Bases celulares da motilidade gastrintestinal
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Músculo liso unitário – presença de gap junctions Bases celulares da motilidade gastrintestinal Tipos de músculos lisos: unitários e multiunitários Estruturas importantes Proteínas contráteis e regulatórias MULTIUNITÁRIO UNITÁRIO Sistema de transmissão de força Isolamento elétrico entre as células permite controle motor “fino” mecânica (citoesqueleto) Ligação entre células e nas células (placas densas e corpos densos) Sistemas celulares que traduzem “junções abertas” permitem contração coordenada “estímulo” em “resposta celular” Multiunitário x Unitário 1 Citoesqueleto Alteração na permeabilidade iônica altera o potencial transmembrana “Corcunda” (canal N para cálcio) gNav(TTX) gNa v(não-TTX) gCav AHP rápida gKv ADP Arranjo de filamentos contráteis em células musculares lisas AHP lenta Correntes de repouso IAHP Ih IK2P IKATP g(K, Na) gKCa(BK) gK (delayed rectifier) gCAN IA (canais HCN, Ih ) gKCa (canais IK, IAHP ) As células musculares lisas são “excitáveis” As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo As células musculares lisas expressam várias proteínas de transporte na membrana plasmática ou em suas organelas que servem para manter/regular o potencial transmembrana, gerar eventos excitáveis, e facilitar a entrada ou a remoção de Ca2+ do citoplasma. Neurotrasnmissores e hormônios excitatórios ativam canais de cátions não seletivos nas células musculares lisas GI As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo Correntes em canais de cátions são seletivos despolarizam as células musculares e aumentam a probabilidade de abertura de canais de Ca2+ do tipo L. 2 Tipos de músculos lisos: fásicos e tônicos Regulação da contração no músculo liso 3 Acoplamento excitação-contração Acoplamento Fármaco-Mecânico Músculo liso intestinal (Íleo) Estimulação por ACh Solução com Ca2+ ACh 60uM Acoplamento excitação-contração Músculo liso intestinal (Íleo) Estimulação por ACh 2+ free 2+ free Ca - 1 Ca - Canais de Ca2+ ativados por receptor K60 ACh Nif 2 K60 K60 K60 ACh Nif ACh 4 Acoplamento excitação-contração Arranjo das fibras musculares lisas Vaso sanguíneo Canais de Ca2+ operados por voltagem Força contrátil TGI Vasos sanguíneos TGI Músculo liso intestinal (Íleo) Estimulação por solução despolarizante de K+ Níveis de regulação • Mecanismos miogênicos – Músculo liso GI é frequentemente ativo espontaneamente, mesmo na ausência de qualquer estímulo exógeno Solução com Verapamil e Ca2+ Solução com Ca2+ • Regulação neural – Neurônios motores (excitatórios e inibitórios) inervam as camadas de músculo liso e regulam a força e o padrão das contrações musculares lisas • Regulação hormonal – diversos agentes circulantes afetam a contratilidade dos músculos lisos GI Solução de 90 mM de K+ Solução de 90 mM de K+ • Regulação humoral ou parácrina – Muitas substâncias produzidas nas imediações das células musculares lisas GI afetam sua contratilidade Camadas musculares do TGI Regulação Parácrina Endócrina Neurócrina + Intrínseca Extrínseca - 5 Motilidade gastrintestinal Relaxamento receptivo – acomodação de grandes volumes (~ 1,5 L) – relaxamento ativo do músculo liso gástrico Mediado por reflexo vago-vagal Iniciado na ausência de deglutição Mediadores envolvidos: NO, VIP e CCK Estímulo esplânico Estímulo vagal NANC: mediador GMPc Não adrenérico, não colinérgico… não o quê?!... NANC: mediador AMPc e tirosina quinase Após atropina e vagotomia unilateral Atropina 0.2 mg/Kg Após transecção medular Após Guanetidina 4 mg/Kg Após vagotomia bilateral 6 Sistema Nervoso Entérico Lay-out da parede GI – grande influência do SNE Plexo submucoso 3º 1º 2º Sistema Nervoso Entérico Esôfago Sistema Nervoso Entérico Outros plexos Estômago Plexo submucoso Plexo mioentérico Nº de neurônios (x 106 células) Espécie Intestino delgado Mioentérico Submucoso Carneiro 31,0 50,0 Cobaia 2,75 0,95 Camundongo 0,40 0,33 Gânglios nervosos da mucosa (neurônios submucosos ectópicos) Plexo subseroso (esôfago, estômago, mesentério e reto) Plexo muscular profundo Plexo submuscular Intestino grosso Inervação da muscular da mucosa e da mucosa Furness, 2006 Sistema Nervoso Entérico Alexander Dogiel Sistema Nervoso Entérico Plexo mioentérico Classificação dos neurônios entéricos: quanto à forma 3º 3º Dogiel I Dogiel II Dogiel III 1º 1º 2º 2º 7 Sistema Nervoso Entérico Classificação dos neurônios entéricos Quanto às características eletrofisiológicas: S e AH 3º Padrão motor é alterado pelo estado alimentar 1º 2º Sistema Nervoso Entérico Classificação dos neurônios entéricos Vários eventos alteram o padrão motor GI 1º Osmolaridade pH Presença de gorduras Distensão da porção oral Tônus maior no duodeno 2º Sistema Nervoso Entérico Classificação dos neurônios entéricos Repercussões na atividade elétrica GI Fásica 20 mV 400 ms 1º Tônica 2º 1x 1,5x 2x 3 cpm 8 Repercussões na atividade elétrica GI Motilidade GI é decorrente de variações elétricas Padrão : CMM Complexo Mioelétrico Migratório Distância do lig Treitz (cm) Alimentação 20 70 Inicia-se na porção média do estômago Propele o bolo alimentar para o duodeno Propicia a mistura do alimento no estômago Gerado pela atividade elétrica intrínseca das células musculares lisas (ondas lentas) – ritmo elétrico básico 120 170 220 270 300 Tempo (h) Vagotomia Simpatectomia Isolamento visceral TTX Hexametônio Aumento da probabilidade de abertura de canais de Ca2+ dependentes de voltagem Ondas lentas Padrão: Sempre estão presentes na musculatura gastrintestinal Originadas no marcapasso gástrico (região medial do estômago) Origem: Vagotomia Simpatectomia Isolamento visceral células intersticiais de Cajal Alteração no funcionamento de bombas eletrogênicas (Na+ - K+ - ATPase) Oscilações na liberação de Ca2+ intracelular TTX Hexametônio 9 Ondas lentas Células intersticiais de Cajal • A atividade elétrica de uma célula interfere na atividade de células vizinhas • São células densamente inervadas Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal Santiago Ramón y Cajal (Petilla de Aragón, 1 de Maio de 1852 — Madrid, 17/18 de Outubro de 1934), médico e histologista espanhol. Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1906 Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal • Células mesenquimais presentes na parede gastrintestinal • São parte de uma rede de células eletricamente acopladas incluindo as células musculares lisas • Atividade contrátil rítmica espontânea • Oscilações rítmicas espontâneas do potencial transmembrana (ondas lentas) 10 Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas pelo potencial transmembrana Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal: ondas lentas alteradas pela disponibilidade de Ca2+ Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas por verapamil Além das ondas lentas: reflexos intrínsecos contribuem para os padrões mais complexos da motilidade gastrintestinal Peristaltismo: a lei do intestino “contração do músculo circular em posição oral ao bolo alimentar na luz intestinal e relaxamento do lado anal” Bayliss & Starling 1899 Potencial de ação em m.l. e o efeito do diltiazem Distensão mecânica da mucosa Distorção das vilosidades Composição química 11 Interações recíprocas entre o músculo circular e IPANs Neurônios intrínsecos do intestino Características de um IPAN: 1. Responde a estimulo adequado 2. Grande corpo celular ramificado (Dogiel tipo II) 3. Excitabilidade aumentada por maior input sináptico e pela liberação de mediadores 4. Pode estar envolvido em neuropatologias (síndrome do intestino irritável?) 1, 7 - IPAN 2, 3, 4 - interneurônio 5 - neurônio motor inibitório 6 - neurônio motor excitatório 8 - célula enteroendócrina Neurônios intrínsecos do intestino IPAN: • 1º neurônio a ser ativado • Neurônio tipo PHPL • Estímulos: Classificação dos neurônios entéricos quanto ao comportamento elétrico Fásica 20 mV 400 ms H+, ácidos graxos, 5-HT, estiramento muscular (contração) Neurônios motores: • NT excitatórios: ACh e Taquicininas • NT inibitórios: NO, ATP, VIP 1º Tônica 2º Interneurônios: • Ascendentes: colinérgicos • Descendentes: ChAT/SOM, ChAT/NOS, ChAT/5-HT e ChAT/VIP 1x 1,5x 2x 12 Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: infecções e parasitoses Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis (painéis C e D) Excitabilidade aumentada em neurônio mioentérico de cobaia infectada com T. spirallis Forma do potencial de ação Excitabilidade de neurônio entérico após inflamação colônica com TNBS Expressão de c-fos Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: mediação de autacóides Pirilamina 1µM Controle 20 mV 3º 200ms Em= - 62mV HA 10µM HA 10µM + Pirilamina 1µM Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis 13 ] IFAN http://www.fisfar.ufc.br Menu : graduação / arquivo das aulas / Fisiologia Bases celulares da motilidade gastrintestinal (Prof. Pedro) 14
