiveram uma dieta contendo 100mg/kg de taurina (AZUMA et al., 1984; ELIZAROVA;
ORLOVA; MEDVEDEVA, 1993; RAO; TAO, 1998; TAKIHASHI et al., 1997).
Portanto, as evidências acumuladas até o momento em diversos modelos experimentais
permitem a proposição de que a taurina modula o processo de remodelação cardíaca.
TAURINA E REMODELAÇÃO CARDÍACA EM ESTUDOS CLÍNICOS
Em seres humanos, semelhante ao que ocorre em animais, também existem evidências
de que a taurina possa ser importante modulador da função e morfologia cardíaca. Por
exemplo, pacientes com insufi ciência cardíaca congestiva apresentam defi ciência de fatores
nutricionais, como a taurina, que controlam a manutenção da homeostase de cálcio, o estresse
oxidativo e o metabolismo energético-proteico. Sabe-se que a defi ciência desses fatores
nutricionais é causa primária de cardiomiopatias (ALLARD; JEEJEEBHOY; SOLE, 2006).
Também em humanos, a depleção de taurina aumentou a susceptibilidade do coração
à toxicidade por doxorubicina e à isquemia. Adicionalmente, a redução da concentração de
taurina está presente na isquemia miocárdica (CRASS, 1977; SCHAFFER et al., 1987). Em outro
estudo realizado durante cirurgia com pacientes que apresentavam insufi ciência cardíaca foi
realizada uma biópsia que evidenciou signifi cante redução de nutrientes, inclusive taurina,
confi rmando sua defi ciência em cardiomiopatias (JEEJEEBHOY et al., 2005).
SUPLEMENTAÇÃO DE TAURINA E REMODELAÇÃO EM ESTUDOS CLÍNICOS
Em relação aos efeitos da suplementação de taurina em humanos, os dados são
bem mais escassos. Entretanto, estudo observou, em portadores de quadro clínico de
insufi ciência cardíaca, que os pacientes que mantinham dose oral diária de 4g de taurina
melhoraram signifi cativamente os sintomas de congestão, em relação aos pacientes com
ingestão mais baixa (AZUMA et al., 1983). Outro estudo mostrou que a ingestão oral, em
dose de 1g, três vezes ao dia, foi bem tolerado e melhorou tanto o estado hemodinâmico
como a capacidade funcional do coração (SCHULLER-LEVIS; PARK, 2003).
Em estudo realizado por Eby e Halcomb (2006), foram avaliados três pacientes
em diferentes faixas etárias, que sofriam de frequentes contrações prematuras atriais e
ventriculares. Esses pacientes receberam diferentes doses de taurina e L-arginina. Os
resultados obtidos mostram que o paciente que recebeu 20g de taurina por dia apresentou
redução das contrações prematuras em 50%. O paciente em uso contínuo de 10g de taurina
por dia apresentou remissão completa da ocorrência dessas contrações. Já o indivíduo
que ingeriu 4g de taurina, três vezes ao dia, apresentou redução de seu quadro de arritmia
cardíaca em 95% a 100% (EBY; HALCOMB, 2006).
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 34, n. 1, p. 211-223, abr. 2009.
185
219
Do mesmo modo, a suplementação de vários nutrientes, entre eles a taurina, foi
realizada durante 30 dias em 41 pacientes que aguardavam cirurgia para inserção de
marcapasso. Os resultados mostraram signifi cante diminuição do volume diastólico do
ventrículo esquerdo nos pacientes suplementados, quando comparados com o grupo
controle (WITTE et al., 2005).
Aspecto que merece ser enfatizado refere-se ao fato de que, tanto em estudos com
animais quanto em humanos, nenhuma toxicidade foi encontrada com a suplementação
de taurina (SOLE; JEEJEEBHOY, 2000).
MECANISMOS DE PROTEÇÃO CARDIOVASCULAR DA TAURINA
Existem quatro mecanismos propostos para explicar os efeitos benéfi cos da taurina,
no processo de remodelação cardíaca e na insufi ciência cardíaca.
Em primeiro lugar, é aceito que a taurina possa desempenhar papel semelhante
aos diuréticos, por promover a excreção renal de sódio e água. Esse efeito natriurético
é atribuído à sua atividade de osmorregulação renal, além de modulação da secreção
do fator natriurético atrial e regulação da liberação de vasopressina. Esses efeitos foram
sugeridos pelo fato de que a excreção de taurina resulta em menor reabsorção de sódio
e cloro pelo epitélio renal (SCHAFFER; LOMBARDINI; AZUMA, 2000).
Em segundo lugar, a taurina é importante modulador de diversos íons relevantes
para o funcionamento normal da célula cardíaca, principalmente o sódio e o cálcio. A
insufi ciência cardíaca leva ao aumento do cálcio intracelular e mitocondrial, resultando
em queda da produção de energia miocárdica e aumento do estresse oxidativo. Por
outro lado, a taurina é um aminoácido que exerce papel tanto na regulação do cálcio
intracelular quanto na atuação como antioxidante, modulando os efeitos dos radicais livres
produzidos na mitocôndria. Por meio da interação com os canais de cálcio e das trocas
iônicas no retículo sarcoplasmático e sarcolema, a taurina pode aumentar ou diminuir
os níveis de cálcio, mantendo, assim, sua homeostase (ALLARD; JEEJEEBHOY; SOLE,
2006). Do mesmo modo, a taurina modula os níveis de cálcio e sódio por meio da bomba
trocadora de sódio-cálcio localizada no sarcolema e da bomba trocadora taurina-sódio
(SOLE; JEEJEEBHOY, 2000). Além disso, sabe-se que a taurina controla arritmias cardíacas
por meio da regulação dos níveis de potássio, cálcio e sódio no sangue e tecidos, e por
regular a atividade dos nervos do sistema simpático e a liberação de epinefrina (EBY;
HALCOMB, 2006).
O terceiro potencial mecanismo das ações cardiovasculares da taurina refere-se ao
fato de que ela protege as membranas lipossômicas contra danos causados por radicais
livres. O estresse oxidativo é um dos principais moduladores do processo de remodelação
cardíaca. Entre outros mecanismos fi siopatológicos, uma das principais consequências
do estresse oxidativo é a lipoperoxidação. Logo, o estresse oxidativo pode ser indutor de
danos celulares que alteram variáveis funcionais e estruturais cardíacas, participando da
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 34, n. 1, p. 211-223, abr. 2009.
220
fi siopatologia da insufi ciência cardíaca secundária a vários estímulos (HORI; NISHIDA,
186
2009; PENN, 2008; TAKIMOTO; KASS, 2007; TSUTSUI; KINUGAWA; MATSUSHIMA, 2009).
A ação antioxidante da taurina seria por meio da eliminação desses componentes e por
reforçar tanto as membranas dos miócitos como as terminações nervosas simpáticas do
coração (HANNA et al., 2004; YALÇINKAYA et al., 2008). Como exemplo, de acordo com
Eby e Halcomb (2006), o aumento da idade poderia levar à redução ou interrupção da
síntese hepática de taurina. Esse fato resultaria em estresse oxidativo, comprometendo a
produção de energia cardíaca, digestiva e cerebral, ocasionando morte prematura.
Finalmente, a taurina parece ser antagonista da angiotensina II. Aceita-se, atualmente,
que a angiotensina II pode afetar a função cardíaca por regular a pressão arterial e o tônus
vascular aumentando a retenção de sódio e água, estimulando a biossíntese proteica pelos
miócitos, promovendo remodelação ventricular e fi brose cardíaca. Devido às ações da
taurina estarem relacionadas à melhora da função cardíaca, como reduzindo o sódio e
fl uidos circulantes, melhorando a contratilidade cardíaca e antagonizando as ações da
angiotensina II, esse aminoácido acaba por exercer o mesmo papel que os inibidores
de ECA (enzima conversora de angiotensina). Como a angiotensina II pode levar ao
desenvolvimento de hipertrofi a do cardiomiócito por meio da estimulação do DNA e da
síntese de proteínas, a taurina acaba sendo benéfi ca por exercer papel contrário a esses
efeitos (SCHAFFER; LOMBARDINI; AZUMA, 2000).
Outro fator importante que implica na hipertrofi a dos miócitos por meio da
angiotensina II refere-se à alteração da homeostase do cálcio. A angiotensina II é
responsável por elevar o infl uxo de cálcio nos cardiomiócitos por meio da ativação do canal
de cálcio tipo-L. Contudo, apesar do infl uxo de cálcio ser estimulado pela angiotensina
II, o seu efl uxo via bomba Na +/Ca2+ é ainda maior, causando perda de cálcio da célula.
Sabe-se, então, que a taurina atua como antagonista, pois interfere na habilidade da
angiotensina II em estimular os canais de cálcio tipo-L. Sendo assim, esse aminoácido
exerce efeito positivo inotrópico em corações hemodinamicamente instáveis por promover
melhora da função contrátil. Além disso, a taurina possivelmente infl uencia as ações
trófi cas da angiotensina II por modular a fosforilação de proteínas, o volume celular e o
status dos receptores celulares sensíveis ao estiramento, localizados na membrana celular
(SCHAFFER; LOMBARDINI; AZUMA, 2000).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A incessante preocupação com a prevenção e o tratamento da insufi ciência cardíaca
está intimamente relacionada ao aumento da mortalidade consequente às doenças
cardiovasculares. Nos últimos anos, evidências experimentais e clínicas sugerem que
situações de defi ciência de taurina se relacionam com efeitos deletérios na morfologia e
na função cardíaca. Do mesmo modo, a suplementação de taurina parece atenuar o dano
cardíaco induzido por diversos tipos de agressão. Portanto, a taurina pode desempenhar
papel crítico na modulação do processo de remodelação cardíaca.
DENIPOTE, F. G.; PAIVA, S. A. R.; ZORNOFF, L. A. M. Infl uência da taurina na remodelação cardíaca. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim.
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Potencial antioxidante e scavenger da taurina em concentrações
fisiológicas contra espécies reativas de oxigênio e nitrogênio
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Para citar ou acessar este item utilize:
http://hdl.handle.net/10183/13849
Potencial antioxidante e scavenger da taurina em concentrações fisiológicas contra
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio
Autor
Oliveira, Max William Soares
Orientador Klamt, Fabio
Data
2008
Nível
Mestrado
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde.
Instituição
Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Antioxidantes
PalavraEspécies reativas de nitrogênio
chave
Espécies reativas de nitrogênio
Taurina
A taurina (ácido 2-aminoetanosulfônico) é um β-aminoácido não utilizado para a síntese
protéica, encontrada livremente no liquido intracelular e um dos aminoácidos livres mais
abundantes nos leucócitos, cérebro, músculo esquelético, retina e coração, tendo um papel
essencial em diversos processos biológicos. As propriedades antioxidantes da taurina já
foram estudadas e testadas, no entanto, a maior parte dos estudos feitos até hoje utilizou
Resumo
concentrações menores do que as fisiológicas. O objetivo deste estudo é investigar as
propriedades antioxidantes e de scavenger das concentrações fisiológicas de taurina (i.e.:
1, 15, 30 e 60 mM) contra diversas espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, utilizando
diferentes técnicas in vitro. Nós achamos diferentes reatividades da taurina contra
diferentes oxidantes testados. Nenhuma reatividade significativa entre taurina e peróxido
de hidrogênio foi encontrada. Por outro lado, a taurina reagiu de forma significativa com
Título
193
Abstract
Tipo
URI
óxido nítrico e superóxido. Da mesma forma, a taurina foi capaz de impedir a perda da
atividade da superóxido dismutase (CuZnSOD) – um alvo descrito do ONOO- – causada
por peroxinitrito in vitro. Além disso, a taurina pode agir como scavenger do radical
peroxil e diminuir o dano ex vivo causado pelo tert-butilhidroperóxido em fatias de fígado
de rato. Os dados deste trabalho demonstram que a taurina, em concentrações fisiológicas,
pode ser um eficiente scavenger de diferentes espécies reativas de oxigênio e nitrogênio,
sugerindo um possível papel nas funções celulares e mitocondrial.
Taurine antioxidant properties have already been studied and tested, however most part of
the studies used lower concentrations than physiological. This study was undertaken to
investigate the scavenging and antioxidant activities of physiological concentrations of
taurine (i.e.: 1, 15, 30 and 60 mM) against several reactive oxygen and nitrogen species,
using different in vitro assays. We found different reactivity of taurine against different
oxidants. No significant reactivity between taurine and hydrogen peroxide was found.
Instead, taurine exhibited a significant reactivity with nitric oxide and superoxide. Also,
taurine was able to restore superoxide dismutase activity loss caused by peroxynitrite in
vitro. In addition, taurine can scavenge peroxyl radical and decrease the ex vivo damage
caused by tert-butilhydroperoxide in rat liver slices. The aforementioned experimental data
showed that taurine, at physiological concentrations, efficiently scavenge different reactive
oxygen species and reactive nitrogen species, suggesting that these properties could be
pivotal for the maintenance of cellular and mitochondrial functions.
Dissertação
http://hdl.handle.net/10183/13849
194
Aminoácido dietético taurina melhora o dano hepático em
pacientes com hepatite crônica
Y. H. Hu1;2, C. L. Lin1, Y. W. Huang2;3, P. E. Liu4, and D.-F. Hwang2
1 Taoyuan Veteran Hospital, Taoyuan, Taiwan, China
2 Department of Food Science, National Taiwan Ocean University, Keelung, Taiwan, China
3 Department of Food Science and Technology, The University of Georgia, Athens, GA, USA
4 Ever-Spring Clinic Association, Taipei, Taiwan, China
Resumo. Foi investigado o efeito do aminoácido dietético taurina na função hepática de pacientes com
hepatite crônica. Os 24 pacientes com hepatite crônica apresentando atividade da alanina aminotransferase
(ALT) ou aspartato aminotranferase (AST) 2-5 vezes acima dos níveis normais foram selecionados e foram
divididos igualmente nos grupos de tratamento com taurina e controle. No grupo tratamento com taurina cada
paciente tomou 2 g de taurina 3 vezes ao dia durante três meses, e então suspendeu o tratamento durante 1
mês. Os pacientes que usaram placebo sem taurina durante 4 meses serviram como um grupo controle. No
término de três meses de tratamento as atividades da ALT e da AST e os níveis de colesterol, triglicerídeos e
substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico do soro no grupo taurina estavam todos diminuídos. O estudo
sugeriu que o aminoácido dietético taurina pode melhorar o dano hepático em pacientes com hepatite crônica.
Amino Acids (2008) 35: 469-473.
Palavras chave: Alanine aminotransferase - Antioxidation - Hapatitis patient - Liver function – Taurine
Introdução
Mais de 350 milhões de pessoas no mundo
estão infectadas com hepatite B (De Clercq,
1999). As hepatites causadas pelos vírus A, B,
C, D e E também são doenças sérias para
pessoas em Taiwan. A relação de adultos
infectados com hepatite B e C é 15-20% e 12%, respectivamente. Hepatites B e C podem
facilmente induzir carcinoma hepatocelular e
morte em fases posteriores. Porém, as doenças
podem ser prevenidas por vacinação, controle
por drogas, e diagnóstico e tratamento precoces
(Chen et al., 1996; Chang et al., 1997; Lee,
1997). Os sintomas das hepatites B e C nos
paciente incluem fadiga, icterícia, náusea, febre,
vômito, disfunção do fígado, necrose dos
hepatócitos, apoptose dos hepatócitos e coma.
Authors’ address: Dr. Deng-Fwu Hwang, Department of
Food Science, National Taiwan Ocean University, Keelung,
Taiwan, ROC,
Fax: +886-2-24626602, E-mail: [email protected]
Na fase de disfunção do fígado e necrose dos
hepatócitos, o extravasamento associado da
195
membrana plasmática pode ser detectado no
plasma pela análise da oxidação de lipídios e
das enzimas derivadas do citossol hepático,
inclusive alanina aminotransferase (ALT) e
aspartato aminotransferase (AST) (Moslen,
1996; Tsai et al., 1997). Comparado a pessoas
saudáveis, pacientes com hepatite crônica
normalmente têm valores de ALT e AST mais
altos, e nível mais alto do indicador de
oxidação, como substâncias reativas ao ácido
tiobarbitúrico (TBARS).
ALT é encontrada predominantemente no
fígado com quantidades menores nos rins,
coração e músculo esquelético. A disfunção do
fígado causada por dano ou por doença
aumentará a liberação no sangue de enzimas
do parênquima hepatocelular do fígado,
elevando o nível sérico de ALT. Esta enzima é
sensível
e
específica
para
doença
hepatocelular. Para doença hepatocelular
diferente de hepatite viral, a relação ALT/AST
(relação de DeRitis) é menor que 1; porém, para
www.quintessencia.com.br 2
196
hepatites virais a relação é maior que 1.
A relação é um índice útil utilizado no
diagnóstico das hepatites virais (Pagana e
Pagana, 1998).
O aminoácido taurina é um aminoácido
que contem enxofre que se conjuga com os
ácidos biliares no fígado humano (Jacobsen e
Smith, 1968). É um aminoácido essencial ao
gato (Hayes e Carey, 1975; Knopf et al., 1978).
As funções fisiológicas da taurina incluem
conjugação com ácidos biliares, destoxificação,
osmoregulação, antioxidação, prevenção da
peroxidação de lipídios, estabilização da
membrana da célula, neuromodulação e
regulação do fluxo de cálcio (Thurston et al.,
1980, 1981; Takihara et al., 1985; Hamaguchi et
al., 1988; Huxtable, 1992; Balkan et al., 2002;
Nandhini et al., 2002). A fonte dietética de
taurina é rica e pode vir de produtos de peixes
(100-1000 mg/100 g), especialmente em
moluscos e fígado de peixe (Konosu e
Yamaguchi, 1982; Sakaguchi e Urata, 1989).
Estudos prévios (Hwang et al., 1998, 2000;
Wang et al., 1998; Hwang e Wang, 2001)
indicaram que a taurina dietética poderia
proteger o fígado de ratos dos danos induzidos
por óleos oxidados e metais pesados. Porém,
pouca informação está disponível sobre o efeito
do aminoácido dietético taurina na melhora de
pacientes com hepatite crônica. O objetivo
deste estudo foi determinar o benefício da
taurina dietética na função hepática de
pacientes com hepatite crônica.
Materiais e métodos
Materiais
Taurina foi obtida de Dokui Chemical Company
(Taipei, Taiwan), sua pureza foi 99.5%. O grau
foi adequado.
Delineamento do experimento
Vinte e quatro pacientes com hepatite C
apresentando alanina aminotransferase (ALT)
ou aspartato aminotranferase (AST) 2-5 vezes
mais altas que o nível normal foram
selecionados em um hospital local em Taoyuan,
Taiwan. O protocolo para indivíduos humanos
foi aprovado pelo comitê de ética do Taoyuan
Veteran Hospital. Os pacientes consistiram de 7
masculinos e 5 femininos com uma idade média
no grupo alimentado com taurina de 58 anos
(46-75) e um peso corporal médio de 63 kg (4875), respectivamente. No grupo controle os
pacientes incluídos foram 6 masculinos e 6
femininos com uma média de 58 anos (41-78) e
um peso corporal médio de 59 kg (45-73),
respectivamente. Todos pacientes assinaram
um formulário de consentimento para o
tratamento por 4 meses (referência em
indivíduos humanos). No grupo teste com
taurina, 2 g de taurina foram administrados três
vezes ao dia com alimentos durante 3 meses e
então o tratamento foi descontinuado durante 1
mês. No grupo controle, os pacientes tomaram
placebo sem taurina.
A cada mês foram coletadas de todos os
pacientes, amostras de sangue para análise dos
perfis sangüíneos incluindo células vermelhas
do sangue (RBC), células brancas do sangue
(WBC), hemoglobina (Hb) e plaquetas, usando
Cell Hematology Analyzer (DYN 500, SequoiTurner, USA). A amostra do plasma foi obtida
por centrifugação (2000 x g, 15 min) e
examinada para os níveis de substâncias
reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS),
colesterol e triglicerídeos (TG) e atividade de
AST e ALT.
A peroxidação de lipídios no plasma foi
analisada pela dosagem de malondialdeído
(MDA), um produto final dose ácidos graxos
peroxidados, e produto da reação do ácido
tiobarbitúrico (TBA). A amostra de 20 μl de
plasma foi misturada com 1.0 ml de TBA 0.4% a
0.2N HCl e 0.15 ml hidroxitolueno 0.2%
dibutilado (BHT) em 95% de etanol. Então, as
amostras foram incubadas em um banho-maria
a 90°C por 45 min. Após a incubação, o aduto
TBAMDA foi extraído com isobutanol. O extrato
197
de isobutanol foi misturado com metanol (2:1) e
o sobrenadante foi examinado usando o
sistema HPLC em uma excitação em 515 nm e
uma emissão em 550 nm em um Detector de
Fluorescência Hitachi (Mido, Japan) (Tatum et
al., 1990).
Os níveis de colesterol e TG e as atividades de
AST e ALT foram analisados no plasma com
kits enzimáticos usando (a) o kit enzimático
para triglicerídeos (Vitalab Selectra, E. Merck,
Dieren, Netherlands). Ao triglicerídeos foram
ativados usando lipase para formar glicerol e
ácidos graxos, o glicerol e o ATP foram ativados
através da glicerol quinase para formar L-αglicerol-3-fosfato, e com O2 para formar H2O2.
H2O2, 4-amino antipirina e fenol foram ativados
através
de
peroxidase
para
www.quintessencia.com.br 3
198
formar
quinoneimina
que
foi
determinada usando 500 nm de absorbância.
(b) O kit enzimático para colesterol: o éster de
colesterol foi ativado pela colesterol esterase
para formar colesterol. O colesterol foi ativado
através da colesterol oxidase para formar H2O2,
e H2O2, 4-amino antipirina e fenol foram
ativados
pela
peroxidase
para
formar
quinoneimina que foi determinada usando
absorbância em 500 nm. (c) O kit enzimático
para atividade de AST: L-asparato e 2oxiglutarato foram ativados primeiramente pela
AST para formar oxaloacetato e glutamato; e o
oxaloacetato e o NADH foram então ativados
pela malato desidrogenase (MDH) para formar
malato e NAD+. O nível de NADH foi
determinado usando absorbância em 340 nm.
(d) O kit enzimático para atividade de ALT: Lalanina e α-cetoglutarato foram ativados pela
ALT para formar glutamato e piruvato. Então,
piruvato e NADH foram ativados pela lactato
desidrogenase (LDH) para formar lactato e
NAD+. O nível de NADH foi determinado
conforme descrito acima.
Análise estatística
As relações de ALT/AST nos pacientes foram
maiores que 1 e foram diagnosticadas como
hepatite viral. Dois grupos de pacientes
experimentais foram bem separados para
prevenir as diferenças de sexo e idade. Todos
os dados obtidos da experiência foram
analisados usando ANOVA unilateral (Puri e
Mullen, 1980). Para diferença significativa entre
os tratamentos em P < 0.05 foi utilizado o novo
teste de variação múltipla de Duncan.
Resultados
Após um tratamento de três meses com taurina
dietética todos os indicadores do sangue dos
pacientes não estavam afetados (P > 0.05).
Fig. 1. Atividade da alanina aminotransferase (ALT)
plasmática em pacientes com hepatite crônica conforme
afetada pela taurina dietética. O valor (médio ± SD) no
mesmo grupo com sobrescritos diferentes (a, b) é
significativamente diferente (P < 0.05)
Os dados foram semelhantes aos do grupo
controle. Os resultados dos perfis sangüíneos
foram fornecidos na variação de pessoas
saudáveis: 5.48-5.90 (variação normal é 4.810.8) x 103 células/μl para WBC, 4.54-4.75 (4.26.1) x 106 células/μl para RBC, 14.1-14.8 (1418) g/dl para Hb e 167-178 (130-400) x 103
células/μl para plaquetas (Pagana e Pagan,
1998). Nenhuma diferença significativa nos
dados do perfil sangüíneo nos pacientes com
hepatite crônica foi relacionada aos grupos
taurina e controle. Os resultados indicam que o
perfil sangüíneo dos pacientes com hepatite C é
igual ao da pessoa saudável e o suplemento
dietético com taurina não o melhoraria.
A atividade da enzima hepática ALT dos
pacientes com hepatite crônica tratados com
taurina dietética é mostrada na Fig. 1. Após o
tratamento durante 2 meses com taurina
dietética a atividade da ALT plasmática diminuiu
significativamente nos pacientes com hepatite
crônica (P < 0.05). Entretanto, uma vez que o
tratamento foi descontinuado no término do
terceiro mês, a melhora nos sintomas clínicos
dos pacientes com hepatite crônica a partir da
taurina reduziu e a atividade da ALT elevou.
Nenhuma diferença significativa na atividade da
ALT dos pacientes com hepatite crônica no
Grupo taurina
ALT (U/l)
140
120
100 www.quintessencia.com.br 4
199
grupo controle foi observada ao longo do período total do experimento.
0 Grupo controle 0 Tempo do experimento 0 1 2 3 4a ab ab b ab
Fig. 2. Atividade da aspartato aminotransferase (AST) do plasma em pacientes com hepatite crônica conforme afetada
pelo tratamento com taurina dietética. O valor no mesmo grupo com sobrescritos diferentes (a, b) é significativamente
diferente (P < 0.05)
O efeito da taurina dietética na atividade da AST em pacientes com hepatite crônica é
mostrado na Fig. 2. No término de três meses de tratamento, a atividade da AST plasmática
diminuiu significativamente nos pacientes com hepatite crônica (P < 0.05). Semelhante aos
resultados na ALT, uma vez parado o tratamento, a atividade da AST também elevou. No
grupo controle nenhuma diferença significativa foi observada na atividade da AST dos
pacientes com hepatite crônica.
Fig. 3. Nível plasmático de colesterol sérico em pacientes com hepatite crônica conforme afetado pelo tratamento com
taurina dietética. O valor no mesmo grupo com sobrescritos diferentes (a, b) é significativamente diferente (P < 0.05)
Fig. 4. Nível plasmático dos triglicerídeos (TG) séricos em pacientes com hepatite crônica conforme afetado pelo
tratamento com taurina dietética. O valor no mesmo grupo com sobrescritos diferentes (a, b) é significativamente
diferente (P < 0.05)
O nível de colesterol dos pacientes com hepatite crônica tratados com taurina dietética é
mostrado na Fig. 3. Após tratamento com taurina dietética durante 3 meses, o nível de
colesterol plasmático diminuiu significativamente nos pacientes com hepatite crônica (P < 0.05).
Entretanto, o nível de colesterol elevou com a descontinuação do tratamento no quarto mês.
Nenhuma diferença significativa foi observada no nível de colesterol nos pacientes com
hepatite crônica sem o suplemento taurina.
O efeito da taurina dietética no nível de TG dos pacientes com hepatite crônica é mostrado na
Fig. 4. Após tratamento com taurina dietética durante 3 meses o nível de plasmático de TG nos
pacientes com hepatite crônica também diminuiu significativamente (P < 0.05). Uma vez
descontinuado o tratamento, o nível de TG elevou como o fez o nível de colesterol. Durante o
período do experimento, nenhuma mudança significativa foi observada Grupo taurina Grupo
controle a ab ab b ab 100 AST (U/l) 80 60 40 20 0 140 120 100 80 60 40 20 0 AST (U/l) 0 1 2 3 4 Tempo do
experimento (meses) Grupo taurina TG (mg/dl) 200 150 100 50 0 Grupo controle TG (mg/dl) 200 150 100 50 0
Tempo do experimento 0 1 2 3 4 a a ab b ab www.quintessencia.com.br 5
200
Efeito da taurina sobre a esteatose hepática induzida por
tioacetamida em Danio rerio
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Efeito da taurina sobre a esteatose hepática induzida por tioacetamida em
Danio rerio
Autor
Hammes, Thais Ortiz
Orientador Silveira, Themis Reverbel da
Data
2011
Nível
Mestrado
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina.
Instituição Programa de Pós-Graduação em Medicina: Ciências em Gastroenterologia e
Hepatologia.
Figado gorduroso
Palavra- Peixe-zebra
chave
Taurina
Tioacetamida
Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica é uma das formas
mais comuns de doença hepática crônica no mundo ocidental. A taurina é
um aminoácido que apresenta atividade antioxidante e, por isso, pode ser
uma terapia promissora nessa hepatopatia. Objetivo: Avaliar o efeito da
taurina na esteatose hepática induzida por tioacetamida em Danio rerio.
Métodos: Os animais foram divididos em 4 grupos (n=288): controle (Ctrl 20 μL de solução salina), taurina (TAU – 1000 mg/kg), tiaoacetamida (TAA
– 300 mg/kg) e com coadministração de taurinatioacetamida (TAU+TAA –
Resumo
1000 mg/kg + 300 mg/kg). A TAA foi injetado por via intraperitoneal, 3
vezes por semana, durante 2 semanas. A expressão de mRNA, histologia,
lipoperoxidação e atividade de enzimas antioxidantes foram avaliadas no
tecido hepático e o conteúdo de triglicerídeos foi medido no soro.
Resultados: A injeção de TAA induziu esteatose, a qual foi confirmada por
métodos histológicos. A lipoperoxidação mostrou ser maior no grupo TAA
(0.89 ± 0.06 nmol/mg de proteína) em comparação com o grupo TAU+TAA
(0.50 ± 0.01 nmol/mg de proteína) (P<0.001). A atividade da superóxido
Título
202
Abstract
dismutase (SOD) no grupo TAU+TAA (5.95 ± 0.40 U SOD/mg de proteína)
foi aumentada quando comparada com o grupo TAA (4.14 ± 0.18 U
SOD/mg de proteína) (P<0.001). A atividade da catalase e os triglicerídeos
séricos não apresentaram alteração. A expressão de mRNA da Sirtuína 1
(0,5 vezes) e do receptor 2 de adiponectina (0,39 vezes) foram menores nos
grupos TAA do que no grupo Ctrl (P<0.05). A expressão de mRNA do
TNF-α foi 6,4 vezes maior no grupo TAA que no grupo Ctrl. A expressão
de Sirtuina1 foi 2,6 vezes maior na TAU+TAA do que no grupo TAA.
Conclusão: A taurina parece melhorar a esteatose hepática, reduzindo o
estresse oxidativo e aumentando a expressão da Sirtuina 1.
Background: Nonalcoholic fatty liver disease is one of the most prevalent
forms of chronic liver disease in the Western world. Taurine is a amino acid
with antioxidants proprieties that may be a promising therapy for treating
this disease. Aim: To evaluate the effect of taurine on hepatic steatosis
induced by thioacetamide in Danio rerio. Methods: Animals were divided
into 4 groups (n=288): control (20 μl of saline solution), taurine (1000
mg/kg), thioacetamide (300 mg/kg) and with coadministration of taurinethioacetamide group (1000 mg/kg plus 300 mg/kg). Thioacetamide was
injected intraperitoneally three times a week for 2 weeks. The mRNA
expression, lipoperoxidation, antioxidant enzymatic activity and histological
analyses were evaluated in the liver and the triglyceride content was
assessed in the serum. Results: Thioacetamide injection induced steatosis, as
indicated by histological analyses. The lipoperoxidation showed significant
lipid damage in the thioacetamide group (0.89 ± 0.06 nmol/mg of protein)
compared to the taurinethioacetamide group (0.50 ± 0.01 nmol/mg of
protein) (P < 0.001). Superoxide dismutase (SOD) activity in the taurinethioacetamide group (5.95 ± 0.40 SOD/mg of protein) was significantly
increased compared to the thioacetamide group (4.14 ± 0.18 U SOD/mg of
protein) (P < 0.001). The mRNA expression of SIRT1 (0.5-fold) and
Adiponectin receptor 2 (0.39-fold) were lower in the thioacetamide group
than the control (P < 0.05). TNF-α mRNA expression was 6.4-fold higher in
the thioacetamide group than control (P < 0.05). SIRT1 mRNA expression
was 2.6-fold higher in the taurine-thioacetamide group than in the
203
Tipo
URI
thioacetamide group. Conclusion: Taurine seems to improve hepatic
steatosis by reducing oxidative stress and increasing SIRT1 expression.
Dissertação
http://hdl.handle.net/10183/35024
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204
no nível de TG nos pacientes com hepatite crônica com placebo.
Fig. 5. Valor sérico das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) em pacientes com hepatite crônica
conforme afetado pelo tratamento com taurina dietética. O valor no mesmo grupo com sobrescritos diferentes (a, b, c) é
significativamente diferente (P < 0.05)
O valor de TBARS dos pacientes com hepatite crônica durante o tratamento com
taurina dietética é mostrado na Fig. 5. No final de dois meses de tratamento com taurina
dietética o nível plasmático de TBARS em pacientes com hepatite crônica diminuiu
significativamente (P < 0.05). De forma interessante, mesmo parando o tratamento, os valores
de TBARS se mantiveram diminuídos. Nenhuma diferença significativa foi encontrada no valor
de TBARS em pacientes com hepatite crônica sem suplemento de taurina. Os resultados
sugeriram que a peroxidação do plasma sangüíneo em pacientes com hepatite pode ser
melhor disponibilizada pela taurina dietética.
Discussão
Os perfis sangüíneos, as atividades da ALT e da AST e os níveis de TG, colesterol e TBARS
no plasma de pacientes com hepatite crônica sem suplementação com taurina durante o
período experimental de 4 meses não mudaram. Porém em pacientes com hepatite crônica
tratados com taurina dietética, os sintomas clínicos, inclusive atividade da AST e ALT, TG e
nível de colesterol, e valores de TBARS foram afetados significativamente. As atividades de
ALT e AST no plasma servem como biomarcadores para as funções hepáticas (Ronald e
Koretz, 1992). As variações em pessoas saudáveis são conforme segue: 10-40U/l para ALT e
5-45U/l para AST (Pegama e Pegama, 1998). As atividades da ALT e da AST em pacientes
com hepatite crônica foram mais altas do que as de pessoas saudáveis. Porém, a atividade da
ALT foi mais alta do que a atividade da AST nas hepatites crônicas evidentes, indicando que o
vírus da hepatite poderia prejudicar a função hepática. Taurina dietética reduziu
significativamente as atividades enzimáticas da ALT e da AST no plasma de pacientes com
hepatite crônica, sugerindo que o dano hepático pelo vírus da hepatite poderia melhorar pelo
uso de taurina. De acordo com o relato de Wright et al. (1986), a função da taurina na
preservação das células do fígado foi apresentada pela alta concentração de taurina na
membrana da célula.
O valor de TBARS, um produto final da peroxidação de lipídios, no plasma é um indicador
adicional de dano hepático. Este valor no plasma de pacientes com hepatite estava
significativamente reduzido quando os pacientes foram tratados com a taurina dietética. Os
resultados estavam de acordo com os estudos prévios (Alvarez e Storey, 1983; Tadolini et al.,
1995; Hwang et al., 1998, 2000; Wang et al., 1998). Então, é razoável assumir que a taurina
pode agir como um poderoso varredor de radicais livres reduzindo a peroxidação lipídica
induzida por drogas (Alvarez e Storey, 1983; Waters et al., 2001), metais pesados (Hwang et
al., 1998; Hwang e Wang, 2001) e óleo oxidado (Hwang et al., 2000).
Embora os níveis de TG e colesterol no plasma de pacientes com hepatite crônica não tenham
sido mais altos do que os de pessoas saudáveis (120-200 mg/dl para colesterol, 35-170 mg/dl
para TG), estes níveis no plasma de pacientes com hepatite estavam significativamente
reduzidos quando os pacientes foram tratados com o suplemento de taurina. Estes resultados
205
são iguais aos informados previamente (Huang et al., 1988; Mizushima et al., 1996; Dawson et
al., 1999). A redução do nível de TG e colesterol no plasma pode induzir a diminuição da
peroxidação Grupo taurina TBARS (nmol/ml) 20 16 12 8 4 0 TBARS (nmol/ml) 20 16 12 8 4 0 Grupo controle
Tempo do experimento (meses) 0 1 2 3 4 a a b bc c www.quintessencia.com.br 6
Journal of Nutrition
Versão on-line ISSN 0717-7518
Rev. chil. Nutr. v.29 n.3 Santiago em dezembro. 2002
doi: 10.4067/S0717-75182002000300003
Rev Chil Nutr Volume 29, Número 3, Dezembro de 2002
Papel biológico de NUTRICIONAL de taurina
e seus derivados
206
PAPEL NUTRICIONAL DE BIOLÓGICOS E TAURINA
E SEUS DERIVADOS
Cañas Patrick D.
Nutricional Unidade de Bioquímica
, Instituto de Nutrição e Tecnologia dos Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
RESUMO
A taurina é onipresente na natureza e distribuição da
concentração STI Mas difere entre organismos biológicos.
Seu papel como antioxidante e osmoregulator tem sido
reconhecido recentemente. Síntese e transporte podem ser
diferentes entre as espécies e tecidos, com implicações
sobre o papel da taurina em condições normais e em
processos patológicos e condições fisiológicas. . Taurina
pode ser considerado como um nutriente condicionalmente
essencial em certas circunstancias Un tais como nutrição
parenteral, hemodiálise e fórmulas infantis ONDE um
suplemento dietético pode ser necessária para manter os
níveis normais
Palavras-chave: Taurina, nutrientes condicionalmente
essenciais, antioxidantes, hypotaurine.
Este artigo foi recebido em 10 de julho de 2002 e aceito para publicação em 15 de
setembro de 2002.
INTRODUÇÃO
Embora a taurina é abundante na natureza, sua distribuição é um
pouco desigual em diferentes organismos biológicos, e encontrado
em quantidades elevadas em algumas células e fluidos biológicos
de animais ( 1 ) e numa extensão muito menor no reino espécies
planta ( 2 ).
A partir de um bioquímico nutricional e seu papel tornou-se mais
conhecida nos últimos tempos. Também tem sido utilizada em
vários ensaios clínicos para o tratamento de várias condições
207
patológicas, como hipertensão ( 3 ), miellitus diabetes ( 4 ) e
insuficiência cardíaca ( 5 ).
Taurina a partir de um ponto de vista bioquímico é um zwitterion
cujo pKa para o grupo ácido (SO3) eo grupo amino (NH3) é
semelhante à da membrana fosfofolípidos como fosfatidilcolina e
fosfatidiletanolamina. Tem sido observado em alguns estágios de
desenvolvimento, que em alguns tecidos há uma correlação inversa
entre a concentração de ambos os taurina e fosfolipídios de
membrana ( 6 ). Também tem sido demonstrado que a taurina
pode desempenhar um papel importante na mudança de algumas
propriedades da membrana como fluidez ( 7 ), a capacidade de
transporte de alguns íons ( 8 ) e regulação da atividade de algumas
enzimas ligadas à a membrana ( 9 ), bem como na manutenção do
pH e potencial de membrana intracelular ( 10 ).
Neste artigo descrevemos algumas das propriedades químicas e
funcionais de taurina, considerando as características de seus
mecanismos de transporte e biossíntese em alguns tecidos, com
especial referência ao seu valor nutricional e seu significado clínico
em humanos.
Biossíntese de taurina
e seus derivados
A taurina é sintetizado em células do aminoácido metionina de
enxofre, uma via metabólica envolvendo uma série de moléculas
onde as reações de enxofre e desmetilação ocorram,
descarboxilação e oxidação ( Figura 1 ).
FIGURA 1
208
Estas reacções, mostrado na Figura 1, ocorrem na maioria dos
tecidos e, mesmo quando a taurina é considerado um volume de
negócios lento metabólito, parece que a sua síntese pode ser
significativamente modificado durante o desenvolvimento ( 11 ).
Além disso, a transformação de cisteína a taurina dois caminhos
envolvidos. Em um deles, cisteína é convertido cisteinosulfínico
ácido, que é posteriormente convertido em ácido cisteico e taurina
é finalmente transformado em um dependente de descarboxilase do
ácido cisteico ( 12 ). Na outra via, o ácido é convertido para
hypotaurine cisteinosulfinico e, finalmente, taurina, em uma
209
trajetória que tem sido pouco estudada em termos de seu
mecanismo de regulação e enzimas envolvidas na transformação (
13 ).
Evidências experimentais sugerem que a transformação é
catalisada enzimaticamente, pois caso contrário poderia acumular
grandes quantidades de hypotaurine em alguns tecidos, que
aparentemente não ocorre com a exceção de sêmen e fluido
folicular de mulheres ( 14 ) .
No curso da biossíntese de taurina, a enzima é estudada
principalmente cisteinosulfínico descarboxilase, que converte o
ácido cisteína sulfínico hypotaurine para ser o passo limitante em
alguns tecidos ( 15 ). Esta transformação é importante no fígado e
no cérebro durante o desenvolvimento, onde apesar de uma
deficiência da enzima, uma alta concentração de taurina. Assim, a
concentração de taurina é determinado também pelo conteúdo da
dieta e, portanto, a necessidade de taurina na dieta muito maior
nos mais jovens do que em animais mais velhos ( 16 ). A principal
fonte alimentar de taurina para o cérebro é obtida através do leite
nos primeiros meses de vida, porque na maioria dos mamíferos têm
uma alta concentração de taurina. A partir desta e de outras
evidências de Gaulle ( 17 ) propôs a necessidade de fortalecer as
fórmulas infantis com taurina para início da lactação, porque o leite
de vaca contém concentrações mais baixas de taurina no leite
humano.
Também demonstrou o significado clínico desta sulfoaminoácido no
caso de crianças que recebem nutrição parenteral total ( 18 ),
produzindo uma diminuição na concentração deste aminoácido,
com as alterações no eletrorretinograma da onda-b e com
disfunção hepática grave, em crianças submetidas a este tipo de
alimentação por períodos prolongados e que não estão previstas
taurina ( 19 ). Aparentemente, a disfunção hepática pode ser
porque a taurina é conjugada com ácidos biliares secundários, tais
como o ácido litocólico, o que poderia explicar a etiologia desta
disfunção.
Transporte de taurina
210
A concentração de taurina em um determinado tecido é
determinada não só pela sua capacidade de sintetizar, mas também
pela captação de tecidos taurina realizar a partir do plasma
sanguíneo por fenômenos de transporte. Supõe-se que partes
taurina com beta-alanina, glicina e hypotaurine, o "portador"
mesmo ou uma transportadora como estes compostos têm
semelhança estrutural com este aminoácido. ( Figura 2 ).
FIGURA 2
Estrutura das moléculas com as quais compartilha o sistema de transporte
taurina
COOH
COOH
SO
|
|
|
CH
2
CH
|
|
NH3
CH
2
2
Glicina
CH
2
Alanina ß
NH
3
CH
2
|
2
|
3
SO
|
|
|
NH
CH
2
CH
2
|
3
Hypotaurine
NH
3
Taurina
Na ausência de um sistema de transporte eficiente para este
sulfoaminoácido em alguns tecidos, não poderia explicar as
diferenças na concentração de 200-500 vezes que existem em
certas células em relação ao plasma sanguíneo. Na retina, por
exemplo, as concentrações de taurina chegou a 50 mM ( 20 ) onde
211
temos descrito, o papel da taurina e seus hypotaurine, derivados,
como protetor de varas pigmentada ou outros elementos da retina
contra a ação prejudicada agentes oxidantes produzidos pela luz (
21 ). A taurina é transportado nessas células do plasma por um
sistema de energia-dependente ( 22 ). Em outros tecidos como o
coração, transporte taurina foi encontrado associado com ßadrenérgicos ( 23 ), que pode ser importante porque significa que a
entrada de taurina é associado com íons de potássio (K +).
Nos hepatócitos, o transporte deste aminoácido está associada com
o sistema de consumo de oxigênio que requer energia ( 24 ). O
mesmo ocorre em plaquetas, onde as touradas é em quantidade
elevada e aumenta o grau de agregabilidade ( 25 ).
Um estudo recente mostra que uma alteração em gel transportador
taurina produz degeneração da retina ( 26 ).
Em suma, haveria um sistema de transporte único deste
aminoácido nos tecidos. Portanto, a retina, coração, fígado,
plaquetas, linfoblastos compartilham algumas características
básicas do mecanismo de transporte de alta afinidade e baixa, bem
como alguns parâmetros cinéticos de inibição por compostos
químicos de estrutura semelhante.
Papel antioxidante E OSMOREGULADOR
Descrito, as propriedades químicas de taurina e alguns aspectos de
sua biossíntese e capacidade de transporte em algumas células e
tecidos. Uma das funções mais importantes de taurina, para além
dos descritos acima, reside na sua capacidade para capturar
moléculas oxidantes e seu papel como osmoregulador ( 27 ).
Com relação a sua capacidade antioxidante foi relatado que a
taurina cloramina é estável em células como os granulócitos e
neutrófilos, hipoclorito gerados localmente ( 28 ). Tem sido
demonstrado que o hipoclorito, um poderoso agente oxidante, é
capaz de alterar uma série de substâncias biologicamente ativas,
tais como carboidratos, ligações peptídicas, ácidos nucléicos e
aminoácidos ( 29 ).
212
Taurina em todos estes casos pode ser clorada a partir da reação
da mieloperoxidase enzima produzida pela reação de peróxido de
hidrogênio (H 2 O 2 ) com cloreto (Cl - ) ( 30 ). Cloraminas estável
pode proteger a célula de autólise ( 31 ).
Todas essas reações são muito importantes e que indicam a
capacidade de taurina às moléculas de armadilha que pode causar
danos às células.
Nós usamos um modelo experimental para demonstrar a
essencialidade de taurina é o crescimento de células linfoblastóides
in vitro ( 32 ). Neste sentido, descreveu o papel protetor da taurina
em cultura de células contra os efeitos tóxicos do ácido retinóico (
33 ). Este sistema tem demonstrado o efeito aditivo de proteção de
taurina, juntamente com o zinco e a-tocoferol.
Sabemos que neste e em outros sistemas de taurina mudanças e
regula as condições da água permeabilidade isoosmoralidad das
células, especialmente com os íons com as quais interage. O
sistema de célula linfoblastóides demonstrou o efeito protetor da
taurina contra alterações da permeabilidade como uma diminuição
da taurina intracelular, é uma diminuição no número de células
viáveis. A restauração de taurina para o meio retorna à sua
viabilidade. Nestes estudos têm mostrado que a taurina pode
causar alterações no volume celular, a lise da membrana e danos
quando as células são incubadas com uma mistura de Fe próoxidantes -2 -ácido ascórbico ( 34 ).
Estudos feitos mostram que a taurina tem um papel protetor dos
efeitos oxidantes de algumas substâncias que regulam a
permeabilidade aos íons e água.
Parece importante o fato de que a taurina como o seu precursor,
hypotaurine, são encontradas em altas concentrações no líquido
extracelular, tais como sêmen e fluido folicular de mulheres ( 14 ).
Tem sido demonstrado in vitro, tanto sulfoaminoácidos pode
manter a motilidade dos espermatozóides, diminuindo a capacidade
dessas células lipoperoxidativa assim apresentando uma capacidade
antioxidante ( 35 ). Esta propriedade é antioxidante mais eficaz no
213
caso de hypotaurine em taurina. Usando um sistema modelo in
vitro da peroxidação lipídica de homogenato de cérebro, também
descobrimos que a capacidade antioxidante hypotaurine era
dependente do sulfínico terminal ( 36 ).
O hypotaurine é um composto duplo com capacidade antioxidante,
tanto em seu terminal amino (NH 3 ) e sulfínico terminal (SO 2) (
Figura 2 ). Em geral, hypotaurine é importante para o sistema
reprodutivo, é capaz de contribuir especificamente para a
capacidade antioxidante do plasma seminal ( 37 ) e têm efeitos
protetores sobre a motilidade dos espermatozóides a partir da ação
dos leucócitos polimorfonucleares ativados encontrados em sêmen (
38 ).
Em termos de seu mecanismo de ação de antioxidante sulfínico
terminal, tem efeito protetor contra os danos celulares causados
pelos radicais livres de oxigênio, o oxigênio singleto
especificamente ( 39 ). Além disso, hypotaurine protege contra os
danos celulares causados pelo peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ) ea
ação conjunta de cobre (Cu 2 ) e peróxido de hidrogênio ( 40 ). Este
último pode ser importante na manutenção da integridade das
proteínas de membrana dos espermatozóides.
Com relação à ação antioxidante da taurina foi encontrado para ter
um papel protetor de danos dos radicais livres, especificamente na
toxicidade do fígado de tetracloreto de carbono ( 41 ). Isto pode ser
importante do ponto de vista terapêutico se for demonstrado que a
taurina pode proteger contra danos no fígado causados por
xenobióticos, como drogas e álcool. Em outros sistemas, taurina
protege as células dos bronquíolos das alterações produzidas
por óxido nitroso (NO 2 ) agente está presente em poluição do ar,
gases de combustão de produtos, desde carros e fumaça de cigarro
( 42 ).
Recentemente, foi relatado que a taurina é reduzido no plasma de
pacientes em hemodiálise ( 43 ). Sabe-se que a hemodiálise ativa
neutrófilos, uma fonte de peróxido de hidrogênio e cloreto, que
através da ação da mieloperoxidase gera HOCl, os resíduos podem
214
danificar proteínas e outras macromoléculas. Além disso, taurina
inverteu o estresse no retículo endoplasmático das células
endoteliais causada pela homocisteína ( 44 ), fez importantes desde
plasmáticos de homocisteína é um determinante da aterosclerose,
aparentemente devido a sua ação nas células endoteliais onde ele
reduz a expressão e secreção de enzimas antioxidantes como a
superóxido dismutase.
Plasmáticos de homocisteína foi encontrado aumentado em
pacientes de hemodiálise com insuficiência renal ( 45 ). Esses
pacientes desenvolvem uma variedade de pro-aterogênico
mudanças e uma concentração reduzida de taurina pode aumentar
o aterogenicidade devido a homocisteína nestes pacientes.
Portanto, resta demonstrar um efeito benéfico da taurina quando
administrado em pacientes em hemodiálise com problemas
aterogênico.
Os estudos descritos acima demonstram que a taurina como
hypotaurine têm a capacidade de proteger as células dos danos
oxidativos causados por moléculas e, portanto, deve se juntar à
lista de agentes que têm essa capacidade, mas ainda precisava
esclarecer alguns aspectos de seu mecanismo de ação.
RELEVÂNCIA CLÍNICA E NUTRIÇÃO
Em termos de valor nutricional, dada a distribuição desigual tanto
de taurina em diferentes espécies do reino animal e vegetal,
podemos facilmente deduzir que a taurina é mais nas dietas
Omnivorous em vegetarianos ( 46 ). Um estudo para determinar o
teor de taurina de alimentos comuns, taurina é encontrada em
maior quantidade em alimentos de carne, peixe e marisco, assim
como no leite humano ( 47 ) considerando a importância que a
taurina pode ter alguns distúrbios clínicos e metabólicos, pode-se
especular que os vegetarianos são menos expostos a alguma
defesa contra agentes oxidantes, em comparação com onívoros.
Felizmente, em condições normais a contribuição da síntese
endógena de taurina em certos tecidos, que atinge cerca de 25% e
por causa adequada reabsorção renal, faz plasma taurina queda de
níveis para níveis não fisiologicamente crítica.
215
Sobre a relevância clínica foi recentemente relatado que a taurina
pode estar associada a doenças como a diabetes ( 48 ),
aterosclerose ( 49 ) e cardíaca ( 50 ). Características talvez um dos
estudos descritos é que eles têm feito em animais de
experimentação e necessidade de saber se é possível extrapolar
para seres humanos.
Demonstra sua essencialidade de taurina no gato, que é essencial
para a sua incapacidade de conjugar os ácidos biliares com glicina e
sua síntese endógena baixa em alguns tecidos. Tem sido relatado
nos gatos que a falta de taurina pode causar uma cardiomiopatia
reversível ( 51 ) também imune problemas, reprodutivos,
neurológicos, bem como aqueles associados com a falta de visão (
52 ). Portanto, a taurina é essencial para os gatos. Em outras
espécies como nos seres humanos é considerado um nutriente
condicionalmente essencial, especificamente em nutrição parenteral
total por períodos prolongados.
Em condições clínicas como nascimento prematuro e pequeno para
a idade gestacional, que não são alimentados com leite humano, a
suplementação é recomendada ( 53 ).
Em geral, podemos dizer que na maioria dos estudos pediátricos,
taurina se encaixa na definição de um nutriente condicionalmente
essencial, uma vez que ele precisa ser complementado quando a
dieta for inadequada ou quando o aumento perdas, como é o caso
prematuros de muito baixo peso com imaturidade renal ( 54 ).
RESUMO
A taurina é abundante na natureza e distribuição e quantidade
difere em diferentes organismos biológicos. Suas propriedades
antioxidantes osmoregulador papel e tem sido amplamente
conhecidos. Sua síntese podem ser diferentes em diferentes
espécies, o que é importante no seu papel em condições fisiológicas
e patológicas. A taurina é um nutriente essencial em gatos, como o
gato, a sua ausência na dieta causa uma série de anormalidades.
Em humanos, a taurina pode ser considerada um nutriente
condicionalmente essencial, especialmente em crianças recebendo
216
nutrição parenteral total por períodos prolongados. Em prematuros
que são alimentados com fórmula de suplementação é
recomendada. Em adultos, o significado clínico ainda está por ser
demonstrada em diferentes patologias.
Endereço para correspondência:
Patrick D. Cañas
Nutricional Unidade de Bioquímica,
Caixa 138-11,
INTA. Universidad de Chile
Telefone: 678 1423 / Fax: 221 4030
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Toxicologia
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223
lipídica, resultando em inibição da produção de TBARS. Julgando a partir dos dados
anteriores, a taurina desempenha um papel importante nas propriedades de antioxidação e
possui alguma melhora na função hepática de pacientes com hepatite crônica. Os resultados
sugeriram que a peroxidação plasmática em pacientes com hepatite pode ser melhorada
através do aminoácido dietético taurina.
Esta experiência foi administrada selecionando 24 pacientes com hepatite, assim, a
amostra de cada grupo foi de apenas 12 pacientes. Além disso, as idades dos pacientes foram
muito distribuídas e cada grupo envolveu homens e mulheres. Estes fatores podem induzir o
desvio padrão de cada indicador ficar amplo. No estudo primário, os resultados indicaram que
menos de 0.5 g de taurina por dia não apresenta efeito significativo de melhora de pacientes
com hepatite. Então, alta dose de taurina possui benefícios para a saúde de pacientes com
hepatite crônica, mas dose baixa não possui. Então a taurina pode não ter um papel como
droga terapêutica. Por outro lado, o valor da LD50 da taurina testada para administração por via
oral no ICR (Institute of Caner Research) em cepa de camundongos masculinos foi mais de 15
g/kg. Significa que a taurina não é uma substância tóxica quando ingerida por pessoas.
Enquanto isso, documentos anteriores (Hwang et al., 1998, 2000) informaram que uma dieta
com 5% de taurina não apresentou nenhuma toxicidade para ratos. Então, a taurina é um
nutriente dietético seguro para beneficiar pacientes com hepatite crônica.
Reconhecimento
This study was partly supported by the National Science Council, ROC.
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Taurina
Taurina
Taurina: um aminoácido condicionalmente essencial
em seres humanos? Um panorama na saúde e na
doença.
R Lourenco, Camilo ME.
"... taurina tem uma única estrutura química que implica importantes funções fisiológicas: conjugação dos ácidos
biliares e colestase prevenção, antiarrítmicas / inotrópico / cronotrópica efeitos, o sistema nervoso central
neuromodulation, desenvolvimento e função da retina, endócrino / efeitos metabólicos e antioxidante / propriedades
antiinflamatória. .. "
Taurina é um neurotransmissor inibidor que actsas modulador da liberação hipotalâmica de fazer-pamine e GABA [5].
5] Arias P, Jarry H, V Convertini, M Ginzburg, WWuttke; J Moguilevsky: Mudanças no mediobasalhypothalamic
dopamina e GABA release Ossi-veis mecanismo subjacente taurina induzida por prolac-estanho secreção. Aminoácidos
15 (1998)
http://www.thewayup.com/newsletters/011500.htm
Taurina é um aminoácido que desempenha um papel importante no cérebro como um "inibidor" neurotransmissor &
neuromodulator. É semelhante em estrutura a aminoácidos GABA & L-Glicina, que também são neuroinhibitory. Isto
significa que ajuda a acalmar ou estabilizar um animado cérebro.
Taurina estabiliza nervo membranas celulares, assim, deprimindo os tiros de células cerebrais & humedecedores a ação
das células nervosas aminoácidos excitatórios, glutamato, aspartato, & quinolinate.
Taurina actua através da regulação da concentração de sódio e potássio nas células do magnésio & nível entre as
células. Isto tem tudo a ver com a actividade eléctrica das células e posterior comunicação entre as células.
Através deste mecanismo, que tem anti-ansiedade e anti-convulsant actividade. Verificou-se igualmente útil em alguns
casos de enxaqueca, insônia, agitação, agitação, irritabilidade, alcoolismo, obsessões, depressão, hipomania / mania.
228
Posológico é de 500 mg duas vezes por dia para um total de 5.000 mg por dia divididos em 3-4 doses, embora eu
raramente recomendam que uma dose elevada. O total do corpo ideal taurina piscina para adultos é de 12.000 - 18.000
mg.
Desde taurina também afeta o hipotálamo para ajudar a regular a temperatura corporal, uma dose mais alta pode
diminuir a sua temperatura e dar chilliness, para estar consciente disso.
Taurina também desempenha um papel na memória e aumenta o nível de uma memória neurotransmissores,
acetilcolina no cérebro (nos estudos em animais).
E aqui para o seu Alto Bp e gordura!
CARDIOVASCULAR: Cafeína é o mais abundante aminoácido no coração, um tecido especial electricamente excitáveis,
como se o cérebro e olhos. Desde taurina participa de electrodomésticos estabilização da membrana celular e à
regulação normal do nervo-músculo interação, é útil no coração irregularidades e prolapso da valva mitral, agindo à
semelhança de um canal de cálcio bloqueador (uma classe de drogas usadas em CV Disease) também Taurina ajuda a
controlar a pressão arterial elevada e é útil na insuficiência cardíaca congestiva.
DIABETES: Taurina afeta metabolismo de carboidratos. Ele potencializa o efeito da insulina, aumenta a glicose e
utilização de glicogênio (armazenado glicose) síntese.
FAT METABOLISMO: Cafeína reduz colesterol através da formação de ácidos biliares, que são os produtos finais de
colesterol repartição & são a única via para eliminar colesterol do organismo. Esta acção exige um funcionamento
vesícula. Taurina tem um efeito inibitório sobre a formação de colesterol gall pedras. Exige-se eficiente para a absorção
de gordura e solubilização. É útil em situações de má absorção de gordura, como a fibrose cística e outras síndromes
deficiência pancreática.
http://www.wholehealthmd.com/hc/reso...42, 550,00. html
Além disso, considere a inclusão das acidlike amino compostos GABA (ácido gama-amino); GABA baixos níveis parecem
estar relacionadas com as apreensões. Para algumas pessoas, taurina, um aminoácido, pode ser um substituto aceitável
para GABA. Taurina age como algo GABA em que foi mostrado para impedir a célula cerebral overactivity. Cafeína pode
também reduzir apreensão actividade, aumentando os níveis de GABA no cérebro.
Cafeína ajuda a manter uma constante e até batimentos cardíacos, ajudando a regular a concentração de íons cálcio .*
3,4,7 Aumenta concentração de cálcio no coração quando plasmáticas de cálcio é baixa e protege contra a sobrecarga
de cálcio quando o cálcio é abundante .* 4
229
Taurina também funciona como uma célula nervosa neuroregulator e fator de crescimento .* 1,2,5 Promove um efeito
calmante através da inibição da liberação de noradrenalina e acetilcolina, e estimulando a libertação de gama-amino
acid (GABA) .* 5 Taurina aumenta a produção de serotonina e melatonina, estimulando a atividade da Nacetiltransferase, resultando na normalização do sono e do nervo funcionamento .* 3,5
Aplicações terapêuticas da Taurina
por Timothy C. Birdsall, ND
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Abstract
Taurina é um aminoácido condicionalmente essencial, o que não é utilizado na síntese protéica, mas encontra-se livre
ou em simples peptídeos. Taurina tem-se mostrado essencial para a certos aspectos do desenvolvimento mamíferos, e
estudos in vitro em diferentes espécies têm demonstrado que os baixos níveis de taurina estão associadas com várias
lesões patológicas, incluindo miocardiopatia, degeneração da retina, eo retardo do crescimento, especialmente se
ocorre durante a deficiência desenvolvimento. Metabólicas ações de taurina incluem: conjugação dos ácidos biliares,
desintoxicação, membrana estabilização, osmorregulação, e modulação dos níveis de cálcio celular. Clinicamente,
taurina tem sido utilizado com diferentes graus de sucesso no tratamento de uma grande variedade de condições,
incluindo: doenças cardiovasculares, hipercolesterolemia, epilepsia e outras desordens apreensão, degeneração
macular, doença de Alzheimer, distúrbios hepáticos, alcoolismo, e fibrose cística. (Alt Med Rev 1998; 3 (2) :128-136)
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Introdução
Taurina (2-ácido aminoethanesulfonic, ver Figura 1) é um aminoácido condicionalmente essencial, o que não é utilizado
na síntese protéica, mas encontra-se livre ou em simples peptídeos. Primeira descoberta como um componente de ox
bile em 1827, não foi até 1975 que o significado da taurina na alimentação humana foi identificada, quando se
descobriu que a fórmula-alimentados, pré-termo nascidos não foram capazes de sustentar plasma normal ou urinária
taurina levels.1 Sinais de taurina deficiência também têm sido detectados em crianças de longo prazo, nutrição
parenteral total, 2, e em pacientes com "cego-loop" syndrome.3 Estudos in vivo em várias espécies têm mostrado
taurina a ser essencial em certos aspectos desenvolvimento de mamíferos, e têm demonstrado que os baixos níveis de
taurina estão associadas com várias lesões patológicas, incluindo miocardiopatia, degeneração da retina, eo retardo do
230
crescimento, especialmente se ocorre durante a deficiência development.4
Derivado metabolismo metionina e cisteína, taurina é conhecida a desempenhar um papel importante em numerosas
funções fisiológicas. Embora a conjugação de ácidos biliares é talvez a sua função mais conhecida, este representa
apenas uma pequena proporção do total do corpo pool de taurina em seres humanos. Outras acções de taurina
metabólica incluem: desintoxicação, membrana estabilização, osmorregulação, e modulação dos níveis de cálcio celular.
Clinicamente, taurina tem sido utilizado no tratamento de uma grande variedade de condições, incluindo: doenças
cardiovasculares, epilepsia e outras desordens apreensão, degeneração macular, doença de Alzheimer, distúrbios
hepáticos e fibrose cística. Um análogo da taurina, acamprosato, tem sido usada como um tratamento para alcoolismo.
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Bioquímica e Metabolismo
Embora freqüentemente referido como um aminoácido, deve notar-se que a taurina sulfónico molécula contém um
grupo, mais do que o agrupamento carboxílico encontradas em outros aminoácidos. Diferentemente verdade
aminoácidos, taurina não é incorporada em proteínas, e é um dos mais abundantes aminoácidos livres em muitos
tecidos, incluindo a musculatura esquelética e cardíaca, e os brain.5
No organismo, taurina é sintetizado a partir do aminoácido essencial metionina e suas coligadas não essenciais
aminoácido cisteína (ver Figura 2). Existem três caminhos conhecidos para a síntese de taurina de cisteína. Todos os
três percursos requerem piridoxal-5'-fosfato (P5P), a coenzima forma ativa da vitamina B6, como cofactor. A vitamina
B6 deficiência tem sido demonstrado de prejudicar a taurina synthesis.6
A actividade de cisteína sulfinic ácido descarboxilase (CSAD), a enzima que converte tanto cisteína sulfinic ácido em
hypotaurine, e em ácido cisteico taurina, é pensado para refletir a capacidade de taurina synthesis.7 Em comparação
com outros mamíferos, os seres humanos têm relativamente baixa CSAD actividade e, portanto, possivelmente menor
capacidade de taurina synthesis.8 Muita da investigação publicada sobre taurina possui envolvidos estudos realizados
em gatos, que não sintetizam taurina, mas deve consumi-la em sua diet.5 Assim, uma vez que os seres humanos têm a
capacidade de sintetizar a menos alguns taurina, não é claro em que medida felina estudos podem ser extrapolados
para os humanos.
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Efeitos Cardiovasculares
231
Taurina compreende mais de 50 por cento do total de aminoácidos livres piscina do heart.9 Tem uma ação inotrópica
positiva, em tecido cardíaco, 10 e tem sido demonstrado em alguns estudos para baixar sangue pressure.11, 12, em
parte, os efeitos cardíacos da taurina são provavelmente devido à sua capacidade de proteger o coração dos efeitos
adversos da excessiva ou inadequada ou iões cálcio (Ca2 +) levels.13 O resultado de Ca2 + excesso é o acúmulo de
cálcio intracelular, em última análise, levando à morte celular. Taurina maio tanto directa como indirectamente ajudar a
regular o íon Ca2 + intracelular níveis, modulando a atividade das Ca2 + voltagem-dependentes canais, e pelo
Regulamento de Na + canais. Taurina actua também em muitos outros canais iônicos e transportadores. Por
conseguinte, a sua acção não pode ser bastante specific.14 Quando um montante adequado de taurina está presente,
cálcio induzida por dano miocárdico é significativamente reduzida, talvez através da interacção entre taurina e de
membrana proteins.15 Pelo menos um estudo sugeriu taurina a capacidade de funcionar como estabilizador de
membrana está relacionado à sua capacidade para evitar supressão de membrana vinculado Nak-ATPase.16
Outra investigação demonstra taurina pode proteger o coração de neutrófilos induzida por reperfusão lesões e estresse
oxidativo. Porque a actividade a explosão respiratória de neutrófilos também é significativamente reduzida na presença
de taurina, talvez taurina do efeito protetor é mediado pelo seu antioxidante properties.17
Azuma e associados têm observado que a taurina reduz sinais físicos e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva
(ICC) .18-20 Chazov et al foram capazes de demonstrar que a taurina poderia inverter ECG anomalias, tais como
mudanças segmento ST, onda T-inversões, e extra systoles em animais com quimicamente induzida por arrhythmias.21
Um duplo-cego, controlado com placebo crossover estudo sugeriu, "taurina é um agente efetivo para o tratamento da
insuficiência cardíaca, sem quaisquer efeitos adversos." 22 Quatorze pacientes (9 homens e 5 mulheres) com ICC foram
avaliados inicialmente e base de dados foram obtidos. Os pacientes foram distribuídos um "coração de falha
pontuação", baseado no grau de dispnéia, sons pulmonar, sinais de insuficiência cardíaca direita, e, tórax filme
anormalidades. Todos os pacientes foram continuados sobre digitálica com diuréticos e / ou vasodilatadores durante
todo o período do estudo. Os pacientes receberam 6 gramas por dia divididos em doses de taurina quer ou placebo
durante quatro semanas, seguido por um 2-semana "wash-out" período. Antes do cross-over período, base de dados
foram obtidos para o seguinte período de estudo, no qual os doentes receberam placebo ou taurina, que não foi
tomada durante o primeiro período de estudo. Coração de falha pontuação caiu de 5,8 ± 0,7 antes taurina
administração de 3,7 ± 0,5 após taurina (p <0,001), o placar não se alterou significativamente durante o período
placebo. Uma "resposta favorável foi observada em 79 por cento (11/14 pacientes), durante o período taurina-tratados
e em 21 por cento (3 / 14 pacientes), tratados com placebo durante o período; 4 pacientes se agravou durante o
período placebo, enquanto que nenhum fez durante a taurina período (p inferior a 0,05). "22
A investigação também foi realizado em animais para determinar se oral taurina aumentou a capacidade de
sobrevivência na ICC que resultaram cirurgicamente induzida por regurgitação aórtica. Coelhos albinos receberam ou
taurina (100 mg / kg) ou placebo após a lesão cirúrgica da aorta cúspides, que produziu regurgitação aórtica.
"Mortalidade acumulada de 8 semanas de não-tratados coelhos após regurgitação aórtica foi de 52% (12/23 animais),
em comparação com 11% (1 / 9 animais) no grupo tratado com taurina (p menor que 0,05) ... Taurina impediu a
rápido progresso da insuficiência cardíaca congestiva induzido artificialmente por regurgitação aórtica e,
conseqüentemente, o prolongamento da esperança de vida. " 23
232
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Conjugação dos ácidos biliares e colesterol Excreção
O fígado faz uma 2/4 grama dos ácidos biliares pool que tem aproximadamente dez entero ciclos por dia, com o íleo
terminal servindo como o principal local para a absorção entero reciclagem de cerca de 80 por cento destes ácidos.
Ácidos biliares funcionam como um detergente para emulsificação e absorção de lipídeos e vitaminas solúveis em
gordura. Críticas a esta função de bílis são os sais biliares, que, devido às suas componentes lipofílicos e hidrofílicos,
pode baixar a tensão superficial e formar micelas. Dois dos principais ácidos biliares são derivados do colesterol
metabolismo hepático: ácido cólico e ácido chenodeoxycholic. A partir destes ácidos biliares primários, as bactérias
intestinais forma ácidos biliares secundários deoxycholic ácido e ácido lithocholic, respectivamente. Para estes ácidos
biliares deve ser solubilizados em pH fisiológico, é essencial que ser conjugados através de ligações peptídicas quer com
glicina ou taurina; estes aminoácidos conjugados são referidos como sais biliares.
Taurina conjugação dos ácidos biliares tem um efeito significativo sobre a solubilidade do colesterol, aumentando sua
excreção, e administração de taurina foi mostrado para reduzir níveis séricos de colesterol em seres humanos. Em um
único-cego e controlado por placebo, de 22 voluntários sadios do sexo masculino, com idades compreendidas entre os
18-29 anos, foram colocados aleatoriamente em um dos dois grupos e alimentados com uma alta gordura / colesterol
alto dieta, destinado a aumentar a níveis séricos de colesterol, por três semanas . O grupo experimental recebeu 6
gramas de taurina diariamente. No final do período experimental, o grupo controle apresentou valores
significativamente maiores de colesterol total e LDL-colesterol níveis do que o grupo que recebeu taurine.24
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Fibrose Cística
A maioria das fibrose cística (FC) dos pacientes sofrem de má absorção nutrientes, onde grande parte do insulto está
no íleo. Desde o íleo terminal atua como o principal local para a absorção entero reciclagem de cerca de 80 por cento
de ácidos biliares, eles são malabsorbed também. Taurina suplementação tem demonstrado diminuir a gravidade da
esteatorréia associada com muitas FC cases.25, 26 Em um estudo duplo-cego cruzado, 13 crianças com FC esteatorréia
de pelo menos 13 gramas por dia foram tratados com uma taurina dose de 30 mg / kg / dia. O estudo continuado por
dois períodos consecutivos de 4 meses e envolveu os dois períodos placebo e de tratamento. Noventa e dois por cento
das crianças apresentaram FC diminuiu fecal de ácidos gordos e de esteróis excreção, tendo simultaneamente
taurine.25 Em pacientes com FC com um elevado grau de esteatorréia, absorção dos ácidos biliares foi aumentada com
taurina suplementação, sugerindo um possível papel para a taurina no tratamento da má absorção. 26
233
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Detoxification
Devido à sua capacidade para neutralizar ácido hipocloroso, um potente substância oxidante, taurina é capaz de
atenuar os danos causados por DNA amina aromática compostos em vitro.27 Devido a taurina da estrutura única,
contendo uma sulfónico agrupamento em vez de ácido carboxílico, que não faz um aldeído de ácido hipocloroso,
formando um lugar relativamente estável chloroamine composto. Assim, taurina é um antioxidante que medeia
especificamente o ião cloreto e ácido hipocloroso concentração, e protege o corpo de potenciais efeitos tóxicos do
aldeído libertação.
Taurina foi também relatada para proteger contra o tetracloreto de carbono-31-toxicity.28 induzida em ratos expostos
ao tetracloreto de carbono (CCl4), hepática taurina conteúdo diminuiu significativamente 12 e 24 horas após a
administração CCl4. No entanto, a administração oral de taurina para CCl4-expuseram ratos foi capaz de proteger estes
animais de taurina depleção hepática, sugerindo que a taurina hepática pode desempenhar um papel fundamental na
protecção dos hepatócitos hepatotoxins contra tais como CCl4.28
Exposição a endotoxina bacteriana tem sido sugerido como um fator que pode aumentar a magnitude das respostas
individuais aos xenobiotics.32 endotoxinas circulantes de origem intestinal foram encontrados para criar um feedback
positivo sobre endotoxina translocação do intestino, estimulando a aumentos nos níveis séricos endo-toxina . Em
animais experimentais, taurina foi encontrado para inibir significativamente a translocação intestinal e para proteger os
animais de endotoxemic injury.33 Portanto, é possível taurina podem ser capazes de modificar fatores subjacentes
susceptibilidade a produtos químicos tóxicos.
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Doenças Hepáticas
Dois grupos de pacientes com hepatite aguda, com todos os níveis bilirrubina sérica acima de 3 mg / dl, foram
avaliados em um estudo duplo-cego, randomizado protocolo. Indivíduos no grupo tratamento recebeu 4 gramas de
taurina três vezes por dia. Bilirrubina, total de ácidos biliares, e biliar glicina: taurina todos rácio diminuiu
significativamente no grupo dentro de uma semana taurina em comparação com controls.34
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234
Alcoolismo
Vinte e dois pacientes submetidos ao tratamento de abstinência alcoólica foram dadas 1 grama de taurina três vezes
por dia por via oral durante sete dias. Quando comparados aos controles retrospectiva, um número significativamente
menor de pacientes tratados com a taurina teve episódios psicóticos (14% vs 45%, p <0,05). O número de casos de
internação psicótico que também tinha sido psicóticas antes da internação foi de 1 / 16 para a taurina e 11/17 para o
grupo controle (p <0,001) .35
Recentemente, acamprosato, um análogo sintético taurina, tem mostrado ser clinicamente útil no tratamento de álcool
dependence.36-41 Atualmente disponível apenas na Europa, acamprosato (acetylhomotaurinate cálcio) tem uma
estrutura química semelhante à do ácido gama-amino, e está pensado para agir através de vários mecanismos que
afectam múltiplos sistemas neurotransmissores, e pela modulação de iões cálcio fluxos. Cerca de 50 por cento dos
doentes alcoólicos recaída no prazo de três meses de tratamento. Em uma análise agrupada dos dados a partir de 11
randomizado, controlado com placebo ensaios envolvendo um total de 3.338 pacientes com dependência do álcool,
aqueles tratados com acamprosato apresentou maiores taxas de abstinência e duração da abstinência durante 6 - a 12
meses de pós-tratamento de acompanhamento períodos , quando comparados àqueles que receberam placebo.36
Em um período de dois anos, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo estudo, 272 pacientes foram
inicialmente dado curto prazo desintoxicação tratamento e, em seguida, receberam aconselhamento e quer
acamprosato rotina ou placebo durante 48 semanas, após o que foram seguidos por outros 48 semanas sem
medicação. Indivíduos que receberam acamprosato mostrou uma taxa de abstinência contínua significativamente maior
no final do período de tratamento, em comparação com aqueles que foram atribuídos ao grupo do placebo (43% vs
21%, p = .005), e tiveram uma média significativamente mais longa duração abstinência de 224 vs 163 dias, ou 62 por
cento vs 45 por cento abstinent dia (p <.001). No entanto, não houve diferença nos sintomas psiquiátricos. No final de
mais um estudo 48 semanas sem receber medicação, 39 por cento e 17 por cento do acamprosato e doentes tratados
com placebo, respectivamente, tinham permanecido abstinentes (p = .003) .37
Dois estudos in vitro foram publicados comparando os efeitos do acamprosato e cálcio iônico acetyltaurinate na
membrana transfer.40, 41 O etanol tem sido mostrado para reduzir a transferência iônico através de alterações no
percurso paracellular catiónico, o acoplamento entre as duas células epiteliais adjacentes, o cátion monovalente bomba,
e os antiport sistema. Em ambos os estudos, os resultados indicam dois compostos estreitamente relacionadas têm
diferentes efeitos sobre a membrana iônica transferência. Portanto, cautela deve ser utilizada em extrapolar os efeitos
do acamprosato a taurina taurina ou outros análogos.
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Afecções oculares
235
A retina contém uma das mais elevadas concentrações de taurina no organismo. Em gatos, quando a retina tem sido
esgotados para cerca de metade o seu conteúdo normal taurina, as mudanças no fotorreceptor células começam a
aparecer, e ainda pode resultar em diminuição permanente da retina degeneration.42 Em alguns aspectos, o observado
na degeneração da retina humana doença retinose pigmentária (RP) é semelhante à observada em taurina-deficient
gatos. No entanto, os estudos de plasma e plaquetas em pacientes com níveis taurina RP têm rendido muito
inconsistente results.43-45 Um ensaio clínico de taurina (1-2 g / dia) por um ano em pacientes com PR não resultou em
qualquer laboratório ou clínica evidências de melhora, apesar de alguns benefícios subjetivos foram reported.46
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Epilepsia
Apesar de vários ensaios clínicos envolvendo taurina suplementação em pacientes epilépticos foram notificados, a
maioria tem grandes flaws.47 metodológicas Dependendo do critério utilizado, o grau de sucesso relatadas em diversos
ensaios utilizando taurina no tratamento da epilepsia tem sido entre 16 e 90 por cento. 48-56 Nestes ensaios, dosagem
variou de 375 a 8.000 mg / dia. O papel preciso de taurina na transmissão sináptica é incerta, bem como a sua acção
antiepiléptica, confirmada em vários modelos experimentais de epilepsia e em estudos clínicos de curto prazo, não
parece possuir grande relevância clínica desde ensaios com um longo período de acompanhamento, geralmente têm
produziu resultados menos satisfatórios. Taurina da difusibilidade limitado em toda a barreira sangue-cérebro pode ser
o principal factor que restringe a antiepiléticas efeito deste composto.
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Doença de Alzheimer
Níveis do neurotransmissor acetilcolina têm sido descritos como anormalmente baixas em pacientes com doença de
Alzheimer. Estes níveis são insuficientes presume estar relacionado com a perda de memória que caracteriza a
condição, e tratamento da doença de Alzheimer baseado nesta premissa foi proposed.57 Taurina administrada aos
animais experimentais, foi capaz de aumentar o nível de acetilcolina no cérebro, 58 e pesquisadores têm demonstrado
que a diminuição das concentrações de taurina estão presentes no fluido espinhal cerebral de pacientes com sintomas
avançados da doença de Alzheimer, quando comparado à idade-pareado controls.59 Até à data, não há ensaios clínicos
sobre o uso de taurina para o tratamento da doença de Alzheimer Foram relatados na literatura médica.
236
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Diabetes
Tanto plasma e plaquetas taurina níveis foram encontrados para ser deprimida em pacientes diabéticos insulinodependentes, entretanto, estes níveis foram levantadas ao normal com suplementação oral taurina. Além disso, a
quantidade de ácido araquidônico necessário para induzir a agregação plaquetária foi menor nesses pacientes do que
em indivíduos saudáveis. Taurina suplementação inverteu esse efeito, como bem, reduzindo a agregação plaquetária.
Em experimentos in vitro demonstraram que a taurina reduzido a agregação plaquetária em pacientes diabéticos em
uma forma dose-dependente, embora não tendo efeito sobre a agregação de plaquetas de indivíduos saudáveis.
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Conclusão
Embora seja facilmente perceptível que a taurina é importante em ácidos biliares conjugando a forma solúvel em água
sais biliares, apenas uma fração de taurina disponível é utilizada para esta função. Taurina também está envolvido em
uma série de outros processos de importância crucial, incluindo fluxo de iões cálcio, membrana estabilização e
desintoxicação. Algumas áreas de investigação sobre as utilizações de taurina clínicos revelaram importantes aplicações
para este aminoácido: insuficiência cardíaca congestiva, fibrose cística, a exposição tóxica, e distúrbios hepáticos.
Outras condições como a epilepsia e diabetes, será necessário uma investigação mais aprofundada antes de uma
justificação clara para o uso de taurina pode ser desenvolvida.
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241
Taurina como carreador de liquidos na hiponatremia
Hiponatremia: abordagem
clínica e terapêutica
Hyponatraemia: clinical approach and therapy
Fernando Abreu*, Francisco Teixeira de Sousa**,
M. Martins Prata***
Resumo
A hiponatremia é a alteração electrolítica mais
frequente na prática clínica hospitalar e reflecte uma
alteração do balanço de água, com consequente
diminuição da osmolalidade plasmática. Pode ter
várias causas que incluem: perda de fluidos, estados
edematosos, nomeadamente insuficiência cardíaca
congestiva, cirrose hepática e síndroma nefrótica,
síndroma de secreção inapropriada de hormona antidiurética
(SIADH), polidipsia primária e patologias
242
do foro endocrinológico. Na maioria dos casos, a
conjugação de parâmetros clínicos e analíticos
incluindo determinação das osmolalidades,
plasmática e urinária, concentração urinária de sódio
e avaliação clínica do compartimento extra-celular,
permite chegar ao diagnóstico causal. O tratamento
da hiponatremia assenta na terapêutica etiológica e
na correcção da concentração sérica de sódio,
mediante regras fundamentais e após ponderar de
forma individualizada o balanço entre os riscos
inerentes da própria hiponatremia e os da sua rápida
correcção, em particular da desmielinização
osmótica das células cerebrais. Os antagonistas dos
receptores da hormona anti-diurética, ou
aquaréticos, abrem novas perspectivas na
terapêutica da hiponatremia associada às situações
de insuficiência cardíaca, cirrose hepática e SIADH.
Neste artigo, pretendeu-se efectuar uma
243
abordagem essencialmente clínica desta perturbação
do equilíbrio hidro-electrolítico, sem descurar os
aspectos relacionados com a sua etiopatogénese, e
dando particular ênfase ao diagnóstico etiológico
diferencial e à respectiva terapêutica.
Palavras chave: antagonistas dos receptores da
hormona anti-diurética, cirrose hepática,
hiponatremia, hipovolemia, insuficiência cardíaca
congestiva, polidipsia, síndroma de secreção
inapropriada de hormona anti-diurética
Abstract
Hyponatraemia is the most common electrolyte
disturbance in hospitalised patients and it reflects a
water balance disturbance with associated hypoosmolality.
There are several associated conditions:
fluid losses, oedematous states (heart failure, hepatic
cirrhosis, nephrotic syndrome), syndrome of
inappropriate anti-diuretic hormone secretion
244
(SIADH), primary polydipsia and endocrine
diseases. Initial evaluations to reach an aetiologic
diagnosis should include: measurement of plasmatic
and urinary osmolality, the plasma concentration of
sodium, and clinical assessment of the extracellular
compartment. Two basic principles are involved in
the treatment of hyponatraemia: raising plasma
sodium concentration at a safe rate and treating the
underlying cause. However, treatment of this
disorder also requires balancing the risks of
hypotonicity against those of therapy, in order to
avoid central osmotic demyelination. A new class of
promising agents, the vasopressin receptor
antagonists, has been described, and it seems
reasonable to expect improvement in the treatment
of hyponatraemia associated with heart failure,
hepatic cirrhosis and SIADH.
This article focuses on the causes, differential
245
diagnosis and treatment of this electrolyte disorder.
Key words: congestive heart failure, hepatic
cirrhosis, hyponatraemia, hypovolaemia, polydipsia,
syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone
secretion (SIADH), vasopressin receptor antagonists
Introdução
A hiponatremia é uma situação habitual na prática clínica
e vários estudos consideram-na a alteração electrolítica
mais frequente em doentes hospitalizados, sendo na sua
maioria adquirida no internamento1. É utilizada como
marcador de gravidade de doença, sendo a concentração
sérica de sódio um dos parâmetros dos índices de gravidade
e de previsão prognóstica difundidos nas Unidades de
Cuidados Intensivos (UCIs), nomeadamente no SAPS II
(Simplified Acute Physiology Score II) e no APACHE II
(Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation)2,3.
A hiponatremia, apesar de representar uma concentração
sérica de sódio inferior a 135 mmol/l, geralmente traduz
246
uma alteração do balanço de água com consequente
* Interno do Internato Complementar de Nefrologia
** Assistente Hospitalar Graduado de Nefrologia
*** Director do Serviço de Nefrologia
Serviço de Nefrologia do Hospital de Santa Maria, Lisboa
Recebido para publicação a 03.11.2000
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
38 Vol. 8, N. 1, 2001
diminuição da osmolalidade plasmática, e não uma alteração
primária do balanço de sódio4. Em condições normais existe
um equilíbrio entre a administração de água (proveniente
da ingestão, dos alimentos e do metabolismo) e a sua
excreção (na urina, fezes e perdas insensíveis pela pele e
aparelho respiratório), o que mantém a osmolalidade
plasmática dentro de determinados limites. Esta regulação
do balanço de água é mediada por osmorreceptores
localizados no hipotálamo, que na presença de alterações
247
da osmolalidade plasmática determinam modificações na
ingestão e excreção de água, mediadas pelo mecanismo da
sede e por alterações na secreção de vasopressina ou
hormona antidiurética (ADH). Facilmente se compreende
que este sistema de regulação do balanço de água e da
osmolalidade plasmática, pode ficar comprometido com
doenças neurológicas que afectem o hipotálamo ou a
hipófise posterior, ou com patologias nefrológicas que
perturbem a capacidade de concentração ou diluição
urinárias 5. Em condições normais a diminuição da
osmolalidade sérica determina inibição da sede e da secreção
de ADH, resultando diminuição da reabsorção de água
pelos tubos colectores, o que determina produção de urina
diluída com consequente rápida excreção do excesso de
água (80% em cerca de 4 horas)4. Uma vez que a capacidade
de diluição e excreção de água livre pelo rim, em condições
normais, é muito elevada (pode atingir 36 litros por dia)6, a
retenção de água, com consequente hiponatremia e
248
hiposmolalidade, está associada a defeitos na sua excreção
ou à rara situação de polidipsia primária, em que a ingestão
de água ocorre em quantidade excedente em relação à normal
capacidade excretória do rim.
Etiologia da hiponatremia
A hiponatremia com hiposmolalidade pode resultar da
depleção de solutos (nomeadamente sódio) relativamente
à água corporal ou da retenção primária de água no
organismo, com consequente diluição dos solutos. No
entanto, como a perda de solutos ocorre em regra em fluidos
isotónicos ou hipotónicos em relação ao plasma, a
hiponatremia só se estabelece quando há reposição dessas
perdas por ingestão de água ou administração de outros
fluidos hipotónicos, com consequente retenção secundária
de água. Apesar da retenção de água estar implicada em
todas as situações de hiponatremia com hiposmolalidade,
podemos dividir as causas de hiponatremia de acordo com
o acontecimento primário (depleção de solutos do organismo
249
ou diluição), o que será útil do ponto de vista conceptual
(Quadro 1)4,7.
Seguidamente abordaremos, de forma sumária, os
mecanismos patogénicos das situações etiológicas
associadas aos estados de hiponatrémia com
hiposmolalidade plasmática.
A perda de fluidos do compartimento extracelular por
via renal, gastrintestinal ou cutânea, associa-se à
hiponatremia e hiposmolalidade, quando há substituição
dessas perdas por soluções hipotónicas com consequente
diluição dos solutos corporais. Nesta situação a
hiponatremia estabelece-se por dois mecanismos: 1) aumento
da secreção de ADH secundária à hipovolémia, com
consequente aumento da reabsorção de água nos tubos
colectores (a diminuição do volume circulante efectivo é o
único estímulo não-osmótico que se sobrepõe à acção da
hiposmolalidade plasmática sobre os osmorreceptores,
determinando estimulação da sede e libertação de ADH)5 ;
250
2) diminuição da excreção de água livre secundária à
diminuição de fluido tubular nos segmentos de diluição
(por diminuição da taxa de filtração glomerular e reabsorção
proximal de sódio e água).
A terapêutica com diuréticos pode-se complicar com uma
hiponatremia discreta, nomeadamente com os do grupo
das tiazidas, e não com diuréticos de ansa, o que está
relacionado com o respectivo local de acção a nível do
nefrónio e interferência com os mecanismos de concentração
urinária8,9. A capacidade de concentração da urina resulta
essencialmente do equilíbrio entre a hipertonicidade da
medula (secundária à reabsorção activa de sódio na porção
externa da medula) e a permeabilidade dos tubos colectores
à água (secundária à ADH). Os diuréticos de ansa interferem
com este processo, ao inibir a reabsorção de NaCl na porção
espessa da ansa de Henle, o que origina diminuição da
tonicidade intersticial da medula. Assim, mesmo originando
depleção de volume com consequente libertação de ADH,
251
o grau de retenção de água é limitado pela ausência de
hipertonicidade intersticial. Por este motivo os diuréticos
de ansa, ao diminuírem a reabsorção de água secundária à
ADH, são utilizados no tratamento de algumas situações
de hiponatremia em contexto de Síndroma de Secreção
Inapropriada de ADH (SIADH). As tiazidas, ao actuarem
na porção inicial do tubo contornado distal, não interferem
com os mecanismos de concentração urinária, nem com a
capacidade de retenção de água pela ADH. A hiponatremia
induzida pelos fármacos deste grupo é secundária a: 1)
depleção de volume (com consequente aumento da secreção
de ADH e reabsorção proximal de sódio); 2) depleção de
sódio (por inibição directa da reabsorção no tubo contornado
distal); 3) depleção de potássio (a saída deste ião das células
para reposição do pool extracelular, é mantida à custa da
entrada de sódio para o meio intracelular, de forma a manterse
a electroneutralidade dos diferentes compartimentos, o
que agrava a hiponatremia).
252
Nos estados edematosos por insuficiência cardíaca
congestiva (ICC), doença hepática crónica por cirrose
hepática, ou síndroma nefrótica com marcada
hipoalbuminémia, a diminuição do volume circulante efectivo,
com diminuição da perfusão periférica, vai ser responsável
pela activação dos mecanismos de conservação de água e
sódio, nomeadamente aumento da secreção de ADH e
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
Vol. 8, N. 1, 2001 39
aumento da reabsorção proximal de fluido. A consequente
expansão do volume extracelular vai ser responsável pela
hipoponatremia.
Na insuficiência renal verifica-se uma diminuição
progressiva da capacidade de diluição da urina, o que está
associado à presença de uma diurese osmótica secundária
ao aumento da taxa de excreção de solutos pelos nefrónios
funcionantes. Nos doentes oligúricos com insuficiência
253
renal crónica terminal, quando a ingestão de água excede a
capacidade excretória do rim, com consequente sobrecarga
de volume, a hiponatremia torna-se comum.
O SIADH é uma situação caracterizada pela diminuição
gradual da natremia, com valores extremamente reduzidos,
por vezes de 100 a 110 mmol/l10. Com origem no hipotálamo,
ou ectopicamente em neoplasias, a secreção de ADH ocorre
de forma inapropriada para os estímulos osmóticos e
não-osmóticos, resultando retenção de água, diluição de
solutos, e aparecimento de hiponatremia e hiposmolalidade.
Os doentes habitualmente encontram-se assintomáticos e
não evidenciam sinais clínicos aparentes de depleção ou
sobrecarga de volume. O grau de hiponatremia no SIADH
é proporcional à ingestão de água e consequente retenção:
se esta for restringida, a concentração de sódio plasmática
não é afectada pela ADH em excesso. O SIADH associa-se
frequentemente a situações de stress, nomeadamente
pós-operatórios, e a doenças neurológicas particularmente
254
hemorragia subaracnoidea, acidentes vasculares cerebrais,
infecções (meningite, encefalite, abcessos) e neoplasias.
Nas patologias pulmonares é mais frequente a associação
com pneumonia e também com tuberculose, insuficiência
respiratória aguda, asma e pneumotórax. As neoplasias
frequentemente associadas à produção ectópica de ADH
incluem o carcinoma de pequenas células do pulmão e o
adenocarcinoma do pâncreas. Nos fármacos que podem
I - Deplecção (perda primária de solutos com retenção secundária de água)
1. Perdas extra-renais
gastrintestinais (diarreia, vómitos)
cutâneas (queimaduras, sudação profusa)
terceiro espaço (pancreatite, oclusão intestinal)
hemorragias
2. Perdas renais
diuréticos
défice de mineralocorticóides
II - DILUIÇÃO (retenção de água primária)
255
1. Diminuição da excreção de água
estados edematosos
insuficiência cardíaca congestiva
cirrose hepática
síndroma nefrótica
insuficiência renal
SIADH
défice de glucocorticóides
hipotiroidismo
potomania da cerveja
2. Excesso de ingestão de água
polidipsia primária
outras situações de intoxicação por água:
potomania da cerveja
"hiponatremia do chá e torrada"
Quadro 1
Etiologia das situações de hiponatremia e hiposmolalidade
ARTIGOS DE REVISÃO
256
Medicina Interna
40 Vol. 8, N. 1, 2001
originar SIADH, salienta-se a a carbamazepina, que pode
potenciar a resposta renal à ADH, e a ciclofosfamida quando
administrada por via intravenosa e com infusão concomitante
de fluidos hipotónicos11. Igualmente, há casos descritos
de provável SIADH secundário a inibidores selectivos da
recaptação da serotonina, nomeadamente fluoxetina12. O
SIADH está descrito com elevada prevalência em indivíduos
com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH),
sendo neste caso uma situação multifactorial13,14.
Na insuficiência supra-renal secundária a lesão autoimune
ou infecciosa, nomeadamente por infecção pelo VIH, a
hiponatremia associada a contracção de volume extracelular
é uma complicação frequente 14. Na sua patogénese
contribuem o défice de cortisol, com consequente libertação
de ADH por redução do débito cardíaco e diminuição do
volume circulante efectivo, e o défice de mineralocorticóides
257
com consequente perda renal de sódio e contracção de
volume.
Os doentes com hipotiroidismo podem desenvolver
hiponatremia com hiposmolalidade mas geralmente sem
sinais clínicos de contracção ou expansão de volume
extracelular. A diminuição do débito cardíaco, e da taxa de
filtração glomerular, com consequente aumento da secreção
de ADH e diminuição da excreção de água livre, associado
ao sequestro de sódio intracelular, estarão certamente na
génese da hiponatremia nesta situação.
Os doentes com polidipsia primária caracterizam-se por
aumento primário da ingestão de água, o que é
particularmente prevalente em patologias psiquiátricas6,15.
Habitualmente a hiponatremia é discreta, excepto se existirem
outros factores que contribuam para a retenção de água,
nomeadamente uso de diuréticos ou secreção inapropriada
de ADH (secundária a patologias neurológicas ou a
fármacos).
258
Outra situação de polidipsia é a potomania da cerveja,
caracterizada por ingestão de cerveja em excesso em doentes
com dieta pobre do ponto de vista nutricional
(particularmente em sódio, potássio e proteínas).
Secundariamente à baixa excreção de solutos na urina,
nomeadamente sódio e ureia, ocorre diminuição da excreção
de água com consequente hiponatremia16. Existem relatos
de situações semelhantes em doentes não consumidores
de cerveja, mas com ingestão de dieta pobre em solutos, o
que foi descrito por alguns autores como a “hiponatremia
do chá e torrada”17,18.
Condições de polidipsia secundária podem ocorrer com
patologias hipotalâmicas que interferiram com os
mecanismos da sede, como por exemplo na sarcoidose19 .
Manifestações clínicas da hiponatremia
As manifestações clínicas da hiponatremia são de natureza
neurológica e reflectem alterações decorrentes da entrada
de água para as células cerebrais, resultantes do gradiente
259
osmótico secundário à hiposmolalidade plasmática e
estabelecido a nível da barreira hematoencefálica. Como a
capacidade de expansão celular é limitada, existem
mecanismos de auto-regulação que vão contrariar o aumento
progressivo do edema cerebral, prevenindo assim a
disfunção e morte celulares. Esta adaptação à hiponatremia
é conseguida através da diminuição de solutos a nível
intracelular, consequente diminuição da osmolalidade celular
e perda de água secundária. A adaptação celular inicial à
hiposmolalidade consiste na perda rápida de electrólitos,
principalmente potássio e em menor grau sódio, mediante
canais da membrana celular. Segue-se a perda de substâncias
orgânicas de baixo peso molecular osmoticamente activas
(denominadas osmolitos), durante um período mais lento
(24 a 48 horas), visto haver necessidade de síntese de novos
transportadores de membrana. Trabalhos experimentais
demonstraram que os osmolitos correspondem principalmente
a aminoácidos (por exemplo glutamato, taurina e glutamina).
260
No entanto estudos em humanos sugerem um padrão
diferente, sendo os principais compostos orgânicos
envolvidos na regulação cerebral à hiponatremia, o mioinositol
e os compostos com colina20,21. Está igualmente
estabelecido que ocorrem alterações inversas de adaptação
ao aumento da osmolalidade sérica, nomeadamente na
correcção da hiponatremia 22. Como consequência da
adaptação osmótica das células cerebrais à hiponatremia,
surgem as manifestações neurológicas, cuja gravidade parece
relacionar-se com o seu grau e rapidez de estabelecimento.
Nas situações de hiponatremia aguda (estabelecida em menos
de 48 horas), por exemplo no pós-operatório de doentes
em que foram administrados soros hipotónicos, pode ocorrer
lesão neurológica permanente. Por outro lado, na
hiponatremia de estabelecimento insidioso pode até não
existir sintomatologia atribuível à diminuição da concentração
sérica de sódio, desde que esta não seja grave.
As manifestações clínicas da hiponatremia não são
261
patognomónicas e são comuns às de outras encefalopatias
metabólicas. De uma forma simplificada, pode-se afirmar
que uma diminuição aguda da natremia para valores
inferiores a 125 mmol/l determina o aparecimento de náuseas
e mal-estar geral. Quando essa diminuição é mais acentuada,
para valores entre 115 e 120 mmol/l, surgem manifestações
moderadas como cefaleias, letargia e obnubilação. O risco
de manifestações graves com convulsões, coma, hérnia
subtentorial ou até morte, é maior quando a natrémia diminui
para valores inferiores a 110-115 mmol/l4,7,23. Outras
manifestações clínicas decorrentes da patologia etiológica
da hiponatremia poderão estar presentes. Por razões ainda
não esclarecidas, as mulheres antes da menopausa parecem
ter um risco aumentado de desenvolver manifestações
neurológicas graves, e subsequentes lesões sequelares,
em consequência da hiponatremia24 .
Diagnóstico etiológico diferencial
A avaliação de uma situação de hiponatremia, sugerida
262
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
Vol. 8, N. 1, 2001 41
clinicamente ou correspondendo a um achado laboratorial,
inicia-se pela anamnese e exame objectivo, tal como em
todas as alterações electrolíticas e perturbações do equilíbrio
ácido-base. Uma história de diarreia, vómitos ou terapêutica
com diuréticos, ou, pelo contário, de exagerada ingestão
de água, ou de factores potencialmente causadores de
SIADH, podem inicialmente orientar para um determinado
diagnóstico etiológico. Igualmente importante vai ser a
avaliação clínica do compartimento extracelular,
particularmente de sinais de contracção ou de sobrecarga
de volume. Do ponto de vista analítico, depois da confirmação
analítica da hiponatremia, a avaliação inicial deve
compreender hemograma e determinações séricas de
potássio, cloretos, glicose, ureia, creatinina, e gasimetria
arterial com determinação de bicarbornato e pH. Caso exista
263
suspeição clínica, deverá ser efectuada avaliação da função
tiroidea ou da supra-renal, e efectuada determinação de
proteínas e lípidos séricos. Para além destas análises, três
parâmetros deverão ser determinados: a osmolalidade
plasmática, a osmolalidade urinária e a concentração de
sódio urinária. A conjugação destes três parâmetros com
os sinais de avaliação clínica do compartimento extracelular,
e dados adicionais obtidos a partir da anamnese e exame
objectivo, vão permitir a determinação de um diagnóstico
etiológico na maioria das situações de hiponatremia, o que
orientará a decisão terapêutica.
1. Osmolalidade plasmática
Apesar de todos os doentes com hiposmolalidade
apresentarem hiponatremia, nem sempre o inverso se verifica.
Assim a determinação da osmolalidade plasmática (POsm) é
fundamental na distinção das “verdadeiras” hiponatremias,
com hiposmolalidade, das pseudohiponatremias, variedades
com POsm normal ou aumentada (Quadro 2).
264
A POsm pode ser determinada directamente através de um
osmómetro ou pode ser calculada através das concentrações
séricas de sódio (Na), glicose e ureia, pela seguinte fórmula:
POsm=2´Na+glicemia/18+ureia/6. A concentração de sódio
(em mmol/l) é multiplicada por 2, que é o factor de correcção
que reflecte a contribuição dos aniões que existem no plasma
(Cl e HCO3). Nesta equação, como a glicemia e a ureia sérica
são expressas em mg/dl, é necessário dividir as respectivas
concentrações por 1/10 do seu peso molecular4,25. Este valor
calculado, na ausência de um soluto não mensurável como
por exemplo o manitol ou etilenoglicol, encontra-se
geralmente num intervalo de ±10 mosmol/kg do valor medido
directamente (este é o valor de osmolalidade que é
geralmente fornecido pela maioria dos laboratórios).
As situações de hiponatremia, com hiposmolalidade,
correspondem às verdadeiras hiponatremias em que a
investigação etiológica deve progredir. As
pseudohiponatremias compreendem as hiponatremias
265
isotónicas e as hipertónicas, consoante a POsm se encontre
normal ou aumentada, respectivamente. A hiponatremia
isotónica manifesta-se quando há aumento na proporção
de componentes sólidos no plasma, nomeadamente lípidos
ou proteínas (que em condições normais correspondem a
6 a 8% do volume do soro). Esta condição verifica-se por
exemplo nas dislipidémias, no mieloma múltiplo ou noutras
paraproteinémias. Uma vez que o sódio se distribui na fase
aquosa do plasma, e esta se encontra diminuída nestas
situações, a determinação da sua concentração medida por
litro de plasma (e não por litro de água plasmática) aparece
artefactualmente reduzida. O mesmo não acontece com a
determinação da POsm, pois o osmómetro mede apenas a
actividade da água plasmática4,10,25. Nas hiponatremias
isotónicas não há indicação para qualquer terapêutica
dirigida à hiponatremia. A hiponatremia hipertónica surge
quando há aparecimento de solutos que ocupam
preferencialmente o compartimento extracelular,
266
determinando a saída de água das células, por gradiente
osmótico, com consequente diminuição da natremia, por
diluição. O exemplo paradigmático é o da hiperglicemia na
diabetes descompensada, em que o aumento de 100 mg/dl
na glicemia determina diminuição da natremia em pelo menos
1.7 mmol/l26. Nesta situação a correcção da hiponatremia
baseia-se no controlo metabólico da situação de base. Casos
de hiponatremia hipertónica podem igualmente ocorrer em
situações de ressecção transuretral da próstata, quando
são utilizadas terapêuticas com manitol, ou irrigações de
soluções de glicina ou sorbitol em grande quantidade, com
subsequente absorção. Caracterizam-se pela existência de
um osmolal gap, isto é, diferença significativa entre a POsm
medida e a calculada, que pode exceder 30 a 60 mosmol/kg
(em condições normais é inferior a 10 mosmol/kg), e são
geralmente de carácter transitório4 .
2. Osmolalidade urinária
Nas situações de hiposmolalidade sérica, a determinação
267
da osmolalidade urinária (UOsm), de forma directa ou calculada
(mediante fórmula sobreponível à da POsm), permite concluir
se a excreção de água está normal ou alterada (Quadro 3).
Reduzida (< 275 mosmol/Kg) Þ hiponatremia verdadeira
(hiponatrémia com hiposmolalidade)
Normal ou aumentada (> 275 mosmol/Kg) Þ pseudohiponatremia
(hiponatremia isosmótica ou hiperosmótica)
Quadro 2
Osmolalidade plasmática
(normal:275-290mosmol/kg)
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
42 Vol. 8, N. 1, 2001
A existência de uma UOsm superior àPOsm reflecte a activação
da secreção de ADH, secundária a um estímulo osmótico
ou não-osmótico, com consequente concentração urinária.
A resposta normal às situações de hiponatremia e
hiposmolalidade, implica a supressão da libertação da HAD,
268
de que resulta urina diluída e UOsm baixa. Quando esta se
mantém reduzida, sem correcção da hiponatremia, significa
que há intoxicação por água, secundária a ingestão hídrica
excedendo a normal capacidade excretória do rim. Isto
acontece na rara situação de polidipsia primária, em que
existe poliúria, com urina máxima e apropriadamente diluída,
e UOsm inferior a 100 mosmol/Kg. Na “hiponatremia do chá
e torrada” a urina também se encontra diluída, mas sem
poliúria marcada, em consequência da baixa excreção de
solutos18. Pelo contrário, uma UOsm elevada na presença de
hiposmolalidade, reflecte uma inapropriada concentração
da urina (por ausência de supressão da ADH), e significa
incapacidade renal na normal excreção do excesso de água.
Esta situação caracteriza-se pela existência de uma UOsm
superior à POsm e verifica-se nas situações de depleção do
volume circulante efectivo, SIADH, e patologias do foro
endocrinológico.
3. Avaliação clínica do compartimento extracelular
269
Numa situação de hiponatremia a avaliação clínica do
volume extracelular (VEC) permite a divisão clássica das
situações de hiposmolalidade, em hipovolémicas se existir
evidência de depleção de volume (sede, hipotensão
ortostática, mucosas secas, colapso das jugulares externas),
hipervolémicas se acompanhadas de sobrecarga de volume
(edemas periféricos, ascite), ou isovolémicas no caso de
não existirem estes sinais associados. Nas UCIs, esta
avaliação pode ser efectuada de forma mais rigorosa
mediante monitorização hemodinâmica invasiva,
nomeadamente determinação de pressão venosa central e
pressão de encravamento da artéria pulmonar. Apesar de
nem sempre ser fácil de estabelecer, esta classificação é
importante do ponto de vista conceptual, pois correlacionase
com as reservas totais de sódio no organismo, o que
tem implicações terapêuticas. As hiponatremias
hipovolémicas, correspondentes às situações de perda de
fluidos, cursam com depleção total de sódio, enquanto as
270
associadas a estados edematosos (hipervolémicas)
apresentam sobrecarga total de sódio no organismo. As
hiponatremias isovolémicas que se caracterizam por normal
quantidade de sódio total no organismo, compreendem o
SIADH e as situações de intoxicação de água. (Quadro4)25,27.
4. Concentração de sódio urinário
A determinação da concentração de sódio urinário (UNa )
é essencialmente útil na distinção das duas principais
causas de hiponatremia com hiposmolalidade plasmática e
osmolalidade urinária elevada: a diminuição de volume
circulante efectivo e o SIADH. Nas situações de diminuição
do volume circulante efectivo (que inclui os estados
edematosos), o rim reabsorve avidamente sódio na tentativa
de limitar as perdas de solutos, resultando uma UNa inferior
a 20 mmol/l (geralmente inferior a 15 mmol/l). Por outro
lado, no SIADH, em que existe até uma ligeira expansão de
volume embora clinicamente imperceptível, a excreção de
sódio é igual à ingestão (geralmente superior a 80 mmol/
271
dia), e portanto a UNa é superior a 20 mmol/l (tipicamente
superior a 40 mmol/l). Nas restantes situações a excreção
de sódio é geralmente elevada, exceptuando-se alguns casos
de polidipsia primária com diurese marcada e consequente
diluição do sódio (Quadro 5). Há situações de depleção de
volume em que a UNa pode estar elevada, por exemplo, em
doentes com vómitos marcados e incoercíveis, em que a
perda de valências ácidas de HCl determina alcalose
metabólica grave. Nesta situação um dos mecanismos de
compensação vai ser a eliminação renal de bicarbornato,
Uosm < Posm Þ normal excreção de água
polidipsia primária
(e outras situações de
intoxicação por água)
Uosm > Posm Þ alteração na excreção de água
diminuição do volume
circulante efectivo
SIADH
272
insuficiência supra-renal
hipotiroidismo
Deplecção de volume Þ hiponatremia hipovolémica
perda de fluidos renal ou extra-renal
Sobrecarga de volume Þ hiponatremia hipovolémica
ICC
cirrose hepática
síndroma nefrótica
IRC em fase terminal
Sem alt. clínicas do VECÞ hiponatremia isovolémica
SIADH
polidipsia primária
(e outras situações de intoxicação por água)
Quadro 3 Quadro 4
Osmolalidade urinária
Estado do volume extra-celular
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
273
Vol. 8, N. 1, 2001 43
que vai ser secretado na urina obrigatoriamente ligado a
catiões, nomeadamente sódio, potássio e amónio, de forma
a manter-se a electroneutralidade dos diferentes
compartimentos. Neste contexto, o melhor índice de
contracção de volume vai ser a baixa concentração urinária
de Cl- (inferior a 15 mmol/l), que reflecte a ávida reabsorção
de NaCl proximal. A UNa pode também aparecerelevada
associada ao uso de diuréticos em dose elevada, por inibição
da reabsorção de sódio directamente pelo fármaco, resultando
igualmente aumento dos parâmetros de excreção de sódio25.
Nestas situações, para além da concentração urinária de
Cl-, existem outros parâmetros laboratoriais que sugerem
diminuição do volume circulante efectivo, nomeadamente
aumento da ureia e ácido úrico séricos (por diminuição da
filtração glomerular), alcalose metabólica (salino-dependente)
e elevação do hematócrito por hemoconcentração18 .
A conjugação dos resultados destes parâmetros clínicos
274
e analíticos com os dados da história clínica, e restantes
sinais do exame objectivo, vai permitir o diagnóstico
etiológico das diferentes situações de hiponatremia, na
maioria dos casos (Fig. 1).
Terapêutica da hiponatremia
A terapêutica das situações de hiponatremia e
hiposmolalidade assenta em dois princípios
fundamentais: correcção da hiponatremia,
segundo determinadas regras, e tratamento
etiológico. Em termos práticos interessa fazer a
distinção das hiponatremias por depleção de
volume (secundárias à perda de fluidos) das
isovolémicas e hipervolémicas, pois na primeira
a atitude terapêutica primordial consiste na
correcção da volémia, através da administração
de cloreto de sódio isotónico, enquanto nas duas
últimas se baseia, essencialmente, na restrição
de água. Apenas nas situações de hiponatremia
275
aguda e marcada, ou associada a manifestações
clínicas graves, é que há indicação para uma maior
agressividade na correcção da natremia, mediante
administração de formulações hipertónicas de
cloreto de sódio, dado o risco inerente de lesões neurológicas
irreversíveis e até de morte.
1. Correcção da hiponatremia
Apesar dos riscos inerentes à hiponatremia grave e aguda
serem importantes, está actualmente estabelecido que a
correcção demasiado rápida da hiposmolalidade está
igualmente associada a uma maior incidência de complicações
neurológicas extremamente graves, provavelmente
secundárias à desmielinização osmótica do sistema nervoso
central (SNC)28. Classicamente, está descrita a
desmielinização a nível da ponte de Varólio denominada
mielinólise centro-pôntica, que é caracterizada por um
quadro neurológico de paraparésia ou tetraparésia flácida
com paralisia respiratória, paralisia pseudo-bulbar com
276
disartria e disfagia, coma e até morte, nos estados mais
graves. Actualmente, sabe-se que a desmielinização osmótica
ocorre não só nesta região, mas igualmente noutras áreas
da substância branca, o que corresponde na sua globalidade
de manifestações clínicas à designada “síndroma de
desmielinização osmótica” ou “mielinólise pôntica e
extra-pôntica”7,23,29. A demonstração imagiológica das lesões
de desmielinização osmótica por ressonância magnética
nuclear, apesar de ser fortemente sugestiva desta patologia,
não é necessária para o seu diagnóstico pois pode-se tornar
evidente somente três a quatro semanas após o início do
quadro clínico30. Apesar de não estarem ainda estabelecidos
os mecanismos pelos quais a rápida correcção da
hiponatremia determina esta lesão, há trabalhos experimentais
que sugerem que esta resulte da rápida desidratação das
células do SNC, após aumento da osmolalidade plasmática,
com disrupção osmótica da barreira hematoencefálica,
exposição das células do SNC a substâncias circulantes
277
tóxicas e consequente desmielinização31 .
1.1 Parâmetros de correcção da hiponatremia
UNa < 20 mmol/lÞ depleção de volume circ. efectivo
outras: polidipsia primária
UNa > 40 mmol/lÞ SIADH
outras: diuréticos; insuficiência renal;
insuficiência supra-renal; vómitos
incoercíveis
Quadro 5
Concentração de sódio urinário
Figura 1
Osmolalidade normal
Hiperlipidémias
Paraproteinémias
Mieloma múltiplo
< 20 mmol/l
Perdas extrarenais
(GI; Pele;Terceiro espaço)
278
> 20 mmol/l
Perdas renais
(Diuréticos;Insuf. Suprarenal)
Na+ Urinário
Hipovolémia
Deplecção de fluidos
< 20 mmol/l
ICC
Cirrose hepática
Sindrome nefrótico
> 20 mmol/l
IRCT
Na+ Urinário
Hipervolémia
Estados edematosos
SIADH
IRC
Hipotiroidismo
279
Na+ Urinário > 20 mmol/l
Isovolémia
Avaliação
do VEC
Uosm > Posm
Polidipsia primária
Com poliúria
marcada
"Hiponatrémia
do chá e torrada"
Potomania da cerveja
Sem poliúria
marcada
Uosm < Posm
(geralmente < 100 mosmol/Kg)
Osmolalidade urinária
Hiposmolalidade Hiperosmolalidade
Hiperglicemia
280
Manitol
Glicerol
Osmolalidade
plasmática
Hiponatrémia
(Na+ < 135 mmol/l)
Avaliação etiológica das hiponatrémias
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
44 Vol. 8, N. 1, 2001
No tratamento de situações de hiposmolalidade tornase
então fundamental avaliar os riscos da hiponatremia e
os riscos inerentes à sua correcção de forma individualizada
para cada doente. Na decisão da correcção de um estado
de hiposmolalidade, para além do grau de hiponatremia, é
essencial ter em consideração a sua duração e a existência
de manifestações neurológicas. Relativamente ao grau da
hiponatremia, sabe-se que está relacionado com o edema
281
cerebral, e o risco de complicações associadas é maior
quando a concentração sérica de sódio é inferior a 120-125
mmol/l. Por outro lado, a duração do estado de
hiposmolalidade e a presença de sintomatologia neurológica
relacionam-se com a adaptação cerebral à hiponatremia, e
o risco de desenvolvimento de mielinólise é tanto maior
quanto mais rápida for a correcção da natremia. Quanto
maior a duração e gravidade da hiponatremia, maior será a
perda de osmolitos ocorrida durante a fase de adaptação à
hiposmolalidade, e consequentemente mais lenta será a
capacidade cerebral de readaptação ao aumento da natrémia.
Em situações de rápida correcção da natremia, maior será o
grau de desidratação e, secundariamente, de
desmielinização7,27. Com base nesta observação é fácil
compreender a rara incidência de mielinólise em doentes
com níveis de hiponatremia superiores a 120 mmol/l, bem
como em indivíduos com polidipsia primária, em que a
hiponatremia se desenvolve de forma aguda e é rapidamente
282
corrigida através da excreção urinária de água32. Por este
motivo, a correcção inicial da hiponatrémia nas primeiras
24 horas deverá ser efectuada, não para um valor normal,
mas para uma concentração sérica de sódio cujo risco
associado de complicações neurológicas seja reduzido
(geralmente 120-125 mmol/l). A posterior correcção da
natremia para valores próximos do normal (140 mmol/l),
deverá ser efectuada mais lentamente, num período igual
ou superior a 48 horas, que corresponde geralmente ao
tempo necessário para que ocorra reacumulação intracelular
de osmolitos (Quadro VI).
Nas situações de hiponatremia aguda (com duração igual
ou inferior a 48 horas), particularmente se sintomática e
grave (inferior a 120 mEq/l), o risco de complicações
neurológicas é superior ao de desmielinização osmótica,
pelo que se deverá proceder à correcção da hiponatremia
de forma rápida. Esta corresponde à situação de
hiposmolalidade mais frequente nas UCIs e, em termos
283
práticos, o seu tratamento baseia-se na utilização de soluções
hipertónicas de NaCl, orientado pelo défice de sódio no
organismo e por um ritmo de infusão de forma a que a
natremia não tenha um aumento superior a 1 a 2 mmol/l/
hora. Poder-se-á associar furosemido, de acordo com as
necessidades hemodinâmicas do doente, o que aumenta a
eficácia e rapidez do tratamento e permite adequar os
volumes infundidos com a situação cardiovascular do
doente. No caso de existirem manifestações neurológicas
graves, como convulsões não controláveis com
anticonvulsivantes, coma com risco de desenvolvimento
de hérnia subtentorial ou paragem respiratória, há quem
advogue uma elevação da natremia mais rápida, até 3 mmol/
l/hora, até desaparecimento do quadro neurológico e durante
o máximo de 2 horas. O tratamento da situação aguda deve
ser interrompido quando se atinge uma natremia superior a
125 mmol/l e a correcção total nas primeiras 24 horas não
deve exceder 15 a 20 mmol/l, uma vez que mesmo numa
284
Correcção inicial:
para 120-125 mmol/l nas 1as 24 horas
para natremia normal (140 mmol/l) em ³ 48 horas
Hiponatremia aguda (duração £ 48 horas)
£ 15-20 mmol/l/24 horas
£ 1-2 mmol/l/hora
Se houver manifestações neurológicas graves: 3 mmol/l/hora
até desaparecimento dos sintomas (máximo 2h)
Hiponatremia crónica (duração ³ 48 horas)
£ 12 mmol/l nas 1as 24 horas e £ 18 mmol/l nas 1as 48 horas
£ 0.5 mmol/l/hora
Se houver manifestações neurológicas graves: 1-2
mmol/l/hora
até desaparecimento dos sintomas (máximo 3-4 h)
Parâmetros de correcção da hiponatremia
Quadro 6
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
285
Vol. 8, N. 1, 2001 45
situação aguda ocorre adaptação osmótica parcial nas
células cerebrais 7,33. Estudos experimentais sugerem que
na diminuição do risco de desmielinização osmótica,
associada à correcção da hiponatremia, mais importante
do que o ritmo de correcção horário da natremia, é a
magnitude dessa correcção nas primeiras 24-48 horas35,36.
Nesta fase activa do tratamento, a monitorização da
concentração sérica do sódio deve ser frequente, no mínimo
de 4/4 horas, de forma a ajustar-se a terapêutica.
A maioria dos doentes que recorre ao serviço de urgência
com hiponatremia corresponde a situações de hiponatremia
crónica (com duração superior a 48 horas), assintomáticas
ou sintomáticas. No primeiro caso o risco das complicações
da hiponatremia é francamente inferior ao de desmielinização
após correcção, pelo que se devem usar terapêuticas de
acção lenta como a restrição de água, independentemente
do valor de concentração sérica. Quando existem
286
manifestações neurológicas moderadas ou graves, o
tratamento torna-se mais complicado porque os riscos
decorrentes do edema cerebral da hiponatremia sobrepõemse
aos riscos da desmielinização por rápida correcção. Nesta
situação, a correcção deve ser efectuada com ritmo de
correcção de 0.5 mmol/l/hora, e não ultrapassando 12 mmol/
l nas primeiras 24 horas e 18 mmol/l nas primeiras 48 horas4,31.
Quando o quadro neurológico é manifestamente grave, a
correcção poderá ser mais rápida (1 a 2 mmol/l/hora), até
desaparecimento dos sintomas neurológicos4,7,36.
1.2 Cálculo do défice total de sódio
Numa hiponatremia verdadeira o défice total de sódio no
organismo pode ser extrapolado através do défice de sódio
no plasma, e considerando que o seu volume de distribuição
corresponde à água total do organismo (60% do peso
corporal no homem e 50% do peso na mulher) (Quadro 7)4 .
O valor obtido é um valor aproximado do défice total de
sódio no organismo, e geralmente inferior às necessidades
287
reais, visto ocorrer perda na urina de sódio juntamente
com a excreção da água livre quando se inicia a correcção,
sendo por isso fundamental a monitorização da natremia,
nesta fase.
Na correcção da hiponatremia para além de soro fisiológico
(solução de NaCl a 0,9%), utilizam-se a nível hospitalar
soluções hipertónicas de NaCl, nomeadamente a 3% e 10%.
A solução de NaCl a 3% não existe comercializada. No
entanto, pode ser obtida através da diluição em 400 ml de
soro fisiológico (desprezando 100 ml de um frasco de 500
ml), de 4 ampolas de 20 ml de cloreto de sódio a 20%,
sendo utilizada na correcção de hiponatremias agudas
sintomáticas, ou quando se pretende administrar uma
solução com osmolalidade superior à da urina de forma a
obter-se um balanço negativo de água livre (a sua
osmolalidade é cerca de 1000 mosmol/l)33. É importante saber
a quantidade de sódio, por litro, de cada uma destas soluções,
para calcular o volume de solução a administrar
288
correspondente ao défice total de sódio (Quadro 8).
Por exemplo, numa situação de hiponatremia aguda
isovolémica com um PNa de 110 mmol/l, num doente do
sexo masculino, em contexto de pós-operatório e com
manifestações neurológicas moderadas, pretende-se fazer
uma correcção inicial para 125 mmol/l, o que corresponde a
uma correcção de 15 mmol/l nas primeiras 24 horas. O défice
total de sódio calculado (considerando um peso de 60 Kg)
é de 540 mmol/l, o que corresponde a cerca de 1 litro de
solução de NaCl a 3%. Este deverá ser administrado em
pelo menos 15 horas, a 66 ml/hora (ritmo de correcção de 1
mmol/l/hora). Nas primeiras horas, e até desaparecimento
das manifestações neurológicas, a infusão pode ser mais
rápida a 132 ml/hora (correspondendo a correcção de 2
mmol/l/hora), por bomba infusora e acompanhado de
monitorização frequente da natremia.
2. Tratamento etiológico das situações de
hiposmolalidade
289
Como já foi referido o tratamento da hiponatremia inclui,
não só, a correcção da hiposmolalidade segundo
determinadas regras, mas também o tratamento da situação
etiológica, como, por exemplo, a restrição hídrica na polidipsia
primária, a administração de corticosteróides e
mineralocorticóides na insuficiência supra-renal primária,
ou de tiroxina no hipotiroidismo. Seguidamente abordaremos
a terapêutica etiológica das três causas mais frequentes
de hiponatremia, na prática clínica.
2.1 Depleção de fluidos
Nas situações em que há hipovolémia, por perda de fluidos,
há indicação para se proceder simultaneamente à correcção
da volémia e da hiponatremia, mediante administração de
DNa= 0.6 x Peso x (Na - PNa)
Peso: peso do doente (em Kg)
Na: natremia pretendida após correcção (mmol/l)
PNa: natremia do doente (mmol/l)
Soluções de NaCl Composição em Na+
290
Isotónica a 0.9% 154 mmol/l
Hipertónica a 3% 513 mmol/l
Hipertónica a 10% 1711 mmol/l
Défice total de sódio (DNa)
Quadro 7 Quadro 8
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
46 Vol. 8, N. 1, 2001
soro fisiológico, de acordo com o défice total de sódio no
organismo e com os parâmetros de correcção descritos.
Na ausência de outras causas de hiponatremia, ocorrerá
normalização da natremia quando se corrigir totalmente a
hipovolémia, o que determinará supressão do estímulo não
osmótico para a secreção de ADH. Quando existe
hipocaliemia associada, dever-se-á proceder à sua correcção,
mediante administração parentérica de sais de potássio, o
que contribui para a correcção da hiponatremia, por entrada
de potássio sérico para as células e consequente saída de
291
sódio para o compartimento extracelular33 .
A correcção da hiponatremia secundária a diuréticos em
doentes sem hipovolemia e na ausência de complicações
neurológicas, assenta essencialmente na suspensão do
fármaco e na instituição de dieta normossalina (4 a 8 g
NaCl/dia)7. Caso seja necessária, a administração de soro
fisiológico deverá ser efectuada lentamente, pois a
hipocaliemia acompanhante parece ser um factor de risco
adicional para desmielinização osmótica37 .
2.2 Estados edematosos
Nas situações de expansão de volume extracelular, por
exemplo ICC, cirrose hepática e síndroma nefrótica com
marcada hipoalbuminemia, há retenção de sódio e água no
organismo, com balanço positivo de água excedendo o de
sódio. Nestas situações a hiponatremia é secundária à
sobrecarga hídrica, pelo que o tratamento se baseia
essencialmente na restrição hídrica, e consequente balanço
negativo de água. Para além de uma ingestão de líquidos
292
em volume inferior ao débito urinário nas 24 horas, poderá
ser necessário associar furosemido, que determina eliminação
de urina mais diluída com consequente excreção de água
livre. Nos doentes com ICC, a combinação de um inibidor
da enzima de conversão da angiotensina II parece ter efeito
sinérgico na excreção de água, não só por melhoria do
débito cardíaco e consequentemente do volume circulante
efectivo, mas, adicionalmente, por antagonismo local da
acção da ADH a nível do tubo colector38 .
2.3 SIADH
Na correcção da hiponatremia aguda do SIADH devemse
utilizar soluções de NaCl hipertónicas com osmolalidade
superior à da urina (por exemplo NaCl a 3%) para que ocorra
perda de água livre, sendo a infusão administrada de acordo
com o défice total de sódio calculado, e tendo em
consideração os parâmetros de correcção das hiponatremias.
Também, nesta situação, poder-se-á associar furosemido
para controlar a sobrecarga de volume, particularmente em
293
doentes com patologia cardiovascular.
O tratamento da hiponatremia crónica no SIADH baseia-se
essencialmente na restrição de fluidos com manutenção
de dieta normosalina, e na descontinuação de fármacos
potencialmente causadores desta situação. A restrição deve
abarcar todo o tipo de fluidos administrados, e o balanço
hídrico diário deve ser negativo em 500 ml, tendo em conta
a diurese e desprezando as perdas insensíveis (que vão
corresponder de forma aproximada à água dos alimentos
sólidos ingeridos). No SIADH não deve ser efectuada
restrição salina, pois, secundariamente à sobrecarga hídrica,
há natriurese mantida com consequente balanço total de
sódio negativo (ao contrário das situações de expansão
de volume). Concomitantemente, o aumento da tonicidade
urinária secundária à excreção de sódio, contribui para a
excreção de água livre através de diurese osmótica7 .
A terapêutica farmacológica da hiponatremia crónica do
SIADH está reservada para as situações refractárias às
294
medidas anteriormente descritas, embora tendo presente
que só ao fim de alguns dias de restrição hídrica é que se
verificará aumento da osmolalidade plasmática. Os diuréticos
de ansa, como o furosemido (em dose de 20 a 40 mg/dia),
são os fármacos mais utilizados e estão indicados quando
a osmolalidade urinária se mantém elevada, acima de 600 a
700 mosmol/kg. Estes fármacos, de utilização relativamente
segura, vão diminuir a acção da ADH a nível do tubulo
colector ao interferirem nos mecanismos de concentração
urinária. A demeclociclina é um derivado das tetraciclinas
que se encontra comercializado em praticamente toda a
Europa, excepto em Portugal, e tem a sua principal indicação
no SIADH em contexto de neoplasias, em que há produção
ectópica da hormona e em que não é possível o tratamento
com sucesso da patologia etiológica. Este fármaco diminui
a resposta da ADH no tubo colector determinando excreção
de água livre e consequente diluição da urina, por um
mecanismo comparável ao da “diabetes insípida
295
nefrogénica”. A dose habitual varia entre 300 a 600 mg de
12/12 horas, e o efeito diurético máximo é atingido ao fim
de 3 a 4 dias, pelo que só se deve proceder a um eventual
aumento da dose ao fim deste período. É necessária
monitorização da função renal, pois este fármaco está
associado a nefrotoxicidade. O carbonato de lítio apresenta
uma acção sobreponível à da demeclociclina a nível renal,
antagonizando a resposta tubular da ADH, sendo utilizado
em dose de 400mg de 8/8 horas. No entanto na prática
clínica é pouco utilizado nas situações de SIADH, por
evidenciar efeitos terapêuticos inconsistentes e acções
acessórias significativas, nomeadamente neurotoxicidade7,39.
Outro processo de promover excreção de água livre no
SIADH, por um mecanimo de diurese osmótica, é a
administração de ureia (em dose de 30 g/dia). Apesar de
ser uma terapêutica eficaz, a sua utilização está restringida
pelo facto de ser um fármaco pouco tolerado pelos doentes40.
É importante enfatizar que o SIADH é geralmente uma
296
situação transitória, secundária a múltiplas causas, e que
se resolve se a situação etiológica for tratada com sucesso.
3. Os aquaréticos
A identificação de antagonistas dos receptores da ADH
de natureza não-peptídica parece ter criado novas
perspectivas relativamente ao tratamento da hiponatremia,
nas situações de SIADH e estados edematosos. Estes
compostos de síntese antagonizam os receptores V2 da ADH
ARTIGOS DE REVISÃO
Medicina Interna
Vol. 8, N. 1, 2001 47
e induzem uma diurese aquosa, com consequente aumento
da osmolalidade plasmática, sendo por isso denominados
aquaréticos. Os receptores V2 da ADH existem nas células
dos tubos colectores, e a sua estimulação promove a
reabsorção de água por aumento da permeabilidade tubular,
após expressão de aquaporinas tipo 2 na membrana apical
das células. Estes receptores também existem nas células
297
da porção espessa da ansa de Henle e a sua activação
determina reabsorção de sódio, com aumento da tonicidade
medular, o que potencia a reabsorção de água por acção da
ADH. Os resultados preliminares dos ensaios clínicos que
se encontram a decorrer, e em que são utilizados estes
fármacos, parecem comprovar a sua eficácia no tratamento
da hiposmolalidade em doentes com SIADH, e da
hiponatremia na ICC ou na cirrose hepática41 .
Conclusão
A hiponatremia é uma situação frequente que se encontra
associada a uma variedade de manifestações neurológicas,
e que pode ser extremamente grave, levando a lesões
neurológicas irreversíveis, por vezes fatais. Igualmente, a
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sua correcção não se encontra, isenta de riscos, estando
associada a morbilidade e mortalidade neurológicas, por
302
desmielinização osmótica das células cerebrais. É assim
fundamental ponderar o balanço entre os riscos da
hiponatremia e do seu tratamento, de forma individualizada
para cada doente, e sem descurar as regras fundamentais
dessa correcção. Não menos importante é o diagnóstico
da causa da hiponatremia, visto o tratamento da patologia
etiológica corresponder a outro princípio terapêutico
fundamental. A determinação da osmolalidade plasmática,
da osmolalidade urinária e da concentração urinária de sódio,
e a avaliação clínica do VEC, em conjugação com os dados
adicionais da anamnese e observação do doente, vão permitir
chegar ao diagnóstico etiológico da hiponatremia na maioria
das situações. A introdução de um novo grupo de fármacos,
os aquaréticos, que se prevê que sejam aprovados para
uso clínico proximamente, poderá abrir novas perspectivas
terapêuticas e iniciar uma promissora era no tratamento da
hiponatremia nas situações de ICC, cirrose hepática e SIADH.
Medicina Interna48 Vol. 6, N. 1, 1999
303
( estudo a importância da taurina nos mecanismos
cerebrais no controle do edema cerebral )
EDEMA CEREBRAL: MECANISMOS CELULARES DE
CONTROL
Herminia Pasantes, Karina Tuz y Benito Ordaz
Departamento de Biofisica, Instituto de Fisiologia
Celular,
Universidad Nacional Autonoma de Mexico
Mexico, D.F., Mexico.
[email protected]
Introduccion
La capacidad de mantener un volumen celular constante es una caracteristica
que se ha mantenido a traves de la evolucion, en practicamente todas las especies. La
preservacion del volumen es un imperativo homeostatico en la celula, ya que una
variacion en la concentracion de iones y moleculas puede dar informacion equivoca en
el sistema de senales que es la base de la funcion celular y de la comunicacion
304
intercelular. En condiciones fisiologicas la osmolaridad del medio extracelular esta
controlada con precision. La presion coloido-osmotica de las macromoleculas
intracelulares cargadas electricamente lleva a una entrada continua de Na+ a la celula,
que, sin embargo, no modifica el volumen celular debido a la funcion de la ATPasa de
Na+/K+. Esta situacion puede cambiar en condiciones patologicas, en las que la
osmolaridad del plasma se modifica, como en la hiponatremia, o en las que la actividad
del Arenal Mena IP, Cea Bonilla A, Vazquez
Contreras E, Riveros Rosas H (eds). Mensaje Bioquimico,
Vol XXVI. Depto Bioquimica, Fac Medicina,
Universidad Nacional Autonoma de Mexico.
Cd Universitaria, Mexico, DF, MEXICO. (2002).
(http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico)
(ISSN-0188-137X)
MENSAJE BIOQUIMICO, Vol. XXVI (2002)
164
de la ATPasa se ve afectada, como en la isquemia. En estos casos, ocurren cambios
importantes en el volumen celular, que de no ser corregidos, tienen consecuencias muy
graves para la celula y para el organismo en su conjunto. Por otra parte, en el curso de
305
la actividad normal de la celula se generan microgradientes osmoticos que llevan
modificaciones locales y transitorias en el volumen de estructuras intracelulares que
deben, tambien, ser ajustadas. Tales cambios ocurren, por ejemplo, a consecuencia de
la acumulacion de nutrimentos, o en el curso de procesos de secrecion y motilidad
celular y durante la actividad sinaptica.
Edema celular cerebral
El mantenimiento de un volumen constante es de particular importancia en las
celulas nerviosas. Debido a las restricciones impuestas por la estructura rigida del
craneo a la expansion del tejido cerebral, el edema celular cerebral tiene
consecuencias clinicas muy serias que van desde lesiones locales por ruptura vascular
con la consecuente anoxia y muerte neuronal, hasta, en casos extremos, la muerte por
paro respiratorio y cardiaco debido la opresion de nucleos del tallo cerebral (1). El
edema celular cerebral se presenta basicamente en dos tipos de situaciones: una,
como resultado de la hiponatremia, asociada a diversos cuadros clinicos, durante la
cual la osmolaridad del medio extracelular esta modificada, es decir, es una condicion
en la que el edema se debe a una condicion hiposmotica, que provoca la entrada de
agua a las celulas para alcanzar el equilibrio osmotico. La otra, en la cual el edema
ocurre como consecuencia de un incremento en la concentracion intracelular de iones,
306
seguida por agua para alcanzar el equilibrio osmotico, pero siempre en condiciones de
osmolaridad externa constante.
La hiponatremia es la causa mas comun de edema cerebral celular (2, 3). Esta
condicion es consecuencia de un desbalance entre la ingesta y la excrecion de agua y
electrolitos. Este desbalance se presenta frecuentemente en condiciones de
insuficiencia hepatica o renal o por una deficiente secrecion de la hormona
antidiuretica. Tambien ocurre asociado a bajos niveles de glucocorticoides o
mineralocorticoides, en el hipotiroidismo, asi como por una excesiva ingesta de agua,
como en la polidipsia psicotica. La hiponatremia y la consecuente aparicion del edema
celular cerebral es frecuentemente una consecuencia fatal de la infusion de soluciones
hiposmoticas durante el tratamiento postoperatorio o por una correccion rapida de
uremia por hemodialisis excesiva. El edema celular cerebral es tambien la principal
causa de los accidentes fatales en consumidores de la droga "extasis". Un estado
cronico de hiponatremia se presenta normalmente durante el embarazo y es frecuente
en los ancianos.
El edema celular cerebral isosmotico ocurre en condiciones de osmolaridad
plasmatica normal en patologias asociadas a hiperamonemia, como la encefalopatia
hepatica y mas frecuentemente en condiciones de epilepsias, isquemia y de
307
traumatismo craneoencefalico (2, 3). En este ultimo caso, es imperativo controlar el
edema cerebral para evitar la muerte por paro cardiaco o respiratorio, como ya se
menciono. En general, cualquier patologia que conlleve una situacion de estres
Pasantes, Tuz y Ordaz
165
oxidativo, particularmente la lipoperoxidacion de las membranas, tiene el riesgo de
resultar en edema celular, debido a una sobrecarga ionica a traves de las membranas
deterioradas.
El abordaje para el estudio del cambio en volumen en los dos tipos de
situaciones, edema hiposmotico y edema isosmotico, es necesariamente distinto ya
que, ademas de la notable diferencia en los mecanismos que originan el edema en
cada caso, parece haber tambien diferencias importantes en cuanto a la respuesta
celular. En el primer caso, el del edema hiposmotico, el incremento en el volumen
celular se produce simplemente por la entrada de agua y las celulas responden con la
expulsion de osmolitos intracelulares y agua, hasta que se alcanza el equilibrio
osmotico y el volumen celular se recupera. El conocimiento en detalle de los
mecanismos que permiten esta movilizacion, permitiria hacer mas eficiente el proceso
asi como, evitar posibles interferencias con el proceso de rescate del volumen celular.
308
En el segundo caso, por el contrario, el mecanismo que origina el edema es
precisamente la entrada de solutos osmoticamente activos, acompanados de agua, por
lo que, para contrarrestar el edema, la eficiencia de los mecanismos de expulsion de
los osmolitos intracelulares, deberia ser mayor que la de su entrada. Mientras que
muchos de los aspectos de la regulacion del volumen en la situacion hiposmotica se
conocen bien y han sido muy estudiados durante varios anos, los posibles mecanismos
para regular el incremento en volumen en condiciones isosmoticas se conocen
escasamente. Es incluso posible que las celulas no tengan la capacidad de
contrarrestar activamente el edema impuesto, y por ello, los esfuerzos para evitar las
consecuencias negativas del edema isosmotico deben dirigirse a conocer los
mecanismos que permitan prevenirlo, mas que a tratar de hacer mas eficientes los
compensatorios.
Regulacion del volumen celular cerebral en el edema hiposmotico
En estudios in vivo, en condiciones de hiponatremia cronica, la primera
respuesta adaptativa que se observa es un desplazamiento compensatorio de liquido
del espacio intersticial al cefalorraquideo, y, posteriormente, a la circulacion sistemica.
Mas adelante ocurre la movilizacion de osmolitos intracelulares, inicialmente K+ y Cl-,
cuyos niveles disminuyen en las primeras 3-6 horas, seguido de una disminucion
309
gradual, pero constante y persistente, de los niveles celulares de osmolitos organicos
tales como mio-inositol, fosfocreatina/creatina, glicerofosforilcolina, asi como algunos
de los aminoacidos mas abundantes: glutamato, glutamina, taurina y glicina (4). El
exceso de agua celular se corrige simultaneamente a estos cambios en los osmolitos y
permanece dentro de niveles normales. Mientras que la concentracion intracelular de
los electrolitos se restaura con rapidez a pesar de que persista la condicion de
hiponatremia, la de los osmolitos organicos se mantiene disminuida, indicando que es a
traves de estas moleculas que se lleva a cabo la regulacion cronica del volumen celular
en el cerebro. En particular, los niveles de taurina permanecen bajos en tanto persista
la condicion de hiponatremia.
MENSAJE BIOQUIMICO, Vol. XXVI (2002)
166
Este manejo distinto de los osmolitos sugiere que la movilizacion de los
electrolitos es una respuesta de emergencia celular, pero que puede ser
potencialmente perjudicial en el cerebro, dado el papel clave que los iones
desempenan en el control de la excitabilidad neuronal. A largo plazo, el mantenimiento
del volumen celular en el cerebro esta a cargo de los osmolitos organicos, en particular
la taurina. Este aminoacido, que no forma parte de las proteinas, tiene ademas la
310
ventaja de su inercia metabolica, lo que le permite movilizarse dentro y fuera de la
celula sin afectar ninguna de las funciones o reacciones metabolicas celulares.
Figura 1. El proceso de ajuste de volumen se lleva acabo a traves de la modificacion en
la concentracion de solutos intracelulares osmoticamente activos, que se reduce en
condiciones hiposmoticas eliminando de la celula el agua osmoticamente obligada. La
salida de los solutos puede ocurrir a traves de canales, transportadores e
intercambiadores.
El conocimiento en detalle de los mecanismos basicos de la regulacion del
volumen celular cerebral se ha llevado a cabo utilizando cultivos primarios de neuronas
y astrocitos. Esta preparacion tiene multiples ventajas, entre ellas el poder contar con
una poblacion celular homogenea, y una mayor facilidad para estudios de perfil
farmacologico. Al exponer a las celulas nerviosas a un medio externo hiposmotico,
inicialmente responden como osmometros perfectos, incrementando su volumen, pero
casi inmediatamente se inicia un proceso de regulacion activa que ocurre a traves de
la expulsion de osmolitos intracelulares, junto con agua (Fig. 1) (3). La eficiencia de
Hiposmotico / DRV
Cl
-
311
Isosmotico
K+
K+
ClAminoacidos y otros solutos
organicos
HCO3
Cl
H+
K+
H2O
H2O
Pasantes, Tuz y Ordaz
167
esta respuesta adaptativa varia en las distintas celulas, siendo mayor en los astrocitos
que en las neuronas (5). Los osmolitos que participan en esta recuperacion del
volumen son, al igual que en el cerebro in vivo, los iones intracelulares que se
312
encuentran en mayor concentracion, que son el K+ y el Cl-, asi como un grupo de
moleculas organicas (Fig. 2). Muchas de las caracteristicas de este proceso de
regulacion en celulas
Figura 2. Contribucion de los osmolitos organicos e inorganicos a la regulacion del
volumen en el cerebro en condiciones de hiponatremia cronica (Tomado de 4).
esta respuesta adaptativa varia en las distintas celulas, siendo mayor en los astrocitos
que en las neuronas (5). Los osmolitos que participan en esta recuperacion del
volumen son, al igual que en el cerebro in vivo, los iones intracelulares que se
encuentran en mayor concentracion, que son el K+ y el Cl-, asi como un grupo de
moleculas organicas (Fig. 2). Muchas de las caracteristicas de este proceso de
regulacion en celulas nerviosas se han definido por el trabajo de nuestro laboratorio
(5-9). Uno de los aspectos que mas nos ha interesado es el de senalar la importancia y
la contribucion de los osmolitos organicos, en particular los aminoacidos, en los
mecanismos adaptativos que permiten a las celulas nerviosas controlar su volumen
ante un decremento en la osmolaridad externa, con la consecuente entrada de agua
tendiente a restaurar el equilibrio osmotico (10). Hemos caracterizado la via de
movilizacion de los aminoacidos, generalmente considerando a la taurina como
representativo de este grupo de osmolitos, y probamos que se trata de un mecanismo
313
difusional, sin ninguna relacion con el transportador dependiente de energia, y que
funciona llevando a cabo la acumulacion de los aminoacidos al interior celular (11, 12).
Establecimos el perfil de sensibilidad farmacologica de la via de movilizacion de la
13.3
29.1
18.6
15.2
4.8
5.5
2.2
1.2
10.1
Potasio
Sodio
Cloro
AA
Desconocido
Mio-I
314
Cr/PCr
NAA
GPC+PEA
MENSAJE BIOQUIMICO, Vol. XXVI (2002)
168
taurina habiendo encontrado que es muy similar a la que moviliza el cloro, que es uno
de los osmolitos mas importantes durante la regulacion del volumen (13). Estos
resultados han dado sustento a considerar una via comun de translocacion de Cl-,
aminoacidos y otros osmolitos organicos, activada por volumen.
La identificacion molecular de la(s) via(s) que movilizan a los aminoacidos y al
cloro durante la regulacion del volumen celular no se ha concretado, a pesar de que
existen ya numerosos canales de Cl- clonados, algunos de los cuales incluso son
sensibles a hiposmolaridad (14). Sin embargo, ninguno de ellos reune las
caracteristicas tipicas del canal que se activa durante la regulacion del volumen. En
cuanto al canal de K+ activado por volumen, se ha considerado la posibilidad, con base
en un reporte reciente, de que se trate de un subtipo de los canales de la familia Task
(15). La identificacion de este canal es importante ya que es precisamente la salida del
K+ el proceso que limita la eficiencia del proceso regulador del volumen en condiciones
315
hiposmoticas. Es interesante senalar que en las celulas epiteliales, el incremento en
volumen activa canales de K+ dependientes de Ca+2, pero no se trata en si de un canal
sensible a volumen, sino de una respuesta al incremento en Ca+2 citosolico, que
generalmente acompana al aumento en el volumen celular (16).
Senales de transduccion
El proceso de regulacion del volumen implica varias etapas: la inicial es aquella
en la que la celula debe detectar el cambio en volumen, para posteriormente
desencadenar un sistema de senales que llevan a la activacion de los efectores; en
este caso, los osmolitos que ajustan el contenido de agua. Finalmente, la celula debe
"recordar" su volumen inicial y desactivar los mecanismos reguladores, ya sea por el
silenciamiento de las senales transductoras o por la desactivacion de los canales a
traves de los cuales permean los osmolitos. Hasta este momento, no se han
identificado los sistemas o moleculas que pudieran funcionar como sensores para el
volumen en ningun tipo celular. En cuanto a las senales de transduccion, los resultados
son todavia poco claros. El incremento en volumen esta asociado, en la mayor parte de
las celulas, con un aumento en los niveles citosolicos de Ca+2 (16), por lo que se
considero a este cation como un elemento clave para el proceso de transduccion. Sin
embargo, numerosas investigaciones (revisadas en 16) han demostrado claramente
316
que el Ca+2 solo participa como senal en aquellas celulas, generalmente de tipo
epitelial, en las que el canal de K+ que participa en la regulacion del volumen es un
canal dependiente de Ca+2. En celulas no epiteliales, incluyendo las celulas nerviosas,
el incremento en la concentracion de Ca+2 parece ser solo un epifenomeno, no
vinculado directamente con los mecanismos de regulacion del volumen. El cambio en
volumen y su subsecuente recuperacion son fenomenos complejos que involucran
numerosos cambios celulares que pueden estar o no, asociados directamente con la
activacion de los osmolitos, tales como reacciones de estres, la reorganizacion del
citoesqueleto necesaria para ajustar tanto el cambio inicial en el volumen celular como
su ajuste posterior y las reacciones de adhesion, vinculadas con el cambio en el
volumen y su recuperacion.
Pasantes, Tuz y Ordaz
169
Tiempo (min)
0 5 10 15 20 25
3H-taurina
Liberacion (%)
0.0
317
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
Hiposmotico
+ Wortmanina
+ AG18
AB
p-Akt
I
100 181 81
H H+W
Figura 3. Participacion de PI3K y tirosinas cinasas en la liberacion de 3H-taurina
sensible a hiposmolaridad en rebanadas de hipocampo de rata. A. Western blot que
muestra la actividad de PI3K cuantificada por la deteccion de la forma fosforilada de Akt,
enzima cuya fosforilacion ocurre casi exclusivamente por la actividad de PI3K. (I)
control, (H) hiposmotico 30% y (H+W) hiposmotico + el inhibidor de PI3K, wortmanina.
318
B. Curso temporal de la liberacion de 3Htaurina . Las celulas con el trazador radioactivo
incorporado se prefundieron con medio isosmotico durante 5 min, (.) y a continuacion
(flecha) con un medio hiposmotico 30% (•¡), o con un medio hiposmotico conteniendo
wortmanina 100 nM (•£), o el inhibidor general de tirosinas cinasas, AG18 50 ƒÊM. Datos
extraidos de Franco et al. (18).
Recientemente se ha puesto enfasis en la participacion de cinasas de tirosina
como elementos clave en la recuperacion del volumen celular, como resultado del
efecto de inhibidores de estas enzimas, como la tirfostina (AG18) que reduce de
manera muy importante la movilizacion de los osmolitos y previenen, por tanto, la
recuperacion del volumen (Fig. 2). Aunque las enzimas especificas involucradas no se
han identificado, se sabe que una enzima blanco de las tirosin-cinasas, la cinasa de
fosfoinositidos (PI3K), tiene un papel clave en la movilizacion de taurina y Cl- en
respuesta al incremento al volumen. La PI3K se activa por hiposmolaridad y los
bloqueadores de su actividad, como la wortmanina y el LY294002 son muy eficientes
inhibidores de la movilizacion osmosensible de taurina y Cl- (Fig. 3) (17, 18). La
investigacion acerca de las conexiones y la jerarquizacion de estas cinasas de tirosina
y sus efectores, hasta llegar a la activacion de las vias de translocacion de los
osmolitos es un tema que esta siendo investigado muy activamente.
319
MENSAJE BIOQUIMICO, Vol. XXVI (2002)
170
Regulacion isovolumica
Los modelos experimentales en los que se han realizado la mayor parte de las
investigaciones sobre la regulacion del volumen celular, implican cambios drasticos y
subitos en la osmolaridad externa. Aun cuando estos protocolos pueden ser muy utiles
para amplificar las reacciones del proceso para su estudio, no reflejan estrictamente lo
que sucede en condiciones fisiologicas y, aun, patologicas, en las que los cambios en
la osmolaridad externa son pequenos y escalonados. Por ello, se ha disenado un
modelo experimental en el que el cambio en la osmolaridad se lleva a cabo en forma
gradual, simulando mas adecuadamente lo que ocurre en condiciones de hiponatremia.
En trabajos de nuestro laboratorio utilizando este modelo hemos detectado que en
estas condiciones no hay un cambio efectivo en el volumen celular, de ahi la
denominacion de "isovolumico" para este proceso. Sin embargo, nuestros
experimentos han demostrado que se trata de un mecanismo de correccion activo,
que involucra la movilizacion de osmolitos, de manera similar a como ocurre en el
modelo de cambio subito en osmolaridad, pero con diferencias que enfatizan la
importancia de los osmolitos organicos y la taurina en particular, como osmolitos de
320
eleccion (Fig. 4-6) (19). En estas condiciones, el umbral de activacion de salida
de la taurina es muy bajo, ya que ocurre ante una disminucion en la osmolaridad de
solo 18 mOsm (Fig. 4), y su movilizacion es mayor que la de otros aminoacidos, lo que
hablaria de su papel preponderante en los mecanismos de regulacion de volumen en
condiciones mas parecidas a las que ocurren in vivo. La movilizacion de Cl- y de K+
requiere decrementos en osmolaridad mayores que en el caso de la taurina (Fig. 5-6)
Consecuencias y riesgos de la correccion rapida de situaciones de hiponatremia
El procedimiento usado comunmente para corregir la hiponatremia es la
administracion de una solucion salina hipertonica, aunque la restriccion en la ingesta de
liquidos es la opcion aconsejable en los casos de hiponatremia asociada a falla en la
secrecion de la hormona antidiuretica. El proceso de correccion debe, sin embargo,
hacerse en forma lenta y controlada, ya que, debido a los cambios adaptativos que se
han descrito, la osmolaridad celular esta ahora en equilibrio con un medio externo
hiposmotico. Al hacer la correccion restableciendo la normonatremia, la celula percibe
al plasma normal como una condicion hiperosmotica y activa los mecanismos de
regulacion tendientes a restablecer el nuevo equilibrio, con la consiguiente
deshidratacion. Es posible que esta respuesta sea la responsable de la consecuencia
mas grave de una correccion inadecuada de la hiponatremia; la mielinolisis que ocurre
321
en distintas regiones del cerebro, en particular en el tallo cerebral. Esta patologia,
cuyas caracteristicas son cuadriplegia flacida, paralisis respiratoria, letargo y coma,
podria derivarse de una ruptura de las uniones comunicantes en los elementos de la
barrera hematoencefalica a consecuencia de la deshidratacion, permitiendo el acceso
de factores que puedan causar dano a los oligodendrocitos y llevando finalmente a la
destruccion de la mielina (20).
Pasantes, Tuz y Ordaz
171
Reduccion en la osmolaridad (%)
0 10 20 30 40 50
3H-Taurina
Constante de liberacion (min-1)
0.000
0.015
0.030
0.045
0.060
0.075
322
Gradiente Osmotico
Isosmotico
Figura 4. Curso temporal de la liberacion de taurina inducida por un gradiente osmotico
en neuronas granulares de cerebelo de rata en cultivo. Las celulas se incubaron con
3H-taurina durante 30 min y se perfundieron a una velocidad de 2 ml /min con un
gradiente osmotico de -1.8 mOsm/min, (..) formado al mezclar continuamente un medio
hiposmotico (50%) con un medio isosmotico. Paralelamente se midio la liberacion de
3H-taurina en un medio isosmotico, como control (.).
MENSAJE BIOQUIMICO, Vol. XXVI (2002)
172
Reduccion en la osmolaridad (%)
0 10 20 30 40 50
86Rb
Constate de liberacion (min-1)
0.000
0.005
0.010
0.015
323
0.020
0.025
0.030
Isosmotico
Gradiente osmotico
Figura 5. Curso temporal de la liberacion de 86Rb (como trazador de K+) inducida por un
gradiente osmotico. Las condiciones experimentales y los simbolos son como se
describe en la Fig. 4.
Edema Isosmotico.
El edema isosmotico es un componente importante del dano cerebral en
patologias como la isquemia, las epilepsias, la encefalopatia hepatica y el trauma
craneoencefalico. Los mecanismos que generan el edema son diferentes en cada caso.
Durante la isquemia, por ejemplo, la baja en la carga energetica lleva a la acumulacion
intracelular de Na+, que es seguida por la entrada de Cl- y agua. Como consecuencia
de la despolarizacion inducida por la entrada de Na+, se genera una liberacion excesiva
de K+ y de aminoacidos excitadores. Estas dos condiciones son, a su vez, generadoras
de una nueva fase de edema, con lo que el dano entra en una cadena autopropagada
de despolarizacion y excitotoxicidad que causa nuevos episodios de muerte neuronal,
324
impidiendo la recuperacion del area isquemica perifocal. Ademas, la liberacion del
Pasantes, Tuz y Ordaz
173
acido araquidonico, asi como la presencia de oxigeno durante la reperfusion, generan
un cuadro de lipoperoxidacion de las membranas causando una sobrecarga ionica a
traves de las membranas deterioradas, que lleva a nuevas situaciones de edema y a
una entrada de Ca+2 , causante de muerte neuronal (2, 3, 21, 22).
Reduccion en la osmolaridad (%)
0 10 20 30 40 50
125I
Constante de liberacion (min-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Isosmotico
325
Gradiente osmotico
Figura 6. Curso temporal de la liberacion de 125I- (como trazador de Cl-) inducida por un
gradiente osmotico. Las condiciones experimentales y los simbolos son como se
describe en la Fig. 4.
En el caso de las epilepsias, la hiperexcitabilidad neuronal incrementa las
concentraciones de K+ extracelular, que es acumulado por los astrocitos, junto con Cl- y
agua osmotica, produciendose el edema. En el caso de los traumatismos craneoencefalicos,
la causa del edema no es muy clara, pero podria deberse por una parte a
la produccion de lactato o por otra, al dano membranal y la generacion de especies
MENSAJE BIOQUIMICO, Vol. XXVI (2002)
174
reactivas de oxigeno, lo que llevaria a una serie de reacciones en cadena
autopropagadas, perpetuando el dano membranal, con la consiguiente sobrecarga
ionica y acumulacion de Ca+2 intracelular, todo ello causante de sucesivos episodios de
edema y muerte celular.
No se ha investigado la existencia de posibles mecanismos de regulacion de
volumen en condiciones de edema isosmotico. Sin embargo, puede predecirse que, en
estas condiciones, el papel regulador a cargo de los iones no este funcionando, ya que
326
es precisamente la entrada de estos lo que genera el edema. Sin embargo, la
contribucion de los aminoacidos y de otros osmolitos organicos, puede reducir el
edema, o, al menos, atenuar su magnitud.
Puesto que la activacion de un proceso regulador similar al que ocurre en el
edema hiposmotico es poco factible, las estrategias para prevenir el edema isosmotico
deben dirigirse a su prevencion, mas que a una eventual correccion por parte de las
celulas. Ya que el Cl-, es siempre un factor comun causal del hinchamiento en
condiciones isomoticas, estas estrategias deben considerar la posibilidad de evitar la
entrada de Cl-. Para ello, es imprescindible conocer con detalle las caracteristicas de
los procesos de traslocacion de este anion en cada una de las patologias que generan
el edema isosmotico.
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22. Stoll G, Jander S y Schroeter M (1998) Inflammation and glial responses in
ischemic brain lesions. Progr Neurobiol 56: 149-171.
331
CASO CLÍNICO
Leyda Martínez (*), Jannetty Pantoja (*), Antonio Uzcátegui (*)
RESUMEN:
El estudio en los últimos años de las enfermedades vasculares
cerebrales en la infancia ha permitido el reconocimiento de los
factores de
riesgo para este grupo etario. La hiperosmolaridad (policitemia,
trombocitosis, hiperglicemia, hipernatremia), que a nivel del
sistema
nervioso central provoca trombosis de vasos arteriales y
venosos con ruptura de los mismos y sangramientos
intracerebrales, subdurales,
subaracnoideos, puede ser causa de fenómenos isquémicos y/o
hemorrágicos cerebrales, conllevando a largo plazo a lesiones
influencia da taurina no mecanismo de encefalopatia
não progressiva )
(
332
estructurales. El presente trabajo se basa en la descripción
clínica y procedimientos diagnósticos de un niño con
encefalopatía crónica no
progresiva, secundaria a enfermedad vascular cerebral
hemorrágica por deshidratación hipernatrémica, tomando los
datos de la historia
clínica y la evaluación directa del mismo. El paciente se evaluó
en Barquisimeto, estado Lara en el año 2007. Arch Venez Pueric
Pediatr
70 (4): 136 - 135
Palabras clave: Encefalopatía, enfermedad vascular cerebral,
deshidratación, hipernatremia.
SUMMARY:
Studies in the last years on cerebral vascular illnesses in childhood has allowed the recognition
of risk factors for this age group. Increase
in osmolarity (increase in the viscosity of the blood, polycitemia thrombocitocys,
hyperglycemia, hypernatrenia) can cause ischemic
phenomena and/or cerebral hemorrhage,causing long term structural lesions. The present
work is based on the clinical description and a
333
boy's diagnostic procedures with chronic non progressive encephalopay secondary to cerebral
vascular hemorrhagic illness due to
hypernatrenic dehydration. The patient was evaluated in the city of Barquisimeto, Lara state in
the year 2007. Arch Venez Pueric Pediatr
70 (4): 136 - 135
Key words: Encephalopathy, cerebral vascular illness, hypernatrenic, dehydration
(*) Departamento de Puericultura y Pediatría. Coordinación de
Postgrado de Neuropediatria. Hospital Pediátrico “Dr. Agustin
Zubillaga”. Barquisimeto-Venezuela.
INTRODUCCIÓN:
El estudio en los últimos años de las enfermedades vasculares
cerebrales en la infancia ha permitido el
reconocimiento de los factores de riesgo para este grupo
etario. La hiperosmolaridad (policitemia, trombocitosis,
hiperglicemia, hipernatremia) puede ser causa de fenómenos
isquémicos y/o hemorrágicos cerebrales, conllevando a largo
plazo a lesiones, estructurales.
Se describe el caso clínico de un lactante, quien presentó a
los 5 meses de edad enfermedad diarreica aguda con deshidratación
334
hipernatrémica, provocando lesión isquémica-hemorrágica
cerebral, que dejó como secuela extensa encefalomalacia
cerebral clínicamente expresada en tetraraparesia espástica, pérdida
de las habilidades motoras y cognitivas y epilepsia.
El presente trabajo se basa en la descripción clínica y los
procedimientos diagnósticos de un niño con encefalopatía
crónica no progresiva secundaria a enfermedad vascular
cerebral hemorrágica por deshidratación hipernatrémica,
tomando los datos de la historia clínica y la evaluación directa
del mismo. El paciente se evaluó en la consulta privada en
Barquisimeto del Estado Lara en el año 2007. Las variables
revisadas fueron los signos neurológicos clínicos,
antecedentes y paraclínicos. Una vez revisadas y comparadas,
se confrontaron los hallazgos clínico-imagenológicos,
clínicos-electrofisiológicos con los reportados en la bibliografía
nacional e internacional.
CASO CLÍNICO:
Se trata de lactante menor, quien a los 5 meses de edad
335
(Enero-2004) presentó enfermedad diarreica aguda de 7 días
de evolución. Es evaluado en centro ambulatorio, donde indican
tratamiento con suero oral, mejorando parcialmente. El 31-04 presenta quejido, dificultad respiratoria y crisis tónica
generalizada, por lo que ingresa al servicio de urgencias del
Hospital Pediátrico “Dr. Agustín Zubillaga”. Antecedentes:
Producto de II gesta. Embarazo controlado, complicado con
amenaza de parto prematuro a las 32 semanas. PESAT, no
complicado. PAN: 3 Kg., TAN: 50 cm. Lloró al nacer.
Periodo perinatal normal. Desarrollo psicomotor: normal
(sostén cefálico: 2 meses, rolado: 4 meses). Examen físico de
ingreso: Peso: 3,5 Kg. (p< 10) Signos de dificultad respiratoria,
quejido, roncos bilaterales, ruidos cardiacos con ritmo de
galope, hepatomegalia, durante el examen físico presenta
crisis tónicas generalizadas. Se realizan paraclínicos de emergencia:
hematología: leucocitosis con neutrofilia, electrolitos
séricos: hipernatremia (176 mm/l), gasométria: acidosis
metabólica descompensada. Punción lumbar: citoquímico
336
normal. Radiografía de tórax: infiltrado bilateral no confluente.
Evolución inicial: Tórpida. Presentando crisis convulsivos
diarias en número de 5 a 10 por día. Cifras tensionales
elevadas, signos de insuficiencia renal prerrenal, cifras persistentemente
elevadas de sodio por 5 días (Fig. 1). Ameritó
ventilación mecánica por 8 días, disminución progresiva del
aporte de sodio en soluciones parenterales, digitálicos,
furosemida, antibioticoterapia, anticonvulsivantes: fenitoina
y ácido valproico. Progresivamente hubo respuesta al
136
( influencia da taurina no mecanismo da encefalopatia crônica não progressiva )
ENCEFALOPATÍA CRÓNICA NO PROGRESIVA SECUNDARIA A ENFERMEDAD
VASCULAR CEREBRAL HEMORRÁGICA POR DESHIDRATACIÓN
HIPERNATRÉMICA: A PROPÓSITO DE UN CASO.
ARCHIVOS VENEZOLANOS DE PUERICULTURA Y PEDIATRÍA 2007; Vol 70 (4): 136 - 138
Encefalopatía vascular cerebral
337
tratamiento con mejoría de la clínica inicial, ceden las convulsiones,
pero el paciente se encuentra irritable, sin sostén
cefálico, hipertónico, ROT exaltados, tetraparesia espástica,
clonus y Babinski presentes (Fig.2). El estudio de neuroimagen
revela en la tomografía de cráneo hemorragia intraparenquimatosa
frontal derecha y hemorragia subacnoidea con
hemoventrículo, isquemia de ganglios basales y edema cerebral.
(Figs. 3,4 y 5). Egresa el 23-2-04 con tratamiento con
ácido valproico y rehabilitación.
Evolución ambulatoria: Actualmente tiene 2 años y 10
meses, al examen físico no hay sostén cefálico, hipertónico,
hiperrefléxico. Permaneció anictal hasta abril-2006 cuando
inició crisis tónicas generalizadas, que cedieron con ajuste de
dosis de acido valproico y asociación de clonacepam.
DISCUSIÓN:
Se presenta el caso de un lactante menor, quien presentó
deshidratación hipernatrémica, su causa está relacionada
probablemente por su estado de desnutrición previo, el cual
338
es característico de este tipo deshidratación, además de que
se desconoce como fue la preparación de las sales de
rehidratación oral previo a su ingreso.
La etiología de los estados hipernatrémicos es muy variada,
las causas más frecuentes en pediatría son las vinculadas
a enfermedades como la diarrea aguda, diabetes
insípida, quemaduras, donde desde el punto de vista
fisiopatológico existe mayor pérdida de agua que de sal,
originando un estado hiperosmolar, que a nivel del sistema
nervioso central provoca a las pocas horas de su inicio salida
de agua de la célula hacia el espacio extracelular, con
aumento de la concentración de los iones intracelulares, en
especial sodio, potasio, y cloro. También comienzan a
detectarse sustancias intracelulares osmóticamente activas
(“osmoles iodógenos”), glutamina, glutamato, aspartato,
taurina, ácido aminobutírico. Estas sustancias previenen la
deshidratación celular, pero cuando se inicia la rehidratación
dichos “osmoles iodógenos” serán los responsables
339
del edema cerebral. Por otro lado, durante la deshidración
hiperosmolar ocurre una contracción del espacio intravascular,
lo que lleva a trombosis de vasos arteriales y venosos
con ruptura de los mismos y sangramientos intracerebrales,
sudurales, subaracnoideos. Clínicamente se manifiesta con
alteración del estado de conciencia (irritabilidad, letargia,
coma), hiperreflexia osteotendinosa, convulsiones, fasciculaciones
musculares, alteraciones del tono muscular,
opistótono, llanto de tonalidad elevada. Otros efectos de la
hipernatremia son insuficiencia respiratoria, cardiaca,
renal, hipertensión, rabdomiólisis. (1-3)
En este paciente se observaron la mayoría de las compli137
Figura 1. Distribución de los valores de sodio sérico
durante los primeros 6 días de hospitalización
Figura 2. Paciente evaluado en consulta posterior al
evento agudo, con hipertonía generalizada
(Tetraparesia espástica)
340
Figura 3. TAC cerebral (5-1-04): Hemorragia intraparenquimatosa
frontal derecha y hemorragia subacnoidea
con hemoventrículo, isquemia de ganglios básales y
edema cerebral.
ARCHIVOS VENEZOLANOS DE PUERICULTURA Y PEDIATRÍA 2007; Vol 70 (4): 136 - 138
Encefalopatía vascular cerebral
caciones por hipernatremia: insuficiencia renal, respiratoria
y cardiaca, hipertensión, y las complicaciones neurológicas:
estado convulsivo, irritabilidad y la complicación más grave
que dejó severas secuelas: hemorragia cerebral intraparenquimatosa
y subaracnoidea con hemoventrículo e isquemia
de ganglios basales.
La hemorragia cerebral intraparenquimatosa produce
aumento de la resistencia vascular y disminuye el flujo sanguíneo
cerebral regional, todo esto lleva un área de isquemia
periférica al sitio central de la hemorragia, desencadenándose
una serie de eventos bioquímicos mediados por proteinasas
que llevan a la liberación de glutamato, con posterior
341
aumento de calcio intracelular y liberación de xantinas,
óxido nítrico, proteasas, nucleasas, que lesionan la membrana
celular y llevan a la muerte celular. (4,5)
En la etapa aguda la sangre extravasada está mezclada
con restos de parénquima cerebral destruido. Existen áreas
de edema alrededor. Luego de cuatro días disminuye el
edema perilesional. En los meses siguientes se reabsorbe el
hematoma, quedando una cavidad o cicatriz glial.
La hemorragia subaracnoidea provoca liberación de iones
superóxido, los cuales generan otros radicales libres que interactúan
con fosfolípidos de membrana, ocasionando peroxidación
lipídica y vasoespasmo. Además, la extravasación de
sangre desencadena un proceso de agregación plaquetaria que
estimula la liberación de
tomboxano por parte de las células
endoteliales, lo que lleva la
formación de oclusiones
intravasculares.
342
En este paciente ocurrió
una importante hemorragia
frontal con edema perilesional,
que dejó una amplia zona
de encefalomacia fronto-parietooccipital, que condicionó
severas secuelas neurológicas:
pérdidas de las habilidades
motoras y cognitivas, tetraparesia
espástica y epilepsia
sintomática.(5-7)
La enfermedad diarreica
aguda es una patología frecuente
en lactantes, que en
muchas ocasiones se complica
con deshidratación, agravado
por su estado de desnutrición.
La deshidratación hipernatrémica
343
es una causa de enfermedad
vascular isquémica y
hemorragia, La hemorragia
cerebral deja área gliosis que
general secuelas a largo plazo.
La evolución desfavorable de
este paciente, quien inicia su
enfermedad con un cuadro diarreico,
destaca la importancia de
una estrecha vigilancia a nivel de
atención primaria de los lactantes
con esta patología, pues este
grupo etario es especialmente
vulnerable a los desequilibrios hidroelectrolíticos y ácido-base,
con las consecuencias ya conocidas. Es fundamental educar a la
familia sobre la manera correcta de preparar las sales de rehidratación
y conocer los síntomas de alarma de deshidratación.
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345
138
Figura 4. RNM cerebral (4-2-04): Focos hemorrágicos parenquimatosos frontales
cortico-subcorticales derechos, extendiéndose a tálamo, con edema perilesional y
dilatación ventricular
Figura 5. RNM cerebral (4-2-04): Focos hemorrágicos parenquimatosos frontales
cortico-subcorticales derechos, extendiéndose a tálamo, con edema perilesional y
dilatación ventricular
ARCHIVOS VENEZOLANOS DE PUERICULTURA Y PEDIATRÍA 2007; Vol 70 (4): 139 -142