Agente quelante - Plataforma de e

Faculdade de Farmácia
Universidade de Lisboa
TERAPÊUTICA POR QUELAÇÃO
Química Farmacêutica II
22 novembro 2016
TERAPÊUTICA POR QUELAÇÃO
Metais tóxicos
exercem muitos dos seus efeitos biológicos adversos
formam complexos com enzimas, ADN ou outras moléculas biológicas.
inativação
Remoção dos metais tóxicos do organismo
agentes quelantes exógenos
Objetivo da terapêutica por quelação:
Administrar compostos relativamente não tóxicos que se coordenem ao ião
metálico a remover mais fortemente que as macromoléculas celulares,
formando assim complexos não tóxicos que por sua vez são rapidamente
excretados.
A terapêutica por quelação surgiu da necessidade de eliminação de determinados
metais (tóxicos ou essenciais) em excesso do organismo.
Agentes quelantes
Um ligando é uma molécula ou ião que tem um, ou mais do que um, átomo doador.
átomo doador
possui pares de eletrões disponíveis para ligação que vão
coordenar ao metal. Ex. S, N, O.
Classificação dos ligandos quanto ao nº de átomos doadores:
Monodentados
Polidentados (bidentados, tridentados, ...)
Quelato
complexo formado quando um ligando polidentado se liga ao metal
por mais de um átomo doador.
Agente quelante
Resumindo:
do grego chele = “garra”
Ligandos polidentados = Quelantes
Complexos resultantes = Quelatos
Ciclos const. pelo elemento central e pela cadeia do ligando entre dois
átomos coordenados → Anéis de quelação
Estrutura química do EDTA
Estrutura química de um complexo Cu2+/EDTA
Efeito Quelato
ligandos monodentados formam com um dado metal, complexos menos
estáveis que ligandos polidentados com igual número de átomos doadores do
mesmo tipo.
H2N-CH2-CH2-NH2
(en = etilenodiamina)
[Ni(NH3)6]2+
[Ni(en)3]2+
log β6 = 8,5
log β3 = 18,2
Complexo de Ni2+ com um ligando monodentado (NH3) e quelato com os mesmos átomos doadores.
[Ni(en)3]2+ é cerca de 1010 vezes mais estável do que [Ni(NH3)6]2+
Efeito Quelato
Um complexo em que se formem anéis de quelação é sempre mais
estável que um complexo análogo com ligandos monodentados.
Em geral, quanto mais anéis se formarem maior é a estabilidade.
efeito quelato -
fenómeno relacionado com a variação da entropia das reações
de formação de complexos envolvidas.
Aplicações da terapêutica por quelação
Atualmente a maior parte das intoxicações agudas e crónicas ocorrem
em pequena escala.
Intoxicações que ainda ocorrem com uma certa frequência:
 intoxicações agudas por ferro em crianças (ingestão de comprimidos).
 intoxicações por compostos de Bi, Au e Pt usados em clínica.
 intoxicações com pesticidas à base de Tl e As.
 intoxicações devidas a várias formas de Hg.
 intoxicação crónica de Cd (exposição ambiental ou ocupacional).
 intoxicação aguda ou crónica por Pb ocupacional ou em crianças.
Outras aplicações:
 no tratamento de doenças em que há acumulação de metais (ex. doença
de Wilson).
 na hemocromatose hereditária.
( absorção de Fe da dieta
sobrecarga)
 eliminação de radionúclidos metálicos do organismo.
DW _ doença genética. Prevalência 1/30 000. Acumulação de cobre nos tecidos (cérebro, fígado, etc.)
Novas perspetivas para a aplicação de agentes quelantes
Investigação de agentes quelantes (~ 1940)
o nº agentes quelantes atualmente em uso quer em fase experimental ou já em
clínica é surpreendentemente reduzido.
Os medicamentos para tratar intoxicações por metais têm uma baixa
prioridade comercial, porque a maior parte das intoxicações por metais são
relativamente raras.
Os custos para o desenvolvimento e registo de um novo agente quelante
são extremamente elevados e os lucros financeiros obtidos com a sua
comercialização a nível mundial são moderados.
EFICÁCIA DO AGENTE QUELANTE NO TRATAMENTO DE UMA INTOXICAÇÃO
POR UM IÃO METÁLICO
CAPACIDADE PARA COMPETIR EFICAZMENTE PELO IÃO METÁLICO
M (no local de coordenação, in vivo) + agente quelante
local de coordenação, in vivo + complexo M-agente quelante
Terap. por quelação
transformação do complexo tóxico
complexo M-agente quelante
excretado
Caract. químicas dos agentes quelantes
organismo:
BAL - composto neutro
lipossolúvel
DMPS - carga –1
condicionam o seu percurso no
pode penetrar na maior parte dos orgãos
(pH fisiológico)
Pode ser transportado a locais intracelulares em orgãos que apresentem sistemas
de transporte adequados (ex: rim)
EDTA - carga –2
DTPA - carga –3
(pH fisiológico)
(pH fisiológico)
Praticamente confinados a espaços extracelulares
DESENVOLVIMENTO DE AGENTES QUELANTES PARA UTILIZAÇÃO CLÍNICA
Agente quelante ideal:
 Específico para um dado metal tóxico.








DL50 > 400 mg Kg-1.
Formar complexos de elevada estabilidade com o ião a remover.
Capaz de deslocar o ião metálico da sua ligação a ligandos endógenos.
Solúvel em água.
Resistente ao metabolismo.
Capaz de atingir os locais de armazenamento do ião metálico.
Formar complexos solúveis em água.
Formar quelatos não tóxicos, fácilmente excretáveis, estáveis a pH
fisiológico.
 Baixa afinidade para o cálcio e outros iões metálicos essenciais endógenos.
 Pouco dispendioso.
A maior parte dos agentes empregues para terapêutica por quelação pode
quelatar diversos elementos
depleção de oligoelementos essenciais
As reações de complexação in vivo não são fáceis de prever
AGENTES QUELANTES
Dimercaprol (2,3-dimercaptopropanol -1) = BAL
Inglaterra
(2ª Guerra Mundial 1939 - 1945)
Grupo de cientistas sintetizaram um antagonista para tratar envenenamentos
com Lewisite [dicloro(2-clorovinil)arsina].
Cl
Cl - CH = CH - As
Cl
usado como gás venenoso (compostos de As reagem com os grupos –SH
das proteínas)
inativação
Irritante pulmões,
queimaduras pele
fatal
Cl
Cl - CH = CH - As
Cl
Lewisite
Verificou-se que compostos com grupos –SH poderiam antagonizar a
atividade biológica da Lewisite.
BAL = British Anti-Lewisite
BAL
remove o As das suas ligações aos grupos –SH das proteínas
complexos muito menos tóxicos e mais facilmente excretáveis.
1º agente a ser usado eficaz/ em clínica como antídoto para As
(intox. com comp. de As
sífilis)
Atual/ ainda usado em certos países para tratar envenenamentos com As, Hg e
Au e por vezes em conjugação com Na2CaEDTA para tratar encefalopatias
provocadas por Pb em crianças.
Adm. por via i.m. (biodisponibilidade oral reduzida).
Dolorosa, mau odor
Contra-indicado na intoxicação por Cd, Fe, Se e Te.
aumenta a absorção tecidular do ião metálico.
De entre os quelantes mais usados é o único que facilmente atravessa as
membranas celulares.
lipossolúvel
Foi usado para quelatar o Cu2+ na doença de Wilson.
É o mais tóxico dos ag. quelantes correntemente usados (naúseas, vómitos,
febre, hipertensão, taquicardia, etc.).
No tratamento de intoxicações por As ou Hg.
tem sido substituído pelo DMSA e DMPS
Ácido meso-2,3-Dimercaptosuccínico (DMSA)
2 grupos tiol
2 grupos carboxilato
•
Inicialmente preparado
•
Administração oral.
antagonista As (solúvel em água).
• Menos tóxico e mais eficaz no tratamento de intoxicações por metais pesados.
•
Quelata As, Cd, Cu, Hg, Pb e Zn.
2,3-Dimercaptopropano-1-sulfonato de sódio (DMPS)
2 grupos tiol
1 grupo sulfonato
Inicialmente preparado
antagonista As (solúvel em água).
 Usado na doença de Wilson (intolerância à D-Penicilamina e trien).
 Adm. oral ou parentérica.
 Quelata As, Cd, Cu, Hg, Pb e Zn.
 Menos tóxico que BAL.
EDTA e compostos análogos
Numerosos ac. poliaminocarboxílicos têm sido preparados e testados.
sal dissódico do EDTA
grande afinidade para o cálcio e outros catiões
polivalentes.
quelata o cálcio
Na2CaEDTA
[Ca2+] sérico
Tetania (contrações
musculares prolongadas)
usado pela 1ª vez como quelante na intoxicação
por Pb (1953).

Uso principal

Ineficaz na intox. por Fe

Ineficaz na intox. por Hg
tratamento de intoxicação por Pb.
menor afinidade que as proteínas coordenantes
do Fe (transferrina).
Hg está ligado a proteínas intracelulares
(EDTA não atravessa as membranas celulares
ionizado a pH fisiológico).
 Adm. i.v. (oral/ pode aumentar a absorção do Pb no trato gastro-intestinal).
 Também tem sido usado na intox. por Pu.

Efeitos adversos: nefrotoxicidade.
DTPA (ácido dietilenotriaminopentaacético)
Usado na forma Na3CaDTPA
 Propriedades semelhantes ao EDTA (complexos com > estabil.).
 DTPA oral tem sido usado para tratar intox. por Fe mas parece não ter
vantagem relativamente ao EDTA nos casos de intox. por Pb.
 Usado em intoxicações por 238Pu (indústria nuclear).
(2004) - FDA aprovou dois complexos Ca-DTPA e Zn-DTPA
tratamento de contaminação com Pu, Am ou Cm.
acidentes laboratoriais, industriais, ou ataque terrorista.
Ca-DTPA e Zn-DTPA não devem ser administrados em simultâneo.
Caso ambos os produtos estejam disponíveis deve ser dado Ca-DTPA
como 1ª dose. Caso seja necessário tratamento adicional, deve-se mudar
para o Zn-DTPA. Recomenda-se esta sequência de tratamento uma vez
que Ca-DTPA é mais eficaz que Zn-DTPA no decurso das 1as 24 horas
após contaminação interna.
Após as 24 h iniciais, o Ca-DTPA e Zn-DTPA revelam-se igualmente
eficazes.
Adm: parentérica ou nebulização.
D-Penicilamina
Átomos doadores: S, N, O
Estrutura química da D-Penicilamina
MM = 149
Quelata As, Hg, Pb, Ni, Cu, Zn, Bi, Cd, Co, Fe e Mn.
Principal aplicação clínica
doença de Wilson.
Ingestão deliberada de sais de cobre
dimercaprol.
DW - transmitida de forma autossómica recessiva. Prevalência 1/30 000.
Acumulação de cobre nos tecidos (ex. fígado, cérebro, córnea)
Adm. oral (biodisponibilidade ~ 40%). Alimentos, antiácidos e sais de ferro ↓ a
sua absorção).
jejum
Piridoxina (vitamina B6) deve ser dada simultanea/ (penicilamina inibe as enzimas
dependentes da piridoxina).
Contra-indicada nos pacientes alérgicos à penicilina (hidrólise da penicilina =
penicilamina).
Reações adversas
febre, hematúria, proteinúria, efeitos gastrointestinais,
disfunção hepática e renal.
Modo de atuação da D-Penicilamina na sobrecarga em cobre(II):
Atua por quelação redutiva provocando a redução do cobre(II)
coordenado às proteínas, o que vai resultar numa menor afinidade
destas para o metal e permitir que a D-Penicilamina se ligue ao cobre
sendo depois excretado pela urina.
Trietilenotetramina (trien)
MM = 219,2
Estrutura química da trien
Adm. oral.
Usa-se na doença de Wilson quando há intolerância à D-Penicilamina.
Quelante tetradentado.
Desferrioxamina e outros quelantes de Ferro e Alumínio*:
Desferrioxamina (DFO)
a) Desferrioxamina B
b) Ferrioxamina B
Introduzida na prática clínica em 1963 (1º agente quelante de ferro)
* O desenvolvimento de quelantes para o Al3+ tem acompanhado a evolução dos quelantes
para o Fe3+ (química coordenação do Al3+ semelhante à do Fe3+ ).
Raios iónicos pequenos; carga 3+ - ácidos de Lewis duros
Estrutura química da DFO
Originalmente isolada a partir do fungo Streptomyces pilosus (Actinomycetes);
DFO
sideroforo
Solubiliza e transporta o ferro na forma Fe3+ (meio ambiente)
MM = 560
Quelante hexadentado.
Solúvel em água.
Apresenta 3 grupos hidroxamato.
Elevada afinidade para o Fe3+ e Al3+, mas baixa para o Ca2+, Cu2+, Fe2+ e
Mg2+.
seletividade
Constantes de estabilidade
pFe3+ = - log [Fe3+]
(pFe3+ = 26,5)
Usada em intox. agudas por ferro e patologias relacionadas com sobrecarga
em ferro.
Importante na remoção Al3+ em pacientes submetidos a hemodiálise
crónica.
(pAl3+ = 19,3)
Adm. parentérica (biodisponibilidade oral fraca).
Ex: β - talassémia
Hemocromatose
hereditária
β - talassémia
Síntese anormal de Hb
Necessidade de múltiplas
transfusões
Estrutura Cristalina:
esfera de coordenação octaédrica distorcida FeIII/O6
(Complexo M/L 1:1 com Fe3+ ou Al3+)
Inconvenientes:
 Reações adversas: urticária, hipotensão, choque cardiovascular, complicações
pulmonares e renais, etc..
 Muito dispendiosa
 Adm parentérica (infusão
vida plasmática curta ~ 20 min )
Infusão contínua 8-12 h/dia, 5-7 dias/semana
Administração incómoda e prolongada
Fraca adesão por parte do paciente
Infusão: bomba peristáltica portátil
Outros quelantes do Al e Fe
Foram estudados com o objetivo de produzir uma alternativa menos dispendiosa,
oral e não tóxica relativa/ à DFO. De entre eles temos:
A) deferiprona e compostos análogos:
Ligando bidentado
Ex: Deferiprona
= 1,2-dimetil-3-hidroxipiridina-4-ona
MM = 139
 Forma complexos solúveis em água.
 Complexos não têm carga a pH 7,4
são capazes de atravessar as
membranas celulares com maior facilidade que as espécies com carga negativa.
 Complexos do tipo 1:3 M/L.
 Elevada constante de estabilidade.
(pFe3+ = 19,4)
 Veloc. formação do complexo ~ 10x > que no caso da DFO (cond.
fisiológicas).
Estrutura cristalina do complexo
Administração oral
(3x/dia)
Toxicidade que DFO.
Baixo preço (comparativamente com DFO).
Tb indicado como quelante de Al3+.
(pAl3+ = 16,1)
Aprovado para uso clínico em alguns países da Europa e América
B) Deferasirox
Aprovado pela FDA (2005)
MM = 373
Trata/ sobrecarga crónica de ferro, resultante de transfusões de sangue
repetidas
Adm. via oral:
1x/dia
Ligando tridentado ONO
M/L 1:2
Constante de estabilidade elevada com Fe3+
(pFe3+ = 22,5)
Efeitos adversos

Creatinina sérica
 dores abdominais
 infeção trato respiratório
 fadiga
Vantagens:
deferasirox vs DFO:
adm. oral
deferasirox vs deferiprona:
1 única toma diária
Dada a importância da terapêutica por quelação na remoção de ferro
inúmeros compostos continuam a ser sintetizados e estudados.
 BAL
 DMSA
 DMPS
 EDTA
 DTPA
 D-Penicilamina
 Trietilenotetramina
 Desferrioxamina
 Deferiprona
 Deferasirox
Índice Nacional Terapêutico
Medicamentos usados no tratamento de intoxicações por metais pesados:
DESFERAL®
Sulfonatometano de desferrioxamina
Ampolas injetáveis
Indicações:
• Quelação do ferro, em monoterapia, para tratamento da sobrecarga crónica
de ferro (ex: hemosiderose transfusional).
• Tratamento de envenenamento agudo por ferro.
• Tratamento da sobrecarga crónica de alumínio em doentes com insuf. renal
terminal submetidos a diálise de manutenção.
EXJADE
®
Cada comprimido contém deferasirox
Indicações:
• Doentes adultos e pediátricos a partir de 2 anos de idade com sobrecarga
crónica de ferro devida a transfusões de sangue frequentes (hemosiderose
transfusional).
FERRIPROX ®
Comprimidos ou sol. oral
contêm deferiprona
Indicações:
• Tratamento da sobrecarga de Fe em doentes com talassémia major qdo a
terapêutica com DFO é inadequada ou está contra-indicada.
KELATINE
®
Contem D-Penicilamina
Indicações:
• Intoxicações: As, Cu, Hg, Au
• Doença de Wilson
Adm: oral
Terapêutica por quelação
Usada para reduzir os efeitos tóxicos provocados por metais.
A maior parte dos quelantes apresenta diversos efeitos
secundários e baixa seletividade.
Novas estratégias
Terapêutica combinada (utilização de agentes quelantes estruturalmente
diferentes).
Co-administração de anti-oxidantes (
capacidade antioxidante das células).
Novas perspetivas para a aplicação de agentes quelantes:
possibilidade de aplicar os agentes quelantes no tratamento de doenças
neurodegenerativas e como drogas anticancerosas
Doenças neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, ... ) têm sido
relacionadas, direta ou indiretamente, com uma perturbação na
homeostase de iões metálicos (Cu2+, Fe3+).
Elevados níveis de cobre foram observados em vários tipos de cancro,
sugerindo que o cobre é um elemento essencial à angiogénese.
Pesquisa de novos compostos
(Angiogénese: processo de formação e crescimento de novos vasos sanguíneos)
Papel importante no crescimento
tumoral e desenvolvimento de
metástases