Novos-anticoagulantes_abr2013-1

Novos an(coagulantes para tratamento da TVP e TEP Daniel Mendes Pinto Angiologia e Cirurgia Vascular Hospital Mater Dei Simpósio sobre Atualização em An<coagulação – Hospital Mater Dei Abril -­‐ 2013 Declaração de Conflito de Interesses: •  Não tenho conflito de interesses a declarar Drogas an<coagulantes Warfarina
Heparina
HBPM
Fondaparinux
Idraparinux
Danaparóide
Apixabana
Rivaroxabana
Lepirudina
Desirudina
Bivalirudina
Argotraban
Dabigatrana
Drogas an<coagulantes disponíveis no Brasil – ABR/2013 Warfarina
Fondaparinux
Idraparinux
Danaparóide
Heparina
HBPM
Apixabana
Rivaroxabana
Lepirudina
Desirudina
Bivalirudina
Argotraban
Dabigatrana
An<coagulantes Inibidores do fator Xa o  inibição indireta: •  HBPM, heparina •  Danaparóide •  Fondaparinux o  inibição direta: •  pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga) •  Rivaroxabana, Apixabana Inibidores da trombina o  inibição indireta: heparina o  inibição direta: •  dabigatrana, argotrabana •  hirudina, bivalirudina Inibição de fatores vit.K dependentes o  Warfarina An<coagulantes Inibidores do fator Xa o  inibição indireta: • 
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HBPM, heparina Danaparóide Idraparinux Fondaparinux o  inibição direta: •  pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga) •  Rivaroxabana, Apixabana Inibidores da trombina o  inibição indireta: heparina o  inibição direta: •  dabigatrana, argotrabana •  hirudina, bivalirudina Inibição de fatores vit.K dependentes o  Warfarina An<coagulantes Inibidores do fator Xa o  inibição indireta: • 
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HBPM, heparina Danaparóide Idraparinux Fondaparinux o  inibição direta: •  pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga) •  Rivaroxabana, Apixabana Inibidores da trombina o  inibição indireta: heparina o  inibição direta: •  Dabigatrana, Argotrabana •  Hirudina, Bivalirudina Inibição de fatores vit.K dependentes o  Warfarina Novos an<coagulantes (abr/2013) Inibidores do fator Xa o  inibição indireta: • 
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HBPM, heparina Danaparóide Idraparinux Fondaparinux o  inibição direta: •  pepNdeos naturais (carrapato, sanguessuga) •  Rivaroxabana, Apixabana Inibidores da trombina o  inibição indireta: heparina o  inibição direta: •  Dabigatrana, Argotrabana •  Hirudina, Bivalirudina Inibição de fatores vit.K dependentes o  Warfarina Inibidores do Fator Xa •  ponto de convergência das vias intrínseca e extrínseca •  Inibidores indiretos: catalisam a inibição do fator Xa pela formação de complexo com a an<trombina o  an<trombina inibe a trombina e o fator Xa o  heparina: facilita a inibição causada pela an<trombina através da mudança de sua conformação •  Inibidores diretos o  ligam-­‐se ao sí<o a<vo e impedem sua ação o  Fondaparinux (pentassacarídeo), Rivaroxabana Inibidores da Trombina •  Inibidores indiretos o  Heparinas o  Fondaparinux o  aumentam a ação inibidora da an<rombina •  Inibidores diretos o  Dabigatrana An<coagulantes (abr/2013) Inibidores do Fator Xa
Indiretos
Fondaparinux
HPBM
HNF
Diretos
Rivaroxabana
Apixabana
Antagonista vit K
Warfarina
Inibidores da Trombina
Indiretos
Diretos
HNF
HBPM
Dabigatrana
Bivalirudina
Hirudina
Heparina •  1916. MacLean •  1918. Howell e Holt •  mistura heterogênea de polissacarídeos (pertencentes aos sulfatos de glicosaminoglicanos) •  15.000 dáltons •  comprimento médio de cadeia de 50 resíduos de açúcar Fonte: Wikipedia Heparina de Baixo Peso Molecular •  Despolimerização da heparina •  3.000 a 6.000 dáltons Ação da heparina •  inibidor indireto da trombina (requer um cofator) •  heparina-­‐an<trombina à ação mais rápida da AT Fonte: drugline.org Ação da heparina Fator II (Trombina) Complexo heparina-­‐AT Fator Xa Fator IXa Fator XIa Fator XIIa An<-­‐vitamina K (Warfarina) •  Fatores vit K dependentes o  II, VII, IX, X •  Baixo custo Fondaparinux Fonte: Wikipedia Fondaparinux •  Pentassacarídeo sinté<co •  Inibição indireta do fator Xa o  aumento da ação da an<trombina •  Estudo MATISSE (Buller HR, Ann Intern Med 2004) o  Fondaparinux + warfarina: eficazes no tratamento TEV Fondaparinux (Arixtra®) Dose (tratamento do TEV): •  7,5 mg/d (de 50 a 100 kg) •  5,0 mg/d (abaixo de 50 kg) Dose profilá<ca •  2,5 mg/dia •  Não há relato de plaquetopeia Rivaroxabana (Xarelto ®) •  Inibidor direto do fator Xa, compe<<vo, reversível •  Aprovado para uso: o  profilaxia da TVP após cirurgia ortopédica (quadril e joelho) o  tratamento da TVP e EP o  fibrilação atrial não valvular Rivaroxabana •  Pico de ação em 2 a 4 h •  Meia vida: 6 a 7 h •  Biodisponibilidade 80% •  Alta ligação a proteínas plamá<cas (> 90%) •  Eliminação o  1/3: urina o  2/3: metabolismo hepá<co Rivaroxabana ESTUDOS PUBLICADOS •  EINSTEIN DVT (NEJM 2010) o  prevenir recorrência de VTE após evento agudo •  EINSTEIN PE (NEJM 2012) o  pacientes com EP hemodinamicamentes estáveis •  ROCKET (Patel, NEJM 2011) o  prevenção de AVC e embolia na FA não valvular o  taxa similar de sangramentos, porém, menor incidência de hemorragia intracraniana e eventos fatais •  RECORD (Turpie, Lancet 2009) o  profilaxia em cirurgia ortopédica •  MAGELLAN (Cohen, NEJM 2013) o  profilaxia de TEV em pacientes clínicos o  não-­‐inferior à enoxaparina para eventos trombó<cos o  aumento do risco de sangramentos Rivaroxabana Aspectos prá<cos •  Profilaxia de TEV após cirurgia de quadril e joelho: o  10 mg/d o  2 semanas para cirurgia de joelho, 5 semanas para cirurgia quadril o  inicial 6 a 10 h após a cirurgia •  Tratamento da TVP ou embolia pulmonar o  15 mg BID – 21 dias o  20 mg/d – até completar o ciclo de tratamento •  Prevenção de eventos na FA não valvular o  20 mg/d Rivaroxabana Aspectos prá<cos •  Taxa de sangramento o 
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após cirurgia de quadril/joelho: 4,9% a 10,5% sangramentos maiores: < 1% durante o tratamento da TVP ou EP: 23% sangramento maiores: <0,7% •  Não há relato de toxicidade hepá<ca •  Efeitos colaterias mais fequentes: náusea, vômitos, cons<pação •  Não há relatos de eventos coronarianos associados Rivaroxabana Aspectos prá<cos REVERSÃO DO EFEITO •  Carvão a<vado •  Derivados sanguíneos (porém, se dados na literatura) o  complexo protrombínico, Fator VIIIa recombinante o  fator Xa recombinante Apixabana (Eliquis®) •  Indicado somente para profilaxia TEV após cirurgia de quadril e joelho •  2,5 mg, 2 comprimidos/dia Dabigatrana (Etexilato de dabigatrana, Pradaxa ®) •  Inibidor direto da trombina, compe<<vo, sele<vo •  Aprovado para uso o  profilaxia da TVP após cirurgia ortopédica (quadril e joelho) o  prevenção secundária após episódio de tromboembolismo venoso o  fibrilação atrial não valvular Dabigatrana (Etexilato de dabigatrana, Pradaxa ®) •  Altamente polar e lipofóbico •  Baixa biodisponibilidade (6-­‐7%) o  absorção reduzida com inibidores bomba de prótons, comida •  Pico de ação: 2 h •  Meia vida: 12 a 17 h •  85% excreção renal Dabigatrana Associação com an<-­‐plaquetários •  Doses habituais de Dabigatrana e AAS 100 mg/d: não houve aumento de sangramentos. •  Trial RE-­‐LY (FA não valvular) e RE-­‐MEDY (para TEV) doses de até 100 mg de AAS foram permi<das •  Associação com clopidogrel ou outras (enopiridinas: contra-­‐
indicado uso de dabigatrana (recomendações do fabricante) Dabigatrana •  RECOVER Trial (Schulman NEJM 2009) o  Avaliar profilaxia secundária na TVP o  Tratamento inicial com heparina+warfarina o  Após 5 dias de heparina, RNI entre 2 e 3 por dois dias consecu<vos, pacientes randomizados entre •  DABIGATRANA 150 mg bid X Warfarina o  Dabigatrana não foi inferior à warfarina •  RELY Trial (Connoly NEJM 2009) FA não valvular Dabigatrana não foi inferior à warfarina, média de 2 anos Taxas anuais de AVCi e embolia foram menores com Dabigatrana (NS) Sangramentos maiores foram menos frequentes com Dabigatrana, principalmente hemorragia cerebral (p<0,01) o  Maior incidência de IM no grupo dabigatrana (NS) o 
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Dabigatrana •  Profilaxia prolongada após 6 meses •  de tratamento da TVP ou EP RE-­‐MEDY Trial: dabigatrana x warfarina RE-­‐SONATE Trial: dabigatrana x placebo Schulman, NEJM 2013 o  Dabigatrana não inferior a warfarina o  Maior incidência de síndrome coronariana aguda em comparação com warfarina (efeito protetor da warfarina?) Dabigatrana Aspectos prá<cos Doses o  150 mg ou 220 mg uma vez ao dia para profilaxia após cirurgia de quadril ou joelho o  150 mg bid: profilaxia da TVP após o tratamento inical com heparina o  110 mg ou 150 mg bid para FA não valvular. Dabigatrana Aspectos prá<cos Toxicidade o  Dose e efeito acumula<vos com baixa do Cl Crea<nina o  Toxicidade hepá<ca desconhecida (lembrar exemplo da Ximelagatrana) o  Em comparação com warfarina, houve aumento de evento coronarianos agudos Dabigatrana Reversão do efeito an<coagulante
•  50% do efeito termina em 12 a 18h •  25% do efeito permanece após 24h •  2 dias de suspensão parece ser o tempo seguro para procedimentos cirúrgicos Dabigatrana Reversão do efeito an<coagulante
MANEJO DA HEMORRAGIA AMEAÇADORA: •  Empírico: fator VIIa recombinante, complexo protrombínico •  Plasma fresco congelado: não altera os efeitos da droga; ú<l somente em coagulopa<a dilucional •  Hemodiálise: medida mais eficaz o  redução de 62% em 2 h •  Carvão a<vado: redução da absorção Sumário Tratamento da Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar 1.  Heparina + Warfarina 2.  Fondaparinux + Warfarina 3.  Rivaroxabana 4.  Heparina + Warfarina + Dabigatrana Sumário TVP e EP 1.  Heparina e Warfarina •  Tratamento habitual Sumário TVP e EP 2. Fondaparinux e Warfarina •  Boa opção para tratamento ambulatorial o  menor custo em relação a HBPM o  somente uma dose diária Sumário TVP e EP 3. Rivaroxabana •  15 mg bid por 21 dias •  20 mg/d até completar o tratamento •  Simplifica o tratamento em pacientes hospitalizados •  Boa opção para tratamento ambulatorial (exceto gestantes, idade < 18 anos e > 85 anos, insuf renal e hepá<ca) Sumário TVP e EP 4. Heparina + Warfarina + Dabigatrana •  Tratamento inicial deve ser feito com heparina •  Tratamento prolongado: o  menor risco de sangramento em relação a warfarina o  maior risco de síndrome coronariana aguda Obrigado! Aula disponível em: www.vascularbh.com.br Contato: [email protected]