ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
AVONEX 30 μg (6 milhões de UI) pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
AVONEX (Interferão beta-1a) contém uma dose de 30 μg (6 milhões de UI) de Interferão beta-1a em
cada frasco.
Usando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para interferão natural beta, Segundo
Padrão Internacional para o Interferão, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 μg de AVONEX
contém 6 milhões de UI de actividade antiviral. Desconhece-se qualquer actividade contra outros
padrões.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
AVONEX (Interferão beta-1a) é um pó liofilizado para administração por após a reconstituição.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
AVONEX (Interferão beta-1a) é indicado para o tratamento ambulatório de doentes com esclerose
múltipla recidivante, caracterizado por, pelo menos, 2 ataques recorrentes de disfunção neurológica
(recidivas) durante o período precedente de 3 anos, sem evidência de progressão contínua entre as
recidivas. O AVONEX diminui a evolução da incapacidade e reduz a frequência de recaídas.
AVONEX ainda não foi investigado em doentes com esclerose múltipla progressiva. A sua
administração deve ser interrompida nos doentes que desenvolvem esclerose múltipla progressiva.
Nem todos os doentes respondem ao tratamento com AVONEX. Não foram identificados critérios
clínicos que possam prever a resposta ao tratamento.
4.2
Posologia e modo de administração
A dose recomendada de AVONEX (Interferão beta-1a) para o tratamento de formas recidivantes de
esclerose múltipla é de 30 μg injectável (solução de 1 ml), intramuscular, uma vez por semana (ver 6.6
Instruções de utilização), não tendo sido demonstrato qualquer benefício adicional quando foi
administrada uma dose mais elevada (60 µg) uma vez por semana. O tratamento deve ser iniciado sob
supervisão de um médico experiente no tratamento da doença.
O local de injecção intramuscular deve variar a cada semana (ver 5.3 “Dados pré-clínicos de
segurança”).
Antes da injecção e durante mais 24 horas após cada injecção, aconselha-se um analgésico antipirético
para diminuir os sintomas do tipo da gripe associados com a administração de AVONEX. Estes
sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento.
Não há experiência de AVONEX em doentes com idades iguais ou inferiores a 16 anos. Portanto,
AVONEX não deve ser administrado a crianças.
Actualmente ainda não se sabe qual deve ser a duração do tratamento. Os doentes devem ser
clinicamente avaliados após dois anos de tratamento e o tratamento de longa duração deve ser
2
decidido em conformidade com a especificidade de cada caso, pelo médico assistente. O tratamento
deve ser interrompido se o doente desenvolver esclerose múltipla progressiva e crónica.
4.3
Contra-indicações
AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidade ao
interferão beta natural, ou recombinante, albumina sérica humana, ou qualquer outro componente da
formulação.
AVONEX é contra-indicado em doentes grávidas (ver também 4.6 "Gravidez e aleitamento”),
doentes com disfunções depressivas graves e/ou ideias suicidas, e em doentes epilépticos com história
de crises, não adequadamente tratados.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes devem ser informados dos efeitos adversos mais comuns associados com a administração
do interferão beta, incluindo sintomas da síndrome da gripe (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Estes
sintomas tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência e
gravidade com a continuação do tratamento.
AVONEX deve ser usado com cuidado em doentes com depressão. Sabe-se que a depressão e ideias
suicidas acontecem com maior frequência na população com esclerose múltipla. Os doentes tratados
com AVONEX devem ser aconselhados a comunicarem imediatamente ao seu médico quaisquer
sintomas de depressão e/ou ideias suicidas. Os doentes que apresentem depressão devem ser
cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica com AVONEX e tratados adequadamente. A
interrupção da terapêutica com AVONEX deve ser considerada.
Deve ter-se cuidado ao administrar AVONEX a doentes com disfunção convulsiva anterior. Para
doentes que apresentaram recentemente crises durante a terapêutica com AVONEX, deve estabelecerse uma base etiológica e instituída uma terapia anti-convulsiva antes de continuar o tratamento com
AVONEX.
Deve ter-se cuidado e considerar-se uma monitorização estreita ao administrar AVONEX a doentes
com insuficiência hepática ou renal graves e a doentes com mielossupressão grave.
Doentes com doença cardíaca, tal como angina, insuficiência cardíaca congestiva, ouarritmia, devem
ser monitorizados de perto para deterioração da sua condição clínica durante o tratamento com
AVONEX. Os sintomas da síndrome gripal observados com a terapêutica de AVONEX podem
comprovar-se factores de "stress" para doentes com disfunções cardíacas subjacentes
Os doentes devem ser avisados sobre o potencial abortivo do interferão beta (ver 4.6 “Utilização
durante a gravidez e o aleitamento” e 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”).
As anomalias laboratoriais estão associadas com a utilização de interferões. Portanto, além dos testes
laboratoriais normalmente necessários para monitorizar doentes com esclerose múltipla, recomendamse contagens totais e diferenciais de leucócitos, contagens plaquetárias e química sanguínea, incluindo
testes de função hepática durante a terapêutica com AVONEX. Os doentes com mielossupressão
podem precisar de uma monitorização mais intensa de contagens de células sanguíneas com contagens
diferenciais e plaquetárias.
Os doentes podem desenvolver anticorpos contra o AVONEX. Em alguns desses doentes, os
anticorpos reduzem a actividade do interferão beta-1a in vitro (anticorpos neutralizantes). Os
anticorpos neutralizantes estão associados a uma redução dos efeitos biológicos de AVONEX in vivo e
podem potencialmente associar-se a uma redução da eficácia clínica. Estima-se que o nível máximo de
incidência de anticorpos neutralizantes seja atingido após 12 meses de tratamento. Os dados obtidos
nos doentes que receberam tratamento até dois anos sugerem que, aproximadamente, 8% desenvolvem
anticorpos neutralizantes ao AVONEX.
3
A utilização de várias análises para detectar anticorpos plasmáticos aos interferões limita a capacidade
de comparar a antigenicidade entre produtos diferentes.
4.5
Interacções medicamentosas e outras
Não foram conduzidos estudos formais de interacção medicamentosa com AVONEX (Interferão beta1a) em seres humanos.
A interacção de AVONEX com corticosteróides ou ACTH não foi sistematicamente estudada. Os
estudos clínicos indicam que os doentes com esclerose múltipla podem receberAVONEX e
corticosteróides ou ACTH durante recidivas.
Tem sido relatado que os interferões reduzem a actividade do citocromo hepático P450 dependente de
enzimas, em seres humanos e animais. Avaliou-se o efeito de uma dose elevada da administração de
AVONEX no metabolismo dependente de P450, em macacos, e não se observaram alterações na
capacidade metabolizante do fígado. Deve ter-se cuidado quando se administra AVONEX em
combinação com medicamentos cujo índice terapêutico é estreito e que são muito dependentes do
sistema do citocromo P450 para "clearance", por exemplo, anti-epilépticos e algumas classes de
antidepressivos.
4.6
Gravidez e aleitamento
Dados os riscos potenciais para o feto, AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado na gravidez.
Não existem estudos com Interferão beta-1a em mulheres grávidas. Em doses muito elevadas, em
macacos rhesus foram observados efeitos abortivos. Em doses muito elevadas, não pode excluir-se
que tais efeitos sejam observados em seres humanos.
Mulheres férteis receptoras de AVONEX devem tomar medidas contraceptivas adequadas. As doentes
que tencionem engravidar e aquelas que engravidarem devem ser informadas dos riscos potenciais e
AVONEX deve ser interrompido.
Mães em Aleitamento
Não se sabe se o AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reacções adversas
graves em crianças em aleitamento, deve ser tomada uma decisão quanto a interromper o aleitamento
ou a interromper a terapêutica com AVONEX.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Certos efeitos indesejáveis, relatados com menor frequência sobre o sistema nervoso central (ver
Secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”) podem influenciar a capacidade para conduzir e utilizar máquinas
em doentes susceptíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
A maior incidência de efeitos adversos associados com a terapêutica de interferão estão relacionados
com a síndrome gripal. Os sintomas mais comumente registados da síndrome gripal são dores
musculares, febre, arrepios, astenia, cefaleia e náusea. Os sintomas da síndrome gripal tendem a ser
mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência com a continuação do
tratamento.
Outros efeitos adversos menos comuns incluem:
Organismo em geral: anorexia, reacções de hipersensibilidade. Podem ocorrer raramente perda de
peso e reacções alérgicas graves. Pode ocorrer um episódio de síncope após a injecção de AVONEX; é
normalmente, um episódio isolado, que, usualmente, surge no início do tratamento, não voltando a
ocorrer com as injecções subsequentes.
Pele e anexos: alopécia, prurido, erupção cutânea, urticária e reacção no local da injecção incluíndo
dor
Aparelho digestivo: alterações nos testes da função hepática, diarreia, hepatite, vómitos.
4
Sistema cardiovascular: dor no peito, palpitações, taquicardia, vasodilatação. Podem ocorrer, embora
raramente, arritmias, cardiomiopatias e insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento com
interferões (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
Sistema hematológico: foram referidos casos raros de trombocitopenia requerendo tratamento.
Aparelho reprodutor: metrorragia e/ou menorragia.
Sistema nervoso: ansiedade, tonturas, insónias, parestesia. Podem raramente ocorrer convulsões;
foram registados casos de depressão e suicídio (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de
utilização”). Após as injecções podem ocorrer sintomas neurológicos temporários que poderão ser
semelhantes a exarcebações de esclerose múltipla.
Aparelho músculo-esquelético: Artralgias, dor. Podem ocorrer, no início da terapêutica, episódios
transitórios de hipertonia e/ou fraqueza muscular grave que impede os movimentos voluntários. Estes
episódios são de duração limitada, relacionados temporalmente com as injecções e podem ocorrer
novamente após injecções subsequentes. Em alguns casos estes sintomas estão associados com
sintomas do tipo gripal.
Aparelho respiratório: dispneia.
A administração de interferões tem sido associada com alterações autoimunes com alterações a nível
do sistema nervoso central e, raramente, com casos de enxaqueca.. Têm sido referidos, com o
AVONEX, casos raros de artrite, hipo e hipertiroidismo, síndroma tipo lupus eritematoso, confusão,
instabilidade emocional psicose e enxaqueca..
Embora normalmente não necessitem tratamento, podem ocorrer certas anomalias laboratoriais durante
o tratamento com interferões como diminuições nos linfócitos circulantes, na contagem de leucócitos
e plaquetas, neutrófilos e no hematócrito.
Também podem ocorrer aumentos transitórios na creatinina, potássio, ureia e cálcio urinário.
4.9
Sobredosagem
Não existem registos de sobredosagem. No entanto, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser
hospitalizados para observação e devem receber tratamento de suporte adequado.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: citocinas, ATC código L03 AA.
Os interferões são uma família de proteínas que ocorre naturalmente e são produzidas por células
eucarióticas em resposta a infecções virais e outros indutores biológicos. Os interferões são citocinas
que mediam actividades antivirais, antiproliferativas e imunomodulatórias. Distinguem-se três formas
principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como
interferões de Tipo I, e o interferão gama é um interferão de Tipo II. As actividades destes interferões
podem sobrepôr-se mas são actividades biológicas claramente distintas. Podem também diferir no que
respeita aos seus locais de síntese celular.
O interferão beta é produzido por vários tipos de células incluindo fibroblastos e macrófagos. O
interferão natural beta e AVONEX (Interferão beta-1a) são glicosilados e possuem uma metade do
complexo de carbohidratos com uma ligação N-única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas
afecta a sua estabilidade, actividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. No entanto, os efeitos do
interferão beta que são dependentes da glicosilação não estão completamente definidos.
O AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ao ligar-se a receptores específicos na superfície das
células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de acontecimentos intracelulares que leva à
expressão de vários produtos de gene induzidos pelo interferão e marcadores. Estes incluem a Classe I
5
de MHC, proteína Mx, 2'/5' - sintetase oligoadenilato, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes
produtos foram medidos no plasma e em fracções celulares do sangue colhido em doentes tratados
com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis plasmáticos destes
produtos permanecem elevados durante um intervalo de, no mínimo, 4 dias e um máximo de uma
semana.
Não se sabe se o mecanismo de acção do AVONEX na esclerose múltipla é mediado pela mesma via
que os efeitos biológicos descritos acima porque a fisiopatologia da esclerose múltipla não está bem
estabelecida.
Os efeitos do tratamento com AVONEX foram demonstrados num estudo, controlado a placebo, de
301 doentes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) com esclerose múltipla recidivante. Devido à
concepção do estudo, os doentes foram seguidos em períodos de tempo diferentes. Cento e cinquenta
doentes tratados com AVONEX completaram um ano no estudo e, 85 completaram 2 anos neste
estudo. No estudo, a percentagem cumulativa de doentes que desenvolveram incapacidade progressiva
(pela análise de vida da tabela de Kaplan-Meier) no final de 2 anos, havia 35% para doentes tratados a
placebo e 22% para doentes tratados a AVONEX. A evolução da incapacidade foi medida como um
aumento na Escala do Estado de Aumento de Incapacidade [Expanded Disability Status Scale
(EDSS)], de 1,0 ponto, mantido pelo menos, durante 6 meses.
Foi ainda demonstrado um benefício de AVONEX em doentes com esclerose múltipla recidivante que
tiveram uma redução de um terço na taxa de exacerbação anual. Estes últimos efeitos clínicos foram
observados após mais de um ano de tratamento.
Um estudo comparativo efectuado com dupla ocultação e distribuição aleatória de 802 doentes com
esclerose múltipla recidivante (AVONEX 30 μg n=402, AVONEX 60 μg n=400) não demonstrou
diferenças estatisticamente significativas ou tendências entre os parâmetros de eficácia clínica e por
RNM em geral das doses de 30 μg e de 60 μg de AVONEX.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
O perfil farmacocinético de AVONEX (Interferão beta-1a) foi investigado indirectamente com um
ensaio que mede a actividade antiviral do interferão. Este ensaio é sensível para o interferão mas tinha
falta de especificidade para o interferão beta. As técnicas de ensaio alternativas não são
suficientemente sensíveis.
Após a administração intramuscular de AVONEX os picos dos níveis de actividade antiviral são
atingidos entre 5 e 15 horas, após a administração da dose, e declinam com uma semi-vida de
aproximadamente 10 horas. Com um ajustamento adequado para uma taxa de absorção do local de
injecção, calcula-se que a biodisponibilidade seja de aproximadamente 40%. Esta é superior sem tais
ajustamentos. A biodisponibilidade intramuscular é três vezes superior à biodisponibilidade
subcutânea. A administração subcutânea não pode ser substituída por administração intramuscular.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogénese: não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade para o interferão beta-1a em
animais ou seres humanos.
Toxicidade crónica: não existem dados disponíveis para o interferão beta-1a em animais.
Tolerância local: não foi avaliada irritação intramuscular, em animais, após administração repetida no
mesmo local de injecção.
Mutagénese: têm sido feitos testes mutagénicos limitados, mas relevantes. Estes resultados têm sido
negativos.
6
Diminuição da fertilidade: A fertilidade e os estudos de desenvolvimento nos macacos rhesus foram
feitos com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Em doses muito elevadas, os efeitos
anovulatórios e abortivos foram observados em testes animais. Efeitos semelhantes na reprodução,
relacionados com a dose, também foram observados com outras formas de interferões alfa e beta.
Não foram observados efeitos teratogénicos ou efeitos no desenvolvimento fetal, mas a informação
disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a nos período peri e pós-natal é limitada.
Não existe informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a sobre a fertilidade masculina.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Albumina sérica humana, fosfato de sódio mono-e dibásico, cloreto de sódio.
6.2
Incompatibilidades
Desconhecidas.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
AVONEX (Interferão beta-1a) pode ser conservado a uma temperatura de < 25ºC.
NÃO CONGELE o produto liofilizado ou reconstituído.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
AVONEX (Interferão beta-1a) está disponível em embalagens de quatro doses individuais de:
AVONEX em frasco transparente de 3 ml com um vedante de borracha de bromobutilo de 13 mm e
selo de alumínio. É fornecido com 1 ml de solvente para reconstituição, numa seringa previamente
enchida, e 2 agulhas.
6.6
Instruções de utilização e manipulação, e eliminação (se for caso disso)
AVONEX deve ser administrado após reconstituição. A solução reconstituída pode ser conservada a
2-8ºC até 6 horas, antes da injecção.
Para reconstituir AVONEX para injecção, usa-se a seringa previamente enchida de solvente, que é
fornecida. Nenhum outro solvente deve ser usado. O conteúdo da seringa é injectado no frasco de
AVONEX usando a agulha de reconstituição verde. O conteúdo no frasco deve ser misturado, com
suavidade, até que todos os materiais estejam dissolvidos; NÃO AGITE. O produto reconstituído é
inspeccionado e, se contiver particular sólidas ou possuir cor deve ser deitado fora pois o normal é ser
incolor ou ligeiramente amarelado. Após a reconstituição, deve retirar-se 1 ml do frasco (marcador na
seringa previamente enchida) para a administração de 30 μg AVONEX. A formulação não contém
conservantes. Cada frasco de AVONEX contém uma única dose. A porção não utilizada de cada
frasco deve ser deitada fora.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
7
BIOGEN FRANCE S.A.
"Le Capitole"
55, avenue des Champs Pierreux
92012 Nanterre Cedex – França
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/97/033/001
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
13.03.1997
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
8
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
AVONEX 30 μg (6 milhões de UI) pó e solvente para solução injectável
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
AVONEX (Interferão beta-1a) contém uma dose de 30 μg (6 milhões de UI) de Interferão beta-1a em
cada frasco.
Usando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para interferão natural beta, Segundo
Padrão Internacional para o Interferão, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 μg de AVONEX
contém 6 milhões de UI de actividade antiviral. Desconhece-se qualquer actividade contra outros
padrões.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
AVONEX (Interferão beta-1a) é um pó liofilizado para administração por após a reconstituição.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
AVONEX (Interferão beta-1a) é indicado para o tratamento ambulatório de doentes com esclerose
múltipla recidivante, caracterizado por, pelo menos, 2 ataques recorrentes de disfunção neurológica
(recidivas) durante o período precedente de 3 anos, sem evidência de progressão contínua entre as
recidivas. O AVONEX diminui a evolução da incapacidade e reduz a frequência de recaídas.
AVONEX ainda não foi investigado em doentes com esclerose múltipla progressiva. A sua
administração deve ser interrompida nos doentes que desenvolvem esclerose múltipla progressiva.
Nem todos os doentes respondem ao tratamento com AVONEX. Não foram identificados critérios
clínicos que possam prever a resposta ao tratamento.
4.2
Posologia e modo de administração
A dose recomendada de AVONEX (Interferão beta-1a) para o tratamento de formas recidivantes de
esclerose múltipla é de 30 μg injectável (solução de 1 ml), intramuscular, uma vez por semana (ver 6.6
Instruções de utilização), não tendo sido demonstrado qualquer benefício adicional quando foi
administrada uma dose mais elevada (60 µg) uma vez por semana. O tratamento deve ser iniciado sob
supervisão de um médico experiente no tratamento da doença.
O local de injecção intramuscular deve variar a cada semana (ver 5.3 “Dados pré-clínicos de
segurança”).
Antes da injecção e durante mais 24 horas após cada injecção, aconselha-se um analgésico antipirético
para diminuir os sintomas do tipo da gripe associados com a administração de AVONEX. Estes
sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento.
Não há experiência de AVONEX em doentes com idades iguais ou inferiores a 16 anos. Portanto,
AVONEX não deve ser administrado a crianças.
Actualmente ainda não se sabe qual deve ser a duração do tratamento. Os doentes devem ser
clinicamente avaliados após dois anos de tratamento e o tratamento de longa duração deve ser
9
decidido em conformidade com a especificidade de cada caso, pelo médico assistente. O tratamento
deve ser interrompido se o doente desenvolver esclerose múltipla progressiva e crónica.
4.3
Contra-indicações
AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidade ao
interferão beta natural, ou recombinante, albumina sérica humana, ou qualquer outro componente da
formulação.
AVONEX é contra-indicado em doentes grávidas (ver também 4.6 "Gravidez e aleitamento”),
doentes com disfunções depressivas graves e/ou ideias suicidas, e em doentes epilépticos com história
de crises, não adequadamente tratados.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes devem ser informados dos efeitos adversos mais comuns associados com a administração
do interferão beta, incluindo sintomas da síndrome da gripe (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Estes
sintomas tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência e
gravidade com a continuação do tratamento.
AVONEX deve ser usado com cuidado em doentes com depressão. Sabe-se que a depressão e ideias
suicidas acontecem com maior frequência na população com esclerose múltipla. Os doentes tratados
com AVONEX devem ser aconselhados a comunicarem imediatamente ao seu médico quaisquer
sintomas de depressão e/ou ideias suicidas. Os doentes que apresentem depressão devem ser
cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica com AVONEX e tratados adequadamente. A
interrupção da terapêutica com AVONEX deve ser considerada.
Deve ter-se cuidado ao administrar AVONEX a doentes com disfunção convulsiva anterior. Para
doentes que apresentaram recentemente crises durante a terapêutica com AVONEX, deve estabelecerse uma base etiológica e instituída uma terapia anti-convulsiva antes de continuar o tratamento com
AVONEX.
Deve ter-se cuidado e considerar-se uma monitorização estreita ao administrar AVONEX a doentes
com insuficiência hepática ou renal graves e a doentes com mielossupressão grave.
Doentes com doença cardíaca, tal como angina, insuficiência cardíaca congestiva, ouarritmia, devem
ser monitorizados de perto para deterioração da sua condição clínica durante o tratamento com
AVONEX. Os sintomas da síndrome gripal observados com a terapêutica de AVONEX podem
comprovar-se factores de "stress" para doentes com disfunções cardíacas subjacentes
Os doentes devem ser avisados sobre o potencial abortivo do interferão beta (ver 4.6 “Utilização
durante a gravidez e o aleitamento” e 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”).
As anomalias laboratoriais estão associadas com a utilização de interferões. Portanto, além dos testes
laboratoriais normalmente necessários para monitorizar doentes com esclerose múltipla, recomendamse contagens totais e diferenciais de leucócitos, contagens plaquetárias e química sanguínea, incluindo
testes de função hepática durante a terapêutica com AVONEX. Os doentes com mielossupressão
podem precisar de uma monitorização mais intensa de contagens de células sanguíneas com contagens
diferenciais e plaquetárias.
Os doentes podem desenvolver anticorpos contra o AVONEX. Em alguns desses doentes, os
anticorpos reduzem a actividade do interferão beta-1a in vitro (anticorpos neutralizantes). Os
anticorpos neutralizantes estão associados a uma redução dos efeitos biológicos de AVONEX in vivo e
podem potencialmente associar-se a uma redução da eficácia clínica.
Estima-se que o nível máximo de incidência de anticorpos neutralizantes seja atingido após 12 meses
de tratamento. Os dados obtidos nos doentes que receberam tratamento até dois anos sugerem que,
aproximadamente, 8% desenvolvem anticorpos neutralizantes ao AVONEX.
10
A utilização de várias análises para detectar anticorpos plasmáticos aos interferões limita a capacidade
de comparar a antigenicidade entre produtos diferentes.
4.5
Interacções medicamentosas e outras
Não foram conduzidos estudos formais de interacção medicamentosa com AVONEX (Interferão beta1a) em seres humanos.
A interacção de AVONEX com corticosteróides ou ACTH não foi sistematicamente estudada. Os
estudos clínicos indicam que os doentes com esclerose múltipla podem receberAVONEX e
corticosteróides ou ACTH durante recidivas.
Tem sido relatado que os interferões reduzem a actividade do citocromo hepático P450 dependente de
enzimas, em seres humanos e animais. Avaliou-se o efeito de uma dose elevada da administração de
AVONEX no metabolismo dependente de P450, em macacos, e não se observaram alterações na
capacidade metabolizante do fígado. Deve ter-se cuidado quando se administra AVONEX em
combinação com medicamentos cujo índice terapêutico é estreito e que são muito dependentes do
sistema do citocromo P450 para "clearance", por exemplo, anti-epilépticos e algumas classes de
antidepressivos.
4.6
Gravidez e aleitamento
Dados os riscos potenciais para o feto, AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado na gravidez.
Não existem estudos com Interferão beta-1a em mulheres grávidas. Em doses muito elevadas, em
macacos rhesus foram observados efeitos abortivos. Em doses muito elevadas, não pode excluir-se
que tais efeitos sejam observados em seres humanos.
Mulheres férteis receptoras de AVONEX devem tomar medidas contraceptivas adequadas. As doentes
que tencionem engravidar e aquelas que engravidarem devem ser informadas dos riscos potenciais e
AVONEX deve ser interrompido.
Mães em Aleitamento
Não se sabe se o AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reacções adversas
graves em crianças em aleitamento, deve ser tomada uma decisão quanto a interromper o aleitamento
ou a interromper a terapêutica com AVONEX.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Certos efeitos indesejáveis, relatados com menor frequência sobre o sistema nervoso central (ver
Secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”) podem influenciar a capacidade para conduzir e utilizar máquinas
em doentes susceptíveis.
4.8
Efeitos indesejáveis
A maior incidência de efeitos adversos associados com a terapêutica de interferão estão relacionados
com a síndrome gripal. Os sintomas mais comumente registados da síndrome gripal são dores
musculares, febre, arrepios, astenia, cefaleia e náusea. Os sintomas da síndrome gripal tendem a ser
mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência com a continuação do
tratamento.
Outros efeitos adversos menos comuns incluem:
Organismo em geral: anorexia, reacções de hipersensibilidade. Podem ocorrer raramente perda de
peso e reacções alérgicas graves. Pode ocorrer um episódio de síncope após a injecção de AVONEX; é
normalmente, um episódio isolado, que, usualmente, surge no início do tratamento, não voltando a
ocorrer com as injecções subsequentes.
Pele e anexos: alopécia, prurido, erupção cutânea, , urticária e reacção no local da injecção incluíndo
dor.
Aparelho digestivo: alterações nos testes da função hepática, diarreia, hepatite, vómitos.
11
Sistema cardiovascular: dor no peito, palpitações, taquicardia, vasodilatação. Podem ocorrer, embora
raramente, arritmias, cardiomiopatias e insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento com
interferões (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Após as injecções podem
ocorrer sintomas neurológicos temporários que poderão ser semelhantes a exarcebações de esclerose
múltipla.
Sistema hematológico: foram referidos casos raros de trombocitopenia requerendo tratamento.
Aparelho reprodutor: metrorragia e/ou menorragia.
Sistema nervoso: ansiedade, tonturas, insónias, parestesia Podem raramente ocorrer convulsões;
foram registados casos de depressão e suicídio (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de
utilização”).
Aparelho músculo-esquelético: Artralgias, dor. Podem ocorrer, no início da terapêutica, episódios
transitórios de hipertonia e/ou fraqueza muscular grave que impede os movimentos voluntários. Estes
episódios são de duração limitada, relacionados temporalmente com as injecções e podem ocorrer
novamente após injecções subsequentes. Em alguns casos estes sintomas estão associados com
sintomas do tipo gripal.
Aparelho respiratório: dispneia.
A administração de interferões tem sido associada com alterações autoimunes comalterações a nível do
sistema nervoso central e, raramente, com casos de enxaqueca. Têm sido referidos, com o AVONEX,
casos raros de artrite, hipo e hipertiroidismo, síndroma tipo lupus eritematoso, confusão, instabilidade
emocional psicose e enxaqueca.
Embora normalmente não necessitem tratamento, podem ocorrer certas anomalias laboratoriais durante
o tratamento com interferões como diminuições nos linfócitos circulantes, na contagem de leucócitos
e plaquetas, neutrófilos e no hematócrito.
Também podem ocorrer aumentos transitórios na creatinina, potássio, ureia e cálcio urinário.
4.9
Sobredosagem
Não existem registos de sobredosagem. No entanto, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser
hospitalizados para observação e devem receber tratamento de suporte adequado.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: citocinas, ATC código L03 AA.
Os interferões são uma família de proteínas que ocorre naturalmente e são produzidas por células
eucarióticas em resposta a infecções virais e outros indutores biológicos. Os interferões são citocinas
que mediam actividades antivirais, antiproliferativas e imunomodulatórias. Distinguem-se três formas
principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como
interferões de Tipo I, e o interferão gama é um interferão de Tipo II. As actividades destes interferões
podem sobrepôr-se mas são actividades biológicas claramente distintas. Podem também diferir no que
respeita aos seus locais de síntese celular.
O interferão beta é produzido por vários tipos de células incluindo fibroblastos e macrófagos. O
interferão natural beta e AVONEX (Interferão beta-1a) são glicosilados e possuem uma metade do
complexo de carbohidratos com uma ligação N-única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas
afecta a sua estabilidade, actividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. No entanto, os efeitos do
interferão beta que são dependentes da glicosilação não estão completamente definidos.
O AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ao ligar-se a receptores específicos na superfície das
células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de acontecimentos intracelulares que leva à
12
expressão de vários produtos de gene induzidos pelo interferão e marcadores. Estes incluem a Classe I
de MHC, proteína Mx, 2'/5' - sintetase oligoadenilato, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes
produtos foram medidos no plasma e em fracções celulares do sangue colhido em doentes tratados
com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis plasmáticos destes
produtos permanecem elevados durante um intervalo de, no mínimo, 4 dias e um máximo de uma
semana.
Não se sabe se o mecanismo de acção do AVONEX na esclerose múltipla é mediado pela mesma via
que os efeitos biológicos descritos acima porque a fisiopatologia da esclerose múltipla não está bem
estabelecida.
Os efeitos do tratamento com AVONEX foram demonstrados num estudo, controlado a placebo, de
301 doentes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) com esclerose múltipla recidivante. Devido à
concepção do estudo, os doentes foram seguidos em períodos de tempo diferentes. Cento e cinquenta
doentes tratados com AVONEX completaram um ano no estudo e, 85 completaram 2 anos neste
estudo. No estudo, a percentagem cumulativa de doentes que desenvolveram incapacidade progressiva
(pela análise de vida da tabela de Kaplan-Meier) no final de 2 anos, havia 35% para doentes tratados a
placebo e 22% para doentes tratados a AVONEX. A evolução da incapacidade foi medida como um
aumento na Escala do Estado de Aumento de Incapacidade [Expanded Disability Status Scale
(EDSS)], de 1,0 ponto, mantido pelo menos, durante 6 meses.
Foi ainda demonstrado um benefício de AVONEX em doentes com esclerose múltipla recidivante que
tiveram uma redução de um terço na taxa de exacerbação anual. Estes últimos efeitos clínicos foram
observados após mais de um ano de tratamento.
Um estudo comparativo efectuado com dupla ocultação e distribuição aleatória de 802 doentes com
esclerose múltipla recidivante (AVONEX 30 μg n=402, AVONEX 60 μg n=400) não demonstrou
diferenças estatisticamente significativas ou tendências entre os parâmetros de eficácia clínica e por
RNM em geral das doses de 30 μg e de 60 μg de AVONEX.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
O perfil farmacocinético de AVONEX (Interferão beta-1a) foi investigado indirectamente com um
ensaio que mede a actividade antiviral do interferão. Este ensaio é sensível para o interferão mas tinha
falta de especificidade para o interferão beta. As técnicas de ensaio alternativas não são
suficientemente sensíveis.
Após a administração intramuscular de AVONEX os picos dos níveis de actividade antiviral são
atingidos entre 5 e 15 horas, após a administração da dose, e declinam com uma semi-vida de
aproximadamente 10 horas. Com um ajustamento adequado para uma taxa de absorção do local de
injecção, calcula-se que a biodisponibilidade seja de aproximadamente 40%. Esta é superior sem tais
ajustamentos. A biodisponibilidade intramuscular é três vezes superior à biodisponibilidade
subcutânea. A administração subcutânea não pode ser substituída por administração intramuscular.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogénese: não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade para o interferão beta-1a em
animais ou seres humanos.
Toxicidade crónica: não existem dados disponíveis para o interferão beta-1a em animais.
Tolerância local: não foi avaliada irritação intramuscular, em animais, após administração repetida no
mesmo local de injecção.
Mutagénese: têm sido feitos testes mutagénicos limitados, mas relevantes. Estes resultados têm sido
negativos.
13
Diminuição da fertilidade: A fertilidade e os estudos de desenvolvimento nos macacos rhesus foram
feitos com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Em doses muito elevadas, os efeitos
anovulatórios e abortivos foram observados em testes animais. Efeitos semelhantes na reprodução,
relacionados com a dose, também foram observados com outras formas de interferões alfa e beta.
Não foram observados efeitos teratogénicos ou efeitos no desenvolvimento fetal, mas a informação
disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a nos período peri e pós-natal é limitada.
Não existe informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a sobre a fertilidade masculina.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Albumina sérica humana, fosfato de sódio mono-e dibásico, cloreto de sódio.
6.2
Incompatibilidades
Desconhecidas.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
AVONEX (Interferão beta-1a) pode ser conservado a uma temperatura de < 25ºC.
NÃO CONGELE o produto liofilizado ou reconstituído.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
AVONEX (Interferão beta-1a) está disponível em embalagens de quatro doses individuais de:
AVONEX em frasco transparente de 3 ml com o dispositivo BIO-SET e um vedante de borracha de
bromobutilo de 13 mm. É fornecido com 1 ml de solvente para reconstituição, numa seringa
previamente enchida e 1 agulha.
6.6
Instruções de utilização e manipulação, e eliminação (se for caso disso)
AVONEX deve ser administrado após reconstituição. A solução reconstituída pode ser conservada a
2-8ºC até 6 horas, antes da injecção.
Para reconstituir AVONEX para injecção, usa-se a seringa previamente enchida de solvente, que é
fornecida. Nenhum outro solvente deve ser usado. O conteúdo da seringa é injectado no frasco de
AVONEX através da conexão da seringa previamente enchida ao dispositivo BIO-SET. O conteúdo
no frasco deve ser misturado, com suavidade, até que todos os materiais estejam dissolvidos; NÃO
AGITE. O produto reconstituído é inspeccionado e, se contiver particular sólidas ou possuir cor deve
ser deitado fora pois o normal é ser incolor ou ligeiramente amarelado. Após a reconstituição, deve
retirar-se 1 ml do frasco (marcador na seringa previamente enchida) para a administração de 30 μg
AVONEX. A formulação não contém conservantes. Cada frasco de AVONEX contém uma única
dose. A porção não utilizada de cada frasco deve ser deitada fora.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
14
BIOGEN FRANCE S.A.
"Le Capitole"
55, avenue des Champs Pierreux
92012 Nanterre Cedex – França
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/97/033/002
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
13.03.1997
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
15