Newsletter

Volume 2
Número 32
01 de outubro de 2004
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
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Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
Publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
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Erika Maria M Santos
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Conselho Fiscal
Titulares
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Gustavo Cardoso Guimarães
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Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
Câncer de Próstata
Gustavo Cardoso Guimarães
Departamento de Cirurgia Pélvica - Hospital do Câncer A.C. Camargo
Carcinoma of the prostate: inherited susceptibility, somatic gene
defects and androgen receptors
Montironi R, Scarpelli M, Beltran AL
Virchows Arch 2004;444:503-8
O câncer de próstata é a neoplasia mais freqüente em homens. Múltiplos
fatores contribuem para o desenvolvimento do câncer de próstata:
dieta, susceptibilidade hereditária, alterações em genes e em receptores
androgênicos.
Acredita-se que a hereditariedade esteja envolvida em 9% dos casos de
câncer de próstata, entretanto, a identificação de genes de predisposição com
alta penetrância é difícil. Em razão da idade avançada ao diagnóstico (mediana
de 60 anos), a disponibilidade de duas gerações para estudos moleculares é
limitada. A alta freqüência de câncer de próstata leva ao diagnóstico de casos
hereditários que em realidade são fenocópias, casos esporádicos em famílias
com altas taxas de câncer de próstata. Além disso, o câncer de próstata
hereditário (HPC) não é associado a síndromes de predisposição ao câncer e
não possui características clínicas e patológicas que permitam a distinção de
tumores esporádicos.
GENES ASSOCIADOS À SUSCEPTIBILIDADE HEREDITÁRIA AO CÂNCER DE PRÓSTATA
O HPC é caracterizado por um padrão autossômico dominante de
herança ou ligado ao X, com diagnóstico em idade precoce. A partir de
agrupamentos familiares de câncer de próstata, grupos têm realizado análise
Câncer de Próstata
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de ligação para identificar genes candidatos.
dano celular ou genômico. Os genes RNASEL
Há pelo menos sete loci de susceptibilidade
e MRS1 codificam proteínas que têm funções
identificados em três cromossomos diferentes. A
críticas na resposta do hospedeiro a infecções.
região do cromossomo 1q24-25, designada como
Mutações nestes genes podem reduzir a
o locus do gene hereditary porstate cancer (HPC1),
habilidade em erradicar infecções, o que leva a
é o mais estudado, com resultados controversos,
inflamação crônica.
pois
alguns
estudos
não
demonstraram
associação entre o HPC1 e o aumento no risco de
POLIMORFISMOS
câncer de próstata. Outros loci no cromossomo
Talvez,
o
fenômeno
mais
importante
1 são o 1q42.2-q43 (predisposing for PCa ou PCaP)
na susceptibilidade herdada ao câncer de
e o 1p36 ( gene cancer, prostate and brain ou
próstata seja o polimorfismo em genes de baixa
CAPB). Também foram identificados loci nos
penetrância. As vias que estão sob investigação
cromossomos 16 (16q23.2), 17 (17p11 ou gene
são as envolvidas na ação androgênica, reparo
hereditary prostate cancer 2, também chamado
de DNA, metabolismo de carcinógenos e
ELAC2), 20 (20q13 ou HPC20) e no cromossomo
inflamação.
X (Xq27-28 ou HPCX).
O gene de receptor de andrógeno (AR),
As mutações envolvidas na iniciação do
está localizado no cromossomo Xq11-12, e é
câncer de próstata estão em genes envolvidos
membro superfamília de receptor hormonal de
com a resposta ao dano de DNA, apoptose e
esteróides e hormônio tireoideano. É um fator de
imunidade inata. Os tipos de alterações mais
transcrição que media a ação do androgênio nas
freqüentes são substituições de base, deleções e
células prostáticas. O domínio aminoterminal
inserções.
contém um número variável de repetições de
Os genes responsáveis por menos de 10%
trinucleotídeos. A redução da atividade de
dos HPCs são: RNASEL (um gene supressor
transativação e a afinidade por androgênio são
de tumor no locus 1q24-25); MSR1 (localizado
associadas ao aumento no número de repetições.
no cromossomo 8p22); CYP17 (localizado no
Repetições CAG mais curtas têm sido associadas
cromossomo 10q24.3, codifica o citocromo
a risco aumentado de câncer de próstata.
P450c17α, uma enzima que cataliza reações na
síntese de esteróides sexuais); HPC2/ELAC2
(gene supressor de tumor); BRCA2 e o CHEK2
ALTERAÇÕES SOMÁTICAS E METILAÇÃO
Muitas
alterações
somáticas,
deleções
(regulador do p53 na via de sinalização do dano
gênicas, amplificações, rearrajos cromossômicos
ao DNA).
e alterações na metilação do DNA são detectáveis
Aumento no risco de câncer de próstata
tem sido associado a infecções sexualmente
transmissíveis,
independentemente
do
patógeno, o que sugere que a inflamação inicia a
carcinogênese. As células inflamatórias liberam
oxidantes microbiológicos que podem causar
nas células neoplásicas ao diagnóstico.
A Tabela 1 apresenta as alterações somáticas
mais comuns observadas no câncer de próstata.
Os genes GSTP1 e E-cadherin estão metilados
no câncer de próstata. O GSTP1 protege as
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Câncer de Próstata
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células da próstata contra dano genômico
crescimento ou citocinas podem causar ativação
mediado por carcinógenos ou oxidantes. Está
inapropriada dos AR. Fatores de crescimento
hipermetilado em mais de 90% dos tumores de
atuam como ligantes para receptores de tirosina
próstata, evitando a expressão da proteína. O
quinase e ativam cascatas de quinase intracelular.
Tabela 1 - Alterações somáticas em câncer de próstata
Gene
Localização
Alteração
AMACR (Alpha-methylacyl-CoA racemase)
5p13.2
Expressão aumentada
EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)
7q35
Expressão aumentada
NKX3.1 (NK3 transcrption fator homolog A)
8p21
Expressão diminiuída
KLF-6 (Kruppel-like factor 6)
10p15
Expressão diminiuída
PTEN (Phosphatase and tensin homolog)
10q23.3
Expressão diminiuída
KA11
11p11.2
Expressão diminiuída
CDKN1B (Cyclin-dependent kinase inhibitor)
12p12
Expressão diminiuída
RB (Retinoblastoma suceotibility gene)
13q
Expressão diminiuída
Hepsin
19q11-13.2
Expressão aumentada
gene E-cadherin é considerado um supressor da
Receptores de tirosina quinase podem estar
invasão neoplásica e está metilado em 50% dos
envolvidos na progressão do câncer de próstata.
casos. A expressão reduzida do E-cadherin tem
O receptor tirosina quinase Her2/Neu (também
sido detectada em diversos tumores de próstata
conhecido como erbB2) está expresso em níveis
primários e metastáticos.
baixos em células epiteliais. Alguns estudos
demonstraram a superexpressão de Her2/
Neu em pacientes com câncer de próstata. A
RECEPTORES DE ANDROGÊNIO (AR)
Muitas alterações somáticas nos AR foram
detectadas em tumores de próstata que progridem
na vigência de tratamento hormonal.
Mutações nos domínios de AR ou na
amplificação no gene AR podem aumentar
a
sensibilidade
aos
androgênios.
Níveis
aumentados na proteína AR associados a
amplificação do gene AR estão implicados no
aumento da habilidade das células em utilizar
baixos níveis de andrógenos produzidos pela
glândula adrenal que ainda estão disponíveis
após a instituição da terapia anti-androgênica.
Mutações no AR pode levar às células a responder
a esteróides e até anti-androgênios.
superexpressão aumenta a ativação do AR na
ausência de andrógenos. Além disso, o Her2/
Neu induz a expressão do PSA (prostate specific
antigen), e está indução pode ser parcialmente
inibida pelo bloqueio da via do peptídeo
antígeno múltiplo (MAP).
CONCLUSÕES
O conhecimento sobre as alterações genéticas
no câncer de próstata tem aumentado. Os
objetivos atuais são encontrar ligações entre
fatores genéticos e ambientais e definir alvos
para detecção, diagnóstico e tratamento do
câncer de próstata.
Alterações na expressão ou função em
vias regulatórias que envolvem fatores de
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