Principio da interaçao farmaco receptor - ICB

Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Descrição Quantitativa do Efeito de
um Fármaco
Como explicar a observação
empírica de quanto maior a
dose, maior o efeito
observado?
Compreender e quantificar os
efeitos produzidos pelos
fármacos
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
1)  Lei de Ação das Massas – Langley (1878)
Efeito resultava da interação fármaco-célula
2) Teoria da Ocupação – Clark (1920)
O efeito de um fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores
ocupados. O efeito máximo só seria alcançado quando todos os receptores
fossem ocupados.
0% de ocupação – 0% de efeito
100% de ocupação – 100% de efeito ou efeito máximo
Fração intermediária de receptores ocupados – efeito intermediário
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
K1
Fármaco + Receptor
Fármaco-Receptor
Efeito
K2
[DR] = [R]total x [D]
kd + [D]
[E] = [E]máximo x [D]
CE50 + [D]
Onde kd = constante de dissociação fármaco-receptor e CE50 é a concentração
do fármaco que produz 50% do efeito máximo
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Entretanto a teoria de Clark não explicava porque
alguns fármacos nunca produziam efeitos máximos,
mesmo que todos os receptores estivesses ocupados
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
1)  Lei de Ação das Massas – Langley (1878)
2) Teoria da Ocupação – Clark (1920)
3) Atividade Intrínseca (α) – Ariens (1954) – introduz o conceito de atividade
intrínseca – capacidade do fármaco de se ligar ao receptor, ativá-lo e de
desencadear uma resposta.
Agonista: ligante que se acopla a um receptor e produz um efeito (ex: histamina)
Antagonista: ligante que se acopla a um receptor e não produz efeito (ex: antihistamínicos)
Agonista Inverso: ligante se liga ao receptor e causa uma redução do nível de
ativação constitutiva - beta carbolinas e sistema benzodiazepinico
α  - Emáx Fármaco x
Emáx Agonista total
α  = 1 – agonista total
α  = 0 – antagonista
0 < α <1 – agonista parcial
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
1)  Lei de Ação das Massas – Langley (1878)
2) Teoria da Ocupação – Clark (1920)
3) Atividade Intrínseca (α) – Ariens (1954)
4) Eficácia Intrínseca (Sthephenson, 1956, Furchgott, 1966, Kenakin, 1987) –
Evolução do conceito anterior de atividade intrínseca – eficácia
intrínseca – depende de características do fármaco e do tecido
K1
F+R
ε
DR
E
K2
E = f x ε x [R] x [F]
Kd x [F]
Onde:
E = Efeito
f = Característica do tecido
ε = Eficácia intrínseca – característica do ligante
[R] = densidade de receptores (característica do tecido)
[F] = concentração do ligante
Kd = constante de dissociação do fármaco
Ariens e Furchgott são diferentes – é possível que 2 agonistas tenham atividade intrínsecas iguais
e diferentes eficácias
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Receptores de Reserva:
Em alguns tecidos, agonistas com grande eficácia podem produzir efeito máximo
mesmo que somente uma fração dos receptores seja ocupada.
Consequência: Não-linearidade entre ocupação dos receptores e efeito
CE50 < Kd
Representação Gráfica:
• Curva concentração x Efeito
• Curva log concentração x Efeito
Representação Gráfica:
• Curva concentração x Efeito
• Curva log concentração x Efeito
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Análise de curvas dose-resposta graduais
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Curvas dose-resposta graduais
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Curvas dose efeito graduais
Potência: a potência designa a concentração (CE50) ou dose (DE50) de um
fármaco necessária para produzir 50% do efeito máximo.
Eficácia: está relacionada ao efeito máximo
Inclinação da curva: dá informações a respeito da ligação do fármaco ao receptor
DE50 = DOSE DO FÁRMACO QUE PRODUZ 50% DO EFEITO MÁXIMO – DOSE – ENSAIOS “ IN VIVO”
CE50 – CONCENTRAÇÃO DO FÁRMACO QUE PRODUZ 50% DO EFEITO MÁXIMO CONCENTRAÇÃO – ENSAIOS “ IN VITRO”
MAIOR POTÊNCIA- O COMPOSTO QUE POSSUIR MENOR DE50 OU CE50
UM FÁRMACO PODE SER MENOS POTENTE, PORÉM PODE SER MAIS EFICAZ
B
EFEITO
A
DE50A
DE50B
LOG DOSE
DE50 A< DE50B
LOGO A É MAIS POTENTE QUE B
EFEITO MÁXIMO DE B > EFEITO MÁXIMO A LOGO B É MAIS EFICAZ QUE A
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Tipos de Antagonismo
Antagonismo: O efeito de um fármaco é diminuído ou abolido pela presença de outro fármaco
Classificação: Antagonismo Superável e Não-Superável
Superável: A inibiçao exercida pelo antagonista é vencida quando se aumenta suficientemente a
concentração do agonista
Característica da Representação Gráfica nessa situação:
•  Ocorre deslocamento da curva para a direita
•  Ocorre manutenlção do Efeito Máximo
•  Aumento da CE50
Possível Mecanismo Molecular envolvido: antagonismo competito reversível
Não-Superável: a inibição exercida pelo antagonista não é vencida mesmo quando se aumenta
suficientemente a concentração do agonista.
Característica da representação gráfica nessa situação:
• 
Não ocorre deslocamento da curva para a direita
• 
↓ E máx
• 
CE50 – manutenção ou aumento
Possíveis mecanismos moleculares envolvidos:
1) Antagonismo competitivo irreversível – fenoxibenzamina – antagonista irreversível dos receptores
alpha adrenérgicos
2) Antagonismo não-competitivo – antagonismo alostérico (antagonista se liga em outro sítio que não
seja aquele do agonista e gera modificação conformacional do sítio ativo que perde a afinidade
pelo ligante).
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Outros tipos de antagonismo:
Químico: um fármaco pode antagonizar as ações de um segundo fármaco
ligando-se a ele e inativando-o. Ex: protamina e heparina
Fisiológico: dois agonistas influenciam o mesmo fenômeno em direções opostas
Ex: insulina combate os efeitos hiperglicêmicos dos glicocorticóides
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Acoplamento Receptor-Efetor
Modelo Estático: Chave e Fechadura (desuso)
Modelo Dinâmico: ligação levaria a mudança conformacional do
receptor e desencadearia uma cascata de eventos que levaria a um
efeito.
1) Modelo do Ajuste Induzido - a ligação acontece e gera uma
mudança conformacional do receptor. Uma parte de sua estrutura ativa
outras proteínas intracelulares, ou abre canal iônico, etc.
Torna-se ativo em fução da ligação.
D+R
DR (inativo)
DR* (ativo)
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
2) Modelo dos dois estados
Hipótese: o receptor já preexiste sob a forma de 2 conformações
possíveis (uma majoritária e outra minoritária ativa), independente da
presença ou não do fármaco.
R (inativo)
R* (ativo)
RD (inativo)
RD* (ativo)
O fármaco pode ter afinidade para uma forma ou outra.
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Análise de curvas dose-resposta quantais
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Curvas dose-efeito quantais
Usada quando a resposta farmacológica for um evento tudo ou nada
Ex: prevensão de convulsões, arritmias ou morte.
Dose Mediana Eficaz: dose em que 50% dos indivíduos apresentam o efeito quantal
especificado (DE50)
Dose Tóxica Mediana: dose em que 50% dos indivíduos apresentam efeito tóxico
especificado (DT50). Se esse efeito for a morte – DL50.
Dose Tóxica Mínima (DT1)
Dose Efetiva Mínima (DE99)
Índice Terapêutico (IT) = margem de segurança de um fármaco utilizado para
produzir efeito especificado
IT = DL50 = DT1
DE50 CE99
IT pode ser considerado baixo quando se tem uma diferença menor que 2 vezes
entre os valores de DL50 e DE50, ou existe uma diferença menor que 2 vezes entre
as doses tóxicas (letais) mínimas e as doses efetivas mínimas no sangue.
Princípio da Interação Fármaco-Receptor
Curvas dose-efeito quantais