Newsletter: Vol. 03 – # 24 – Câncer de Pâncreas Familiar em Judeus

Volume 3
Número 24
31 de julho de 2005
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
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Uma
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publicação
semanal do Grup
Publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
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Câncer de Pâncreas Familiar em Judeus
Benedito Mauro Rossi
Departamento de Cirurgia Pélvica - Hospital do Câncer A.C. Camargo
LYNCH HT, DETERS CA, LYNCH JF, BRAND RE. FAMILIAL PANCREATIC CARCINOMA
IN JEWS. FAM CANCER 2004;3:233-240.
São diagnosticados 170.000 novos casos/ano de câncer de pâncreas (PC)
no mundo. Representam 2,1% dos casos de câncer. Nos Estados Unidos da
América, a incidência de câncer de pâncreas em 2003 foi de 30.700 casos,
com mortalidade de 30.000. Em Israel, em 2003, a incidência de câncer de
pâncreas foi de 554 casos, com 514 óbitos pela doença. Entre 80% e 90% dos
casos são irressecáveis, e como resultado o case-fatality ratio é 0,9. O risco de
câncer de pâncreas em países desenvolvidos é 1%.
É estimado que entre 5% e 10% dos tumores de pâncreas apresentem
padrão familiar. A taxa padronizada por idade da incidência de câncer de
pâncreas entre os judeus de Israel é 7,2 para o sexo masculino e 5,7 para o
sexo feminino; já a incidência do câncer de pâncreas entre os não-judeus de
Israel é 4 para o sexo masculino e 2,9 para o sexo feminino, demonstrando que
o câncer de pâncreas é um pouco mais freqüente entre os judeus. Esta revisão
apresenta os resultados de estudos sobre o câncer de pâncreas familiar e as
implicações para indivíduos judeus.
Ghadirian et al. em estudo caso-controle populacional verificaram que
7,8% dos pacientes com PC tinham antecedentes familiares de PC, enquanto
que 0,6% dos controles tinham antecedentes familiares de PC, representando
uma diferença 13 vezes superior.
Falk et al. em 1988 em estudo epidemiológico nos Estados Unidos
verificaram risco aumentado de PC em pessoas com um familiar de primeiro
grau com qualquer câncer (OR=1,86 95% CI=1,41-2,44) e alto risco de PC
em pessoas com um familiar de primeiro grau PC (OR=5,25 95% CI=2,08-
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13,21).
taxa mais elevada de PC em judeus Ashkenazi.
Em estudo italiano em 1994, Fernandez et al.
verificaram que o antecedente familiar de PC é
associado ao aumento do risco de PC, após ajuste
por por tabagismo, álcool, dieta e antecedentes
pessoais (OR=2,8 95% CI=1,3-6,3).
Além da maior freqüência de PC, estudos
observaram aumento na freqüência de mutação
no BRCA2. Goggins et al., em 1996, avaliaram
41 casos de PC aleatoriamente e identificaram
mutações de BRCA2 em quatro pacientes (~10%),
destas três eram germinativas e dois indivíduos
eram judeus Ashkenazi. A freqüência de
mutações germinativas em casos aparentemente
esporádicos é semelhante à observada nos
tumores de mama e ovário.
Bartsch et al. em uma revisão em 2003,
verificaram que o primeiro estudo sobre câncer
de pâncreas familiar foi publicado por Lynch et
al. em 1989, e atualizado em 1990 e 1996. O estudo
avaliou 18 probandos com câncer de pâncreas e
foram observadas características semelhantes
à população, sem padrão de associações com
outros carcinomas.
Hruban et al., em 1999, investigou as
características patológicas do PC. Verificaram
que algumas lesões ductais são precursoras
de PC, que apresentam as mesmas alterações
moleculares, tais como ativação de K-ras,
inativação de p16, p53, e raramente BRCA2. Este
estudo levou ao desenvolvimento de um modelo
no qual “pancreatic intraepithelial neoplasms”
(PanIN) progridem para adenocarcinoma
invasivo.
O PC pode estar associado com diversas
síndromes hereditárias de predisposição ao
câncer: 1) câncer colorretal hereditário sem
polipose (HNPCC), associado a mutações em
genes de reparo, especialmente o hMLH1 e o
hMSH2; 2) síndrome mama-ovário hereditário,
com mutações no BRCA2; 3) pancreatite
hereditária, associada a mutações no gene do
tripsinogênio catiônico; 4) síndrome de PeutzJeghers, relacionada a mutações no gene STK11;
5) síndrome do melanoma atípico familiar
(FAMMM), relacionada a mutações no CDKN2A;
e 6) câncer de pâncreas hereditário, com locus
de susceptibilidade identificado no cromossomo
4q32-34.
Feldman, realizou busca no MEDLINE e
identificou estudos que demonstravam uma
Em 2003, Hahn et al. avaliaram 26 famílias
européias com pelo menos dois familiares
de primeiro grau com PC e realizaram
seqüenciamento de DNA genômico (linfócito).
Identificaram cinco mutações germinativas em
BRCA2 (19% 95% CI=7%-39%). Estes autores
propuseram que mutações germinativas
no BRCA2 podem desempenhar um papel
importante no câncer de pâncreas familiar. No
entanto, dois estudos não identificaram mutações
no BRCA2 em famílias com PC mas sem história
de câncer de mama.
Naderi e Coach em revisão sobre BRCA2 e PC,
indicaram que grande parte dos pacientes com
PC e mutações em BRCA2 são judeus Ashkenazi,
e que apresentam PC em idade mais precoce, e
geralmente, não tem antecedentes familiares de
câncer de mama ou ovário.
Mutações específicas também foram avaliadas.
Figer et al. em 2001 avaliaram a presença da
mutação 6174delT no BRCA2 e predisposição à
câncer do trato gastrintestinal (exceto cólon) em
70 famílias de judeus Ashekenazi. Verificaram
aumento no risco de câncer de pâncreas (OR
28,4 95% CI=3,7-44,2), vias biliares (OR 28,4 95%
CI=2,9-277,2) e estômago (OR 5,2 95% CI=1,2-22).
Kiffmayer et al. em 2004 avaliaram a presença da
mutação 6174delT no BRCA2 em 39 pacientes
judeus Ashkenazi com câncer, sem antecedentes
familiares de câncer de mama ou pâncreas em
familiares de primeiro grau. Observaram quatro
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Câncer de Pânceas Familiar em Judeus
mutações germinativas (15% 95%CI 3%-24%).
Murphy et al., em 2002, estudaram 29 famílias
com três ou mais casos de PC, e em 5 encontraram
mutações germinativas em BRCA2, das cinco
mutações identificadas, três eram famílias de
judeus Ashkenazi com variante 6174delT.
Lal et al. avaliaram 102 casos de PC não
selecionados com questionário prospectivo de
antecedentes familiares (heredograma com 3
gerações) e pesquisaram mutação nos genes
BRCA1, BRCA2, MSH2, MLH1 e p16 nos pacientes
com antecedentes pessoais ou familiares de PC.
Nos 38 casos de risco alto/intermediário segundo
a história familiar foram identificadas mutações
em 5: um caso de mutação no p16 (I49S); um
caso de mutação no BRCA1 (5382insC) – família
Ashkenazi e três casos de mutação no BRCA2
(6174delT) também em famílias Ashkenazi.
O PC é uma doença com alta mortalidade,
assim a detecção precoce é um dos mecanismos
para a redução na mortalidade. A procura
de biomarcadores para identificação de
indivíduos sob risco, em conjunto com estudos
de heredograma pode levar ao diagnóstico
precoce.
Os autores referem que o acompanhamento de
pacientes sob risco apresenta muitas limitações,
pois não há método adequado e os achados
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de exames de imagem podem ser de doenças
benignas.
Sugerem a ultrassonografia endoscópica de
pâncreas anualmente, com inicio 10 anos antes
do caso mais jovem da família. Referem que o
exame deva ser realizado em conjunto com a
coleta de suco pancreático como parte de um
protocolo de pesquisa para o desenvolvimento
de potenciais marcadores tumorais.
Em razão da baixa freqüência do PC familiar
é mandatório o estabelecimento de registros. Nos
Estados Unidos o National Familial Pancreatic
Tumor Registry (NFPTR) e o Pancreatic Cancer
Genetic Epidemiology Consortium (PACGENE)
são exemplos de colaborações para o estudo do
PC. Há também registros na Europa: Europa
German National Case Collection for Familial
Pancreatic Cancer of the German Cancer
Foundation (FaPaCa) e European Registry of
Hereditary Pancreatitis and
Familial Pancreatic Cancer (EUROPAC). O
critério para inclusão no FaPaCa é a existência
de dois casos de PC em familiares de primeiro
grau confirmados histologicamente.
Os autores concluem que são necessárias
pesquisas adicionais para confirmar o excesso de
casos de PC em judeus e sua base molecular.
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