Obesidade infantil como fator de risco para câncer na vida adulta

A
Artigo de Revisão
Rezende PF & Gomes FS
Obesidade infantil como fator de risco para câncer
na vida adulta: evidências atuais
Childhood obesity as a risk factor for cancer in adult life: current evidences
Patricia Filgueiras Rezende1
Fabio da Silva Gomes2
Unitermos:
Peso ao nascer. Aleitamento materno. Obesidade.
Key words:
Birth weight. Breast feeding. Obesity.
Endereço para correspondência:
Patrícia Filgueiras Rezende
Caixa Postal 7101, Rio de Janeiro, RJ, Brasil –
CEP: 20230-972
E-mail: [email protected]
Submissão
5 de outubro de 2011
Aceito para publicação
21 de janeiro de 2012
1.
2.
RESUMO
Introdução: A obesidade tem alcançado proporções epidêmicas, configurando-se como um grave
e crescente problema de saúde pública. A obesidade infantil constitui, ainda, um fator preditivo
para a obesidade no adulto que, por conseguinte, eleva o risco de uma série de doenças, como
o câncer. Essas doenças resultam da interação de múltiplos fatores, alguns atuando ainda na
vida intrauterina nos períodos perinatal, pós-natal, infância e adolescência. Este trabalho teve
como objetivo revisar na literatura a relação da obesidade infantil como fator de risco para câncer
na fase adulta. Método: Realizou-se para isso uma revisão da literatura dos últimos 2 anos em
revistas indexadas. Resultados: O peso ao nascer e o aleitamento materno são importantes fatores
que contribuem para a obesidade infantil. Segundo os estudos revisados, tanto o baixo quanto o
elevado peso ao nascer aumentam o risco de excesso de peso na infância e a exposição intrauterina
ao diabetes pode levar à obesidade infantil, independentemente do peso ao nascer. Por outro
lado, o aleitamento materno e sua duração parecem proteger contra a ocorrência de obesidade
na infância, uma vez que previnem o ganho de peso excessivo em lactentes. Conclusão: Um
peso ao nascer adequado, bem como a amamentação, tornam-se, portanto, fundamentais para
prevenção do excesso de peso infantil e tardio. Assim, uma quantidade substancial de trabalhos
vem constatando que o excesso de peso é a principal causa de morbidades como o câncer e
tem explorado os mecanismos biológicos que ligam o sobrepeso e a obesidade a essas doenças.
ABSTRACT
Introduction: Obesity has reached epidemic proportions, constituting itself as a serious and
growing public health problem. Childhood obesity is also a predictor for adult obesity which
therefore increases the risk of a number of diseases like cancer. These diseases result from the
interaction of multiple factors, some still serving in intrauterine life, during perinatal, postnatal,
childhood and adolescence. This paper aims to review literature on the relationship of childhood
obesity as a risk factor for cancer in adulthood. Methods: Held it for a review of the literature
of the last two years in refereed journals. Results: Birth weight and breastfeeding are important
factors contributing to childhood obesity. According to the studies reviewed, both the low and high
birth weight increases the risk of overweight in childhood and in utero exposure to diabetes can
lead to childhood obesity, regardless of birth weight. Moreover, breastfeeding and its duration
appear to protect against the occurrence of childhood obesity since that prevent excessive weight
gain in infants. Conclusion: A birth weight appropriate, and breastfeeding becomes therefore
essential for prevention of childhood overweight and late. Thus, a substantial amount of work are
finding that being overweight is a major cause of morbidity such as cancer and have explored the
biological mechanisms that link overweight and obesity in these diseases.
Aluna do curso de especialização em nutrição oncológica / Instituto Nacional de Câncer – Rio de Janeiro - Ministério da Saúde, Rio de Janeiro, RJ,
Brasil.
Mestre em Estudos Populacionais e Pesquisa Sociais, Analista de Programas Nacionais para Controle do Câncer/ Instituto Nacional de Câncer – Rio
de Janeiro – Ministério da Saúde, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
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Obesidade infantil como fator de risco para câncer na vida adulta: evidências atuais
MÉTODO
INTRODUÇÃO
A obesidade tem alcançado proporções epidêmicas,
com mais de um bilhão de adultos com excesso de peso
no mundo, dos quais, pelo menos 300.000 encontram-se
obesos1. Estima-se que, em 2015, aproximadamente 2,3
bilhões de adultos apresentarão sobrepeso e que mais de
700 milhões serão obesos2.
Segundo os inquéritos nacionais realizados no Brasil,
em 1974-1975, pelo Estudo Nacional da Despesa Familiar
(ENDEF), em 1989, pela Pesquisa Nacional sobre Saúde
e Nutrição (PNSN) e, em 2008-2009, pela Pesquisa de
Orçamentos Familiares (POF), a prevalência de excesso de
peso entre meninos era de 10,9% em 1974-1975, aumentou
para 15,0% em 1989 e alcançou 34,8% em 2008-2009.
Padrão semelhante foi observado em meninas: 8,6%, 11,9%,
32,0%3.
O excesso de peso é considerado uma epidemia global e
sua prevalência entre crianças vem aumentando nas últimas
décadas, nos países desenvolvidos e em desenvolvimento,
provocando alto impacto negativo para a saúde pública. A
obesidade em crianças constitui, ainda, um fator preditivo
para a obesidade no adulto4, que, por conseguinte, eleva
o risco de uma série de doenças, entre elas o câncer de
pâncreas, cólon e reto, rim e estômago5-9.
O câncer, assim como o excesso de peso, configura-se
como um grave e crescente problema de saúde pública.
Em 2008, a International Agency for Research on Cancer
(IARC) e a World Health Organization (WHO) estimaram
que ocorreriam 12,4 milhões de casos novos e 7,6 milhões
de óbitos por câncer no mundo. No Brasil, as estimativas
para o biênio 2010 - 2011 apontavam para a ocorrência
de 489.270 casos novos de câncer, por ano10.
Diversos estudos têm investigado a ocorrência de
doenças crônicas não transmissíveis, como a obesidade e
certos tipos de câncer, e suas origens precoces a partir das
primeiras fases do ciclo da vida. Essas doenças resultam
da interação de múltiplos fatores, alguns dos quais atuam
ainda na vida intrauterina, podendo ocorrer também
nos períodos perinatal e pós-natal, durante a infância
e a adolescência11. O peso ao nascer e o aleitamento
materno figuram como um dos primeiros acontecimentos
pós-natais que marcam uma predisposição a obesidade e
outras doenças crônicas. Paralelamente, a relação entre a
obesidade na idade adulta e o desenvolvimento de câncer
também tem sido amplamente explorada. No entanto, é
escassa na literatura a abordagem que integra o ciclo da
vida com os fatores de risco que interligam obesidade na
infância e o câncer na vida adulta. Por essa razão, este
trabalho pretende revisar de forma integrada essa relação,
apresentando as evidências mais atuais sobre o tema, sob
a ótica do ciclo de vida.
Para a realização desta revisão bibliográfica, foi utilizada
pesquisa em base de dados com as seguintes palavras-chave:
birth weight, childhood obesity, breastfeeding, obesity risk adulthood, obesity cancer risk. Foram encontrados um total de 58
artigos e selecionados 23, sendo um estudo encontrado tanto
na pesquisa com a palavra birth weight quanto com breastfeeding, associadas a childhood obesity, totalizando, portanto,
57 estudos distintos. Vinte e dois artigos atendiam aos critérios
de inclusão, que foram: publicação nos últimos dois anos,
em língua inglesa, portuguesa e espanhola, e realizados em
humanos. A pesquisa foi realizada em 4 etapas: primeiro as
palavras-chave birth weight e childhood obesity foram associadas, obtendo-se um total de 17 artigos, dos quais cinco
foram selecionados. Depois, breastfeeding associada com
childhood obesity, obtendo-se 15 estudos e sendo incluídos
apenas 8. Quanto a essas duas etapas, só foram utilizados os
trabalhos que tratassem de peso ao nascer e amamentação
como fatores de risco para obesidade infantil. Posteriormente,
associando as palavras-chave childhood obesity e obesity risk
adulthood foram encontrados 14 artigos, dos quais somente
foram incluídos aqueles que tratavam da associação da obesidade infantil com obesidade na vida adulta, três atenderam
a esses critérios. Por fim, com a palavra-chave obesity cancer
risk, um total de 12 artigos foi encontrado, entre os quais só
foram incluídos aqueles que tratavam da obesidade como
fator de risco para câncer, ou seja, sete deles. Devido à grande
quantidade de artigos relacionando obesidade com o câncer
nesta última pesquisa, só foram pesquisados e incluídos os
estudos do tipo meta-análise.
As referências bibliográficas incluem também artigos que
não foram selecionados a partir dos critérios estabelecidos,
sendo estes citados com o intuito de respaldar os achados
epidemiológicos e os mecanismos biológicos.
FATORES DE RISCO PARA OBESIDADE NA
INFÂNCIA
Peso ao nascer
A importância das exposições intrauterinas para as doenças
crônicas tornou-se evidente após os resultados de gestações
que ocorreram durante o Dutch famine, período de setembro
de 1944 a maio de 1945, em que a população do oeste
da Holanda, incluindo gestantes, sofreu uma restrição de
ingestão calórica diária de 500 a 750 kcal. Décadas após, foi
constatado que os indivíduos expostos in utero à desnutrição
materna apresentaram alta incidência de obesidade. Para as
mães que foram expostas a essa escassez de alimentos no
primeiro ou segundo trimestre gestacional, o risco de obesidade de seus filhos na fase adulta foi 50% maior em relação
aos que nasceram antes do período de privação alimentar
citado anteriormente12.
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Esses achados coincidem com observações feitas
posteriormente por Barker13, no Reino Unido. Segundo o
autor, os neonatos com muito baixo peso ao nascer tinham
um risco aumentado para doenças cardiovasculares no
futuro, com isso ele hipotetizou que a desnutrição materna
leva à inanição do feto, promovendo a reprogramação
do metabolismo fetal. De acordo com essa hipótese, essa
reprogramação se mantém após o nascimento e predispõe
a criança a desordens metabólicas, como a obesidade,
na vida futura.
Mais recentemente, tanto o baixo quanto o elevado peso
ao nascer têm sido associados à obesidade na infância. Em
um estudo longitudinal com 1.178 crianças acompanhadas
desde o nascimento, foi constatado que tamanho maior para
idade gestacional, que é marcador de crescimento intrauterino, estava associado a maior índice de massa corporal
(IMC) na infância. Apesar da criança que nasce com peso
elevado apresentar ganho ponderal menor no seu primeiro
ano de vida, ela continua em alto risco para IMC elevado
na infância14.
Em um estudo com índios Pima, verificou-se que as
crianças expostas ao diabetes no período intrauterino apresentavam maior peso ao nascer, ganho de peso mais lento
no primeiro ano de vida e, subsequentemente, maiores taxas
de obesidade na infância15.
Outra pesquisa sugere que a exposição intrauterina
ao diabetes pode levar à obesidade na infância, mesmo
na ausência de peso ao nascer acima do que é considerado adequado, devido aos efeitos de reprogramação que
ocorrem ainda na fase pré-natal16.
Segundo Bouchard17, prevalência maior de obesidade
pode ser observada entre crianças que apresentaram peso
ao nascer muito baixo ou muito elevado. Essa relação
persiste entre os lactentes nascidos a termo ou quando
os dados são ajustados para idade gestacional. Além
dos fatores genéticos e da duração da gestação, muitas
influências familiares estão associadas ao crescimento
fetal, a maioria das quais maternas. As correlações mais
fortes associadas ao crescimento, em particular a adiposidade fetal, são a obesidade materna pré-gravídica e o
diabetes17,18.
Neonatos, filhos de mulheres obesas com tolerância
à glicose normal apresentam peso ao nascer maior que
neonatos filhos de mulheres com peso adequado, devido à
grande quantidade de gordura corporal encontrada nessas
mães18. Os descendentes de mulheres obesas apresentaram uma chance duas vezes maior de apresentar IMC >
percentil 95 aos 2-4 anos de idade, quando comparados
a crianças filhas de mulheres com peso adequado no início
da gestação, em um estudo com 8.400 crianças nascidas
de mães obesas19.
Recentemente, a literatura tem evidenciado que a obesidade é uma condição inflamatória que aumenta o risco de
resistência à insulina20. Há, também, evidências de que a
gestação é uma condição inflamatória21. Os decréscimos
na sensibilidade à insulina estão fortemente correlacionados
com as mudanças na circulação de citocinas22, muitas das
quais são produzidas pela placenta23. Devido à inflamação
aumentada e redução associada da sensibilidade à insulina, as gestantes obesas, mesmo com tolerância normal à
glicose, apresentam maior resistência à insulina do que as
mulheres magras ou com peso adequado24. Essas alterações
na sensibilidade à insulina em gestantes obesas resultam em
maior disponibilidade de nutrientes, como glicose e lipídios,
que são fontes energéticas preferenciais e substratos para o
crescimento feto-placentário25.
Associações significativas entre peso ao nascer e sobrepeso na infância também foram encontradas por Olson &
Strawderman26, acompanhando uma coorte de 208 mães
com seus respectivos filhos, desde o início da gestação até
as crianças completarem três anos de idade. Nessa pesquisa,
as mulheres com sobrepeso, que durante a gestação não
ganharam peso além do recomendado, conceberam filhos
com peso ao nascer acima da média da amostra estudada,
que, por conseguinte, estava significativamente associado à
ocorrência de sobrepeso aos três anos de idade.
Amamentação
A hipótese de que a amamentação poderia reduzir o risco
de sobrepeso e obesidade na infância vem sendo amplamente analisada nos últimos 30 anos. A literatura reflete
os resultados de estudos observacionais, a maioria do tipo
transversal e poucos do tipo coorte. Assim como todas as
pesquisas observacionais, esses estudos são acompanhados
de possíveis erros sistemáticos e variáveis de confusão.
Muitas metanálises avaliaram criticamente esses estudos e
produziram conclusões conflitantes. Independentemente dos
potenciais viéses e variáveis de confusão, as magnitudes
relatadas quanto aos efeitos da amamentação poderiam ser
padronizadas em relação ao sobrepeso, à obesidade ou ao
IMC, se fossem confirmadas em ensaios randomizados27.
Porém, a amamentação não pode ser randomizada, porque
não é possível definir dentre os lactentes saudáveis, os que
serão amamentados e os que receberão fórmulas artificiais
por razões práticas e éticas27,28. Contudo, Ruckinger & Kries,
por meio de um estudo randomizado de intervenção para
promoção do aleitamento materno com uma amostra de
8.000 crianças, não foram capazes de avaliar a associação
entre amamentação e obesidade na infância, concluindo que
esse tipo de estudo não necessariamente reflete o melhor
ajuste para as variáveis de confusão e erros sistemáticos
quando comparados aos estudos observacionais.
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Assim sendo, Koletzko et al.28, por meio de uma meta-análise
realizada com estudos observacionais, constataram que o risco
de obesidade na idade escolar foi reduzido em 15-25% com
a amamentação, quando comparado ao uso de fórmulas
lácteas. Os autores propuseram que o aleitamento materno
protege contra a obesidade tardia, reduzindo a ocorrência de
ganho de peso elevado em lactentes, e que um fator causal
desse ganho ponderal excessivo é o alto conteúdo de proteína
da maioria das fórmulas em relação ao do leite humano. Esta
hipótese está sendo testada por esses autores no European
Childhood Obesity Project, um ensaio clínico randomizado
duplo-cego que inclui mais de 1.000 lactentes de cinco países
(Bélgica, Alemanha, Itália, Polônia e Espanha). Esses autores
definiram que lactentes saudáveis nascidos a termo receberiam
no primeiro ano de vida fórmula infantil e, após esse período,
fórmulas com conteúdo de proteínas elevado e baixo. Os dados
obtidos aos 2 anos de idade indicam que a fórmula com teor
protéico reduzido normaliza o crescimento precoce em relação
ao grupo amamentado e ao padrão de crescimento da World
Health Organization, o que pode tornar essas fórmulas uma
alternativa quando a amamentação for inviável28.
De acordo com Koletzko et al.28, o aleitamento materno e o
uso de fórmulas artificiais oferecidas através da mamadeira para
lactentes diferem em inúmeros aspectos. Por exemplo, quanto
ao conteúdo de nutrientes, modo de sucção e interação entre
mãe e filho. Assim sendo, o número de hipóteses que podem
explicar o efeito protetor da amamentação contra a obesidade
tardia vem aumentando. As crianças alimentadas artificialmente
apresentam padrão de sucção diferente, mamam com menos
frequência e fazem intervalos mais longos entre as mamadas
quando comparadas àquelas amamentadas29.
Além disso, enquanto as fórmulas lácteas mostram estabilidade na composição e nas propriedades organolépticas, o leite
humano varia de um dia para o outro e até entre horários diferentes quanto ao conteúdo de nutrientes, assim como em relação
ao sabor e ao cheiro dependendo da duração da lactação, da
dieta materna, do estado metabólico da mãe e do volume de
leite consumido pelo lactente30. Tem sido proposto, também,
que a exposição precoce a cheiros e sabores pode aumentar a
aceitação e o consumo de alimentos com propriedades similares,
futuramente31. Esta exposição a uma grande variedade de sabores
pode levar os lactentes à seleção de diferentes alimentos e a
hábitos alimentares distintos na vida futura, quando comparados
com as crianças que receberam fórmula artificial28.
Apesar das fórmulas infantis não serem iguais ao leite
humano, a composição delas pode ser bastante semelhante à
do leite materno. Porém, as diferenças entre os substratos do
leite humano e da fórmula infantil podem desempenhar papel
no risco para obesidade. Um ganho de peso maior em lactentes
alimentados com fórmulas quando comparados àqueles que
estão em aleitamento materno é causado, pelo menos em
parte, pelas ingestões diferentes de proteína metabolizável32. Em
geral, as fórmulas destinadas aos lactentes são mais ricas em
proteínas e também apresentam maior densidade energética
do que o leite materno33. A alta ingestão de proteínas, acima
dos requerimentos metabólicos, pode aumentar a secreção de
insulina e de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1). Crianças alimentadas com fórmulas à base de proteína do
leite de vaca apresentam concentrações pós-prandiais mais
elevadas de insulina em relação aos neonatos amamentados.
Os níveis aumentados de insulina e de IGF-1 podem acelerar
o crescimento nos primeiros 2 anos de vida34, bem como
a atividade adipogênica e a diferenciação de adipócitos35.
Além disso, a ingestão elevada de proteínas pode reduzir a
secreção do hormônio do crescimento e, consequentemente,
reduzir a lipólise36. Portanto, a alta ingestão protéica por meio
das fórmulas infantis, quando comparada ao suprimento de
proteínas através de leite materno, pode predispor os neonatos
a maior risco de obesidade no futuro37.
Muitos estudos têm demonstrado que os lactentes que já
foram amamentados estão em menor risco para obesidade
na infância em relação àqueles que nunca receberam leite
materno38. Outros mostram, ainda, que a duração aumentada
da amamentação está associada a taxas mais baixas de obesidade39. É o que mostra o estudo realizado por Li et al.40, com
1896 mães, que teve como objetivo verificar se os lactentes
que foram amamentados com maior intensidade durante os
primeiros 6 meses de vida teriam menor probabilidade de
apresentar excesso de peso após esse período. Os autores
concluíram que o risco para excesso de peso após o primeiro
semestre de vida estava negativamente associado à intensidade da amamentação, que foi analisada como percentual
de ingestão em relação à participação de outros tipos de leite
e/ou fórmulas infantis, mas positivamente associada com a
introdução de qualquer outro tipo de leite e/ou fórmulas que
não fosse leite humano durante o primeiro ano.
RELAÇÃO DA OBESIDADE NA INFÂNCIA COM
OBESIDADE NA VIDA ADULTA
O principal fator de risco para obesidade em qualquer
fase da vida é ter sido obeso previamente. Este simples fato
tem implicações importantes, porque demonstra como é difícil
perder peso ou mesmo prevenir o ganho de peso mais tarde.
Entender como se desenvolve a obesidade é fundamental
quando se busca medidas de prevenção da mesma41. A infância
é um estágio crucial para esse problema ser contornado, pois
crianças obesas apresentam alto risco de tornarem-se adultos
obesos, ou seja, sem intervenção, uma criança obesa tende
a se tornar um adulto obeso e está em maior risco para uma
série de doenças, como o câncer41. Os resultados de um estudo
de coorte, recentemente publicado, revelaram a existência de
uma relação significativa entre IMC de crianças e adolescentes
e maiores despesas com saúde na fase adulta42.
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Contudo, estudos realizados com indivíduos da mesma
família e com irmãos gêmeos têm mostrado que diferenças
genéticas individuais também ajudam a explicar as principais
variações no IMC. Assim, fatores genéticos são importantes
para explicar a persistência de IMC elevado, apesar dos
fatores ambientais apresentarem fundamental importância,
especialmente na infância43.
A propaganda de alimentos para crianças tem sido
reconhecida como o principal fator para a promoção do
ambiente obesogênico. Segundo revisões sistemáticas, as
propagandas geram crenças em relação aos alimentos
anunciados que influenciam as compras, o consumo e as
preferências alimentares das crianças44.
Evidências provenientes de estudos realizados na área de
psicologia indicam que as crianças não são completamente,
e em alguns casos não são nada, cientes do poder persuasivo
das propagandas de alimentos e tendem a aceitar os anúncios
como verdades. E, apesar das crianças mais velhas entenderem
que as propagandas têm a intenção de vender produtos, elas
podem não interpretar as mensagens criticamente44.
Kelly et al.44, com o objetivo de comparar propagandas
de alimentos assistidas por crianças em diferentes países,
constataram que os anúncios sobre alimentos corresponderam de 11% a 29% das propagandas. Os alimentos de
alta densidade energética destacaram-se com 53% a 87%
dos comerciais sobre alimentos e essas propagandas foram
mais frequentes nos horários em que a maioria das crianças
assistia à televisão. Os autores concluíram que, nos diferentes
países, as crianças são expostas a grande volume de propagandas de alimentos que não são saudáveis e com técnicas
de alto poder persuasivo e que a influência das propagandas
sobre as preferências e o consumo apóiam a necessidade de
regulamentação dos comerciais sobre alimentos expostos nos
horários em que a maioria das crianças assiste à televisão.
O ambiente, então, mostra uma contribuição importante
para as variações do IMC durante a infância. Por outro lado,
os fatores genéticos começam a afetá-lo durante o período
de crescimento e essas correlações ainda são altas entre o
IMC no início das fases infantil e adulta. Em uma revisão
sistemática, os estudos investigados mostraram que há forte
influência genética quanto à continuidade do IMC do início
da infância até o começo da idade adulta. Os autores desse
trabalho concluem, então, que ainda se sabe pouco sobre
os genes que afetam essas variações de IMC, porém fatores
ambientais e genéticos, provavelmente, não agem de modo
independente e futuros estudos são necessários para explorar
e revelar a interação entre os desenvolvimentos natural e
comportamental com a obesidade43.
Em outro estudo de revisão, Lee45 afirmou que, em crianças
com sobrepeso, esse excesso de peso provavelmente irá
perdurar até a vida adulta, e um dos trabalhos revisados
revelou que 43% das crianças obesas persistiram com obesidade e outros 29% apresentaram sobrepeso quando adultos46.
OBESIDADE E RISCO DE CÂNCER
O excesso de peso na infância pode se estender até a vida
adulta e a obesidade nessa fase aumenta o risco para sérios
problemas de saúde, incluindo alguns tipos de câncer18, como
o de rim, que é a terceira malignidade mais comum do sistema
geniturinário, correspondendo a 2-3% de todos os tipos de câncer
que ocorrem em indivíduos do sexo masculino no mundo e a
2% de todos os tipos de câncer que acometem os indivíduos do
sexo feminino7,8, os de cólon e reto, que se configuram como a
terceira causa mais comum de câncer no mundo, em ambos os
sexos, o de estômago, que constitui a quarta causa mais comum
e a segunda causa de óbitos por câncer47, o de pâncreas, que é
responsável por cerca de 227.000 mortes por ano no mundo5
e, por fim, o de mama, que é o segundo tipo de câncer mais
frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres.
O câncer de rim, que apresenta incidência de 130.000
casos novos e 63.000 mortes anualmente no mundo, vem
aumentando devido ao aumento dos fatores de risco e às
melhorias para o diagnóstico. O tabagismo, a hipertensão e
a obesidade são fatores de risco bem estabelecidos para o
câncer de rim. A prevalência de obesidade tem aumentado
nas últimas décadas e isso provavelmente pode explicar a
incidência elevada desse tipo de tumor. Em uma metanálise
com 27 estudos (13 coortes e 14 do tipo caso-controle), que
forneceram dados sobre o risco de câncer de rim de acordo
com o IMC em homens entre os anos de 1992 e 2008,
Ildaphonse et al.8 confirmaram que o risco de câncer renal
aumenta com o IMC elevado e com a obesidade em homens,
podendo estes dois serem, pelo menos em parte, responsáveis
pelo aumento das taxas de incidência dessa doença.
Entre as mulheres, o carcinoma renal vem apresentando
80.000 casos novos e 39.000 mortes por essa razão, anualmente. Assim como nos homens, as taxas de incidência e
mortalidade por essa doença, particularmente por carcinomas
de célula renal, vêm aumentando entre as mulheres no mundo
todo, exceto em alguns países da Europa. O aumento na incidência não é completamente explicado por melhores técnicas
de diagnóstico. De acordo com estudos, os fatores de risco
estabelecidos, como o tabagismo e a obesidade, diferem entre
homens e mulheres. O risco em mulheres é mais alto devido à
obesidade, que é mais prevalente nesse sexo. Mattew et al.7, por
meio de uma revisão sistemática 28 estudos (15 coortes e 13
do tipo caso-controle), com informações relacionadas ao IMC e
risco de câncer renal em mulheres, publicados de 1992 a 2008,
concluíram que o risco de tumor em rins é ligeiramente mais alto
no sexo feminino do que no masculino e que essa prevalência
elevada da obesidade entre as mulheres pode ser responsável
pelo aumento das taxas de incidência nessa população.
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Obesidade infantil como fator de risco para câncer na vida adulta: evidências atuais
No caso do adenocarcinoma pancreático, esse é responsável por 2% de todos os tipos de câncer diagnosticados e por
4% do total de mortes por essa doença, no Brasil48. Devido à
falta de testes efetivos para o câncer pancreático, este é quase
sempre diagnosticado em estádio avançado, contribuindo
em cinco anos para uma sobrevivência menor que 5%. O
tabagismo, o diabetes mellitus e a história familiar de câncer
pancreático são fatores de risco bem conhecidos para essa
malignidade. Porém, a obesidade e o IMC elevado têm sido
propostos como fatores adicionais para essa morbidade. Arslan
et al.5 com o objetivo de investigar a associação entre IMC,
outros fatores antropométricos e risco de câncer pancreático,
analisaram estudos do tipo caso-controle com 2.170 casos.
Os resultados desse estudo forneceram evidência adicional de
que a obesidade está associada a aumento do risco de câncer
pancreático. Além disso, a associação entre o perímetro da
cintura e risco dessa doença, especialmente em mulheres, sugere
possível associação com a distribuição de gordura corporal.
Além desses, o câncer gástrico constitui uma das principais
preocupações para a saúde devido a sua combinação de alta
incidência com baixa sobrevivência. O número de casos novos
de câncer de estômago estimado para o Brasil no ano de 2010
foi de 13.820, entre homens, e de 7.680, nas mulheres. Esses
valores correspondem a um risco estimado de 14 casos novos
a cada 100 mil homens e 8 para cada 100 mil mulheres.47
Em uma meta-análise com estudos de coorte publicados
Yang et al.9, com o objetivo de avaliar a associação entre
excesso de peso e risco de câncer gástrico, os autores
concluí­ram que o sobrepeso e a obesidade estão associados
a aumento do risco de câncer de estômago e, além disso, que
a força dessa associação aumenta com o aumento do IMC.
Outro tipo de câncer que tem sido associado ao excesso
de peso é o colorretal. O número de casos novos de câncer
de cólon e reto estimado para o Brasil, no ano de 2010, foi
de 13.310 casos em homens e de 14.800 em mulheres,
correspondendo a um risco estimado de 14 casos novos a
cada 100 mil homens e 15 para cada 100 mil mulheres47.
Em 2001, a International Agency for Research on Cancer
incluiu essa malignidade em sua lista de cânceres relacionados à obesidade. Os modos de vida podem contribuir para
a etiologia dessa doença e, como é um fator modificável,
torna-se importante para a prevenção dessa morbidade.
Harriss et al.6, por meio da análise de 28 artigos, incluindo
um total de 67.361 casos, constataram que o IMC elevado
está associado a cânceres de cólon e de reto, em homens,
e com o de cólon, em mulheres. Encontraram, ainda, que as
associações foram mais fortes em homens que em mulheres
para essas duas malignidades e concluíram que o aumento
do IMC está relacionado a modesta elevação do risco de
desenvolvimento desses tipos de tumores.
Finalmente, o câncer de mama é o segundo tipo de câncer
mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres.
O número de casos novos dessa malignidade esperados para
o Brasil em 2010 era de 49.240, com um risco estimado de
49 casos a cada 100 mil mulheres47.
MECANISMOS QUE LIGAM OBESIDADE E
CÂNCER
A obesidade pode aumentar o risco de vários tipos de
câncer por diversos mecanismos, incluindo o aumento dos
hormônios sexuais e metabólicos, e de inflamação. Porém,
os mecanismos biológicos e fisiopatológicos ainda estão
começando a ser desvendados49.
Insulina e IGF-1
Na obesidade, a liberação aumentada de ácidos graxos
livres, fator de necrose tumoral-α (TNF- α) e resistina pelo tecido
adiposo e secreção reduzida de adiponectina levam ao desenvolvimento de resistência à insulina e hiperinsulinemia crônica
compensatória50. Os níveis aumentados de insulina levam à
redução da síntese hepática e níveis sanguíneos reduzidos de
proteína 1 de ligação do fator de crescimento semelhante à
insulina (insulin-like growth factor binding protein 1 - IGFBP1), e
provavelmente reduz a sua síntese em outros tecidos. No jejum
prolongado, os níveis plasmáticos de insulina são geralmente
também associados a níveis reduzidos de IGFBP2 no sangue.
Isso resulta em aumento da biodisponibilidade de IGF-151. A
insulina e o IGF-1 sinalizam através de receptores de insulina e
de IGF-1, respectivamente, a promoção da proliferação celular
e inibição de apoptose em muitos tecidos. Esses efeitos podem
contribuir para a gênese do tumor52.
Hormônios Sexuais Endógenos
O tecido adiposo expressa uma variedade de enzimas
que metabolizam os esteroides sexuais, como a aromatase
e a 17 β-hidroxiesteroide desidrogenase (17 β-HSD). O
tecido adiposo também é o principal local de produção de
estrógenos em homens e em mulheres após a menopausa.
Assim, em indivíduos obesos, há conversão aumentada
de andrógenos e de testosterona para estrona e estradiol,
respectivamente, pela aromatase. A 17 β-HSD converte os
hormônios biologicamente menos ativos, andrógenos e
estrona, em hormônios mais ativos, testosterona e estradiol,
respectivamente53. Em paralelo, a obesidade leva à hiperinsulinemia, que causa redução na síntese hepática e nos níveis
circulantes de globulinas de ligação de hormônios sexuais
(sex hormone-binding globulin - SHBG). O efeito combinado
da formação aumentada de estrona e testosterona com níveis
reduzidos de SHBG leva a aumento da biodisponibilidade de
estradiol e testosterona, que podem chegar às células-alvo
onde se ligam aos receptores de estrógeno e andrógeno54. Os
efeitos da ligação dos esteroides sexuais aos seus receptores
podem variar, dependendo do tipo de tecido, mas em alguns
Rev Bras Nutr Clin 2012; 27 (2): 124-31
129
Rezende PF & Gomes FS
(mama e endométrio, por exemplo) promovem proliferação
celular e inibem a apoptose52.
Inflamação e Estresse Oxidativo
A obesidade está relacionada a uma situação de inflamação crônica, caracterizada por produção anormal de
citocinas inflamatórias com efeitos locais (fator de necrose
tumoral alfa - TNF-α) ou sistêmicos (interleucina-6 - IL-6),
que podem contribuir para o desenvolvimento de doença
maligna55. A inflamação crônica induzida pela obesidade
pode afetar a formação e a progressão do tumor.
Muitos mecanismos têm sido propostos para explicar os
efeitos carcinogênicos da inflamação crônica e dos marcadores
inflamatórios. Primeiro, espécies reativas de oxigênio são quase
sempre formadas por células inflamatórias e citocinas para
destruir agentes patogênicos na resposta de defesa aguda.
Porém, como demonstrado in vivo e in vitro56, a obesidade
causa uma produção crônica e excessiva de espécies reativas
de oxigênio que podem induzir alterações mutagênicas e danificar as proteínas de reparação do DNA, contribuindo para o
desenvolvimento do câncer57. Adicionalmente, as adipocinas
pró-inflamatórias podem aumentar a resistência à insulina.
O processo que relaciona obesidade e o desenvolvimento do câncer é multifatorial e envolve uma rede fatores
metabólicos e imunológicos. O papel diferencial dos mecanismos biológicos nos diferentes locais de desenvolvimento
do câncer tem sido definido e os mecanismos relacionados
ao desequilíbrio de adiponectinas pela obesidade necessitam
ser melhor elucidados em pesquisas futuras. Além disso, a
interação do peso corporal com os modos de vida, os fatores
ambientais e os genéticos e a determinação da incidência
de câncer, sobrevivência e mortalidade deve ser investigada
nos diferentes contextos culturais. Essas investigações podem
permitir intervir nos grupos mais suscetíveis58.
CONCLUSÃO
O peso ao nascer e o aleitamento materno são importantes fatores que contribuem para a obesidade infantil.
Segundo os estudos revisados, tanto o baixo quanto o
elevado peso ao nascer aumentam o risco de excesso de
peso na infância e a exposição intrauterina ao diabetes pode
levar à obesidade infantil, independentemente do peso ao
nascer. Por outro lado, o aleitamento materno, bem como sua
duração, parecem proteger contra a ocorrência de obesidade
na infância, uma vez que previnem o ganho de peso excessivo em lactentes, além de exercer outros efeitos protetores.
Um peso ao nascer adequado, bem como a amamentação, tornam-se, portanto, fundamentais para prevenção
do excesso de peso infantil e tardio, pois as crianças obesas
apresentam risco elevado para obesidade na fase adulta,
aumentando o risco para uma série de morbidades, entre
elas o câncer. Assim sendo, uma quantidade substancial
de trabalhos vem constatando que o excesso de peso é
a principal causa dessas morbidades e tem explorado os
mecanismos biológicos que ligam sobrepeso e obesidade
a essas doenças.
REFERÊNCIAS
1.World Health Organization. Obesity and overweight [internet].
2003 [Disponível em:<http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/>. Acesso em 20/8/2010.
2.World Health Organization. 2006. Disponível em: <http://
www,who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html>.
Acesso em 30/6/2010.
3.Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística [internet]. Pesquisa
de Orçamento Familiar - Antropometria e estado nutricional de
crianças, adolescentes e adultos no Brasil. 2008/2009 Disponível em: http://www.ibge.gov.br/home/presidencia/noticias/
noticia_visualiza.php?id_noticia=1699. Acesso: 1/2/2011.
4.Siqueira RS, Monteiro CA. Amamentação na infância e obesidade
na idade escolar em famílias de alto nível socioeconômico. Rev
Saúde Pública. 2007;41(1):5-12.
5.Arslan AA, Helzlsouer KJ, Kooperberg C, Shu XO, Steplowski
E, Bueno-de-Mesquita HB, et al. Anthropometric measures,
body mass index, and pancreatic cancer. Arch Intern Med.
2010;170(9):791-802.
6.Harriss DJ, Atkinson G, George K, Cable NT, Reilly T, Haboubi
N, et al. Lifestyle factors and colorectal cancer risk (1): systematic review and meta-analysis of associations with body mass
index. Corectal Dis. 2009;11(6):547-63.
7.Mattew A, George PS, Ildaphone G. Obesity and kidney cancer
risk in women: a meta-analysis (1992-2008). Asian Pacific J
Cancer Prev. 2009;10(3):471-8.
8.Ildaphonse G, George PS, Mathew A. Obesity and kidney cancer
risk in men: meta-analysis (1922-2008). Asian Pacific J Cancer
Prev. 2009;10(2): 279-86.
9.Yang P, Zhoug Y, Chen B, Wan HW, Jia GQ, Bai HL, et al.
Overweight, obesity and gastric cancer risk: results from a metaanalysis of cohort studies. Eur J Câncer. 2009;45(16):2867-73.
10.Brasil. Instituto Nacional de Câncer. INCA [internet].2009.
Disponível em:< http://www.inca.gov.br/estimativa/2010/>.
Acesso em: 30/7/2010.
11.Michels KB. Early life predictors of chronic disease. J Women’s
Health. 2003;12(2):157-61.
12.Susser ES, Lin SP. Schizophrenia after prenatal exposure to
the Dutch hunger winter of 1944-1945. Arch Gen Psychiatry.
1992;49(12):983-8.
13.Barker DJP. Fetal and infant origins of adult disease. BMJ.
1990;301(6761): 1111.
14.Lamb M, Dabelea D, Yin X, Ogden LG, Klingensmith GJ, Rewers
M, et al. Early-life predictors of higher body mass index in
healthy children. Ann Nutr Metab. 2010;56(1):16-22.
15.Touger L, Looker HC, Krakoff J, Lindsay RS, Cook V, Knowler
WC. Early growth in offspring of diabetic mothers. Diabetes
Care. 2005;28(3):585-9.
16.Pettitt DJ, Knowler WC, Bennett PH, Aleck KA, Baird HR.
Obesity in offspring of diabetic Pima Indian women despite
normal birth weight. Diabetes Care. 1987;10(1):76-80.
17.Bouchard C. Childhood obesity: are genetic differences involved?
Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1494-501.
18.Sewell MF, Huston-Presley L, Super DM, Catalano P. Increased
neonatal fat mass, and not lean body mass is associated with
maternal obesity. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(4):1100-3.
19.Whitaker RC. Predicting preschooler obesity at birth: the
role of maternal obesity in early pregnancy. Pediatrics.
2004;114(1):29-36.
Rev Bras Nutr Clin 2012; 27 (2): 124-31
130
Obesidade infantil como fator de risco para câncer na vida adulta: evidências atuais
23.Xu H, Barnes GT, Yans Q, Tan G, Yang D, Chou CL, et al.
Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. Gastroenterology.
2003;112(12):1821-30.
20.Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and
insulin resistance. Gastroenterology. 2007;132(6):2169-80.
21.Ramsay JE, Ferrell WR, Crawford L, Wallace AM, Greer IA,
Sattar N. Maternal obesity is associated with dysregulation of
metabolic, vascular and inflammatory pathways. J Clin Endocrinol Metab. 2001;87(9):4231-7.
22.Catalano PM, Hoegh M, Minium J. Adiponectin in human
pregnancy: implications for regulatin of glucose and lipid
metabolism. Diabetologia. 2006;49(7):1677-85.
23.Radaelli T, Varastehpour A, Catalano P, Hauguel-de-Mouzon S.
Gestacional diabetes induces placental genes for chronic stress
and inflammatory pathways. Diabetes. 2003;52(12):2951-8.
24.Catalano PM, Ehrenberg HM. The short- and long-term implications of maternal obesity on the mother and her offspring.
BJOG. 2006;113(10):1126-33.
25.Radaelli T, Lepercq J, Varastehpour A, Basu S, Catalano
PM, Hauguel-de-Mouzon S. Differential regulation of genes
for fetoplacental lipid pathways in pregnancy with gestational and type 1 diabetes melitus. Am J Obstet Gynecol.
2009;201(2):209-10.
26.Olson CM, Strawderman MS. Maternal weight gain during
pregnancy and child weight at age 3 years. Matern Child Health
J. 2009;13(6):839-46.
27.Rückinger S, Kries RV. Breastfeeding and reduced risk of childhood obesity: will randomized trials on breastfeeding promotion give the definite answer? Am J Clin Nutr. 2009;89(2):653-5.
28.Koletzko B, Von Kries R, Closa R, Escribano J, Sclaglioni S,
Giovannini M, et al. Can infant feeding choices modulate later
obesity risk? Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1502-8.
29.Bosma JF, Hepburn LG, Josell SD, Baker K. Ultrasound
demonstration of tongue motions during suckle feeding. Dev
Med Child Neurol. 1990;32(23):223-9.
30.Rodriguez-Palmero M, Koletzko B, Kunz C, Jensen R.
Nutritional and biochemical properties of human milk: II.
Lipids, micronutrients, and bioactive factors. Clin Perinatol.
1999;26(2):335-59.
31.Mennella JA, Jagnow CP, Beauchamp GK. Prenatal and postnatal
flavor learning by human infants. Pediatrics. 2001;107(6):E88.
32.Koletsko B, Broekaert I, Demmelmair H, Franke J, Hannibal
I, Oberle D, et al. Protein intake in the first year of life: a risk
factor for later obesity? The E.U. childhood obesity project.
Adv Exp Med Biol. 2005;569: 69-79.
33.Alexy U, Kersting M, Sichert-Hellert W, Manz F, Schöch G.
Macronutrient intake of 3- to 36-month-old German infants and
children: results of the DONALD Study. Dortmond Nutritional
and Anthropometric Longitudinally Designed Study. Ann Nutr
Metab. 1999;43(1):14-22.
34.Hoppe C, Udam TR, Lauritzen L, Molgaard C, Juul A, Michaelsen KF. Animal protein intake, serum insulin-like growth
factor I, and growth in healthy 2.5-y-old Danish children. Am
J Clin Nutr. 2004;80(2):447-52.
35.Hauner H, Wabitsch M, Zwiauer K, Widhalm K, Pfeiffer EF.
Adipogenic activity in sera from obese children before and
weight reduction. Am J Clin Nutr. 1989;50(1):63-7.
36.Hoppe C, Molgaard C, Thomsen BL, Juul A, Michaelsen KF.
Protein intake at 9 mo of age is associated with body size but
not with body fat in 10-y-old Danish children. Am J Clin Nutr.
2004;79(3):494-501.
37.Koletsko B. Early nutrition and its later consequences: new
opportunities. Adv Exp Med Biol. 2005;565:1-12.
38.Singhal A, Lanigan J. Breastfeeding, early growth, and later
obesity. Obes Rev. 2007;8(suppl 1):51-4.
39.Harder T. Duration of breastfeeding and risk of overweight: a
meta-analysis. Am J Epidemiol. 2005;162(5):397-403.
40.Li R, Fein SB, Grummer-Strawn LM. Association of breastfeeding intensity and bottle-emptying behaviors at early infancy
with infant’s risk for excess weight at late infancy. Pediatrics.
2008; 122(suppl 22):77-84.
41.Baird J. Being big or growing fast: systematic review of size and
growth in infancy and later obesity. BMJ. 2005;331(7522):929.
42.Daviglus ML, Liu K, Yan LL. Relation of body mass index in
young adulthood and middle age to medicare expenditures in
older age. JAMA. 2004;292(22):2743-9.
43.Silventoinen K, Kaprio J. Genetics of tracking of body mass index
from birth to late middle age: evidence from twin and family
studies late middle age: evidence from twin and family studies.
Obes Facts. 2009;2(3):196-202.
44.Kelly B, Halford JC, Boyland EJ, Chapman K, Bautista-Castaño
I, Berg C, et al. Television food advertising to children: a global
perspective. Am J Public Health. 2010;100(9):1730-6.
45.Lee YS. Consequences of childhood obesity. Ann Acad Med.
2009;38(1):75-81.
46.Maffeis C, Moghetti P, Grezzani A, Clementi M, Gaudino R, Tatò
L. Insulin resistance and the persistence of obesity from childhood
into adulthood. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):71-6.
47.Instituto Nacional de Câncer. INCA [internet]. 2010. Disponível em:
<http://www.inca.gov.br/estimativa/2010>. Acesso em: 10/8/2010.
48.Instituto Nacional de Câncer. INCA [internet]. 2010. Disponível em:
<http://wps/wcm/connect/tiposdecancer>. Acesso em: 10/8/2010.
49.Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Epidemiological and molecular mechanisms aspects linking obesity and
cancer. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(2):213-26.
50.Wajchenberg B. Subcutaneous and visceral adipose tissue:
their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev.
2000;21(6):697-738.
51.Giovannucci E. Nutrition, insulin, insulin-like growth factors and
cancer. Horm Metab Res. 2003;35(11-12):694-704.
52.Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer.
2004;4(8):579-91.
53.Key TJ, Allen NE, Verkasalo PK, Banks E. Energy balance and
cancer: the role of sex hormones. Proc Nutr Soc. 2001;60(1):81-9.
54.Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MA. Obesity, endogenous
hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(12):1531-43.
55.Rajala MW, Scherer PE. The adipocyte – at the crossroads of
energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology. 2003;144(9):3765-73.
56.Furukawa S, Fujita T, Shimabukuru M, Iwaki M, Yamada Y, Nakajima Y, et al. Increase oxidative stress in obesity and its impact
on metabolic syndrome. J Clin Invest. 2004;114(12):1752-61.
57.Hussain SP, Hofseth LJ, Harris CC. Radical causes of cancer. Nat
Rev Cancer. 2003;3(4):276-85.
58.Ceschi M, Gutzwiller F, Moch H, Eichholzer M, Probst-Hensch
NM. Epidemiology and pathophysiology of obesity as a cause
of cancer. Swiss Med Wkly. 2007;137(3-4):50-6.
Local de realização do trabalho: Instituto Nacional do Câncer – Rio de Janeiro – Ministério da Saúde, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Rev Bras Nutr Clin 2012; 27 (2): 124-31
131