Aspectos atuais no tratamento da bexiga hiperativa

REVISÃO
Aspectos atuais no tratamento
da bexiga hiperativa
Overactive bladder treatment: up to date
Jeane Marie Peter1
Homero G. C. Guidi2
Ricardo Muniz Ribeiro3
Edmund Chada Baracat4
Jorge Milhem Haddad5
Palavras-chave
Bexiga urinária hiperativa
Modalidades de fisioterapia
Literatura de Revisão como Assunto
Keywords
Urinary bladder, overactive Physical therapy modalities
Review Literature as Topic
Resumo
Os autores fazem revisão da literatura sobre os aspectos atuais do tratamento
da bexiga hiperativa, afecção que compromete de forma significativa a qualidade de vida das mulheres. São
analisadas, quanto à eficácia e efeitos colaterais, as diversas modalidades de tratamento, como a terapêutica
medicamentosa, com suas doses e vias de administração, as medidas comportamentais, os exercícios perineais,
a eletroestimulação transvaginal e do nervo tibial posterior, a neuromodulação sacral, a acupuntura e, também,
a toxina botulínica intravesical. Citam ainda as novas drogas já aprovadas na Europa e nos Estados Unidos, com
perspectiva de aprovação para sua utilização no Brasil e as expectativas futuras no tratamento desta afecção.
Abstract
The authors reviewed the worldwide literature about the current aspects
of the overactive bladder syndrome treatment, disease that significantly compromises the women’s quality of
life. Several types of the treatment are analyzed as efficacy and adverse effects on present medical treatment to
coadjuvant therapies, like handling medically with doses and administration, behavior measurements, perineal
exercises, transvaginal eletrostimulation, posterior tibial nerve stimulation, sacral nerve neuromodulation,
acupuncture and also intravesical botox application. This article also emphasizes new perspectives of medical
treatment relating drugs that have already been approved in Europe and United States and will probably be
approved to be used in Brazil.
Médica assistente do Setor de Uroginecologia da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) – São
Paulo (SP), Brasil
Mestre em Urologia pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Campinas (SP), Brasil; Responsável pela Urodinâmica do Setor de Uroginecologia
da Disciplina de Ginecologia da FMUSP – São Paulo (SP), Brasil
3
Professor livre-docente da Disciplina de Ginecologia da FMUSP – São Paulo (SP), Brasil
4
Professor titular da Disciplina de Ginecologia da FMUSP – São Paulo (SP), Brasil
5
Doutor em Medicina pela FMUSP e chefe do Setor de Uroginecologia da Disciplina de Ginecologia da FMUSP – São Paulo (SP), Brasil
1
2
Peter JM, Guidi HGC, Ribeiro RM, Baracat EC, Haddad JM
Introdução
A bexiga hiperativa (BH) é definida como uma síndrome
caracterizada pela presença de urgência com ou sem incontinência,
usualmente acompanhada de frequência e noctúria, na ausência
de fatores metabólicos, infecciosos ou locais.1
O diagnóstico é clínico, porém quando o estudo urodinâmico é realizado, durante a cistometria, se observam contrações
involuntárias do músculo detrusor mesmo estando a paciente
orientada a inibi-las. A presença destas contrações caracteriza a
hiperatividade do detrusor.2
A prevalência na população europeia é de 16%, acometendo
mais de 22 milhões de pessoas acima dos 40 anos.3 Outros estudos
revelam prevalência entre 30 e 65% das mulheres adultas incontinentes, dependendo da faixa etária considerada.4 Na infância,
adolescência e em adultos jovens, sua frequência é relativamente
pequena. Na fase reprodutiva, tem prevalência entre 8 e 50%
das mulheres, aumentando com a idade e atingindo até 80%
das idosas institucionalizadas.3
Quadro 1 - Causas de bexiga hiperativa
1.Causas de bexiga hiperativa – neurogênica
Doença neurológica
Esclerose múltipla
Parkinsonismo
Doença vascular cerebral
Alzheimer
2.Causas de bexiga hiperativa – não neurogênica
Obstrução vesical
Cirurgia pélvica anterior
Prolapso genital
Medicamentos parassimpaticomiméticos
Os sintomas dessa síndrome determinam profundo impacto
psicológico e social, comprometendo a qualidade de vida. As
mulheres portadoras de BH adotam uma série de medidas comportamentais visando reduzir o impacto dos seus sintomas em
seu cotidiano, tais como: uso constante de protetores, restrição
da ingesta hídrica, a limitação de atividades físicas e sociais.4
A BH pode ser de causa neurogênica ou não (Quadro 1). A
grande maioria dos casos é idiopática. O diagnóstico diferencial
deve ser feito, principalmente, com infecção do trato urinário
(ITU) e cistite intersticial.5 No entanto, na falha de tratamento
deve-se investigar outras causas que mimetizam essa síndrome
(Quadro 2).
O tratamento é clínico na grande maioria das pacientes,2
de modo que a cirurgia pode ser realizada em raros casos não
responsivos às terapêuticas convencionais. O tratamento clínico
pode ser farmacológico ou não farmacológico.
Tratamento farmacológico
Atualmente, a principal estratégia para o tratamento da BH
consiste na utilização de fármacos anticolinérgicos com objetivo
de reduzir a atividade contrátil do músculo detrusor, bloqueandose os receptores muscarínicos na junção neuromuscular.6
Cinco tipos de receptores muscarínicos já foram identificados
em órgãos e tecidos humanos, incluindo bexiga, glândulas salivares e lacrimais, trato gastrintestinal e sistema nervoso central.
Os tipos M2 e M3 são os predominantes na bexiga.6
O uso contínuo destas substâncias pode causar efeitos colaterais que incluem sialoquiese, diminuição da secreção gástrica,
náuseas, cefaleia, sonolência, tonturas e borramento da visão,
além de distúrbios cognitivos, como a diminuição da memória
para fatos recentes.6,7
Doenças dos músculos lisos
Distúrbios celulares específicos: doença das células marca-passo, distúrbios
Cloridrato de imipramina
dos gânglios vesicais
O cloridrato de imipramina é um antidepressivo tricíclico
com nível dois de evidência clínica para BH.7 Tem ação anticolinérgica e alfa-adrenérgica indireta, pois inibe a recaptação de
noradrenalina e de serotonina, promove relaxamento do músculo
detrusor e aumento da pressão intrauretral.8 Com isso, diminui os
episódios de perda urinária. Portanto, trata-se de boa alternativa,
principalmente nos casos de incontinência urinária mista. Em
mulheres na menopausa, a associação com estrógeno local promove
aumento da sensibilidade dos receptores alfa-adrenérgicos com
potencialização do efeito terapêutico. Sua posologia habitual é de
25 a 100 mg ao dia. Os efeitos colaterais incluem boca seca, obstipação, taquicardia e visão borrada, além de fadiga, suor excessivo,
cefaleia, tremores musculares e desconforto epigástrico.7
Deficiência de prostaciclina
Idiopática
Quadro 2 - Diagnósticos diferenciais de bexiga hiperativa
Uretrite
Infecção urinária
Incontinência urinária de esforço
Corpo estranho vesical
Divertículo uretral
Fístula urinária
Cistites não bacterianas (actínica, intersticial, quimioterápicos)
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Aspectos atuais no tratamento da bexiga hiperativa
Cloridrato de oxibutinina
Bromidrato de dariferacina
O cloridrato de oxibutinina é um agente antimuscarínico
com ação relaxante muscular.
A oxibutinina de liberação imediata foi o primeiro agente
dessa classe a ser utilizado no tratamento da bexiga hiperativa
com dose recomendada de 5 mg de oito em oito horas. O seu
uso prolongado é frequentemente limitado por seus efeitos
adversos.9 Com o intuito de melhorar a adesão ao tratamento,
outras apresentações têm sido desenvolvidas tais como o cloridrato de oxibutinina de liberação prolongada de 10 mg/dia e
a transdérmica. Desta forma, eliminam-se as flutuações séricas
da droga responsáveis pelo surgimento da maioria dos efeitos
colaterais.10
Em 2003, a apresentação transdérmica foi liberada pelo
Food and Drug Administration (FDA). Os patches são trocados
duas vezes por semana e são liberadas 3,9 mg/dia de oxibutinina. Apresentações com 5,2 e 7,8 mg/dia estão sendo
avaliadas. A via transdérmica apresenta as menores taxas de
efeitos adversos, provavelmente por uma menor conversão
da oxibutinina a seus metabólitos, especialmente a desetiloxibutinina, que está associada à redução da atividade das
glândulas salivares. Algumas pacientes podem, no entanto,
apresentar reações cutâneas no local da aplicação, como eritema e prurido.11
Trata-se de uma droga anticolinérgica com maior seletividade M3 do que as demais de sua classe, portanto, com menos
efeitos adversos cognitivos.11 Foi aprovada pelo FDA em 2004 e
lançada na Europa e Estados Unidos no início de 2005. Apenas
recentemente foi aprovada no Brasil. Encontra-se disponível
na apresentação de liberação prolongada com tomada única
diária de 7,5 e 15 mg. Em estudos placebo-controlados, a dariferacina mostrou ser eficaz na redução do número de episódios
de incontinência por urgência, da frequência miccional e da
intensidade da urgência.13 Alguns autores demonstraram que
a dariferacina causa menos sialoquiese do que a oxibutinina. A
obstipação intestinal parece ser maior do que em outros agentes
e, no entanto, embora significante, não levou à interrupção do
tratamento.14
Tartarato de tolterodina
O tartarato de tolterodina é uma amina terciária e seu metabólito ativo tem um perfil semelhante ao seu, o que contribui
para sua eficácia terapêutica. A análise de estudos duplos-cegos
controlados por placebo aponta a tolterodina como agente terapêutico de forte evidência científica quanto à sua eficácia.12
Possui maior seletividade à bexiga do que às glândulas salivares
diminuindo seus efeitos adversos.10 Duas formas de apresentação
estão disponíveis no mercado: liberação imediata de 1 e 2 mg
de 12/12 horas e liberação prolongada de 4 mg/dia. Esta última
tem mostrado maior tolerabilidade e aderência das pacientes por
apresentar menor flutuação sérica.
Segundo o estudo clínico denominado Overactive Bladder:
Judging Effective Control and Treatment (OBJECT), comparando-se
o número de episódios de urge-incontinência, incontinência e
frequência, a oxibutinina de liberação prolongada mostrou-se
mais efetiva que a tolterodina de liberação imediata. As taxas
de efeitos adversos foram semelhantes.
No entanto, quando comparados ambos agentes em sua
apresentação prolongada, a tolterodina mostrou ser mais bem
tolerada pelas pacientes. As taxas de melhora clínica foram
semelhantes nos dois grupos.12
Succinato de solifenacina
O succinato de solifenacina também é um antimuscarínico
seletivo da bexiga. Ainda não está disponível no Brasil, mas na
Europa e nos Estados Unidos, é encontrado nas apresentações
de 5 e 10 mg diárias. É uma amina terciária comprovadamente
mais eficaz que o placebo no tratamento de todos os sintomas
relacionados à BH, aumentando também, o volume por micção.15
Os efeitos adversos encontrados não diferem dos outros fármacos
já citados e são relatados como leves a moderados.
Em recente estudo comparando a tolterodina e a solifenacina,
esta se mostrou superior à primeira na diminuição dos episódios
de urge-incontinência.15
Cloreto de tróspio
O cloreto de tróspio é uma amina quaternária que não apresenta seletividade a nenhum subtipo de receptor muscarínico. Seu
diferencial é atravessar a barreira hematoencefálica em quantidade
limitada, diminuindo os efeitos no sistema nervoso central. Por
enquanto, foi liberada apenas na Europa. Em recentes estudos,
o tróspio mostrou ser tão eficaz na redução dos sintomas da BH
quanto à oxibutinina, porém, com maior adesão devido a menor
incidência de efeitos adversos cognitivos.16
Outros fármacos
Merecem citação algumas drogas não convencionais que
também podem ser utilizadas na BH. Umas delas é a classe dos
anti-inflamatórios não esteroides que tem um potencial terapêutico
em função da inibição da prostaglandina sintetase interferindo
favoravelmente nas contrações vesicais mediadas por essa via.
Porém, como as doses necessárias são altas, podem acarretar
efeitos colaterais que incluem epigastralgia, hepatotoxicidade
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e alterações cardiovasculares. No entanto, o constante progresso
na esfera dos medicamentos pode alterar este panorama.
Outra classe de drogas com potencial efeito benéfico são os
bloqueadores dos canais de cálcio, como a nifedipina, diltiazem
e verapamil. As contrações vesicais involuntárias dependem do
influxo do cálcio para as células do detrusor. O bloqueio desse
mecanismo inibe o acoplamento excitação-contração, porém,
com efeitos colaterais importantes por sua ação não seletiva.8
Toxina botulínica
O uso da toxina botulínica tem sido apontado como uma
alternativa, em fase III de estudo, no tratamento da BH refratária
ao uso das drogas anticolinérgicas.
A toxina botulínica está entre as neurotoxinas mais potentes
conhecidas pelo homem e é produzida por uma bactéria anaeróbia
Gram-positiva, o Clostridium botulinum. Existem sete sorotipos
distintos de toxina botulínica identificados (A-G), mas apenas
os sorotipos A e B são utilizados na prática clínica.
O mecanismo de ação é o bloqueio da liberação pré-sináptica
de acetilcolina, quando administrada em injeções intravesicais,
provocando uma paralisia flácida prolongada no músculo detrusor.17
As doses preconizadas para o tratamento da BH refratária
à terapia medicamentosa variam de 200 a 300 UI, em cerca de
30 pontos de aplicação intravesical.
Um fator limitante ao uso dessa nova modalidade terapêutica é o seu alto custo considerando-se que o efeito da toxina é
transitório, variando de três a nove meses. Assim, há necessidade
de múltiplas injeções repetidas periodicamente.
Há inconvenientes clínicos importantes que devem ser considerados antes da indicação do procedimento. A retenção urinária
com necessidade de cateterismo intermitente é relativamente
frequente e deve ser informada previamente na avaliação do
custo/benefício do método. A retenção, exigindo cateterismo,
foi verificada em 35% de um grupo de 25 pacientes com três
meses pós-injeção, evoluindo para 22% aos seis meses após o
procedimento.18 Mesmo que não haja necessidade de cateterismo
intermitente, o resíduo pós-miccional elevado também é frequente
(43%) levando à infecção urinária em 75% das vezes.19
Tratamento não farmacológico
Além do tratamento farmacológico, contamos com outras
modalidades terapêuticas que podem ser utilizadas associadas
ou não aos fármacos. Estas modalidades de tratamento contam
com o auxílio de equipe multidisciplinar como acupunturistas
e fisioterapeutas.
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Terapia comportamental
A reeducação vesical é uma alternativa efetiva de tratamento
para as mulheres portadoras de BH, não acarretando efeitos colaterais. O objetivo é que a paciente readquira o controle sobre
o reflexo da micção.
Consiste no estabelecimento de micções de horário mesmo
que não haja urgência e/ou desejo de urinar. O intervalo inicial
entre as micções é definido como o menor período observado no
diário miccional da paciente. Nos intervalos, as pacientes são
orientadas a reprimir ao máximo possível a urgência e a micção.
O intervalo inicial deve ser aumentado gradativamente até atingir
um período de três a quatro horas entre as micções.
Além disso, orientações como restrição líquida com ingesta
hídrica de 1,5 litro/dia e evitar substâncias como álcool, cafeína,
nicotina, frutas cítricas e bebidas gaseificadas podem auxiliar
na melhora dos sintomas desta síndrome.
Exercícios perineais
A realização de exercícios de contração e relaxamento da
musculatura perineal em sessões de 30 minutos, duas vezes por
semana, pode promover melhora nos sintomas de BH em torno
de 76% dos casos, após três meses de tratamento. As pacientes
devem ser assistidas por uma fisioterapeuta por 12 semanas e,
concomitantemente, praticarem os exercícios livremente em
casa. Os exercícios podem ser realizados nas posições ortostática, supina e sentada.20 A incidência de efeitos colaterais nesta
modalidade de tratamento é praticamente nula.
Eletroestimulação
A eletroestimulação pode acarretar contração passiva dos
músculos do assoalho pélvico e inibir a atividade contrátil do
detrusor.
Frequências entre 8 e 10 hz promovem estímulo do nervo
pudendo, inibindo a musculatura do detrusor e reduzindo as
contrações involuntárias.
A eletroestimulação transvaginal tem sido amplamente
utilizada com sucesso em 30 a 50% das pacientes. No entanto,
é contraindicada em pacientes virgens, usuárias de marcapasso
cardíaco e gestantes, além de poder ser dificultada pelo grau de
atrofia vaginal durante a introdução do eletrodo.
Aprovada pelo FDA em 2000, a eletroestimulação do nervo
tibial posterior é uma técnica de neuromodulação menos invasiva,
mais fácil de executar e bem tolerada pela paciente. Inspirada
nos princípios da acupuntura chinesa, cerca de 60 a 70% dos
pacientes tratados apresenta melhora. Inicialmente, são realizadas duas sessões semanais de trinta minutos, por três meses. A
inserção de um pequeno implante no maléolo medial pode ser
Aspectos atuais no tratamento da bexiga hiperativa
uma evolução da técnica, já que a necessidade da manutenção
do tratamento tem sido comprovada na literatura.21
Neuromodulação sacral
O termo neuromodulação pode hoje ser aplicado a diversas
técnicas distintas que vão desde a eletroestimulação transcutânea,
estimulação magnética perineal, estimulação elétrica anogenital,
estimulação percutânea do nervo tibial posterior (nervo aferente
de Stoler) e a neuromodulação sacral. O mecanismo básico de
todas essas técnicas está centrado na ativação de fibras eferentes
com inibição medular ou supramedular.22
No caso da neuromodulação sacral, o mecanismo teórico de
sua ação está na correção, por meio de pulsos elétricos reguladores,
da atividade colinérgica/adrenérgica e das vias motoras reflexas
que iniciam o armazenamento e a micção. No modelo animal
está comprovada uma ação inibitória medular pelas aferências dos
nervos pélvicos e pudendo.23 O procedimento é realizado em dois
estágios com a implantação de um eletrodo sacral que pode ser
acoplado a um estimulador externo na fase inicial do teste. Uma
vez que, bons resultados tenham sido obtidos nessa fase (melhora
superior a 50% dos sintomas) passa-se ao implante definitivo
com um eletroestimulador subcutâneo. Os grandes problemas
dessa técnica estão no alto custo do equipamento e a indefinição dos resultados em longo prazo (morte dos ramos nervosos,
fibrose, etc.). Apesar disso, a neuromodulação sacral representa
uma grande esperança para aqueles casos refratários.24
Acupuntura
Atualmente, a acupuntura vem se tornando um recurso
terapêutico adicional pela sua eficácia, baixo risco e pequeno
índice de efeitos adversos durante e após a aplicação das agulhas.
O principal ponto de punção e fonte de inúmeros estudos tem
sido o BL33.
Alguns autores demonstraram taxas de melhora em torno de
50% e cura de até 15%. Relataram melhora da capacidade cistométrica funcional e diminuição dos episódios de urgência.25
Considerações finais
A BH é uma afecção de alta prevalência e que diminui significativamente a qualidade de vida da mulher. Diversas são as
modalidades de tratamento desta síndrome, sendo que, atualmente, os fármacos anticolinérgicos são os mais utilizados.
No entanto, a baixa tolerabilidade e aderência ao tratamento,
devido aos seus efeitos colaterais, inclusive no sistema nervoso
central (SNC) com diminuição da capacidade cognitiva, reduzem
a efetividade terapêutica. Por isso, devemos optar por drogas
com maior seletividade a receptores muscarínicos vesicais,
principalmente receptores M3 que não estão presentes no SNC
ou na prescrição de aminas quaternárias que não ultrapassam a
barreira hemato-encefálica.
Além disso, acreditamos que o tratamento deva ser individualizado e sempre que possível realizado de forma multidisciplinar,
associando terapia comportamental, fármacos anticolinérgicos
e fisioterapia.
Novas pesquisas para o desenvolvimento de fármacos mais
seletivos, drogas com ação em fibras aferentes ou em outros
neurotransmissores e, até o uso de células tronco devem ser
realizadas para podermos melhorar o arsenal terapêutico e,
consequentemente, a qualidade de vida destas mulheres
Leituras suplementares
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