Bases celulares da motilidade gastrintestinal

Músculo liso unitário – presença de gap
junctions
Bases celulares da
motilidade gastrintestinal
Tipos de músculos lisos: unitários
e multiunitários
Estruturas importantes
Proteínas contráteis e regulatórias
MULTIUNITÁRIO
UNITÁRIO
Sistema de transmissão de força
Isolamento elétrico
entre as células
permite controle
motor “fino”
mecânica (citoesqueleto)
Ligação entre células e nas células
(placas densas e corpos densos)
Sistemas celulares que traduzem
“junções abertas”
permitem contração
coordenada
“estímulo” em “resposta celular”
Multiunitário x Unitário
1
Citoesqueleto
Alteração na permeabilidade iônica altera o
potencial transmembrana
“Corcunda”
(canal N para cálcio)
gNav(TTX)
gNa v(não-TTX)
gCav
AHP rápida
gKv
ADP
Arranjo de filamentos
contráteis em células
musculares lisas
AHP lenta
Correntes de repouso
IAHP
Ih
IK2P
IKATP
g(K, Na)
gKCa(BK)
gK (delayed rectifier)
gCAN
IA
(canais HCN, Ih )
gKCa
(canais IK, IAHP )
As células musculares lisas são
“excitáveis”
As células GI podem ser inibidas ou
excitadas, depende do estímulo
As células musculares lisas expressam várias proteínas de
transporte na membrana plasmática ou em suas organelas
que servem para manter/regular o potencial
transmembrana, gerar eventos excitáveis, e facilitar a
entrada ou a remoção de Ca2+ do citoplasma.
Neurotrasnmissores e hormônios excitatórios ativam canais
de cátions não seletivos nas células musculares lisas GI
As células GI podem ser inibidas ou
excitadas, depende do estímulo
Correntes em canais de cátions são seletivos despolarizam as
células musculares e aumentam a probabilidade de abertura de
canais de Ca2+ do tipo L.
2
Tipos de músculos lisos: fásicos e
tônicos
Regulação da contração no músculo liso
3
Acoplamento excitação-contração
Acoplamento Fármaco-Mecânico
Músculo liso intestinal (Íleo)
Estimulação por ACh
Solução com Ca2+
ACh 60uM
Acoplamento excitação-contração
Músculo liso intestinal (Íleo)
Estimulação por ACh
2+ free
2+ free
Ca -
1
Ca -
Canais de Ca2+ ativados por
receptor
K60
ACh
Nif
2
K60
K60
K60
ACh
Nif
ACh
4
Acoplamento excitação-contração
Arranjo das fibras musculares lisas
Vaso sanguíneo
Canais de Ca2+ operados por
voltagem
Força contrátil
TGI
Vasos sanguíneos
TGI
Músculo liso intestinal (Íleo)
Estimulação por solução despolarizante de K+
Níveis de regulação
• Mecanismos miogênicos – Músculo liso GI é frequentemente ativo
espontaneamente, mesmo na ausência de qualquer estímulo
exógeno
Solução com Verapamil
e Ca2+
Solução com Ca2+
• Regulação neural – Neurônios motores (excitatórios e inibitórios)
inervam as camadas de músculo liso e regulam a força e o padrão
das contrações musculares lisas
• Regulação hormonal – diversos agentes circulantes afetam a
contratilidade dos músculos lisos GI
Solução de 90 mM de
K+
Solução de 90 mM de
K+
• Regulação humoral ou parácrina – Muitas substâncias produzidas
nas imediações das células musculares lisas GI afetam sua
contratilidade
Camadas musculares do TGI
Regulação
Parácrina
Endócrina
Neurócrina
+
Intrínseca
Extrínseca
-
5
Motilidade gastrintestinal
Relaxamento receptivo – acomodação de grandes volumes
(~ 1,5 L) – relaxamento ativo do músculo liso gástrico
Mediado por reflexo vago-vagal
Iniciado na ausência de deglutição
Mediadores envolvidos: NO, VIP e CCK
Estímulo esplânico
Estímulo vagal
NANC: mediador GMPc
Não adrenérico, não colinérgico… não o quê?!...
NANC: mediador AMPc e tirosina quinase
Após atropina e vagotomia unilateral
Atropina 0.2 mg/Kg
Após transecção medular
Após Guanetidina 4 mg/Kg
Após vagotomia bilateral
6
Sistema Nervoso Entérico
Lay-out da parede GI – grande influência do SNE
Plexo submucoso
3º
1º
2º
Sistema Nervoso Entérico
Esôfago
Sistema Nervoso Entérico
Outros plexos
Estômago
Plexo
submucoso
Plexo
mioentérico
Nº de neurônios (x 106 células)
Espécie
Intestino
delgado
Mioentérico
Submucoso
Carneiro
31,0
50,0
Cobaia
2,75
0,95
Camundongo
0,40
0,33
Gânglios nervosos da mucosa (neurônios submucosos
ectópicos)
Plexo subseroso (esôfago, estômago, mesentério e reto)
Plexo muscular profundo
Plexo submuscular
Intestino
grosso
Inervação da muscular da mucosa e da mucosa
Furness, 2006
Sistema Nervoso Entérico
Alexander Dogiel
Sistema Nervoso Entérico
Plexo mioentérico
Classificação dos neurônios entéricos: quanto à forma
3º
3º
Dogiel I
Dogiel II
Dogiel III
1º
1º
2º
2º
7
Sistema Nervoso Entérico
Classificação dos neurônios entéricos
Quanto às características eletrofisiológicas: S e AH
3º
Padrão motor é alterado pelo estado
alimentar
1º
2º
Sistema Nervoso Entérico
Classificação dos neurônios entéricos
Vários eventos alteram o padrão motor GI
1º
Osmolaridade
pH
Presença de gorduras
Distensão da porção oral
Tônus maior no duodeno
2º
Sistema Nervoso Entérico
Classificação dos neurônios entéricos
Repercussões na atividade elétrica GI
Fásica
20 mV
400 ms
1º
Tônica
2º
1x
1,5x
2x
3 cpm
8
Repercussões na atividade elétrica GI
Motilidade GI é decorrente de variações elétricas
Padrão :
CMM
Complexo Mioelétrico Migratório
Distância do lig Treitz (cm)
Alimentação
20
70
Inicia-se na porção média do estômago
Propele o bolo alimentar para o duodeno
Propicia a mistura do alimento no estômago
Gerado pela atividade elétrica intrínseca das células
musculares lisas (ondas lentas) – ritmo elétrico básico
120
170
220
270
300
Tempo (h)
Vagotomia
Simpatectomia
Isolamento visceral
TTX
Hexametônio
Aumento da probabilidade de abertura de canais de
Ca2+ dependentes de voltagem
Ondas lentas
Padrão:
Sempre estão presentes na musculatura
gastrintestinal
Originadas no marcapasso gástrico (região
medial do estômago)
Origem:
Vagotomia
Simpatectomia
Isolamento visceral
células intersticiais de Cajal
Alteração no funcionamento de bombas
eletrogênicas (Na+ - K+ - ATPase)
Oscilações na liberação de Ca2+ intracelular
TTX
Hexametônio
9
Ondas lentas
Células intersticiais de Cajal
• A atividade elétrica
de uma célula
interfere na
atividade de células
vizinhas
• São células
densamente
inervadas
Células intersticiais de Cajal
Células intersticiais de Cajal
Santiago Ramón y Cajal (Petilla de
Aragón, 1 de Maio de 1852 — Madrid,
17/18 de Outubro de 1934), médico e
histologista espanhol.
Prêmio Nobel em Fisiologia e
Medicina em 1906
Células intersticiais de Cajal
Células intersticiais de Cajal
• Células mesenquimais
presentes na parede
gastrintestinal
• São parte de uma rede de
células eletricamente
acopladas incluindo as
células musculares lisas
• Atividade contrátil rítmica espontânea
• Oscilações rítmicas espontâneas do
potencial transmembrana (ondas lentas)
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Células intersticiais de Cajal
Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são
alteradas pelo potencial transmembrana
Células intersticiais de Cajal
Células intersticiais de Cajal: ondas lentas
alteradas pela disponibilidade de Ca2+
Células intersticiais de Cajal: ondas lentas
não são alteradas por verapamil
Além das ondas lentas: reflexos intrínsecos contribuem
para os padrões mais complexos da motilidade
gastrintestinal
Peristaltismo: a lei do intestino
“contração do músculo circular em posição
oral ao bolo alimentar na luz intestinal e
relaxamento do lado anal”
Bayliss & Starling 1899
Potencial de ação em
m.l. e o efeito do
diltiazem
Distensão
mecânica da
mucosa
Distorção das
vilosidades
Composição
química
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Interações recíprocas entre o músculo circular e IPANs
Neurônios intrínsecos do intestino
Características de um IPAN:
1. Responde a estimulo adequado
2. Grande corpo celular ramificado
(Dogiel tipo II)
3. Excitabilidade aumentada por
maior input sináptico e pela
liberação de mediadores
4. Pode estar envolvido em
neuropatologias (síndrome do
intestino irritável?)
1, 7
- IPAN
2, 3, 4 - interneurônio
5
- neurônio motor inibitório
6
- neurônio motor excitatório
8
- célula enteroendócrina
Neurônios intrínsecos do intestino
IPAN:
• 1º neurônio a ser ativado
• Neurônio tipo PHPL
• Estímulos:
Classificação dos neurônios entéricos quanto ao
comportamento elétrico
Fásica
20 mV
400 ms
H+, ácidos graxos, 5-HT, estiramento
muscular (contração)
Neurônios motores:
• NT excitatórios: ACh e Taquicininas
• NT inibitórios: NO, ATP, VIP
1º
Tônica
2º
Interneurônios:
• Ascendentes: colinérgicos
• Descendentes: ChAT/SOM, ChAT/NOS,
ChAT/5-HT e ChAT/VIP
1x
1,5x
2x
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Condições que alteram a excitabilidade de neurônios
entéricos: infecções e parasitoses
Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis (painéis C e D)
Excitabilidade aumentada em neurônio mioentérico de cobaia infectada com
T. spirallis
Forma do potencial
de ação
Excitabilidade de neurônio entérico após inflamação colônica com TNBS
Expressão de c-fos
Condições que alteram a excitabilidade de neurônios
entéricos: mediação de autacóides
Pirilamina 1µM
Controle
20 mV
3º
200ms
Em= - 62mV
HA 10µM
HA 10µM + Pirilamina 1µM
Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis
13
]
IFAN
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Bases celulares da motilidade gastrintestinal
(Prof. Pedro)
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