Carcinogenese e nutrigenética

Carcinogenese e nutrigenética
PROF. RENATA TORRES ABIB BERTACCO
FACULDADE DE NUTRIÇÃO - UFPEL
Plano de aula:
Conceito;
Crescimento Celular;
Carcinogênese;
Atividade 1.
Nutrigenética do câncer;
Atividade 2.
O que é câncer?
Como desenvolvemos câncer?
Quais fatores estão envolvidos na
formação do câncer?
Por que há metástases?
Por que o indivíduo pode morrer de
câncer?
Como a nutrigenética pode beneficiar no
tratamento do câncer?
O que é cancer?


Câncer ou tumor maligno:

Conjunto de + de 100 doenças, que têm em comum o crescimento desordenado de
células;

perda do controle da divisão celular;

Tendem a invadir tecidos e órgãos vizinhos (metástases).
A OMS estimou, para 2030, 27 milhões de novos casos de câncer e 75 milhões de
pessoas vivendo com a doença.
Tumor benigno


Neoplasias benignas ou tumores benignos :

crescimento organizado, geralmente lento, com limites bem nítidos, células semelhantes ao
seu tecido original.

Apesar de não invadirem tecidos vizinhos, podem comprimir órgãos e tecidos adjacentes.

Ex: lipoma (tecido gorduroso), mioma (tecido muscular liso) e adenoma (glândulas)
Células normais:

crescem, multiplicam-se e morrem de maneira ordenada (a proliferação celular não implica
necessariamente presença de malignidade
Tipos de crescimento
Controlado: Aumento localizado e autolimitado do nº de células, causado
por estímulos fisiológicos ou patológicos. O efeito é reversível após o término
dos estímulos que o provocaram.
Ex: hiperplasia (proliferação fisiológica), metaplasia (conversão de tipo celular) e
a displasia (maturação anormal).
Não controlado: Massa anormal de tecido, cujo crescimento é quase
autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término dos estímulos
que o provocaram.
Ex: neoplasias (na prática denominadas tumores).
Tipo de tumor
Não invasivo ou in situ:
Invasivo
- 1º estágio em que o câncer pode
ser classificado.
- invadem outras camadas celulares
do órgão
- Células cancerosas estão somente
na camada de tecido na qual se
desenvolveram e ainda não se
espalharam para outras camadas do
órgão de origem.
- ganham a corrente sanguínea ou
linfática e têm a capacidade de se
disseminar para outras partes do corpo
 metástases.
- Maioria curável se for tratada antes
de progredir para a fase invasiva.
Tipos mais incidentes no Brasil

Câncer de próstata

Câncer de mama

Câncer de pulmão

Câncer de cólon e reto (intestino)

Câncer de estômago

Câncer do colo do útero

Câncer da cavidade oral (boca)

Câncer de esôfago

Leucemias

Câncer de pele não melanoma

Câncer de pele do tipo melanoma
Tipos por faixa etária
O câncer apresenta um padrão biológico diferente quando ocorre em
crianças e em adultos:
Adultos  envolve predominantemente tecido epitelial (por ser de alta
proliferação e assim mais suscetível à mutações)
Crianças e adolescentes  maior suscetibilidade a mutações em tecidos
em crescimento, como ósseo, muscular, sistema nervoso, medula, sistema
linfocitário.
Por que vem aumentando os números
de casos no Brasil?

Maior exposição a agentes cancerígenos  industrialização,
alimentação, agrotóxicos, fatores ambientais (agentes químicos, físicos e
biológicos)

Prolongamento da expectativa de vida (envelhecimento pop.);

Aprimoramento dos métodos para diagnosticar o câncer.

Melhoria da qualidade e do registro da informação.
Tipos de cancer x condições
socioeconômicas
↑ incidência de cânceres associados ao melhor nível socioeconômico –
mama, próstata e cólon e reto
↑ incidência de tumores associados a condições sociais menos favorecidas
– colo do útero, estômago, cabeça e pescoço.
Carcinogênese
O mecanismo de carcinogênese é resultado de diversas alterações nos
genes que atuam direta ou indiretamente no controle do ciclo celular:
Oncogenes e supressores de tumor  Controlam diretamente a proliferação
celular;
Genes de Reparo  Controlam as taxas de mutações (ex: p53 – apoptose
celular);
Carcinogênese

Acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula
cancerosa se prolifere e dê origem a um tumor visível.

Determinada pela exposição a agentes cancerígenos, em uma dada
frequência e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser
consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou
dificultam a instalação do dano celular.
Esse processo é composto por três estágios:

Iniciação

Promoção

Progressão
Iniciação
É o primeiro estágio da carcinogênese.
As células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que
provocam modificações em alguns de seus genes.
As células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é
possível se detectar um tumor clinicamente.
Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo
grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
Iniciação

Agente oncoiniciador - é capaz de provocar diretamente o dano
genético das células, iniciando o processo de carcinogênese. Exemplo:
benzopireno, um dos componentes da fumaça do cigarro e alguns vírus
oncogênicos, entre outros.

Agente oncopromotor - atua sobre as células iniciadas, transformando-as
em malignas.

Agente oncoacelerador - caracteriza-se pela multiplicação
descontrolada e irreversível das células alteradas. Atua no estágio final
do processo.
Promoção

É o segundo estágio da carcinogênese.

As células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito
dos agentes .

A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e
gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e
continuado contato com o agente cancerígeno promotor.

A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes
interrompe o processo nesse estágio.
Progressão

É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação
descontrolada e irreversível das células alteradas.

Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das
primeiras manifestações clínicas da doença.

O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes
que atuam nos três estágios da carcinogênese.
Evolução do tumor


A evolução do tumor maligno depende:

Da velocidade do crescimento tumoral.

Do órgão onde o tumor está localizado.

De fatores constitucionais de cada pessoa.

De fatores ambientais etc.
Os tumores podem ser detectados em diferentes fases:

Fase pré-neoplásica (antes da doença se desenvolver).

Fase pré-clínica ou microscópica (quando ainda não há sintomas).

Fase clínica (apresentação de sintomas).
Fatores Epigenéticos

Hormônios;

Poluição;

Vírus;

radiação(Raios X, raios gama,
radiação ionizante e ultravioleta(UV));

Substâncias químicas (bromouracila,
acridina, brometo de etídio,
benzopireno...);

Tabaco...

Aflatoxina
 Aminas aromáticas (produção de
corantes orgânicos)
 Tricloroetileno (desengordurar peças
metálicas)
 Arsênio e cádmio
 Benzopireno (fumaça de cigarro)
 Carbamatos (pesticidas, espumas,
fármaco utilizado na Doença de
Alzheimer)
 Naftilamina (fumaça de cigarro e
indústria de corantes)
Atividade 1:

Qual a diferença entre tumor maligno e benigno?

Por que mesmo o tumor benigno deve ser tratado na maioria
dos casos?

Como ocorre, resumidamente o processo de carcinogênese

Identifiquem, individualmente, a quais fatores epigenéticos
você está exposto diariamente.
Nutrigenética
Introdução

A maioria dos cânceres (90%) está relacionada às mutações somáticas e fatores
ambientais.

Novas tecnologias (genômica, a proteômica e a nanotecnologia), permitem monitorar
milhares de moléculas envolvidas em vias-chave e avaliar a influência de certos
nutrientes e alimentos sobre este processo

A atividade e expressão de algumas células do sistema imunológico, que tem função de
reconhecimento e destruição de células malignas, como linfócitos, macrófagos e células
destruidoras naturais (natural killer) podem ser moduladas por fatores nutricionais.
Alterações epigenéticas

Alterações epigenéticas que contribuem para “defeitos” celulares:

silenciação de enzimas de detoxificação

genes supressores de tumor

reguladores do ciclo celular

genes de reparo do DNA

indutores de apoptose, receptore nucleares, fatores de transcrição

modificação de histonas e acetilação ou metilação de proteínas não histonas
como a p53, NF-kB, e a chaperona HSP90
Nutrição x epigenética

Embora a Nutrição tenha tido avanços significativos nesta área,
ainda pouco se sabe sobre a influência dos nutrientes sobre o
desenvolvimento do câncer.

Muitos fatores podem influenciar neste processo, por exemplo,
o perfil genético de cada indivíduo, fatores epigenéticos, como
a metilação do DNA e modificações em histonas (acetilação,
metilação, fosforilação, ubiquitinação...)
Tópicos a serem abordados
Recapitulação de conceitos em genética
Estresse oxidativo
Nutrigenética
Atividade
Recapitulação de conceitos

Célula humana: 23 pares de cromossomos homólogos (1 da mãe e 1 do pai)

Gene: unidade funcional do cromossomo

Expressão gênica: síntese proteica a partir do gene (transcrição  tradução)

Introns: regiõs que não devem ser traduzidas, removidas através de splicing. Éxons:
regiões que permanecem.

Mecanismos epigenéticos acetilação e metilação de DNA (controle da expressão
gênica)
Conceitos

Nutrigenômica:


Nutrientes e CBAs:


estuda os efeitos dos nutrientes e compostos bioativos de alimentos (CBA)
sobre a expressão gênica.
ligação direta a fatores de transcrição (receptores) ativação de vias de
sinalização celular; modificações epigenéticas (metilação e acetilação de
histonas).
SNP: polimorfismo de um único nucleotídeos (uma mudança de base)
Estresse oxidativo

Espécies reativas que reagem com DNA e RNA  envelhecimento, DCV
e câncer.

Antioxidantes endógenos e exógenos

Compostos antioxidantes da dieta

Polimorfismos nos genes que codificam as enzimas antioxidantes

Variações genéticas  absorção, metabolismo, distribuição e eliminação
de antioxidantes exógenos
Nutrientes

Nutrientes e CBA  atuam em diversas vias de sinalização que estão
desreguladas no processo carcinogênico, interferindo na
metabolização de carcinógenos, nas vias de reapro do DNA, na
progressão do ciclo celular e apoptose.

Vitaminas, folato, selênio, zinco, w-3 e w-6...
Vitamina C

Absorvida no instestino delgado através do transportador tipo 1, codificado pelo gene
SLC23A1, expresso em túbulos renais.

O transportador tipo 2, codificado pelo gene SLC23A2 é encontrados em vários tecidos
(cérebro, pulmão, fígado e músculo).

Polimorfismos no gene SLC23A1 foram encontrados na população, e isso pode explicar
as diferentes concentrações de vitamina C circulante entre indivíduos em resposta a
vitamina C da dieta e com isso maior sucetibilidade a determinados tipos de câncer.

Em metanálise recente foi mostrado que quanto maior a concentração de vitamina C,
menor o risco de câncer de esôfago.
Association between dietary vitamin C intake and
risk of esophageal cancer: A dose–response metaanalysis, 2016
Vitamina E

Grande variãção nos níveis de vitamina E circulante entre indivíduos. Há uma
correlação fraca entre ingestão e concentrações circulantes.

Aproximadamente 22% da variabilidade encontrada se deve a genes-chave. Uma
mutação no gene TTPA está associada a deficiência de Vitamina E.

Estudo dessas variações podem identificar quem melhor se beneficiaria de uma
suplementação.

Em crianças com leucemia, a suplementação de vitamina E associada a Nacetilcisteina reduziu complicações hematológicas.

A suplementação com vitamina E também mostrou-se eficaz contra o câncer gástrico.
Vitamin intake reduce the risk of gastric cancer:
meta-analysis and systematic review of randomized
and observational studies, 2014.
Vitamina D

Sintetizada na pele (sol) ou adquirida pela dieta. No fígado é convertida
a 25(OH)D3, que por sua vez é convertida a calcitriol no rim (regula
transporte de cálcio e mineralização óssea)

O calcitriol exerce sua atividade por meio da modulação da transcrição
gênica pela ligação com o receptor de vitamina D, formando um
dímero. Este complexo migra para o núcleo e liga-se na região
promotora de genes específicos.

Principais polimorfismos do receptor: FokI e BsmI  maior risco de
desenvolvimento de câncer (mama e próstata)
Folato

baixa ingestão de folato pode aumentar o risco de câncer 
diminuição no número de grupamentos metila, causando a
incorporação de uracila ao DNA. A deficiência de
nucleotídeos adequados compromete o sistema de reparo do
DNA.

Indivíduos com deficiência de folato tem maior chance de
desenvolver câncer. Polimorfismo no gene MTHFR C677T está
associado ao câncer de pulmão.
Folate pathway gene MTHFR C677T polymorphism
and risk of lung cancer in Asian populations, 2014
Folato
Sabe-se que existem de 50 a 100 genes envolvidos direta ou indiretamente no
metabolismo do folato, incluindo os de receptores, de proteínas ligantes e de
enzimas.
O polimorfismo na metilenetertrahidrolato redutase (MTHFR), que substitui
C por T no nucleotídeo 677, é o mais comum nas vias metabólicas do folato.
Este polimorfismo, que ocorre em 5-20% da população, resulta na redução nos
níveis de folato circulante no plasma, e consequentemente no aumento do risco
de câncer.
Selênio

Cofator da GPx (manutenção do estado redox);

Indivíduos que tiveram sua dieta suplementada com selênio
apresentaram menor incidência de câncer de pulmão, cólon e
próstata.

Metilselenol, produto do seu metabolismo, é sugerido como
principal responsável pelo efeito anticarcinogênico.

Em células de câncer de mama, o tratamento com ácido
metilselenínico, causou inibição da proliferação celular ao
diminuir a expressão de genes relacionados a progressão do
ciclo (cdk4 e ciclina A e B), e aumentar a expressão de
GADD153 (induz apoptose).
Selênio
Revisão recente sobre selênio e câncer de próstata sugere que este efeito esteja relacionado à
dependência da GPX a este mineral.
Ao analisar a frequência de polimorfismos do gene da GPX (leucina ou prolina no códon 198),
verificou-se que o alelo que continha leucina é menos responsivo à suplementação de selênio.
polimorfismos no gene da p53 e da glutationa S transferase (GSTP1) predispõe o indivíduo a
maior risco de câncer de esôfago, principalmente aos que tem baixo consumo deste mineral.
Estudos populacionais indicam que a maior concentração de Se a menor incidência de câncer
epiteliais.
Zinco

Perda da homeostase desse nutrientes tem sido
relacionada ao desenvolvimento e progressão de
alguns tipos de câncer. Compõe a enzima SOD
(manutenção do estado redox).

Liga-se também ao fator de transcrição MTF-1,
induzindo a expressão de metalotioneína,
responsável por detoxificar radicais livres.

Altos níveis séricos pode ser protetor para câncer
gástrico.
Dietary intake of Zinc, serum levels of Zinc and risk of
gastric cancer: A review of studies, 2015.
Ômega 3 e 6

O ômega 3 apresenta papel crucial nas fases de iniciação,
progressão e metástase do câncer, por modular a
replicação, controle de ciclo e morte celular.

Sua propriedade anti-inflamatória controlam a expressão de
genes de receptores inflamatórios, como os PPARs, e genes
da ciclo-oxigenase-2.

Em associação com o zinco, o DHA aumenta desacetilação,
metilação e fosforilação de histonas. A utilização de w-3 tem
sido associado a efeitos benéficos na terapêutica de diversos
tipos de câncer, incluindo câncer de pele não melanoma.

Lembrando do balanço que deve existir entre w-3 e w-6 (4:1).
Potential Benefits of Omega-3 Fatty Acids in NonMelanoma Skin Cancer. 2016.
Probióticos
Os probióticos, prebióticos e simbióticos também têm
sido apontados como possíveis fatores protetores contra o
câncer de colon.
Uma revisão publicada recentemente descreve a ação de
alguns metabólitos da microbiota intestinal, como ácidos
orgânicos, bacteriocinas e peptídeos sobre a regulação da
proliferação e diferenciação celular, apoptose,
inflamação, angiogênese e metástases, e considera estas
interações alvos promissores na prevenção do câncer de
colon.
Conclusão
Ainda há pouca evidências com base populacional.
Para o futuro, espera-se que a suplementação e a
ingestão dietética adequada possam ser baseadas no
genótipo individual, e que esta possa servir como
tratamento e prevenção de vários tipos de câncer.
Alimentos e câncer:
atualidades
Atividade de fixação

Como a nutrigenética pode auxiliar na prevenção do
cancer futuramente?

Como um nutriente pode prevenir a carcinogênese?

Faça uma tabela resumida com os alimentos ou
nutrientes, gene alvo e tipo de cancer que já se tenha
alguma associação.
Referências
BRASIL. Ministério da Saúde. Departamento de Informática do SUS.
Estimativa 2012: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2011. 118p.
Disponível em: http://www1.inca.gov.br/estimativa/2012
ABC do Câncer – INCA
Livro: Garófolo, A. Nutrição clínica, funcional e preventiva aplicada à oncologi.
2012. Ed Rubio.
Livro: Dal Bosco, S.M. , Genro, J.P. Nutrigenética e |Implicações na Saúde
Humana. Ed Atheneu, 2014.
[email protected]
Aula e materiais complementares
disponíveis em:
http://wp.ufpel.edu.br/renataabib/
Obrigada!