Câncer de cérebro - Glioblastoma multiforme

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Câncer de cérebro - Glioblastoma multiforme - Neuroblastoma
20/08/2007
José de Felippe Junior
“Na arte de curar, deixar de aprender é omitir socorro, e retardar tratamentos esperando maiores evidências científicas é ser cientista e
não médico”
JFJ
“Em primeiro lugar sempre a Medicina Convencional”
JFJ
“Se a Medicina Convencional não surtiu os efeitos desejados temos o direito e o dever de utilizar os recursos da Medicina Não
Convencional orientada por médicos”
JFJ
“Nunca devemos trocar uma Medicina pela Outra podemos sim complementá-la com Estratégias bem estudadas da Medicina
Complementar”
JFJ
“Na verdade a MEDICINA é uma só”
Vários Autores
“É do médico a responsabilidade do paciente”
Convenção de Helsinque
“Curar muitas vezes, aliviar e consolar sempre, desistir nunca”
Médicos Humanos
Introdução
O câncer é um desequilíbrio entre a proliferação celular e a diferenciação celular. É uma doença sistêmica, não é apenas algo localizado
crescendo desordenadamente, não é apenas o tumor visível.
O câncer só começa a existir em um terreno, em um organismo preparado para aceitá-lo. São pessoas que por muitos anos não
respeitaram as suas próprias células. Abusaram do fumo, do sal, das gorduras saturadas, dos carboidratos refinados, dos alimentos
enlatados, dos embutidos e dos defumados, se contaminaram com metais tóxicos e se intoxicaram com o medo, a inveja e a
depressão. As causas do câncer são múltiplas, o tratamento também deve ser múltiplo.
O câncer é a segunda grande causa de morte nos países economicamente estáveis, como Estados Unidos da América e grande parte
da Europa. Fatores carcinogênicos internos e externos, físicos e biológicos têm sido incriminados como agentes causais. Entretanto,
como em toda doença de fisiopatologia e fisiopatogenia não completamente conhecida, os cientistas estão à procura de parâmetros
mais concretos que possam explicar não somente a doença em si, mas também os possíveis fatores de prevenção e tratamento. As
células cancerosas são carne da nossa própria carne apenas um pouco diferentes e por assim serem lutam com as armas das nossas
próprias células normais para sobreviverem. Desta forma, elas apresentam aguçados todos os mecanismos de proliferação celular, de
proteção apoptótica e ainda não respeitam o território sagrado das células vizinhas, invadindo e tomando conta de novos territórios.
Entretanto as células normais estão em muito maior número e teriam condições de se defenderem se não tivessem sido pegas de
“surpresa” porque o hospedeiro, o ser humano constituído por elas, as maltratou contínua e ininterruptamente por muito tempo, até
que um grupo se rebelou e começou a viver por si só : o câncer ( Felippe – 2000 a 2005). Todos os mecanismos de sobrevivência das
células cancerosas já haviam sido adquiridos pelas células normais durante o processo evolutivo, com a finalidade de se manterem
vivas devido às condições desfavoráveis do meio ambiente pré-histórico. As células malignas lançam mão de todos esses mecanismos
adquiridos em milhões de anos de evolução, por um motivo muito sério, para sobreviverem. A quimioterapia e a radioterapia fatores
de agressão do mais alto grau desencadeiam e exacerbam esses mecanismos de sobrevivência e tornam as células que não
morreram, resistentes ao tratamento subseqüente. Devemos nos lembrar que as células cancerosas quando agredidas também
aumentam a geração de outras substâncias como o fator de transcrição nuclear NF-kappaB o qual também é um fator de
sobrevivência das células normais e que as células malignas sabem muito bem utilizar (Felippe – 2004 a 2007).
Dieta
O câncer é a segunda doença principal do planeta e está querendo passar para o primeiro lugar, mas felizmente cerca de 75% dos
casos podem ser prevenidos por alterações do estilo de vida, principalmente os que se referem à dieta. Na Ásia a incidência do câncer
de mama, de próstata e de colon é bem menor que na América do Norte, possivelmente pelo alto consumo de isoflavonas. Estudos
em animais corroborados por evidências epidemiológicas mostram forte relação entre o consumo de isoflavonas e o baixo índice de
câncer (Kennedy-1995, Valachovicova-2004 , Sarkar-2002-2004 , Park-2004).
A incidência de câncer de colon, de reto, de pâncreas, de mama, de endométrio e de próstata é 10 vezes maior na América do Norte,
Europa e Austrália quando comparada com a África e o Sul da Ásia (International Agency for Research on Cancer – 1997). Quando os
imigrantes destes países de baixo risco passam a viver nas áreas de alto risco aumenta a incidência dos cânceres acima mencionados
mostrando que o câncer possui mais relação com a alimentação e o ambiente que a pessoa vive do que com a própria genética.
Estudos epidemiológicos indicam que populações que consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 apresentam menor
incidência de câncer de mama, de próstata e de colon quando comparadas com populações que consomem menores quantidades
desses elementos (Hardman-2002). Existem evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau
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de malignidade do tumor (Hardman-2002-2004, Shahidi-2004 , Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005). O aumento da ingestão de
calorias na forma de carboidratos refinados, a baixa ingestão de frutas e vegetais, a hiperinsulinemia e os altos níveis dos IGFs (
Fatores de Crescimento Dependentes de Insulina) proporcionam maior risco de aparecimento de vários tipos de câncer (Giovannucci –
1999 , Augustin – 2002 , Kaaks - 1996). A ingestão de alimentos de elevado índice glicêmico, o aumento da carga glicêmica e a falta
de atividade física acarretam hiperinsulinemia a qual se associa ao aumento da incidência de vários tipos de câncer. A obesidade se
associa com hiperinsulinemia e aumento do risco de câncer. A gordura corporal total se correlaciona com câncer de mama, colo-retal,
próstata, endométrio e ovário (Albanes – 1990 , Schapira – 1990 , Russo – 1998). Já foi demonstrado o relevante papel da insulina no
carcinoma de mama (Castro – 1980 , Kaaks- 1996), no câncer de ovário (Beck - 1994) e em outros tipos. Inclusive no câncer
colo-retal, de estômago e de mama conseguiu-se detectar elevados níveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com
amostras de tecido controle sem câncer (Yam - 1996). A associação direta entre o índice glicêmico com o câncer colo-retal ou o
câncer de mama foi mostrado sem sombras de dúvidas em 3 estudos epidemiológicos ( Slattery – 1997 , Franceschi – 2001 ,
Augustin – 2001). Entretanto, as evidências apontam para uma associação mais ampla envolvendo outros tipos de câncer e
responsabilizando tanto o índice glicêmico, como a carga glicêmica ( McKeown-Eyssen – 1994 , Giovannucci – 1995-1999 , Bruning –
1992) .
Fatores de crescimento
Outro fator importante na grande maioria dos cânceres é o IGF-I. O sistema GH/IGF( Growth Hormone/ Insulin-Like Growth Factor )
desempenha papel crucial na carcinogênese humana. O sistema GH/IGF promove a progressão do ciclo celular (mitose), previne a
execução da apoptose, facilita a neoangiogênese tumoral, induz a invasão tumoral, assiste os oncogenes na transformação de células
benignas em malignas, dificulta a diferenciação celular e provoca resistência ao tratamento do câncer com a quimioterapia e a
radioterapia. Os IGFs e seus receptores estão envolvidos no desenvolvimento de vários tipos de câncer como : mama, próstata,
pulmão, colo-retal, endométrio, osteosarcoma, neuroblastoma, pâncreas, ovário e testículo (Sullivan – 1995 , Torestsky – 1996 ,
Sachdev – 2001 , Moschos – 2002 , Dupont – 2003 ). Vários estudos epidemiológicos têm sistematicamente apontado que o elevado
nível de IGF-I está associado com maior risco de desenvolvimento do câncer colo-retal, próstata, mama e pulmão. Citamos aqui em
ordem, 4 estudos de câncer colo-retal , 4 de próstata, 4 de mama e 1 de pulmão : Ma-1999 , Peters-2003 , Nomura-2003 ,
Palmqvist-2002 , Chan-1998 , Chokkalingam-2001 , Stattin-2000 , Shi-2001 , Hankinson -1998 , Kaaks-2002 , Toniolo-2000 ,
Krajcik-2002 , Yu-1999.
Potencial transmembrana da membrana citoplasmática
De fundamental importância é o fato já demonstrado por alguns pesquisadores sobre a relação entre o potencial transmembrana e a
proliferação celular. Guidon , Woodland, Clarence Cone e outros mostraram que a queda de potencial da membrana citoplasmática a
níveis inferiores a -15 milivolts , desencadeia a síntese de DNA e dispara a multiplicação celular : mitose. Normalmente o potencial
transmembrana das células está ao redor de - 20 a –90mv: células beta do pâncreas:-20mv, células gástricas:-50mv, células
hepáticas:-60 mv, neurônios:-70mv, células do músculo esquelético:-90mv e fibras miocárdicas:-90mv. Para Conway a ingestão de
uma dieta pobre em sódio e rica em potássio, diminui o sódio e aumenta o potássio dentro da célula e assim ativa a ATPase da bomba
de sódio/potássio, aumenta a quantidade de ATP disponível e polariza a célula, restaurando o potencial transmembrana ao normal. Em
outras palavras diminui a entropia e conseqüentemente aumenta o grau de ordem e informação do sistema termodinâmico aberto que
é a célula , normalizando a proliferação celular desordenada. Considera-se ideal do ponto de vista termodinâmico, um sódio plasmático
de 136-137 mEq/l e não 136 a 146 mEq/l (normal estatístico). O ideal do potássio é de 4,8 a 5 mEq/l e do magnésio, 2,2 a 2,4mEq/l.
Damadian e Cope, demonstraram aumento de sódio e diminuição de potássio intracelular em vários tipos de células cancerosas.
Também observaram diminuição da produção de ATP. Goldsmith e Damadian, estudando a ressonância do sódio-23 em quatro tipos de
células cancerosas e seis tipos de células normais constataram maior quantidade de sódio nas células cancerosas quando comparadas
com as células normais correspondentes. Soddi Pallares, cita o trabalho de Avioli e Raisz de 1980: “Quando o metabolismo celular está
alto (potencial transmembrana elevado e célula altamente polarizada), o meio intracelular é rico em magnésio, potássio e ATP. Quando
o metabolismo está baixo (potencial transmembrana diminuído e célula despolarizada), o meio intracelular é rico em cálcio e sódio e
pobre em ATP".
Potencial transmembrana da membrana mitocondrial
As mitocôndrias no câncer são hiperpolarizadas e conseqüentemente têm baixa fosforilação oxidativa e ambas alterações são
revertidas pelo dicloroacetato de sódio (DCA) Michelakis -2007). Foi estudado o potencial transmembrana mitocondrial (PTM) em três
linhagens de células malignas humanas: A549 (câncer de pulmão de células não pequenas), M059K (glioblastoma) e MCF-7 (câncer de
mama) e comparadas com três linhagens de células não cancerosas também humanas: células epiteliais de vias aéreas, fibroblastos e
músculo liso de artéria pulmonar (Bonnet e Michelakis – fev-2007). Todas células malignas apresentavam mitocôndrias
significantemente hiperpolarizadas (alto PTM) quando comparadas com as células normais. A incubação com DCA por 48 horas reverte
o estado hiperpolarizado das três linhagens malignas, isto é, os valores do PTM diminuem e retornam aos valores normais. O DCA não
altera o PTM das células normais. Lan Bo Chen em 1988, faz revisão do assunto e constata que 200 tipos / linhagens de células
derivadas de tumores humanos apresentavam potencial transmembrana mitocondrial elevado ( hiperpolarização ) : rins, ovário,
pâncreas, pulmão, córtex adrenal, pele, mama, próstata, cervix, vulva, colon, fígado, testículo, esôfago, língua , a grande maioria dos
adenocarcinomas, carcinoma de célula transicional, carcinoma epidermoide e melanoma. Temos exceções , isto é, tipos de células
malignas que não apresentam hiperpolarização da membrana mitocondrial: câncer de pulmão de pequenas células (oat cell) e
carcinoma pobremente diferenciado de colon.
Perigo dos antioxidantes : agrava o câncer e interfere com a quimioterapia
Com o passar dos anos e o conhecimento mais profundo das reações de oxido-redução têm surgido na literatura grande número de
trabalhos mostrando que, enquanto concentrações normais de GSH e de outros antioxidantes no intracelular protegem o DNA nuclear
das lesões provocadas pelas ERTO (espécies reativas tóxicas de oxigênio) e diminuem a prevalência do câncer, a presença de
quantidades normais de GSH e de outros antioxidantes no câncer já instalado provoca aumento da proliferação celular maligna,
diminuição da apoptose e facilita a neoangiogênese tumoral ( Felippe –1990-2001- 2004- 2005 ).
Temos que compreender muito bem que os antioxidantes protegem o DNA nuclear das lesões oxidativas e diminuem a prevalência do
câncer, funcionando como agentes preventivos. Entretanto, no câncer já instalado os antioxidantes protegem a célula cancerosa
enquanto que os agentes oxidantes promovem a lesão do DNA nuclear provocando a morte da célula maligna, funcionando assim
como agentes curativos. Aqui os antioxidantes seriam um verdadeiro desastre (Felippe –1994- 2004). O uso de antioxidantes em
doses exageradas pode inibir importantes mecanismos de defesa contra o câncer (Verhaegen - 1995, McGovan - 1996, Maxwell 1999, Salganik - 2001). Em 1996, Saintot na França já indicava que no câncer de mama a progressão tumoral e a presença de
metástases se associavam à maior concentração de vitamina E no soro concomitante com o menor nível sérico de peroxidação lipídica
atestada pelos baixos níveis de malondialdeído, marcador da presença de radicais livres. Assim sendo a progressão tumoral e a
presença de metástases se associou ao alto potencial antioxidante do soro destas pacientes. Em 1996 Schwartz mostrou que o
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aumento da atividade antioxidante em células transformadas aumentava a sua proliferação e advertiu que devemos conhecer muito
bem a farmacologia dos nutrientes antioxidantes antes de empregá-los no câncer. De fato, Salganik mostrou que o acetato de
alfa-tocoferol, potente agente antioxidante de membrana, inibe a geração de radicais livres em células do câncer de mama humano e
como conseqüência inibe também a apoptose dessas células malignas (Salganik – 2000). Muito importante e de grande valor prático é
o trabalho de Labriola, que constatou que os antioxidantes exógenos podem inibir a atividade da quimioterapia anticâncer nos seres
humanos. Quando os médicos prescrevem antioxidantes em excesso no intuito de diminuir os efeitos colaterais da quimioterapia pode
ocorrer interferência na eficácia desta estratégia (Labriola – 1999, Felippe – 2004). Muitos médicos na tentativa de amenizar os efeitos
colaterais da quimioterapia e da radioterapia prescrevem antioxidantes. Querem ajudar e acabam por dificultar o tratamento do câncer.
O autor se inclui nos médicos que prescreviam antioxidantes para minimizar o sofrimento causado pela quimioterapia. Nunca é tarde
para aprender. A ignorância é um pesado fardo que fica cada vez mais leve enquanto aprendemos. Lembremos que é o estilo de vida
saudável que diminui o risco de câncer e não o emprego de pílulas mágicas.
Perigo da Vitamina B1 - Tiamina: aumenta a produção de NADPH poderoso antioxidante intracelular
A tiamina pode agravar muitos tipos de câncer, justamente aqueles que utilizam amplamente a via das pentoses que é potente gerador
de agentes antioxidantes (NADPH) no meio intracelular durante o metabolismo da glicose. A dose de tiamina necessária somente para
corrigir a sua deficiência já é suficiente para estimular o crescimento do tumor (Felippe- 2005).
Nunca vi na prática clínica, médicos ou nutricionistas se preocuparem com a vitamina B1 no câncer. Dispomos das drogas mais
modernas para o tratamento do câncer, os aparelhos mais sofisticados e continuamos a administrar tiamina. Vamos estudar juntos e
aprender. Os professores de medicina mais dedicados e humanos nos ensinam que: “Em primeiro lugar, o médico não deve causar
danos”. “Primun non nocere”
Tratamento
Dispomos de 7 estratégias que podem ser empregadas no tratamento do câncer, 5 delas são convencionais: cirurgia, quimioterapia,
radioterapia, imunoterapia e hipertermia ; e 2 delas não convencionais ou não habituais: endócrino-nutricional e estratégias
complementares.
Destas 7 modalidades, nenhuma delas por si só consegue a erradicação total do tumor maligno. Sempre é necessário o concurso de
várias estratégias, para aniquilar por completo, esse inimigo tão astuto, tão traiçoeiro, com tanta vontade de sobreviver a qualquer
custo, que chega a ser insano, pois a sua vitória significa o seu próprio desaparecimento.
O organismo sozinho não consegue, mas com o emprego de vários tipos de estratégias, cada uma atuando em locais distintos da
célula maligna, da massa tumoral e do meio ambiente que vive a célula, juntamente com o tratamento do terreno, têm-se obtido a
erradicação total de vários tipos de tumores, inclusive aqueles com metástases.
As medidas terapêuticas modernas que matam as células malignas ou por meio físico com a radioterapia (radiação ionizante) ou por
meio químico com a quimioterapia, muitas vezes provocam a seleção das células malignas mais resistentes e deste modo mais aptas
de tomarem conta do hospedeiro. Isto pode acontecer porque estes métodos sozinhos dificilmente conseguem exterminar 100% das
células malignas.
A estratégia endócrino-nutricional ou metabólico-nutricional deve ser empregada em conjunto com o médico oncologista para
aumentar o índice de sucesso terapêutico. Na verdade a aplicação em conjunto dos procedimentos do oncologista e do clínico
aumenta a eficácia do tratamento melhorando tanto a qualidade de vida como a probabilidade de cura (Felippe- 2007)
Vários são os fatores sistêmicos que o clínico valoriza quando cuida do paciente com câncer.
O primeiro fator é o bom funcionamento do trato digestivo, de importância relevante no sucesso terapêutico de qualquer doença
crônica. Os cuidados com o sistema digestório propiciam melhor absorção dos macronutrientes e dos micronutrientes da dieta,
maximizam a produção de vitaminas pela flora intestinal e regularizam a produção de hormônios pela mucosa intestinal saudável.
Outro sistema importante é o endócrino. A maioria dos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas interfere na evolução do
câncer.Estes hormônios aumentam ou diminuem a proliferação celular maligna, a apoptose e a neoangiogênese tumoral. Seguem-se o
sistema imunológico, o cárdio-circulatório e todos os outros que devem ser bem examinados e tratados com muito rigor pelo clínico.
Quanto aos exames laboratoriais, solicitam-se aqueles que ajudam a compreender o organismo como um todo e aqueles que
interferem na evolução do tumor. São exames de sangue simples e cobertos pela maioria dos convênios médicos: glicemia /
insulinemia de jejum, IGF-I, IGFBP-3 (proteína que se liga ao IGF), prolactina, ferritina, ceruloplasmina, hemograma, sódio, potássio,
cálcio, magnésio, fósforo, T4 livre / TSH, testosterona livre, dehidrotestosterona, estrógeno, SHBG (globulina que se liga aos
hormônios sexuais), ácido fólico, vitamina B12, PTH, DHEA / DHEA sulfato, PCR ultrasensível e VHS. Solicitamos também, exames para
aferir o sistema imunológico, a função renal e o metabolismo das gorduras, dos carboidratos e das proteínas.
Na cura do câncer é fundamental uma atitude positiva do paciente perante a doença. A pessoa deve querer se ajudar, querer lutar e
viver. Se ela desistir não há nada no mundo capaz de salvá-la.
Atualmente com a integração da oncologia, atacando o tumor propriamente dito e com a medicina interna cuidando do organismo
como um todo, temos visto aumentar drasticamente o número de pessoas curadas totalmente do câncer (Felippe-fev-2007).
A aplicação da estratégia metabólico- nutricional ao lado das estratégias complementares e outras está desencadeando uma
modalidade terapêutica que vem ganhando muita atenção por ser racional, inteligente e que respeita tanto as células normais como as
células não tão malignas : é a diferenciação celular. Esta técnica consiste em fazer com que as células rebeldes voltem ao convívio
junto às células normais com medidas de diferenciação celular: mata-se as células malignas irrecuperáveis e transforma-se as não tão
malignas em benignas ( Felippe- 2004 -2005 – 2006 – 2007)
Ao erradicarmos os tumores, seja qual for o método empregado precisamos cuidar do terreno, isto é do organismo como um todo
para que diminua drasticamente a possibilidade de recidiva, de metástases ou o início de um novo grupo de células transformadas.
Devemos retirar do corpo todos metais tóxicos (chumbo, mercúrio, alumínio, cádmio, flúor, etc.), suprir as células normais com os 45
nutrientes essenciais, controlar e cuidar de todo sistema endócrino, praticar exercícios moderados e uma dieta inteligente, afastar
intolerâncias alimentares, afastar o paciente de campos eletromagnéticos prejudiciais e orientar para não dormir em zonas
geopatogênicas (trabalhos de Hans Niepper e vários autores alemães).
CÂNCER DE CÉREBRO E ESTRATÉGIAS COMPLEMENTARES
Ácido linoleico conjugado (CLA)
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Existem muitas evidências que ácidos graxos de ocorrência natural na alimentação promovem a saúde e diminuem a prevalência de
câncer, entre eles está o CLA . O CLA, ácido linoleico conjugado é um termo que se refere a uma mistura de isômeros geométricos e
posicionais do ácido linoleico que é o ácido cis-9,cis12-octadecadienoico (9c,12c-18:2) . O CLA reveste-se de especial importância
porque ele inibe várias etapas da carcinogênese em concentrações relativamente baixas da dieta (Lee-2005 , Tanmahasamut-2004). O
CLA é encontrado em produtos de animais ruminantes como o resultado de dois processos, a biohidrogenação de ácidos graxos
polinsaturados no rumem e a delta-9 desaturação do ácido vacênico nos tecidos animais. Ele também pode ser obtido em laboratório
por isomerização do ácido linoleico ou por síntese química. Enquanto que o isômero natural é o ácido rumênico (9cis,11trans-18:2) as
misturas sintéticas contém dois isômeros: (9c,11t-18:2) e (10c,12t-18:2) (Bretillon-2003 , Rainer-2004). No Canadá mostrou-se
que o CLA está presente na faixa de 1,2 a 6,2 mg por grama de gordura ou 0,001 a 4,3 mg/g de amostras de carne ou laticínios.
Dosando o CLA nas porções de carne bovina ou nas porções de laticínios verificou-se níveis de CLA entre 0,03 a 81 mg por porção
habitual (Ma-1999). O CLA modula o metabolismo lipídico através da ativação dos receptores do PPAR (peroxisome proliferatoractivated receptors). A família dos PPAR é constituída por 3 genes intimamente relacionados, PPAR alfa, beta/delta e gama. A ativação
do PPAR-gama provoca inibição da proliferação celular e a diferenciação de células transformadas. O glioblastoma multiforme, tumor
freqüente do cérebro, é pouco sensível à quimioterapia. Sabe-se que o CLA e os agonistas do PPAR-gama inibem fortemente o
crescimento celular e a velocidade de proliferação tumoral e induzem apoptose. Acresce que ambos elementos diminuem a migração
celular e a invasividade tumoral. Demonstrou-se que o CLA direta ou indiretamente funciona como agonista do PPAR-gama, sugerindo
que este ácido graxo possa ser usado no tratamento dos tumores cerebrais como coadjuvante do tratamento convencional ou para
diminuir as recorrências (Cimini-2005).
Mecanismos de Ação do CLA como antiproliferativo e apoptótico
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Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB
Não permite a ativação da proteína kinase C e do fator de transcrição nuclear NF-kappaB provocada por ácidos biliares.
Aumenta a produção de PPAR-gama : diminui a inflamação e aumenta a diferenciação celular (reverte o fenótipo maligno)
Aumenta a produção de PPAR-alfa e diminui a produção de PPAR-beta/delta : apoptose
Aumenta a proteína pró apoptótica Bak
Reduz a atividade da ERK1/2
Aumenta a expressão do PPA2 (protein phosphatase A2) reduzindo a atividade da ERK1/2 (extracelular signal-regulated kinase
1/2)
Aumenta a expressão do CDK inibidor do ciclo celular p21(WAF1/Cip1)
Diminui a fosforilação da proteína retinoblastoma
Suprime a captação tumoral de ácido linoleico
Suprime a produção celular do agente mitótico 13-HODE
Inibe a expressão do gene anti tumoral NAG-1
Ativa o AP-1(activator fator-1) atenuando a transcrição da Cooxigenase-2
Diminui a produção do 5-HETE via lipoxigenase
Ativa o PTP-gama, gene supressor de tumor
Diminui a neoangiogênese: diminuindo a expressão do VEGF-A e diminuindo a ativação da COX-2
Diminui a expressão da Erb-3 que inibe a ativação da via Akt
Ativa a proteína p53
Aumenta a PKC-delta e diminui a PKC-iota
Reduz a expressão das ciclinas e das CDKs (cyclin dependent-kinases) inibindo o ciclo celular proliferativo
Aumenta a atividade do sistema imunológico
Genisteína
A genisteína, um dos isoflavonóides predominantes da soja, possui potente efeito antiproliferativo e pró apoptótico em vários tipos de
câncer: mama (El-Zarruk-1999), próstata (Zhou-1999), cabeça e pescoço (Alhasan-1999), pulmonar (Lian-1998), pancreático
(Boros-2001 , Douziech-1998-1999), bexiga (Su-2000), fígado (Tacchini-2000), endométrio (Konstantakopoulos-2006), linfoma
(Park-2005), neuroblastoma (Veas-1995) incluindo as leucemias refratárias à quimioterapia como a linfoblástica aguda da criança e a
linfoblástica crônica do adulto (Uckun-1999). A genisteína inibe a tirosina kinase (El-Zarruk-1999), a proteína kinase (Waldron-2000), a
proteína tirosina kinase (AKT), o ramo não oxidativo da via das pentoses e inibe parcialmente a glicose-6-fosfatodehidrogenase
(G6PD), fatores que provocam a parada do ciclo celular, a inibição da proliferação celular maligna e o aumento da apoptose (Boros2001). Além disso, a genisteína inibe a neoangiogênese tumoral e o aparecimento de metástases (Zhou-1999) e inibe a expressão do
oncogene MDM2 (Li and Zhang-2005). A genisteína aumenta o efeito anti câncer de vários agentes fitoquímicos como limoneno,
curcumim, epigalacatequina galato e sulforafene (Bradlow-1999) e aumenta a ensibilidade das células malignas à quimioterapia e
radioterapia.
Inibe a MMP-2 (gelatinase)
Em modelo de progressão tumoral do neuroblastoma a expressão da matrix metaloproteinase-2 (MMP-2) ou colagenase tipo
IV(gelatinase) é bem maior nas células mais malignas. A genisteína induz inibição parcial da atividade gelanolítica, diminuindo a
invasividade tumoral (de Veas-1995).
Modulação da enzima glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD)
A G6PD é a responsável pela produção de NADPH potente agente redutor que aumenta a proliferação celular e uma das responsáveis
pela produção de ribose, coluna dorsal do RNA e do DNA das células malignas (Felippe-nov.2006).
Mecanismos de Ação da Genisteína como antiproliferativo e pró apoptótico
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a tirosina kinase
a proteína kinase
a proteína tirosino kinase (PTK)
a transcetolase – diminui síntese de ribose
parcialmente a G6PD – diminui a produção de NADPH
o fator de crescimento semelhante a insulina-I : IGF-I
o fator de crescimento epidérmico: EGF
o fator de crescimento-beta: TGF-beta
fatores pró apoptoticos: Bcl-2, Bcl-XL, p21waf1 e survivina
o VEGF (vascular endothelial growth factor)
a via Akt de resistência à quimioterapia e radioterapia
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Inibe o NF-kappaB
Inibe a COX-2
Inibe a neoangiogênese tumoral
Reduz os sinais de transdução pela diminuição do segundo mensageiro IP3
Inibe a topoisomerase II
Inibe a gelatinase – MMP-2
Inibe a ciclina B e promove a parada do ciclo celular em G2/M
Inibe a expressão do oncogene MDM2
Aumenta o efeito da quimioterapia
Aumenta o efeito da radioterapia
Ácidos Graxo Ômega-3
Os ácidos graxos polinsaturados (ômega-3) possuem vários efeitos contra as células malignas e o seu emprego em seres humanos no
combate ao câncer está muito perto, pois em modelos animais e em cultura de células eles diminuem a proliferação maligna,
aumentam a apoptose, induzem a diferenciação celular, diminuem a neoangiogênese tumoral e diminuem o aparecimento de
metástases. Existem evidências que quanto menor o conteúdo de ácidos graxos intratumoral maior é o grau de malignidade do tumor
(Hardman-2002-2004, Shahidi-2004 , Babcock-2005 , Rodriguez-Cruz-2005).
Em animais o consumo de ácidos graxos ômega-3 diminui a proliferação maligna de células cancerosas humanas neles implantadas,
aumenta a eficácia da quimioterapia, reduz os efeitos colaterais da quimioterapia e reduz os efeitos mórbidos do câncer. Esses ácidos
graxos são importantes em vários aspectos da saúde incluindo a cardiovascular (Hardman-1999-2000-2001-2002 , Barber-1999 , La
Guardia-2005 , Moyad-2005).
Aumento do potencial transmembrana da membrana citoplasmática
Os ácidos graxos ômega-3 provocam aumento da excreção renal de sódio, diminuição do cálcio intracelular e aumento do potássio
intracelular (Knapp-1991) e desta forma interferem no potencial de ação das membranas citoplasmáticas das células malignas. Todos
esses fatores levam ao aumento do potencial de ação, isto é, polarização da membrana celular com o conseqüente aumento da
produção de ATP. Sabe-se que o aumento do potencial de membrana acima de -15mv faz cessar a proliferação mitótica e que o
aumento da produção de ATP via fosforilação oxidativa mitocondrial faz cessar a glicólise anaeróbia, motor da mitose (Felippe-jan
2004). Células C6 do glioma humano foram incubadas com EPA(20:5n-3) e DHA (22:6n-3). O EPA foi prontamente metabolizado em
22:5n-3 e o DHA simplesmente aumentou sua concentração dentro da célula. Após 72 horas de incubação observou-se citotoxicidade
com ambos ácidos graxos. Os níveis de espécies reativas tóxicas de oxigênio aumentaram mais nas células tratadas com DHA do que
nas com EPA. Junto com a oxidação houve queda dos níveis da glutationa reduzida (GSH) e como esperado houve aumento da
atividade da da G6PD como mecanismo de defesa contra o estresse oxidativo (Leonard-2005). Trabalho brasileiro também mostrou o
papel protetor do aumento da G6PD no gliomaC6, após estresse oxidativo (Ramos- 2003). Estes trabalhos mostram claramente a
necessidade de inibirmos a G6PD se quisermos aumentar a eficácia dos ômega -3 nos pacientes com câncer. Entendemos também o
porquê dos resultados negativos em alguns estudos. A compreensão da bioquímica celular maligna é primordial para conseguirmos
êxito no tratamento do câncer. Não adianta aumentarmos a oxidação intracelular se não inibirmos as enzimas de defesa da via das
pentoses: G6PD e transcetolase.
Tratamento do câncer humano com ômega-3
Em 1995, Gogos usou 18 g / dia de óleo de peixe em 20 pacientes com tumores sólidos. No final de 40 dias detectou significante
aumento da razão T-Helper / T-Supressor, principalmente devido ao aumento dos linfócitos T supressores.
Em 1998, Gogos em estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, usou 18g /dia de óleo de peixe em 60 pacientes.
No grupo suplementado houve aumento da relação CD4/CD8, diminuição do fator de necrose tumoral no grupo subnutrido e um
aumento da sobrevida no grupo bem nutrido e subnutrido.
Burns, em 1999, mostrou que a dose tolerada de ácidos graxos ômega-3 como óleo de peixe é de 0,3 g/kg por dia ou 21 g/dia em
pessoa com 70 kilos.
Em pacientes com câncer de pâncreas, 12 g/dia de óleo de peixe (18%EPA e 12%DHA) verificou-se diminuição da perda de peso e
também que alguns pacientes realmente começaram a ganhar peso (Wigmore-1996).
O EPA, 2 a18 g ao dia, aumentou o apetite de pacientes com câncer e caquexia e observou-se um real aumento do peso. O uso de
megestrol provocou os mesmos efeitos (Jatoi-2004). A melhor dose para caquexia está entre 2 a 4 g/dia de EPA.
Bougnoux, em 1999, mostrou que os pacientes com câncer de mama e maiores concentrações tissulares de DHA a longo tempo
responderam melhor à quimioterapia, com maior número de remissões completas ou respostas parciais. Outro autor mostrou que se
consegue este tipo de resultado em apenas 3 meses de suplementação (Bagga-1997).
Mecanismos de Ação do óleo de peixe ômega-3
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Inibe o fator de transcrição nuclear NF-kappaB
Inibe a indução da COX-2
Diminui a produção de PGE2 (proliferativo) e aumenta a de PGE3 (não proliferativo)
Inibe a aromatase P450 diminuindo a produção de estrógenos
Inibe a proteína kinase C (PKC)
Diminui a expressão dos oncogenes: Ras e AP-1
Inativa a família Bcl-2 de genes anti apoptóticos
Aumenta a transcrição de genes pró apoptóticos
Ativa caspase-3
Induz a diferenciação celular
Inibe a neoangiogênese
Aumenta o potencial redox intracelular
Aumenta a atividade da G6PD: efeito prejudicial no câncer
Aumenta o potencial transmembrana
Defosforila a proteína retinoblastoma
Inibe a translação do mRNA
Fosforila a sub unidade IF2 inibindo translação
Ativa o sistema imune
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19. Aumenta o efeito da quimioterapia
G6PD Glicose 6 fosfatodehidrogenase
O NADPH produzido na via das pentoses é o principal agente redutor intracelular, ele é o principal fornecedor de átomos de hidrogênio
(elétrons) no citoplasma e o seu papel fundamental é manter a glutationa em seu estado reduzido (GSH) o que protege os grupos
sulfidrilas e a integridade celular do excesso de radicais livres de oxigênio.
De fato, q uando o meio intracelular é redutor, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a redução (excesso de antioxidantes,
excesso de agentes doadores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) vai sendo formada ela é
reduzida para GSH a qual ativa a glicolíse anaeróbia que é o motor da mitose, aumentando a proliferação celular neoplásica. Este meio
redutor facilita a fosforilação da proteina retinoblastoma, do NF-kappaB e do importante fator de proliferação celular : “mitogenactivated protein kinase” (MAP kinase), todos eles contribuindo para a proliferação celular.
Quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação (excesso de oxidantes, excesso de
agentes aceptores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A
inibição da glicólise anaeróbia faz parar o ciclo celular (mitose) e a conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica com
apoptose da célula tumoral (Felippe-2004).
Quando o potencial redox é alto, as células estão em estágio quiescente, sem proliferação. Quando o potencial redox é alto, isto é,
quando o meio intracelular é oxidante se formam pontes S-S de disulfeto (por ex: GS-SG). Estas pontes estabilizam a estrutura
tridimensional das proteínas e nestas condições a proteína retinoblastoma (RBp) está defosforilada e portanto não ocorre a transcrição
nuclear necessária para o avanço do ciclo celular e as células continuam no estado quiescente, sem proliferação. Fato importante é um
outro efeito do potencial redox alto. Ele inibe o fator de transcrição nuclear NF KappaB, o qual diminui a proliferação celular, promove a
apoptose da célula maligna e dificulta a neoangiogênese tumoral (Felippe- 1990-1994-2003-2004-2005).
Se o meio intracelular é mantido oxidante consegue-se bloquear a proliferação celular maligna e a célula pode entrar na fase G0 ou
sofrer citotoxicidade, posteriormente caminhando para apoptose e /ou necrose.
É muito interessante saber que as células cancerosas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a
proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até acontecer a apoptose, porque se houver queda do
potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltam a proliferar (Felippe -2004-2005).
Recentemente surgiram muitos trabalhos em animais de experimentação inoculados com células de câncer humano e estudos em
cultura de células neoplásicas humanas, mostrando que o meio intracelular oxidante provoca parada do ciclo celular e apoptose pelos
seguintes mecanismos:
a-acúmulo da proteína p53
b- ativação da deoxiribonuclease
c- defosforilação da proteína retinoblastoma
d- inibição da proteína-tirosina-kinase
e- inibição da Cdc25 fosfatase
f- inativação do cdK1
g- inibição da MAP kinase
h- diminuição da atividade da fosfofrutoquinase com diminuição do NADH
i- inibição da expressão da proteína Bcl-2
j- inibição do fator de transcrição nuclear NF-KappaB
Estes efeitos foram observados em mais de 20 tipos de câncer humano incluindo: mama, próstata, pulmão, astrocitomas, gliomas,
tumores de cabeça e pescoço, tumores colo-retal, tumores de fígado, tumores de pâncreas, carcinoma epidermóide, etc. (Felippe2004 – 2005).
A vitamina B1 aumenta a proliferação de células do endométrio humano (La Selva – 1996), de células do neuroblastoma (Bettendorff
– 1996) e de células de tumor hepático (Lee – 1998).
Mecanismos de ação da glicose-6-fosfatodehidrogenase
A - Ativação da G6PD
1. Aumenta a produção de NADPH, diminui o potencial redox intracelular e provoca ativação da proliferação celular maligna e
diminuição da apoptose
2. Aumenta a produção de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA das células malignas
3. Permite o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4. Aumenta a resistência à quimioterapia e radioterapia
5. Diminui o efeito dos oxidantes na apoptose e na proliferação celular
6. Ativa a MAP kinase
7. Ativa a fosforilação da tirosina
B - Inibição da G6PD
1. Diminui a produção de NADPH, aumenta o potencial redox intracelular e provoca inibição da proliferação celular maligna e
aumento da apoptose
2. Diminui a produção de ribose, matéria prima para construção do DNA e RNA
3. Diminui ou abole completamente o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4. Aumenta o efeito da quimioterapia e da radioterapia
5. Aumenta o efeito dos oxidantes na apoptose e na inibição da proliferação celular
6. Inibe a MAP kinase
7. Inibe a fosforilação da tirosina
Molibdênio
Brem e colaboradores em 1990 implantaram tumor cerebral em ratos e coelhos com prévia deficiência de cobre (dieta pobre em cobre
e uso de penicilamine um quelante de cobre). Notaram que nos animais cobre-deficientes os tumores cerebrais eram marcantemente
menores que no grupo controle. No local do implante dos animais controle havia uma pletora de vasos neoformados , enquanto no
grupo deficiente em cobre quase não havia neovascularização. Entretanto a sobrevida nos dois grupos foi semelhante. O cobre pode
ser depletado com o uso de zinco (efeito a longo prazo) ou do tetratiomolibdato de amônia ( efeito a curto prazo).
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Mecanismo de ação dos sais de molibdênio:
1. Antiangiogênese
a- Inibe o fator de crescimento endotelial vascular (VGEF),
b- Inibe o fator 2 de crescimento do fibroblasto,
c -Diminui a produção de IL-1 alfa,
d -Diminui a produção de IL-6
e -Diminui a produção de IL-8.
2. Inibe a atividade do NFkappa-B: diminui a proliferação celular, diminui a
3. Diminui a atividade da SODCuZn : aumenta o potencial oxidativo
angiogênese e aumenta a apoptose.
intracelular
Naltrexone
Em 1981, Zagon e McLaughlin mostram pela primeira vez na literatura médica que o naltrexone em baixas doses interfere no
crescimento tumoral mostrando que tal substância prolonga a vida do camundongo com neuroblastoma. Posteriormente relatam
lentificação do crescimento de células do neuroblastoma humano, abrindo assim nova perspectiva no tratamento do câncer com arma
totalmente diferente daquelas que dispomos na atualidade.
Em 2002 Lissoni e colaboradores obtiveram marcante efeito em um tipo de tumor de difícil tratamento, o astrocitoma maligno.
Observaram que o uso concomitante da radioterapia com o naltrexone proporcionou maior redução tumoral e uma maior sobrevida
em 1 ano de evolução (5/10 radioterapia e naltrexone vs 1/11 somente radioterapia). Em outro artigo mostraram que o uso do
naltrexone juntamente com a melatonina e a interleucina-2 estimulam os linfocitos Th1 e suprimem os linfócitos Th2 e aumentam a
linfocitose provocada pela interleucina-2 . Sabe-se que a linfocitose é importante fator prognóstico em grande variedade de neoplasias
malignas em humanos.
Bihari em 1995 foi o primeiro pesquisador a usar o naltrexone na AIDS com resultados promissores e logo a seguir começou a
empregá-lo no tratamento do câncer. Ele utilizou o naltrexone em baixa dose, de um modo não duplo cego e não controlado com
placebo, em 450 pacientes com os mais diversos tipos de neoplasia que não haviam respondido ao tratamento convencional (cirurgia
e ou quimioterapia e ou radioterapia). No seguimento clínico, 96 pacientes foram descartados do estudo porque não seguiram o
protocolo estabelecido ou se perderam por outros motivos. Dos 354 pacientes restantes, 84 morreram nas primeiras 8 a 12 semanas
do início do naltrexone devido à grande gravidade da doença destes pacientes, que já haviam se submetido ao tratamento
convencional sem apresentarem resposta. Dos 270 pacientes restantes, 220 receberam o naltrexone por seis meses ou mais. Destes
220 pacientes com naltrexone por mais tempo e que tomaram regularmente o medicamento, 86/220 ou quase 40% apresentaram
redução do volume tumoral igual ou superior a 75%. Dos 134 pacientes (220-86=134), 125/220 ou 56,8% apresentaram
estabilização ou estavam caminhando para remissão, porém não atingiram o critério de redução tumoral de 75% e 9/220 ou 4%
mostraram progressão do tumor.
Os pacientes que responderam ao tratamento com naltrexone ministrado sob a supervisão do Dr. Bihari apresentavam os seguintes
tipos de câncer, justamente aqueles que apresentam receptores opióides em sua membrana celular: bexiga, mama, carcinoide,
colo-retal, melanoma maligno, mieloma múltiplo, neuroblastoma, ovário, glioblastoma multiforme, fígado, pulmão (não oat cell) ,
leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, próstata, pâncreas, útero, carcinoma renal e câncer de cabeça e
pescoço. É importante frisar que os pacientes que nunca haviam recebido quimioterapia responderam melhor ao tratamento com o
naltrexone. Sabe-se que a quimioterapia provoca profundas alterações no sistema imunológico com imunosupressão das defesas
contra agentes infecciosos e contra células malignas.
Somatostatina
A somatostatina ou fator inibidor de liberação da somatotropina é um peptídeo de origem hipotalâmica localizado em várias partes do
sistema nervoso central, ilhotas de Langerhans e mucosa do trato digestivo superior. Entre as suas principais ações destaca-se a
supressão dos seguintes hormônios: hormônio do crescimento (GH), insulina, glucagon e L-DOPA.
A somatostatina tem sido usada no tratamento de tumores malignos, em processos inflamatórios como pancreatite e diarréia maligna
e no sangramento intestinal.
A somatostatina apresenta efeito antiproliferativo em vários modelos animais e em vários tipos de linhagens de células malignas de
seres humanos (Reubi - 1993).
Em 1990 descobriu-se que vários tumores humanos como os de mama, próstata, pâncreas, ovário e o meningeoma. apresentavam
receptores altamente específicos para a somatostatina (Srkalovic - 1990) , e que a sua função era a de inibir o crescimento tumoral
nestes orgãos . De fato, já foi demonstrado que a somatostatina inibe o crescimento do tumor de próstata de rato, do tumor de
mama de camundongos e do câncer pancreático de cobaia (Schally - 1990).
Acredita-se que a somatostatina funcione como um inibidor das enzimas, glucose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) e transcetolase , as
quais estão envolvidas na síntese de NADPH , principal agente redutor do intracelular e na síntese de ribose, coluna dorsal dos ácidos
nucleicos necessários para a formação de RNA e DNA no processo de proliferação celular maligna
Mecanismos de ação da somatostatina
1- inibe as principais enzimas do ciclo das pentoses, G6PD e transcetolase, diminui drasticamente a formação de ribose e portanto de
RNA e DNA elementos sem os quais não há proliferação celular maligna.
2- suprime a insulina e provoca diminuição da glicólise anaeróbia, motor da mitose
3- suprime a geração de GH diminuindo a síntese hepática do IGF-I e desta forma provoca a diminuição da proliferação celular maligna,
o aumento da apoptose e a diminuição da neoangiogênese tumoral (Felippe – 2005 agosto).
Álcool perilico
As limoninas , dentre elas o limoneno, são monoterpenos que possuem diversos efeitos farmacológicos incluindo propriedades anti
tumorais (Elegbede – 1984 e 1986 , Elson – 1988 , Maltzman – 1989 , Haag – 1992 , Crowell - 1994).
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O limoneno é o principal componente do óleo da casca da laranja e quando usado como substrato de biotransformação pelo fungo
Fusarium verticilloides fornece um derivado hidroxilado denominado álcool perílico (Oliveira – 2000).
O álcool perílico (4- isopropenil – ciclohexenecarbinol) é membro da família dos monoterpenos, substâncias que estão naturalmente
presentes em várias frutas e vegetais. Demonstrou-se que o álcool perílico é citotóxico para uma grande variedade de células
cancerosas tanto in vitro como in vivo e trabalhos clínicos na FASE I apontam para a sua utilidade em seres humanos. Ele é
considerado o agente anti câncer mais potente entre os monoterpenos (Belanger – 1998 , Gould – 1997 , Crowell – 1999). É
encontrado em grande quantidade nas cerejas, alfazema (lavanda) , hortelã, salva, artemisia, “cranberries”, perila, capim santo (capim
limão), bergamota silvestre, folhas do gengibre, cominho-armênio e sementes de aipo (Belanger – 1998).
O álcool perílico inibe a carcinogênese, suprime a proliferação celular, aumenta drasticamente a apoptose tumoral e induz a
diferenciação celular das células malignas in vitro e in vivo, provocando a regressão total de vários tipos de tumores em animais de
experimentação, quase sem toxicidade. (Haag – 1994 , Stark – 1995 , Mills – 1995 , Stayrook – 1997 , Reddy – 1997 , Ariazi – 1999
, Shin – 1999 , Unlu – 2000, Wei – 2000 , Clark – 2002 e 2003).
Ativação da sinalização do TGF – beta (Transforming Growth Factor – beta)
Para alguns é o principal mecanismo de ação anti tumoral do álcool perílico (Jirtle- 1993 , Mills – 1995 , Grasl-Kraupp – 1998 , Ariazi1999) .
Primeiro acontece o aumento da M6P/IGFR-II (Manose 6 Fosfato/Insulin Growth Factor II Receptor) e depois a ativação do TGF- beta
(Jirtle – 1993 , Yu – 1997). A ativação do TGF-beta dispara sinal de transdução que acarreta a parada do ciclo celular em G1 e a
apoptose (Wang -1991 , Lin -1992 , Lopez-Casillas-1993 , Wrana-1994 , Bassing-1994 , Grasl-Kraupp-1998).
Em 1977 Hornback escreve trabalho para desvendar quando a hipertermia era mais eficaz, antes ou depois da radioterapia. Empregou
a RF à 434 MHz, a qual penetra mais profundamente do que a RF à 2450MHz. Todos os pacientes apresentavam câncer sintomático
avançado, diagnosticados por histologia, que não estavam respondendo ao tratamento convencional.
A histologia tumoral era assim distribuída: 33 pacientes com carcinoma epidermoide, 25 com adenocarcinoma, 3 com melanoma
maligno, 2 tumores cerebrais e o restante , miscelânea.
A hipertermia foi aplicada por 30 minutos e a radiação , 500 a 600 rads ao dia com dose total de 3000 a 6500 rads
Dos 102 pacientes, 72 completaram o protocolo. Aqueles que receberam calor antes da radiação, 32/60 ou 53% experimentaram
remissão completa dos sintomas. No grupo exposto ao calor depois da radiação o efeito foi muito maior; 11/12 ou 92% alcançaram
remissão completa dos sintomas (não do tumor).
Apesar da excelente resposta sintomática, 40 dos 72 pacientes faleceram. A causa da maioria dos óbitos foi por metástases.
Entretanto, é digno de se ressaltar que 12 dos 72 pacientes (17%) , ficaram sem evidências clínicas e radiológicas da doença. Eles não
podem ser considerados curados, porém permaneceram vivos por pelo menos 14 meses, época que foi publicado este trabalho.
Muitos pacientes que inicialmente falharam em responder a altas doses de radiação ionizante apresentaram resposta dramática a
menores doses quando feita em conjunto com a RF.
Benzaldeído - Óleo de amêndoas amargas
Como o benzaldeído é muito pouco solúvel em água ele não é adequado para injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Desta
forma preparou-se uma inclusão betaciclodextrina-benzaldeido que foi administrada na forma de tabletes ou de supositórios. A
quantidade de benzaldeído no CDBA é de 8.3%, e assim 6g de CDBA contém cerca de 500mg de benzaldeído.
Resultado do estudo:
Todos os pacientes que entraram no estudo possuíam confirmação histológica do diagnostico tumoral. Os pacientes já haviam se
submetido a todo tipo de tratamento convencional tais como, cirurgia, quimioterapia e ou radioterapia, sem sucesso terapêutico e com
progressão da doença maligna.
Dos 57 pacientes, 32 eram homens, 15 eram mulheres e todos se encontravam em estágio bem avançado da doença maligna, sendo
considerados pacientes terminais. A idade dos pacientes variou de 4 a 82 anos com média de 53 anos. Os tipos de câncer eram os
mais variados: leucemia mielocítica aguda (2), linfoma maligno (2), mieloma múltiplo (1), leiomiosarcoma (1) e os seguintes
carcinomas: língua (4), parótida (2), pulmão (9), mama (2), esôfago (2), estomago (10), fígado (6), pâncreas (4), colon (1), reto
(3), rins (2), cérebro (3), bexiga (2) e seminoma de testículo (1).
Neste estudo a administração do benzaldeído durou 2 anos e 5 meses e todos os pacientes foram observados por 2-4 semanas a
mais de 2 anos.
Segundo Kochi, dos 57 pacientes com câncer terminal, 19/57 ou 33% apresentaram remissão completa do tumor; 10/57 ou 17,5%
apresentaram remissão parcial (acima de 50% de regressão); 19/57 ou 33% estavam melhorando ao ser escrito o trabalho; 7/57 ou
12,3% permaneceram com a doença estável e em 2 pacientes houve progressão da doença.
Dos 9 carcinomas de pulmão , 3 apresentaram remissão completa, 3 remissão parcial , 1 se estabilizou e 2 apresentaram progressão
da doença.
Três dos 4 pacientes com carcinoma epidermoide de língua haviam recebido previamente radioterapia e quimioterapia e todos se
encontravam em péssimas condições clínicas no início do tratamento. Após 1,5 a 6 meses de CDBA, todos os pacientes com câncer de
língua alcançaram remissão completa. Nestes 4 pacientes houve um fato muito interessante: a diferenciação maligna para células
epidermoides normais e queratinizadas.
Uma paciente de 83 anos com adenocarcinoma de reto e obstrução quase completa do canal anal, respondeu completamente ao
CDBA não sendo necessária a cirurgia, pois as fezes agora passavam livremente pelo canal anal. Aqui também se observou
diferenciação do adenocarcinoma em células normais.
Mecanismos de ação do Benzaldeído
1. Aceptor de íons hidrogênio : bloqueio do motor da mitose
2. Inibe fases G1,S e G2 do ciclo celular
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Inibe a síntese do DNA
Aumenta número e atividade das células natural “killer”
Aumenta a termo-sensibilidade do tumor e evita a termo-tolerância
Suprime a super-expressão do oncogene c-myc
Inibe a função da oncoproteína Ras
Aumenta a expressão do gene p53 – supressor tumoral
Interrompe a via P46 da mitose
Inibidor da tirosinase
Indiretamente : aumento da atividade da glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD)
Efeitos com agente oxidante:
acúmulo da proteína p53
ativação da cascata das caspases
ativação da deoxiribonuclease
defosforilação da proteína retinoblastoma
inibição da proteína-tirosina-kinase
inibição da Cdc25 fosfatase
inativação do cdK1
inibição da expressão da proteína Bcl-2
inibição do fator de transcrição nuclear NF-Kappa-B
Dicloroacetato de sódio (DCA)
As mitocôndrias no câncer são hiperpolarizadas e têm baixa fosforilação oxidativa e ambas alterações são revertidas pelo DCA
Foi estudado o potencial transmembrana mitocondrial (PTM) em três linhagens de células malignas humanas: A549 (câncer de pulmão
de células não pequenas), M059K (glioblastoma) e MCF-7 (câncer de mama) e comparadas com três linhagens de células não
cancerosas também humanas: células epiteliais de vias aéreas , fibroblastos e músculo liso de artéria pulmonar.
O dicloroacetato é um inibidor bem conhecido e muito estudado da PDH kinase (Bowker-1998 , Stacpoole-1989 , Knoechel-2006). A
inibição da PDH kinase permite que somente as forças de ativação da PDH prevaleçam e assim o DCA abre as portas para a
fosforilação oxidativa a qual inibe a glicólise anaeróbia brecando o motor da proliferação celular maligna.
Recentemente foi demonstrado que o DCA é capaz de reverter as alterações elétricas e metabólicas encontradas em vários tipos de
câncer humano, tais como a hiperpolarização da membrana mitocondrial , a ativação do NFAT1 e a baixa expressão dos canais de K+ Kv 1.5 provocando drástica apoptose e culminando na diminuição do crescimento tumoral (NFAT1 : fator nuclear de ativação dos
linfócitos T).
Estes efeitos que acontecem tanto in vitro como in vivo foram demonstrados por Evangelos Michelakis e colaboradores e publicados
em janeiro de 2007 (Bonnet S , Michelakis ED-2007)
Vitamina K
Existem 3 formas de vitaminas K : vitamina K1 ( filoquinona ou fitonadiona ) , vitamina K2 ( menaquinona ) e vitamina K3 ( menadiona
). A vit K3 é a que possui maior atividade antitumoral mostrando inibição de 50% na formação de colônias em 86% dos tumores
humanos testados à 1 micrograma/ml. Estes tumores incluem os gliomas, o câncer de mama, de próstata , os tumores de cabeça e
pescoço, etc. In vivo a atividade antitumoral necessita de doses relativamente altas . A vitamina K 3 exerce efeito antitumoral inibindo a
atividade da Cdk1. A ligação química da vit. K3 à fosfatase Cdc25 provoca a formação de Cdk1 hiperfosforilado que é inativo o que
subsequentemente induz à parada do ciclo celular e a morte das células malignas(apoptose). A vitamina K3 induz a parada do ciclo
celular e a morte da célula, por inibir a fosfatase Cdc25 a qual promove o acúmulo da proteina retinoblastoma inativa hipofosforilada e
a Cdk1 inativa hiperfosforilada. A vit. K3 também induz apoptose por fragmentação do DNA e aumento da expressão do gene c-myc.
Okayasu em 2001, testou a citotoxicidade das vitaminas K1, K2 e K3 em algumas linhagens de tumor humano.. Observou que a vit.
K3 é a mais potente como citotóxica na leucemia promielocitica HL-60 , no carcinoma de células escamosas e no tumor de glândula
salivar. As vitaminas K1 e K2 são de uma a duas ordens de grandeza inferiores à vit. K3 quanto à citotoxicidade. Entretanto a vitamina
K2 é capaz de induzir a apoptose em células do glioma humano. Sun e Ishida em 1999 mostraram o efeito da vitamina K2 sobre 3
linhagens de gliomas: glioma C6 ( rato ) e gliomas RBR17T e T986 ( humanos ) . A vitamina K2 inibiu o crescimento tumoral de uma
forma dose dependente, por parada do ciclo celular e apoptose. O seu uso combinado com a 1,25 dihidroxivitaminaD3 ou o fluoracil
aumentou significantemente o seu efeito inibitório . Antioxidantes como a acetilcisteina, catalase , superoxido dismutase e
desferroxamina podem diminuir ou até abolir o efeito da vit. K3. A aspirina e a indometacina conseguem suprimir quase que por
completo a geração de radical superoxido pela menadiona.
Ácido gamalinolêico - GLA
O emprego local de GLA (sobre o cérebro) em 15 pacientes com gliomas malignos provocou regressão tumoral significante avaliada
por tomografia computadorizada. Houve também aumento de 1,5 a 2 anos na sobrevida dos pacientes ( Das,1995). No astrocitoma
observou-se diminuição do volume tumoral e melhora da qualidade de vida. (Van der Merwe,1987). Van der Merwe e Booyens em
1987 empregaram o ácido gama linolênico como óleo de prímula, em 21 pacientes com câncer intratável, isto é, câncer em fase final .
Empregaram de 18 a 36 cápsulas de 500 mg ao dia (9 a 18 gramas), sendo que cada cápsula de óleo extraído da semente da prímula,
contém: 45mg de GLA, 400 mg de ácido linoleico e 10mg de vitamina E. Observaram aparente melhora clínica em todos os casos. Em
11 pacientes com carcinoma hepatocelular primário, houve redução do tamanho do tumor. A sobrevida média nos não suplementados
foi de 42 dias e se elevou para um período maior que 90 dias naqueles que receberam o GLA. Em muitos casos observou-se ganho de
peso e redução da massa tumoral constatada por exame radiológico.Um caso de mesotelioma terminal ficou aparentemente livre do
câncer e faleceu após 9 meses de acidente de trânsito. Quatro pacientes ainda permaneciam vivos e melhorando após 32 a 41 meses
de suplementação: dois astrocitomas cerebrais, um ependimoma cerebelar e um mesotelioma.
Não vamos desistir desta luta.
No mundo não há fracassados e sim desistentes
Confúcio
Referências Bibliográficas
Os autores citados neste trabalho são encontrados nos trabalhos de revisão do autor e estão elencados na “Biblioteca de Câncer” e
“Biblioteca de Doenças” da Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar , no site :
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