Efeito da Propafenona na Atividade Contrátil do Músculo Latissimus

Arq Bras Cardiol
2002; 78: 299-303.
Simões
e cols
Artigo
Original
Propafenona na atividade contrátil
Efeito da Propafenona na Atividade Contrátil do Músculo
Latissimus Dorsi Isolado em Câmara de Órgão. Estudo
Experimental em Ratos
Ricardo Simões, Eduardo Luis Guimarães Machado, Odilon Gariglio de Alvarenga Freitas,
Maria da Consolação Vieira Moreira, Otoni Moreira Gomes
Belo Horizonte, MG
Objetivo - Estudar o efeito da propafenona sobre a
força contrátil do músculo latissimus dorsi isolado de ratos
em câmara de órgão.
Métodos - Estudaram-se 20 músculos latissimus
dorsi, de ratos Wistar, divididos em dois grupos: grupo I
(n=10)- para estudo da viabilidade contrátil muscular, ou
controle; grupo II (n=10)- músculo do lado oposto, para
analisar o efeito da propafenona. Após a confecção do
anel muscular, realizaram-se banhos seqüenciais em oito
períodos de 2min, intervalados por eletro-estimulação,
pré-programada, de 50 estímulos/min, através de marcapasso. No grupo II, adicionou-se propafenona ao banho
no período 2, na concentração de 9,8µg/ml, com sua retirada no período 4.
Resultados - No grupo I, até o período 5, não ocorreu depressão significativa da contração muscular
(p>0,05). No grupo II, a depressão foi significativa em todos os períodos, com exceção entre os dois últimos
(p<0,05). Comparando-se os grupos I e II, somente no período 1, período padrão em ambos, não se encontrou diferença significativa (p>0,05).
Conclusão - A propafenona determinou efeito depressor sobre a força contrátil no músculo latissimus dorsi
isolado de ratos, estudados em câmara de órgão.
Palavras-chaves: músculo esquelético/efeito de droga, propafenona/toxicidade, cardiomioplastia
Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis - Hospital São Francisco de Assis
Correspondência: Otoni Moreira Gomes – Rua Jacuí, 1191 – 31110-050 – Belo
Horizonte, MG Recebido para publicação 19/1/01
Aceito em 9/5/01
Um dos aspecto da síndrome de falência miocárdica é a
perda progressiva da função sistólica e, com isso, dilatação
das cavidades cardíacas, não sendo plenamente satisfatórios os resultados obtidos com tratamento farmacológico 1-10.
Na tentativa de aumentar a contra sistólica, projetou-se a
aplicação de retalhos pediculados de musculatura esquelética, envolvendo o coração.
Em meados de 1985, Carpentier e Chachques 11 descreveram a primeira cardiomioplastia com evolução clínica bem
sucedida. O músculo latissimus dorsi (LD) foi escolhido por
ser suficientemente largo, de localização favorável e com facilidade de mobilização para dentro do tórax. Outra vantagem é ter pedículo vásculo-nervoso longo facilitando o
condicionamento elétrico por meio de marcapasso, e o nervo tóraco-dorsal especificamente desenvolvido para a cardiomioplastia 12,13. Tem indicação, principalmente, em portadores de insuficiência cardíaca congestiva classe funcional
III pela New York Heart Association, sugerindo efeito de
compressão miocárdica e também impedindo a progressiva
dilatação cardíaca 11,14,15. Embora baixo grau de atrofia e queda na tensão sejam encontrados no músculo LD, a resistência à fadiga foi significativamente aumentada, quando eletricamente condicionado. A adaptação da musculatura
esquelética é confirmada por completa transformação
histológica, onde fibras de contração rápida adquirem todos
os atributos fisiológicos, bioquímicos e morfológicos das
fibras de contração lenta 13,16-18.
Considerando-se que portadores de insuficiência cardíaca congestiva apresentam incidência aumentada de arritmias e maior risco de morte súbita, em alguns casos é necessário o uso de medicações antiarrítmicas. A partir de grandes estudos sobre a ação dos antiarrítmicos, foram observados efeitos pró-arrítmicos e ação depressora miocárdica de
algumas dessas medicações, acarretando um aumento na
mortalidade 19-23. Esses efeitos ocorreram principalmente
com os fármacos pertencentes ao grupo Ic 24, dentre os
Arq Bras Cardiol, volume 78 (nº 3), 299-303, 2002
299
Simões e cols
Propafenona na atividade contrátil
Arq Bras Cardiol
2002; 78: 299-303.
quais tem uso clínico freqüente a propafenona 25-29. Seria a
musculatura esquelética, envolvendo o coração, influenciada pela ação depressora de medicamentos antiarrítmicos?
O objetivo da nossa investigação foi analisar os efeitos da
propafenona {cloridrato de 2’-2 hidroxi – 3 –(propilamino) –
propoxi - 3 fenilpropiofenona}.
Métodos
Foram utilizados 10 Rattus norvegicus da variedade
Wistar, machos, com idade entre 18 a 24 semanas e peso variando de 320 a 360g, média de 340±14,53g. Constituíram-se
dois grupos com as características: grupo I - 10 músculos
LD isolados, com peso médio de 1,25±0,09g, utilizados
como controle; grupo II – 10 músculos LD isolados, com
peso médio de 1,27±0,103g, estudados com a adição de propafenona ao meio de perfusão. Utilizou-se, alternadamente,
um dos músculos como grupo I e o do lado oposto, como
grupo II. Os ratos foram anestesiados, com éter bissulfúrico, em campânula fechada, com tempo médio da indução
anestésica de 14±5min.
A solução utilizada, para manter a viabilidade muscular, foi a de Krebs-Henseleit 30 borbulhada com mistura carbogênica (O2 a 95% e CO2 a 5%).
Utilizou-se, para medidas e registro, transdutor Marca
GRASS®, USA, modelo FT 03, unido a biomonitor marca
BESE-Bio III, MG-Brasil.
A estimulação elétrica foi executada por marcapasso
BRASCOR 12, com programação: freqüência de 50 estímulos/min, amplitude de pulso de 20mA e largura de pulso de
0,5ms.
Empregou-se câmara de órgãos modelo Cleveland Clinic Foundation, USA, com capacidade volumétrica de 25ml
para a solução nutridora, e banho termostatizado modelo
HC-FM-USP – SP- Brasil.
Foram isolados os músculos LD bilateralmente, implantando-se, em dois planos anatômicos distintos, eletrodos de marcapasso. Na face superior do músculo, um dos
eletrodos foi fixado ao longo da extensão deste plano com
três pontos (náilon 5-0), conectado ao pólo positivo do
eletro-estimulador. Na parte inferior do músculo afixou-se o
segundo eletrodo em toda a extensão circular do anel, conectado ao pólo negativo.
Modelou-se o anel muscular através da interposição de
tubo de acrílico e seu envolvimento com o músculo LD.
Após o posicionamento dos eletrodos, o molde foi removido e a inserção do músculo na escápula, seccionada. A seguir, o anel muscular foi fixado na câmara de órgão através
das alças de tração, na haste inferior e no tensiômetro superiormente (fig. 1) 30. O tempo de dissecção e isolamento
muscular, até seu posicionamento na câmara de órgão, foi
em média 5,0±2,0min.
Por não haver descrição prévia na literatura consultada,
foram utilizados oito períodos de 2min de duração cada um,
quando pudemos obter inscrições adequadas para análise.
Os períodos consistiam na imersão do anel muscular
em solução de Krebs-Henseleit 31, borbulhada por mistura
300
Fig.1 - Esquema do tensiômetro(1), com anel muscular(2) posicionado na câmara de
órgãos(3).
carbogênica, previamente aquecida, e mantida em repouso
por 2min. Emersão da estrutura muscular, para evitar a
despolarização multifocal e eletro-estimulação. Após estabilização do traçado, procedeu-se registro da força contrátil
do músculo. Empregou-se calibração com equivalência de
1,0cm para 2,0g de tensão (amplificação de 22 X) com registro
de três deflexões para mensuração, obtendo-se a média da
soma das inscrições e tabulação dos dados para análise. O
período 1 foi comum para ambos os grupos. No banho do período 2, para o grupo II, adicionou-se propafenona (245 µg) ao
perfusato, tendo-se como orientação a dose preconizada
para uso em bolus de 1 a 2mg/kg de peso, na conversão de
arritmias. O período 3 consistiu na manutenção da mesma
solução do período 2, sem ou com propafenona para os grupos I ou II, respectivamente. A partir do período 4, fez-se a
troca da solução dos banhos, sucessivamente, até o período 8, em igual procedimento para ambos os grupos, com o
propósito de promover a remoção (lavagem) do fármaco,
quando presente.
Ao final de cada experimento, foram aferidos os pesos
dos ratos e dos músculos isoladamente. No final dos períodos 1 e 3, tanto para o grupo I como grupo II, procedeu-se a
coleta da solução presente dentro da câmara, para a realização de gasometria e determinação do pH.
No tratamento estatístico foram utilizados: análise de
variância, método de comparação múltipla de Duncan e comparação múltipla de médias LSD (least significant difference).
Arq Bras Cardiol
2002; 78: 299-303.
Simões e cols
Propafenona na atividade contrátil
Resultados
Tensão (g)
A análise comparativa das tensões desenvolvidas
pelos músculos do grupo I, entre os diversos períodos,
mostrou não haver diferença significativa até o período 4
(p>0,05) (tab. I). Com esses dados demonstra-se, também, a
não existência de efeito-solução, ou seja, a solução mantida
entre os períodos 2 e 3 não influenciou a força contrátil muscular (p>0,05). A partir do período 5 até o 8, a queda passou
a ser significativa com p<0,05, (tab. I).
O grupo II apresentou queda significativa na força
contrátil, já a partir do período 2 (p<0,05), não ocorrendo
apenas entre os dois últimos períodos (p>0,05) (tab. I).
Na figura 2, tem-se a disposição das médias com seus
respectivos erros padrão, onde visualiza-se a diferença entre os dois grupos, mostrando queda mais intensa na força
contrátil dos músculos pertencentes ao grupo II (p<0,05).
Efetuando-se comparações de queda percentual entre
um período com seu subseqüente, para o grupo I em relação
ao grupo II (fig. 3), observou-se que o declínio na força
contrátil processou-se até o último período do experimento,
com média percentual total de queda de 45,3% no grupo I e
65,4% no grupo II.
Fig. 2 - Médias das tensões das contrações musculares nos grupo I e II.
Discussão
Fig. 3 – Variação porcentual de queda da contração muscular entre períodos para
os grupos I e II.
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo é um dos
preditores de sobrevida mais importante na análise dos distúrbios cardíacos, cuja queda é conseqüente à dilatação
cardíaca 19,32,33. Estudos foram capazes de demonstrar a eficácia na geração de força sistólica através do envolvimento
cardíaco por retalhos musculares 11,14. A evolução se fez
com vários experimentos, mostrando a capacidade de substituição da força muscular cardíaca, como bomba, em sincronismo com o complexo QRS 11,14,34-41.
Dados da literatura demonstram que medicamentos,
primariamente de efeito cardíaco, também exercem ações na
musculatura esquelética, modificando sua função 42-44.
Dubelaar e cols. 42, estudando a atuação da L-carnitina sobre
o músculo LD de cães, mostraram aumento na sua força
contrátil. Outros fármacos, como os esteróides metenolon e
clembuterol, podem aumentar a massa muscular e força
contrátil do músculo esquelético, quando utilizados na técnica da cardiomioplastia 43,44. Howell e cols. 45 demonstraram
efeito de fármacos, como isoproterenol, atuando sobre a
musculatura esquelética, produzindo inotropismo positivo
nas fibras do contração rápida, e negativo sobre as fibras de
contração lenta. Demonstraram, ainda, que a aminofilina e
teofilina têm ação sobre a musculatura esquelética com evidências através de tremores musculares, predominantemente posturais.
O antiarrítmico propafenona pertence à classe Ic 24.
Sua aplicação clínica teve início na década de 80, apresentando características anestésica local e estabilizadora de
membrana sobre a célula miocárdica. Mostrou reduzir a amplitude do potencial de ação (fase 0), a condução no nó
atrioventricular e a velocidade de ascensão da curva de
despolarização diastólica espontânea (fase 4). Dependendo
da via metabólica da hidroxilação, o fármaco acarreta diferentes níveis de seus metabólitos (5 - hidroxipropafenona e
N-depropilpropafenona), promovendo ação ß-bloqueadora
em grau discreto 45-47. Apresenta efeito predominantemente
inibitório dos canais de sódio (Na+) e menos efetivo sobre
os canais de cálcio (Ca++) e de potássio (K+) 24,25. A atuação
nos canais de cálcio (Ca++) é tida como sem significado. Foi
levantada, entretanto, a hipótese de ser essa a possível causa da depressão miocárdica, levando a aumento na pressão
Tabela I - Análise comparativa das variações médias das tensões (g) das contrações musculares observadas entre os grupos I e II - valores em gramas
Grupo
I
II
(*)
1º
2,78
2,75
2º
2,75(*)
2,21 (*)(**)
p<0,05 - significativo entre grupos;
(**)
3º
2,68 (*)
1,86 (*)(**)
Período
4º
2,58 (*)
1,59 (*)(**)
5º
2,39(*) (**)
1,43 (*)(**)
6º
2,17(*) (**)
1,27 (*)(**)
7º
1,79(*) (**)
1,09 (*)
8º
1,52(*) (**)
0,95 (*)
p<0,05 - significativo entre períodos.
301
Simões e cols
Propafenona na atividade contrátil
diastólica final (PD2), assim como reduzindo os índices
sistólicos 26-28.
Estudos mostraram o efeito da propafenona no relaxamento da musculatura lisa de vasos após desnudamento
endotelial, confirmando ação depressora muscular 29. Em
1987, Fierro e cols. 48 relataram caso de síndrome miastenialike induzida pela propafenona, mas sem definir sua ação
sobre os receptores neuro-musculares ou miofibrilas.
Algumas espécies animais apresentam característica
farmacocinética relacionada à tendência em apresentar taxa
de concentração (plasma/tecido) menor do que um, na musculatura esquelética, mostrando que o músculo funcionaria
como reservatório da medicação 49.
Grande variedade de fatores patofisiológicos e farmacológicos agudos e crônicos podem produzir mudanças na
contração e fadiga do músculo esquelético e em suas respostas adaptativas 42-45. Tais fatos apóiam, indiretamente, os
resultados obtidos na presente investigação.
É importante ressaltar que, em nosso experimento, a
escolha da espécie rato deveu-se ao tamanho do músculo
para estudo e à constituição do músculo LD, que em animais
de pequeno porte, possui maior número de fibras tipo I, já
que necessitam de maior resistência à fadiga, pois realizam
movimentos repetitivos em maior quantidade.
A alternância de lado, ora esquerdo ora direito, para os
músculos do grupo I ou II, objetivou a mudança na disposição das fibras musculares para a confecção do anel muscular e para que a viabilidade muscular fosse tomada como
igual, tanto de um lado como do outro.
Foi mantida temperatura constante em 37ºC, permitindo variação de 0,5ºC, medida em tempo real por cateter inserido na solução do banho, refletindo níveis básicos dos verificados na espécie em estudo 39. O pH do meio foi mantido
mesmo após a adição de propafenona, porque a acidose
metabólica poderia reduzir sua ação, sendo então respeitadas variações dentro de limites fisiológicos 50,51.
No estudo da ação da propafenona, quando a análise
de variância indicou efeito depressor, utilizou-se o teste de
comparações múltiplas de médias para avaliar esse efeito
entre os diversos períodos. A interação, quando significativa, indicou a existência de diferença no comportamento do
músculo para cada período em relação ao outro.
No grupo I não houve queda da contração muscular, em
grau significativo (p>0,05), até o período 4 (2,78g; 2,75g;
2,68g; 2,58g, respectivamente); a partir do período 5 a diminuição da força contrátil torna-se significativa (p<0,05)
(2,39g; 2,17g; 1,79g; 1,52g, respectivamente). Este dado pode
ser justificado face a perda progressiva da viabilidade do
músculo, no transcorrer do experimento. Em relação ao grupo
II, após a adição da propafenona no período 2, já se observa
queda na contração muscular até o período 7 (p<0,05) (2,75g;
2,21g; 1,86g; 1,59g; 1,43g; 1,27g; 1,09g, respectivamente);
302
Arq Bras Cardiol
2002; 78: 299-303.
não houve diferença entre os dois últimos períodos (p>0,05)
(1,09g; 0,95g, respectivamente). Uma das hipóteses, seria da
possível retirada da propafenona impregnada no músculo LD
através dos consecutivos banhos efetuados na metodologia
adotada. Outra, é a perda progressiva da viabilidade muscular
com diminuição da força contrátil, mesmo em solução adequada para estudo.
Quanto à solução de Krebs-Henseleit, considerada
solução para manutenção da viabilidade muscular, estudou-se a possibilidade de que a mesma pudesse acarretar
alterações nos resultados do estudo, chamado de efeitosolução. Para testar sua influência no experimento, procedeu-se a análise de variância dos resultados das médias
obtidas nos períodos 2, 3 e 4. No protocolo instituído, não
foi efetuada a troca da solução entre os períodos 2 e 3 nos
dois grupos, levando-se em consideração a manutenção da
ação da propafenona por um tempo aproximado de 5min.
Assim, admitimos não ter havido influência da solução nos
resultados, pois o grupo I manteve estabilidade na comparação entre as médias, até o quarto período (p>0,05).
Na comparação múltipla das médias dos diferentes
períodos entre os grupos, somente no primeiro período não
foi possível rejeitar a hipótese de igualdade, pois foi comum
aos dois. A partir do período 2, a diferença manteve-se até o
final do experimento, em grau significativo (p<0,05).
Avaliando-se o percentual de queda da força contrátil
muscular, pôde-se ver que na avaliação total da queda da
contração do músculo LD foi encontrado 45,3% para o grupo I e 65,4% para o grupo II, evidenciando maior percentual
de queda com o uso da propafenona.
Respeitado as limitações da presente investigação,
pode-se concluir que a propafenona determina depressão
da força contrátil do músculo LD isolado de rato, deprimindo a contração muscular sem recuperação, mesmo após banhos seqüenciais de solução isenta do fármaco; o uso da
propafenona, em regime de administração aguda, pode afetar o desempenho muscular da técnica da cardiomioplastia.
Assim, o controle da função ventricular em pacientes submetidos a cardiomioplastia e que necessitam do uso dessa
medicação deve ser judiciosamente observado durante a
fase de impregnação, para decisão do risco-benefício.
Os seguintes fatos devem ser considerados, podendo
constituir impedimentos quanto a sua aplicação clínica imediata, baseados nos resultados da presente investigação: o
músculo LD não foi submetido a pré-condicionamento, próprio da técnica da cardiomioplastia; os tipos distintos de fibras que compõem o músculo LD estariam sob influência da
ação diferenciada da propafenona, assim como da dose em
uso; não existem definições suficientes quanto à interferência de características espécie-dependentes para generalização de conclusões.
Arq Bras Cardiol
2002; 78: 299-303.
Simões e cols
Propafenona na atividade contrátil
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121: 951-7.
Benedict CR, Weiner DH, Johnstone DE, et al. Comparative neurohormonal
response in patients with preserved and impaired left ventricular ejection
fraction: Results of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)
Registry. The SOLVD Investigators. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 146A-53A.
Setaro JF, Soufer R, Remetz MS, Perlmutter RA, Zaret BL. Long-term out-come in
patients with congestive heart failure and intact systolic left ventricular
performance. Am J Cardiol 1992; 69: 1212-6.
Cohn JN, Archibald DG, Francis GS, et al. Veterans Administration Cooperative
Study on vasodilator therapy of heart failure: influence of prerandomization
variables on the reduction of mortality by treatment with hydralazine and
isosorbide dinitrate. Circulation 1987; 75: IV-49-54.
The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe
congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
Swedberg K, Held P, Kjekshus J, Rasmussen K, Rydén L, Wedel H. Effects of the
early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial
infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival
Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678-84.
The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development
of heart failure in assyntomatic patients with reduced left ventricular ejection
fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-9.
Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N
Engl J Med 1991; 325: 303-10.
Pfeffer MA, Brawnwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortality and
morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial
infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J
Med 1992; 327: 669-77.
Schwarz F, Mall G, Zebe H, et al. Determinants of survival in patients with
congestive cardiomyopathy: quantitative morfologic findings and left ventricular hemodynamics. Circulation 1984; 70: 923-8.
Carpentier A, Chachques JC. Myocardial substitution with a stimulated skeletal
muscle: first successful clinical case (letter). Lancet 1985; 1: 1267.
Magovern GJ, Park SB, Christlieb IY, Magovern Jr GJ, Kao RL. Paced conditioned latissimus dorsi for cardiac assist. In: Chiu RC-J, Bourgeois IM, editors.
Transformed Muscle for Cardiac Assist and Repair. New York: Futura Publishing Co. Inc., 1990: 199.
Salmons S, Sréter FA. Significance of impulse activity in transformation of skeletal muscle type. Nature 1976; 263: 30-4.
Chiu RC-J, editor. Biomechanical Cardiac Assist: Cardiomyoplasty and Muscle
Powered Devices. New York: Futura Publishing Co. Inc.,1986.
Carpentier A, Chachques JC, Grandjean PA. Cardiomyoplasty.1st ed. Mount
Kisco (NY): Futura Publishing Co. Inc., 1991.
Havenith MG, van-der-Veen FH, Glatz JFC, et al. Monitoring of muscle fiber type
of canine Latissimus dorsi muscle during chronic electrical stimulation by enzyme- and immunohistochemistry. In: Chiu RC-J, Bourgeois IM, editors.
Transformed Muscle for Cardiac Assist and Repair. New York: Futura Publishing Co. Inc., 1990: 53.
Henriksson J, Salmons S, Lowry OH. Chronic stimulation of mamaliam muscle:
enzyme and metabolite changes in homogenates and individual fibers. In: Chiu
RC-J, Bourgeois IM, editors. Transformed Muscle for Cardiac Assist and Repair.
New York: Futura Publishing Co. Inc., 1990: 9.
Mannion JD, Shannon J, Chen W, Brown WE, Gale DR. Skeletal muscle-powered
assistance for the heart: assessment of a goat model. In: Chiu RC-J, Bourgeois IM,
editors. Transformed Muscle for Cardiac Assist Repair. New York: Futura Publishing Company, Inc., 1990: 117.
Kannel WB, Plehn JF, Cupples LA. Cardiac failure and sudden death in the Framingham study. Am Heart J 1988; 115: 869-75.
CAST Investigators. Prelimirary report: effect of encainide and flecainide on
mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321: 406-12.
Siebels J, Kuck KH and the CASH Investigators. Implantable cardioverter defibrillator compared with antiarrhythmic drug treatment in cardiac arrest survivors (the Cardiac Arrest Study Hamburg). Am Heart J 1994;1 27: 1139-44.
Multicenter Posinfarction Research Group. Risk stratification and survival after
myocardial infarction. N Engl J Med 1983; 309: 331-6.
Batsford WP, Mickleborough LL, Elefteriades JA. Cardiac arrhythmias in the heart failure. Cardiol Clinics. Ed. Philadelphia: WB Saunders 1995; 1: 87.
Vaughan Williams EM. Significance of classifying antiarrhythmic actions since
the cardiac arrhythmia suppression trial. J Clin Pharmacol 1991; 31: 123-35.
Dukes ID, Vaughan Williams EM. The multiple modes of action of propafenone.
Eur Heart J 1984; 5: 115-25.
26. Baker BJ, Dinh H, Kroskey D, de Soyza NDB, Murphy ML, Franciosa JA. Effect of
propafenone on left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol 1984; 54: 20D-2.
27. Lange H, Lampert S, Sutton MSJ, Lown B. Changes in cardiac output determined
by continuous-wave doppler echocardiography during propafenone or mexiletine drug testing. Am J Cardiol 1990; 65: 458-62.
28. Santinelli V, Arnese M, Oppo I, et al. Effects of flecainide and propafenone on systolic
performance in subjects with normal cardiac function. Chest 1993; 103: 1068-73.
29. Vizcaino FP, Pozo BF, Zaragoza F, Tamargo J. Voltage-and time-dependent inhibitory effects on rat aortic and porcine coronary artery contraction induced by propafenone and quinidine. Br J Pharmacol 1994; 113: 1281-8.
30. Gomes OM, Simões R, Machado ELG, Freitas OGA, Brum JMG. Técnica para
estudo do músculo latissimus dorsi de pequenos animais em câmara de órgãos.
Coração 1996, 6: 30-5.
31. Krebs HA, Henseleit K. Untersuchungen ober die Hanstoffbildung in tierkoper.
Hope Seyler Z. Physiol. Chem., 210-30; 1932 Apud in the isolated perfused
warm-blooded heart according to the LANGENDORFF - Doring HJ, Dehnert H:
Methods in Experimental Physiology and Pharmacology. Preprint of the 1st English Edition; 1987.
32. Glover DR, Littler WA. Factors influencing survival and mode of death in severe
chronic ischemic cardiac failure. Br Heart J 1987; 57: 125-32.
33. Gradman A, Deedwania P, Cody R, et al. Predictor of total mortality and sudden
death in mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 564-70.
34. Moreira LFP, Stolf NAG, Bocchi EA, et al. Latissimus dorsi cardiomyoplasty in
the treatment of pacients with dilated cardiomyopathy. Circulation 1990; 82: IV257-63.
35. Cheng W, Justicz AG, Soberman MS, Alazraki NP, Santamore WP, Sink JD. Effects
of dynamic cardiomyoplasty on indices of left ventricular systolic and diastolic
function in canine model of chronic heart failure. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;
103: 1207-13.
36. Aklog L, Murphy MP, Chen FY, et al. Right latissimus dorsi cardiomyoplasty improves function by increasing peak systolic elastance (Emax). Ciculation 1994;
90: II- 112-9.
37. Jondeau G, Dorent R, Bors V, et al. Dynamic cardiomyoplaty. effect of descontinuing latissimus dorsi muscle stimulation on left ventricular systolic and diastolic
performance and exercise capacity. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 129-34.
38. Schreuder JJ, van der Veen FH, van der Velde ET, et al. Beat-to-beat analysis of left
ventricular pressure-volume relation and stroke volume by condutance catheter
and aortic modelflow in cardiomyoplasty patients. Circulation 1995; 91: 2010-7.
39. Moreira LFP, Bocchi EA, Stolf NAG, Pileggi F, Jatene AD. Current expectations
in dynamic cardiomyoplasty. Ann Thorac Surg 1993; 55: 299-303.
40. Hagège AA, Desnos M, Fernadez F, et al. Clinical study of the effects of latissimus
dorsi muscle flap stimulation after cardiomyoplasty. Circulation 1995; 92: II-210-5.
41. Kratz JM, Johnson WS, Mukherjee R, Hu J, Crawford FA, Spinale FG. The relation
between latissimus dorsi skeletal muscle structure and contractile function after
cardiomyoplasty. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107: 868-78.
42. Dubelaar ML, Lucas CM, Hülsmann WC. Acute effect of L-carnitine on skeletal
muscle force test in dogs. Am J Physiol 1991; 260: E-189-93.
43. Petrou M, Wynne DG, Boheler KR, Yacoub MH. Clembuterol induces hypertrophy of the latissimus dorsi muscle and heart in rat with molecular and phenotypic changes. Circulation 1995; 92: II-483-9.
44. Fritzsche D, Krakor R, Asmussen G, et al. Effect of an anabolic steroid (metenolon) on contractile performance of the chronically stimulates latissimus dorsi in
sheep. Eur J Cardiothorac Surg 1994; 8: 214-9.
45. Howell S, Fitzgerald RS, Shnader J, Roussos C. Contratility and fatigue in
skeletal muscle: influence of pathophysiological and pharmacological interventions. In: Chiu RC-J, Bourgeois IM, editors. Transformed muscle for cardiac assist
repair. New York: Futura Publishing Co. Inc., 1990: 75.
46. Barbey JT. Clinical pharmacology and beta-blocking efficacy of propafenone. J
Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: S-41-3.
47. Malfatto G, Pessano P, Zaza A, Schwartz PJ. Experimental evidence for beta
adrenergic blocking properties of propafenone and for their potential clinical relevance. Eur Heart J 1993; 14: 1253-7.
48. Fierro B, Castiglione MG, Salemi G. Myasthenia-like syndrome induced by cardiovascular agents: report of a case. Ital J Neurol Sci 1987; 8: 167-9.
49. Steurer G, Weber H, Schmidinger H, et al. Plasma propafenone concentration in
the evaluation of anti-arrhythmic efficacy. Eur Heart J 1991; 12: 526-32.
50. Gillis AM, Kates RE. Effect of pH on the myocardial uptake and pharmacodynamics of propafenone in the isolated rabbit heart. J Cardiovasc Pharmacol 1988;
12: 526-34.
51. Gillis AM, Keashly R. Myocardial uptake and pharmacodynamics of quinidine
and propafenone in isolated rabbit hearts: metabolic versus respiratory acidosis.
J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 532-8.
303