Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento da

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento
da hepatite B crônica
Tamires Couto Barbosa
Salvador (Bahia)
Março, 2013
II
Ficha catalográfica
(elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz : Memória da Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMBUFBA)
Barbosa, Tamires Couto
B238
Resistência ao adefovir , entecavir e telbivudina no tratamento da hepatite B crônica /
Tamires Couto Barbosa. Salvador: 2013.
38 p.: il. [tab.].
Orientador: Prof. Dr. André Castro Lyra.
Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina da
Bahia,
Salvador, 2013.
1. Hepatite B – tratamento. 2. Agentes antivirais. I. Lyra, André Castro. II. Universidade
Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título.
CDU - 616.36-002
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento
da hepatite B crônica
Tamires Couto Barbosa
Professor orientador: André Castro Lyra
Monografia de Conclusão do Componente
Curricular MED-B60/2012.2, como prérequisito obrigatório e parcial para conclusão
do curso médico da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso de
Graduação em Medicina.
Salvador (Bahia)
Março, 2013
IV
Monografia: Resistência ao adefovir, entecavir e telbivudina no tratamento da
hepatite B crônica, de Tamires Couto Barbosa.
Professor orientador: André Castro Lyra
COMISSÃO REVISORA

André Castro Lyra (Presidente), Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna e
Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Assinatura: ________________________________________________

Nelma Pereira Santana, Preceptora do Programa de Residência Médica em
Gastroenterologia da Comissão de Residência Médica do Complexo Hospitalar Universitário
Professor Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia e da Maternidade Climério de
Oliveira.
Assinatura: ________________________________________________

Juliana Ribeiro de Freitas, Professor Assistente do Departamento de Patologia e Medicina
Legal da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Assinatura: ________________________________________________

Dalva Nazaré Ornelas França, Doutorando do Curso de Doutorado do Programa de Pós
graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade
Federal da Bahia.
Assinatura: ________________________________________________
Membro suplente

Diana Brasil Pedral Sampaio, Preceptora do Programa de Residência Médica em
Infectologia da Comissão de Residência Médica do Complexo Hospitalar Universitário
Professor Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia e da Maternidade Climério de
Oliveira.
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão
Revisora, e julgada apta à apresentação pública no IV Seminário Estudantil de
Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do
conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60
(Monografia IV). Salvador (Bahia), em ___ de _____________ de 2013.
V
“Tenho a impressão de ter sido uma criança brincando à beiramar, divertindo-me em descobrir uma pedrinha mais lisa ou uma
concha mais bonita que as outras, enquanto o imenso oceano da
verdade continua misterioso diante dos meus olhos.”
(Isaac Newton)
VI
Ao Meu Pai, Meus irmãos, Vó Lídia e
Leonice
VII
AGRADECIMENTOS
 Ao meu Professor orientador, Doutor André Castro Lyra, pela presença constante e
substantivas orientações acadêmicas e à minha vida profissional de futura médica.
 Ao professor José Tavares-Neto, pelo empenho na estruturação e organização do módulo da
disciplina MED-B60.
 Ao meu Colega Alfredo Rocha Cardoso, pela colaboração e apoio durante os dois anos da
construção deste trabalho.
1
ÍNDICE
ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ÍNDICE DE TABELAS
2
3
I. RESUMO
4
II. ABSTRACT
5
III.
6
OBJETIVOS
IV.
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
IV.1. Hepatite B: Aspectos epidemiológicos
IV.2. Estrutura do VHB
IV.3. Genótipos e subgenótipos do VHB
IV.4. História natural da hepatite B crônica
IV.5. Terapêutica
7
V. MATERIAIS E MÉTODOS
12
VI.
RESULTADOS
VI.1. Adefovir
VI.2. Entecavir
VI.3. Telbivudina
15
VII.
DISCUSSÃO
24
VIII.
CONCLUSÕES
27
IX.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
28
7
8
9
10
11
15
19
21
2
ÍNDICE DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ADV
Adefovir
ETV
Entecavir
TBV
Telbivudina
OMS
Organização Mundial da Saúde
VHB
Vírus B da Hepatite
CHC
Carcinoma Hepatocelular
HBsAg
Antígeno de Superfície do Vírus B da Hepatite
HBcAg
Antígeno do Core
Anti-HBcAg
Anticorpo Contra o Antígeno do Core do Vírus B da Hepatite
DNA – HBV
DNA do vírus B da Hepatite
HBeAg
Antígeno e do Vírus B da Hepatite
Anti-HBeAg
Anticorpo contra o Antígeno e do Vírus B da Hepatite
Anti-HBsAg
Anticorpo contra o Antígeno de Superfície do Vírus B da
Hepatite
ANVISA
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
FDA
Food and Drug Administration
INF
Interferon
LAM
Lamivudina
3
ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS
TABELASELAS
Tabela 1. Características dos ensaios clínicos sobre hepatite B Crônica
16
4
I. RESUMO
Introdução: A hepatite crônica B é uma das doenças infecciosas mais frequentes no
mundo e constitui um grave problema de saúde pública. Objetivos: Avaliar a resistência,
eficácia e eventos adversos dos análogos de nucleosídeo/nucleotídeo utilizados no
tratamento da hepatite B crônica (adefovir dipivoxil, entecavir e telbivudina). Métodos:
Foi conduzida uma revisão sistemática de ensaios clínicos. Foi consultada a base de dados
PubMed.(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) Resultados: Foram selecionados vinte e
oito artigos publicados entre de janeiro/2000 até novembro/2012. Conclusões: Todos os
análogos de nucleosídeo/nucleotídeo apresentam eficácia superior ou similar à
lamivudina. A adição de adefovir à lamivudina apresentou bons resultados em pacientes
resistentes à lamivudina. O entecavir pode ser indicado para o tratamento da hepatite B
crônica como alternativa à lamivudina em pacientes HBeAg positivo e negativo virgens
de tratamento, considerando seu baixo potencial de resistência viral. O uso de entecavir e
telbivudina nesses pacientes apresenta risco de resistência cruzada. Eventos adversos aos
análogos de nucleosídeo/nucleotídeo foram similares em características, gravidade e
incidência quando comparados à lamivudina e placebo.
Palavras-chaves: Adefovir dipivoxil. Entecavir. Telbivudina. Hepatite B crônica.
5
II. ABSTRACT
Introduction: Chronic hepatitis B is one of the most frequent infectious diseases in the
world and represents a serious problem of public health. Objectives: Evaluate the
resistance, efficacy and adverse events of the nucleoside/nucleotide analogues (adefovir,
entecavir and telbivudine) used for the treatment of chronic hepatitis B. Methods: A
systematic
review
of
clinical
trials
was
conducted.
The
database
PubMed
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) was consulted. Results: Twenty eight articles
published between January/2000 to November/2012 were selected. Conclusions: All
nucleoside/nucleotide analogues demonstrate upper or similar efficacy to lamivudine. The
addition of adefovir to lamivudine presented good results in lamivudine resistant patients.
The entecavir can be appropriate for patients with chronic hepatitis B, HBeAg positive
and negative treatment-naive as alternative to lamivudine, considering its low potential of
viral resistance. The use of entecavir and telbivudine in those patients presents risk of
crossed resistance. Adverse events of nucleoside/nucleotide analogues were similar in
characteristics, gravity and incidence when compared to the lamivudina and placebo.
Key-words: Adefovir dipivoxil. Entecavir. Telbivudine. Chronic hepatitis B.
6
III.
OBJETIVOS
PRINCIPAL:
Avaliar a resistência aos medicamentos análogos dos nucleotídeos/nucleosídeos:
adefovir (ADV), entecavir (ETV) e telbivudina (TBV), utilizados para o tratamento da
hepatite B crônica.
SECUNDÁRIOS:
1.
Avaliar eficácia do ADV, ETV e TBV no tratamento da hepatite B crônica,
2.
Avaliar segurança terapêutica e efeitos adversos do ADV, ETV e TBV durante
o tratamento da hepatite B crônica.
7
IV.
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
IV.1.
HEPATITE B: ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 2 bilhões de pessoas
apresentam evidência sorológica de infecção passada ou atual pelo vírus B da hepatite (VHB)
e 350 milhões estão cronicamente infectados em todo mundo. Além disso, ocorrem cerca de
4,5 milhões de novas infecções por ano, das quais um quarto progride para doença hepática 1,2.
A cada ano, 620.000 mortes estão relacionadas à infecção pelo VHB, sendo este vírus uma
causa significativa de cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC).
A epidemiologia global do VHB tem sido tradicionalmente descrita em três
categorias, de acordo com a soroprevalência do seu antígeno de superfície (HBsAg): alta
endemicidade (soroprevalência maior ou igual a 8%), endemicidade intermediária
(soroprevalência de 2-7%) e baixa endemicidade (soroprevalência inferior a 2%)1,2,3. A
soroprevalência do HBsAg varia de acordo com a região geográfica analisada. Destacam-se
como regiões de alta endemicidade a Ásia Central, Sudeste Asiático, África Subsaariana e
bacia
do
rio
Amazonas,
caracterizadas
por
abrigarem
grandes
populações
em
desenvolvimento. As regiões de menor endemicidade são Estados Unidos, cone sul da
América do Sul, norte europeu e Austrália, coincidindo com as áreas mais desenvolvidas do
globo.
A soroprevalência correlaciona-se com o modo predominante de transmissão do
vírus e a faixa etária mais acometida. Em países de alta endemicidade, predominam a
transmissão vertical e horizontal (contato com familiar cronicamente infectado), sendo a faixa
etária infantil a mais afetada. Por ser uma complicação da infecção crônica pelo VHB, essas
regiões apresentam taxas mais elevadas de CHC do que em países com baixa endemicidade.
Em países de endemicidade intermediária a transmissão ocorre em todas as faixas etárias,
concentrando-se em crianças de faixas etárias maiores, adolescentes e adultos. Não há uma
via de transmissão predominante. Nos países de baixa endemicidade, adolescentes e adultos
são os mais vulneráveis, sendo o contato íntimo com fluidos corpóreos durante o ato sexual
ou o uso de drogas injetáveis a via de transmissão mais comum2.
O Brasil sempre foi considerado um país de prevalência intermediária, porém
observa-se uma grande diferença na distribuição das taxas de portadores do VHB quando as
8
diferentes regiões são estudadas e dados recentes sugerem uma redução importante da
prevalência do VHB no país para níveis que podem ser consideradas de baixa endemicidade.
Diferenças nos níveis de endemicidade do VHB também são encontradas dentro de uma
mesma região ou cidade.
Em muitos países, após a introdução de campanhas de vacinação em massa, a
prevalência do VHB diminuiu notadamente. Estudos da década de 903,4 indicam mudanças na
endemicidade da infecção pelo vírus B no Brasil. Isso se deve, provavelmente, à instituição de
vacinação universal para menores de 1 ano em 1998, e a posterior ampliação desta para
menores de 20 anos em 20015.
A implementação da vacinação contra hepatite B, inicialmente em áreas de elevada
prevalência como a Amazônia Ocidental Brasileira, e posteriormente em todo o país,
contribuiu para um declínio nas taxas de prevalência nas diferentes regiões do Brasil, fato
também observado em outros países.
No Brasil, mesmo com a maior disponibilidade de uma vacina eficaz, de produção
nacional autossuficiente, ainda há um expressivo número de portadores que necessitam de
assistência adequada, provavelmente devido à exposição ao vírus antes da oferta do
imunobiológico, tornando a infecção pelo VHB um importante problema de Saúde Pública.
IV.2.
ESTRUTURA DO VHB
O VHB pertence à família dos Hepadnaviridae e apresenta em seu genoma um DNA
circular, parcialmente duplicado. Tendo aproximadamente 3200 pares de bases, o VHB é o
menor vírus DNA conhecido. O ser humano é o único hospedeiro natural conhecido2.
Na microscopia eletrônica, encontram-se três tipos de partículas. A partícula de
Dane, que corresponde ao vírion completo, com 42 nm de diâmetro, constituída por um
envoltório lipídico que contém o HBsAg e um núcleo central denso (core) que possui uma
proteína, o antígeno do core (HBcAg), que induz a formação de anticorpos específicos (AntiHBcAg) pelos indivíduos infectados. O HBcAg não é secretado, por isso é muito difícil sua
detecção no sangue circulante, diferentemente do que ocorre no fígado doente, onde é
abundante. Na zona central da partícula de Dane, observa-se ainda, a presença do ácido
nucleico viral (DNA – VHB), que forma a matriz energética do vírus. No genoma ainda se
encontram enzimas como a DNA-polimerase e a fosfoquinase6.
9
Na parte central do vírus está presente, também, outro antígeno que foi denominado e
(HBeAg), que é secretado e diferentemente do HBcAg pode ser facilmente detectado no
sangue. Este anticorpo se associa à replicação e infectividade virais e induz a formação de
anticorpo específico (Anti-HBeAg) que normalmente se relaciona com a parada da replicação
viral6.
As outras duas partículas encontradas, observadas em microscopia eletrônica, são
desprovidas de material genético, não são infectantes e são constituídas apenas por resíduos
de membranas de células contaminadas, contendo o antígeno HBsAg como estrutura de
superfície. Uma dessas duas partículas tem superfície esférica de 22 nm e aparece quando a
relação proteína-lipídeo se faz na proporção 1:1, enquanto a outra partícula de superfície
tubular, de aproximadamente 200 nm, tem essa aparência em função do maior conteúdo
lipídico6.
O genoma viral codifica quatro unidades principais de transcrição S, P, C e X. O
gene S é dividido em três sítios de iniciação, o que leva a formação de três diferentes
proteínas de superfície em suas formas glicosadas: a P25 (proteína de cadeia curta ou S), a
p33 (proteína de cadeia média ou pré-S-2) e a p39 (proteína de cadeia longa ou pré-S-1). As
regiões pré-S1 e pré-S2, durante a penetração do VHB no hepatócito, unem-se à membrana
hepatocítica, através da formação de pontes, participando, portanto, como elemento de ligação
para a adsorção do vírus B. Entre estes peptídeos, a p25 é predominante e representa o
principal antígeno de superfície que vai induzir a formação do anticorpo contra o antígeno de
superfície (Anti-HBsAg)6.
IV.3.
GENÓTIPOS E SUBGENÓTIPOS DO VHB
Existem 8 genótipos do VHB, distintos entre si pela sequência de nucleotídeos no
genoma, variando quanto à distribuição geográfica. Pequenas variações nos genótipos do
HBsAg permitem estabelecer quatro subtipos: adw, adr, ayw e ayr. Todos apresentam um
determinante de grupo, denominado “a”, e quatro determinantes de subtipos d,y,w e r. As
combinações mais comuns são: adw, adr, ayw e ayr. Dentro de cada determinante de subtipos
podem existir variedades antigênicas que são indicadas por um número, por exemplo, adw2,
adw4, ayw1, ayw2. A distribuição geográfica dos subtipos provavelmente reflete o local de
origem e migração das populações humanas infectadas, permitindo assim a investigação de
casos de múltiplas exposições, tendo, portanto, importância epidemiológica 7.
10
Os genótipos A e D são mais comuns no Brasil, Europa, América do Norte, Índia e
África. Os genótipos B e C são mais frequentemente encontrados no Sudeste Asiático, Japão e
China. O genótipo E está limitado à África. O genótipo F é encontrado entre as populações
nativas da América do Sul e América Central. O genótipo G foi descrito na França, Estados
Unidos e México. E o genótipo H foi encontrado na América Central7.
No Brasil o genótipo A é o mais prevalente e em algumas regiões chega a atingir
uma média de 48,5%. O segundo mais encontrado é o D, com 38,5% dos casos. Mesmo que o
genótipo A seja citado como o mais prevalente no país, algumas regiões apresentam
predominância de outros genótipos, como o F, que ocorre principalmente em populações
indígenas do Norte do país, havendo relatos de prevalência acima de 75% na Amazônia 8.
Há evidências de que os genótipos estão relacionados à evolução clínica das
infecções por VHB e à resposta à terapia antiviral. Alterações na estrutura genética podem
resultar em diferentes níveis de patogenicidade do VHB.
A diferença de prognóstico na resposta ao tratamento devido ao genótipo infectante
foi demonstrada no uso de interferon, no qual portadores de VHB do genótipo B apresentaram
melhor resposta do que pacientes infectados com os genótipos C e D. Também foi
demonstrado que portadores dos genótipos A e B respondem melhor ao interferon do que os
outros genótipos. No tratamento combinado de interferon e lamivudina, também ocorre uma
resposta melhor nos portadores do genótipo B em comparação ao genótipo C8. Com relação
ao adefovir, entecavir e telbivudina, existem poucos estudos comparando genótipos com a
eficácia terapêutica.
A determinação dos genótipos do VHB pode ser relevante para a conduta do
tratamento dos pacientes assim como foi determinada relação entre genótipo e tempo de
tratamento na hepatite C. Todavia, no momento, os genótipos do VHB ainda não são
utilizados na rotina clínica para tomada de decisão terapêutica.
IV.4.
HISTÓRIA NATURAL DA HEPATITE B CRÔNICA
A infeção pelo VHB pode se apresentar sob diferentes formas. Incluindo, hepatite
aguda leve, hepatite aguda grave e hepatite crônica.
O risco geral de progressão para infecção crônica é de 5% a 10%, sendo mais
elevado em crianças infectadas no período perinatal (90%) e durante a infância (20%).
11
O curso da infecção crônica pelo VHB é dividido em quatro fases evolutivas. A
primeira fase, fase de Imunotolerância, é caracterizada pela presença de HBeAg, altos níveis
de DNA-VHB, níveis séricos normais das aminotransferases e pouco ou nenhum grau de
inflamação na biópsia hepática. Pode durar de 15 a 35 anos em pacientes infectados
verticalmente. Em pacientes que adquiriram a doença na infância ou idade adulta, a fase de
imunotolerância tem curta duração ou é ausente. A denominação desta fase deve-se ao fato de
que o sistema imunológico é induzido a tolerar a replicação viral, o que justifica os níveis
normais de aminotransferases e a pouca atividade necroinflamatória do fígado. Não há
indicação de tratamento com as drogas atualmente disponíveis nesta fase. Na segunda fase,
denominada Imunoclerance ou Hepatite Crônica HBeAg positiva, esgota-se a tolerância
imunológica, diante das tentativas do sistema imune de eliminar o vírus. Assim, verifica-se a
presença de HBeAg, flutuações nos níveis de ALT e DNA-VHB e atividade inflamatória na
biópsia hepática, devido a agressão aos hepatócitos. Nesta fase, indica-se tratamento de
acordo com os critérios de inclusão discutidos adiante. Na terceira fase, denomina de Portador
Inativo, observa-se a presença de anti-HBeAg, níveis de DNA – VHB baixos ou indetectáveis
e ALT normal. Nesse caso, o sistema imunológico do hospedeiro impôs-se ao vírus,
reprimindo a replicação viral, mas a eliminação do VHB não pode ser realizada pelo fato de o
DNA viral se integrar ao núcleo dos hepatócitos do hospedeiro. Essa fase pode persistir por
um período indeterminado no indivíduo. Não há indicação de tratamento com as drogas
atualmente disponíveis para os portadores inativos, pois estes têm boa evolução clínica. Na
quarta fase, denominada Reativação da Infecção ou Hepatite Crônica HBeAg negativa, há
reativação viral com retorno da replicação. Esse fenômeno pode dar-se por imunodepressão
no hospedeiro ou por mutações virais. No primeiro caso, geralmente o paciente reverte a
soroconversão, tornando-se novamente HBeAg reagente, enquanto que na segunda situação, o
paciente continua anti-HBeAg reagente, caracterizando a mutação na região pré-core e/ou
core-promoter, que confere incapacidade de expressão do HBeAg ou levando a sua expressão
em níveis muito baixos9.
O espectro variável de manifestações clínicas e a persistência da infecção pelo VHB
dependem de vários fatores ligados ao hospedeiro e ao vírus como: integridade do sistema
imune, idade do paciente na época da infecção pelo VHB, sexo, presença ou não de replicação
viral e provavelmente da variabilidade genética do vírus, incluindo genótipos e mutações que
influenciam na expressão dos antígenos virais.
12
IV.5.
TERAPÊUTICA
Para o tratamento da hepatite crônica pelo VHB duas classes de agentes terapêuticos
estão aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Food and Drug
Administration (FDA) e Comunidade Europeia: o interferon (INF), convencional e peguilados
alfa-2a e alfa-2b, e os análogos de nucleosídeos/nucleotídeos lamivudina (LAM), adefovir,
entecavir, tenofovir e telbivudina. A escolha do antiviral se baseia na eficácia, segurança,
incidência de resistência, via de administração e custo. O objetivo do tratamento consiste em
prevenir a progressão para cirrose e o desenvolvimento de CHC. A indicação de tratamento é
realizada de acordo com as duas formas de evolução da hepatite B crônica, a hepatite B
crônica HBeAg positivo e hepatite B crônica HBeAg negativo 10.
Não há concordância quanto aos critérios para escolher a droga de primeira linha
para o tratamento. Em pacientes jovens, abaixo de 40 anos de idade, há uma racionalidade
para iniciar o tratamento com IFN devido ao seu uso por um tempo determinado e definido,
enquanto em idosos a tendência é para iniciar com os análogos, por apresentarem menos
efeitos colaterais. Em pacientes com cirrose o IFN deve ser evitado. Até o momento não há
evidência científica para iniciar o tratamento com terapia combinada de drogas 10.
13
V. MATERIAIS E MÉTODOS
Foi conduzida uma revisão sistemática de artigos publicados nas bases de dados
Medline (PubMed) para identificar estudos relevantes, nos idiomas inglês e português, de
janeiro de 2000 até novembro de 2012.
O processo de busca utilizou as seguintes palavras-chaves: {lamivudine resistance}
OR {lamivudina resistência} OR {adefovir dipivoxil} OR {ADV} OR {entecavir} OR
{ETV} OR {telbivudina} NOT [HIV] OR {HCV} OR {hepatitis C} OR {hepatite C} OR
{hepatitis D} OR {hepatite D}.
Foram selecionados estudos que abordassem a história natural da infecção crônica
pelo VHB, definição da resposta virológica, relação entre resposta virológica, eficácia e
eventos adversos, bem como a resistência ao ADV, ETV e TBV, utilizados para o tratamento
da hepatite B crônica.
Foram adotados os seguintes critérios para a inclusão dos estudos: 1) pacientes:
adultos com infecção crônica pelo VHB, incluindo os HBeAg positivo e negativo, e com
doença compensada e descompensada do fígado; 2) intervenções: monoterapia com os
análogos de nucleotídeos/nucleosídeos ADV, ETV e TBV ou regimes combinados; 3)
comparação: análogos de nucleosídeos/nucleotídeos (ADV, ETV, TBV) com placebo, outro
medicamento ou combinações terapêuticas; 4) tipo de estudo: ensaios clínicos randomizados.
Os critérios adotados para a exclusão dos estudos compreenderam aqueles: 1) não
publicados nos idiomas inglês ou português; 2) não realizados em humanos; 3) limitados a
crianças (< 16 anos); 4) não relacionados à hepatite B crônica; 5) relativos somente a doenças
colestáticas hepáticas autoimunes e/ou metabólicas; 6) co-infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana; 7) co-infecção pelo vírus C da hepatite; 8) co-infecção pelo vírus
D da hepatite.
Inicialmente, para verificar se os artigos atendiam aos critérios de inclusão, os títulos
de todos os estudos identificados e, posteriormente, os resumos foram avaliados.
As medidas de resultado consideradas foram: resistência ao medicamento, resposta
histológica (resultados de biópsia como necroinflamação/fibrose), resposta bioquímica (níveis
de alanina aminotransferase (ALT)), resposta virológica (taxa de soroconversão e replicação
viral - DNA do VHB), resposta sorológica (perda de HBeAg e HBsAg, soroconversão
HBeAg/anti-HBe) e eventos adversos. Os resultados foram estratificados para HBeAg
14
positivo e negativo, devido ao curso da doença, prognóstico e diferentes respostas às
alternativas medicamentosas, além da presença de resistência inicial à LAM.
15
VI.
RESULTADOS
Foram encontrados 114 artigos, 86 estudos foram excluídos, pois estavam fora dos
objetivos desta revisão. Dessa forma, foram incluídos para revisão 28 ensaios clínicos. 14
abordavam o ADV, 9 o ETV e 5 a TBV. Os dados coletados dos artigos selecionados foram
organizados em tabela, de acordo com o nº de participantes (N), tempo total do estudo (T),
protocolo de tratamento, estado de HBeAg, resposta virológica, histológica, bioquímica e taxa
de resistência (Tabela 1).
VI.1. ADEFOVIR
Quatorze estudos sobre ADV foram analisados (Tabela 1). Seis estudos avaliaram o
uso em pacientes HBeAg positivo18-23, dois em pacientes HBeAg negativo e positivo 17,24 e
seis em pacientes HBeAg negativo11-16. Avaliou-se o uso de ADV em monoterapia, terapia
combinada com LAM, terapia combinada com ADV e em diferentes doses em pacientes
adultos para o tratamento da hepatite B crônica11-24.
 Eficácia
Um estudo comparou o uso de ADV 10 mg/dia e placebo em pacientes HBeAg
negativo virgens de tratamento por 48 semanas. Foram observadas melhores taxas de
negativação do DNA – HBV (51,0% vs. 0,0%), de resposta histológica (64,0% vs. 33,0%) e
normalização dos níveis de ALT (72,0% vs. 29,9%) nos pacientes tratados com ADV11.
O mesmo foi encontrado para pacientes HBeAg positivo virgens de tratamento
quando comparado o uso do ADV 10 mg/dia com placebo. Evidenciou-se maior percentual de
negativação do DNA – HBV (29,0% vs. 0,0%), de resposta histológica (53,0 vs. 25,0%) e
normalização dos níveis de ALT (48,0% vs. 16,0%)22.
Quando foi comparado o uso de ADV 10 mg/dia em pacientes HBeAg positivo
virgens de tratamento e em pacientes resistentes à LAM, evidenciou-se maiores taxas de
declínio da carga viral (-4,04 log10 cópias/mL vs.-2,39 log10 cópias/mL, p<0,01) nos pacientes
virgens de tratamento. O mesmo foi encontrado nas taxas de normalização dos níveis de ALT
(79,0% vs. 60,0%, p=0.07), porém os resultados não foram estatisticamente significantes. Em
16
Tabela 1 - Características dos ensaios clínicos sobre hepatite B crônica.
Ref.
11
N/T
N=185
T=48s
12
N=179
T=144s
Intervenção
(mg/d)
ADV 10
Placebo
AA
AP
PA
N=60
T=48s
N=185
T=240s
N=42
T=36m
ADV 10
ADV 10 / LAM
ADV10 / Placebo
16
N=82
T=30m
ADV 10
ADV 10 / LAM
17
N=59
T=48s
N=95
T=48s
N=115
T=104s
ADV 10
ADV 10 / LAM
LAM
ADV 10
ADV 10
ADV 10 / LAM
LAM
20
N=53
T=18m
ADV10 / LAM
LAM
21
N=480
T=52s
PAA
AAA
AAP
ADV 10
ADV 30
Placebo
ADV 10
13
14
15
18
19
ADV 10
ADV 10 / LAM
Estado
HBeAg
51,0
0,0
71,0
8,0
76,0
-
46,7
88,9
58,0
53,3
100,0
69,0
-
75,0
82,6
72,7
91,0
21,0
0,0
82,0
89,0
53,0
79,0
22,0
0,0
26,0
35,0
0,0
19,0
29,0
47,0
53,0
5,0
60,0
79,0
45,0
34,0
0,0
0,0
80,00
42,9
84,0
53,6
0,0
17,8
30,0
28,0
1,0
29,0
39,0
0,0
79,9
69,0
21,0
48,0
55,0
16,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
-
-
Resistência
(%)
64,0
33,0
89,0
50,0
70,0
0,0
0,0
7,6
-
>70,0
40,0
4,4
29,0
11,0
0,0
6,0
28,00
0,0
36,0
3,6
20,0
13,0
9,0
24,0
27,0
11,0
18,0
8,0
7,0
12,0
14,0
11,0
34,0
-5,0
-4,5
-0,2
-3,52
-4,76
-0,55
+
34,5
50,0
53,1
22,0
20,0
20,7
30,0
37,5
21,0
18,0
-3,78
-4,92
-5,58
-6,9
-5,4
48,2
76,7
87,5
67,0
36,0
72,4
80,0
87,5
68,0
60,0
72,0
62,0
10,0
3,0
8,0
3,0
-5,11
-0,48
19,0
1,0
61,0
15,0
55,0
28,0
80,0
39,0
87,0
79,0
38,0
38,0
96,0
94,0
+
+
+
+
+
N=480
T=260s
24
N=91
T=24m
25
N=715
T=52s
ADV 10
ADV / LAM
ADV / ETV
ETV 0,5
LAM
N=293
T=52s
ETV 1,0
LAM
+
N=709
T=96s
ETV 0,5
LAM
+
N=66
T=52s
ETV 0,1
ETV 0,5
+/-
+
+/-
23,0
17,0
-4,00
-3,46
-0,31
-2,39
-4,04
-2,13
-0,73
Melhoria Histológica
(%)
16,0
17,0
0,0
20,0
14,0
25,0
17,0
+
23
28
Declínio da Carga
Viral (log10
cópias/mL)
-3,91
-1,35
-3,35
-1,34
-3,71
-
N=515
T=48s
27
Soroconversão
HBeAg (%)
Negativação DNA –
HBV (%)
Normalização dos
níveis de
ALT (%)
72,0
29,0
73,0
32,0
80,0
22
26
Perda
HBeAg (%)
31,0
30,0
53,0
59,0
25,0
14,6
31,0
25,0
31,0
30,0
20,0
0,0
0,0
-4,49
-4,84
27,6
13,3
0,0
0,0
12,7
<2
0,0
0,0
72,0
80,0
0,0
0,0
17
Tabela 1 - (Continuação).
Ref.
29
N/T
N=84
T=52s
30
N=182
T=76s
31
N=169
T=24s
32
N=137
T=24s
33
N=648
T=52s
34
N= 43
T= 16s
Intervenção
(mg/d)
ETV 0,5
ETV 1,0
ETV 0,1
ETV 0,5
ETV 1,0
LAM
ETV 0,01
ETV 0,1
ETV 0,5
LAM
ETV
0,01
ETV 0,1
ETV 0,5
LAM
ETV 0,5
LAM
Placebo
TBV25
TBV50
TBV100
TBV200
TBV400
TBV800
TBV400
TBV600
LAM
Comb400
Comb600
TBV600
ADV10
TBV600+ADV10
TBV600
Estado
HBeAg
Perda
HBeAg (%)
Soroconversão
HBeAg (%)
0,0
9,0
11,0
9,0
0,0
13,0
0,0
6,0
10,0
17,0
15,0
0,0
3,0
4,0
6,0
0,0
7,0
0,0
3,0
10,0
13,3
3,6
3,3
13,3
3,6
3,3
+/-
+/-
+/-
+/-
-
+
N=104
T=52s
31,0
-4,77
-5,16
-4,29
-5,0
-4,5
-0,13
-2,50
-2,68
-3,19
-2,89
-3,63
-3,75
-6,53
-5,49
-4,57
-6,04
-5,94
-6,30
-4,97
-4,97
-6,45
-5,54
-5,23
-4,40
Negativação DNA –
HBV (%)
33,0
33,0
4,0
26,0
26,0
4,0
1,9
26,5
25,6
17,5
90,0
72,0
61,0
Normalização dos
níveis de
ALT (%)
86,0
78,0
47,0
59,0
68,0
6,0
50,0
83,3
69,0
59,1
75,0
85,3
80,0
78,1
78,0
71,0
Melhoria Histológica
(%)
Resistência
(%)
52,0
60,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
70,0
61,0
91,0
82,0
+
28,0
22,0
32,0
63,0
17,0
15,0
49,0
81,0
74,0
N=135
30,0
60,0
79,0
36
T=52s
21,0
40,0
85,0
+
26,0
54,0
85,0
+
25,7
22,5
60,0
77,2
64,7
37
N=1370
88,3
74,4
66,6
T=52s
LAM
+
23,3
21,5
40,4
74,9
56,3
71,4
79,3
66,0
TBV600
+
35,2
29,6
55,6
69,5
38
N=1370
82,0
77,8
T=104s
LAM
+
29,2
24,7
38,5
61,7
56,7
70,1
N: número de pacientes, T: tempo total do estudo (s: semanas, m: meses, a: anos), ADV: adefovir, ETV: entecavir, TBV: telbivudina, ALT: alanina aminotransferase, VHB: vírus B da hepatite, PAA: sequência de medicação
placebo, adefovir não-cego, adefovir, AAA: sequência da medicação no estudo: adefovir não-cego, adefovir, adefovir, AAP: sequência da medicação no estudo: adefovir randomizado, adefovir não-cego, placebo,
35
33,0
Declínio da Carga
Viral (log10
cópias/mL)
-3,58
-3,75
-2,85
-4,46
-5,06
-1,37
-2,4
-4,3
-4,8
-3,3
-3,11
0,0
0,0
0,0
0,0
6,4
4,5%
0,16
9,75%
6,67
0,0
0,0
5,0
2,3
11,0
10.7
25,1
10,8
39,5
25,9
no estudo:
18
contrapartida, não houve diferença entre as taxas de soroconversão do HBeAg ( 16,0% vs.
20,0%) e negativação do DNA – VHB (29,0% vs. 19,0%) entre os grupos18.
Em pacientes HBeAg negativos, resistentes ao tratamento prévio com lamivudina –
mutação YMDD – três estudos concluíram que o tratamento com ADV combinado à LAM é
seguro e efetivo para esse tipo de situação 13,
15,16
. Um estudo com 60 pacientes comparou
ADV 10 mg/dia e ADV 10 mg/dia em terapia combinada com LAM. Evidenciou-se ao final
de 48 meses de tratamento maiores percentuais de negativação do DNA – HBV (88,9% vs.
46,7%) e normalização de ALT (100,0% vs. 53,3%) nos pacientes com terapia combinada.
Após quase 4,5 anos de observação, esses parâmetros se mantiveram em todos os pacientes
respondedores à terapia13.
O ADV 10 mg/ dia em monoterapia foi superior à terapia combinada com LAM em
relação ao declínio da carga viral (-4,0 log10 cópias/mL vs. -3,46 log10 cópias/mL) e a
soroconversão do HBeAg (11,0% vs. 0,0%). Já a terapia combinada com LAM mostrou
melhores resultados em relação à negativação do DNA – VHB (35,0% vs. 26,0%) e
normalização da ALT (53,0% vs. 47,0%)17.
Em pacientes HBeAg positivo resistentes à LAM a terapia combinada com ADV 10
mg/dia e LAM mostrou melhores percentuais de perda do HBeAg (25,0% vs. 17,0%), taxa de
soroconversão do HBeAg (23,0% vs. 17,0%) e normalização da ALT (45,0% vs. 34,0%)
quando comparada à monoterapia com LAM. Evidenciou também maior declínio da carga
viral em 104 semanas19.
Quando comparadas as doses de 30 mg/dia e 10 mg/dia do ADV, evidenciou-se
maiores taxas de declínio da carga viral (-4,76 log10 cópias/mL vs. -3,52 log10 cópias/mL),
negativação do DNA – VHB (39,0% vs. 29,0%) e normalização da ALT (55,0% vs. 48,0%)
para a dose de 30 mg/dia22.
 Efeitos Adversos
ADV em monoterapia ou em terapia combinada com LAM foi, no geral, bem
tolerado. A interrupção do tratamento atribuída a eventos adversos foi rara
12,14,21,22
. Dentre os
eventos adversos para ADV 10mg os mais frequentes foram cefaleia, astenia, síndrome do
tipo viral, infecção do trato respiratório superior e dor abdominal11,12,14,19,22. Em um ano de
tratamento, não foram observadas alterações dos níveis séricos de creatinina comparando-se
ADV 10 mg com placebo11,12,22 ou LAM13,20.
19
Foram observados níveis de creatinina maiores que 0,5mg/dL para a dose de 30mg
em 8% dos pacientes (p<0,001). Em todos os casos a função renal foi normalizada com a
redução da dose de ADV ou a interrupção terapêutica22. O perfil de segurança do ADV 10mg
foi semelhante ao placebo 21,22.
 Resistência
Durante o tratamento com ADV em monoterapia, não foram observadas mutações
que levam à resistência após 1 ano de tratamento 11,17,21,22. Após 3 anos verificou-se 7,6% de
resistência12 e após 5 anos 29,0%14.
Em pacientes virgens de tratamento, após 52 semanas de tratamento, mutações
M204V-1 foram observadas em 20% dos pacientes que utilizaram LAM e em 9% em terapia
combinada de LAM com ADV. Após 104 semanas, as proporções dessa mutação fora 43,0%
vs. 15,0%23.
Quando comparada à terapia combinada com LAM, o ADV em monoterapia
apresentou maiores taxas de resistência em 2 anos (27,6% vs. 13,3%) 24, 2,5 anos (22,0% vs.
0,0%)16, 3 anos (21,0% vs. 0,0%)15 e 4,5 anos (40,0% vs. 4,4%)13.
VI.2. ENTECAVIR
Nove estudos sobre ETV foram analisados (Tabela 1). Três estudos avaliaram o uso
do ETV em pacientes HBeAg positivo 25-27, cinco em pacientes HBeAg negativo e positivo 2832
e um em pacientes HBeAg negativo 33. Avaliou-se o uso de ETV em monoterapia, terapia
combinada com LAM e em diferentes doses em pacientes adultos para o tratamento da
hepatite B crônica. 25-33.
 Eficácia
Um estudo multicêntrico com pacientes HBeAg positivo e negativo, virgens de
tratamento, foi conduzido durante 24 semanas comparando ETV nas doses de 0,01 , 0,1 e 0,5
mg/dia à LAM. Maior queda nos níveis de DNA – VHB foi observada para ETV 0,5 mg (-4,8
log10 cópias/mL), mostrando-se superior à LAM (-3,3 log10 cópias/mL). Houve relação entre a
20
dose do ETV e a queda nos níveis de DNA – HBV: ETV 0,01 mg ( -2,4 log10 cópias/mL) e
ETV 0,1 (-4,0 log10 cópias/mL). Não foram encontradas diferenças nas taxas de
soroconversão e níveis de ALT comparando-se os grupos ETV e LAM. Normalização nos
níveis de ALT foi de 80,0% no grupo ETV 0,5 e 78,1% no grupo LAM32.
Comparando-se as doses de 0,1 mg e 0,5, em pacientes virgens de tratamento, tem-se
valores semelhantes de normalização da ALT (96,0% vs. 94,0%), soroconversão do HBeAg
(31,0% vs. 30% e negativação do DNA – HBV (38,0% vs. 38,0%). Porém, evidenciou-se
melhores taxas de declínio da carga viral (-4,84 log10 cópias/mL vs. -4,49 log10 cópias/mL) e
de melhoria histológica (80,0% vs. 70,0%) quando utilizou-se a dose de 0,5 mg28.
Para pacientes HBeAg negativo, sem tratamento prévio com análogos de
nucleosídeos, as taxas de melhoria histológica (70,0% vs. 61,0%, p=0,01) negativação do
DNA HBV (90,0% vs. 72,0%, p<0,001) e normalização dos níveis de ALT (78,0% vs. 71,0%,
p=0,045) foram maiores em 48 semanas de tratamento com ETV 0,5mg do que com LAM33.
Em pacientes HBeAg positivo, resistentes à LAM, a substituição do tratamento para
ETV 1 mg resultou em melhorias histológicas (55,0% vs. 28,0%, p<0,0001), melhores
resultados para perda de HBeAg (10,0% vs 3,0%, p<0,0278), negativação do DNA HBV
(19,0% vs 1,0%, p<0,0001) e normalização dos níveis de ALT (61,0% vs 15,0%, p<0,0001),
quando comparado ao uso contínuo da LAM26.
Resultados semelhantes foram encontrados em pacientes HBeAg positivo e negativo,
resistentes à LAM, tratados com ETV 1 mg e LAM por 76 semanas. Observou-se que o ETV
1 mg apresentou melhor resposta do que a LAM em relação à negativação da carga viral
(26,0% vs. 4,0%, p<0,01) e normalização nos níveis de ALT (68,0% vs. 6,0%, p<0,0001).
Contudo, a LAM apresentou melhores resultados de soroconversão do HBeAg30.
 Efeitos Adversos
A ocorrência de pelo menos um evento adverso foi observada em todos os estudos (2533)
. A interrupção do tratamento atribuída aos eventos adversos foi rara (0-2%). O perfil de
segurança do ETV foi semelhante ao da LAM nos estudos avaliados. Os efeitos adversos mais
frequentes foram cefaleia, fadiga, dor abdominal, infecção do trato respiratório superior e
rinite.
 Resistência
21
Em pacientes virgens de tratamento, não se observou emergência de variantes
resistentes ao ETV em até 76 semanas de tratamento, independentemente de apresentarem
recaídas virológicas25,28,30,32,33.
Um ensaio com pacientes resistentes à LAM verificou que 6% dos pacientes
apresentavam, ao início do estudo, mutações que conferiam resistência primária ao ETV26.
Observações semelhantes foram feitas em outros 2 estudos29,30. Todavia, recaída virológica
devido à mutação de resistência ao ETV foi detectada em menos de 2% dos pacientes após
um ano de tratamento26.
VI.3. TELBIVUDINA
Cinco estudos sobre TBV foram analisados (Tabela 1)34-38. Três estudos avaliaram o
uso do TBV em pacientes HBeAg positivo 34,35,36 e dois em pacientes HBeAg negativo e
positivo37,38. Avaliou-se o uso de TBV em monoterapia, terapia combinada com LAM, terapia
combinada com ADV e em diferentes doses em pacientes adultos para o tratamento da
hepatite B crônica.
 Eficácia
Quando comparadas doses de 25, 50, 100, 200, 400 e 800 mg de TBV com placebo,
após quatro semanas de tratamento, observou-se declínio dos níveis de DNA – HBV de 2,5,
2,68, 3,19, 2,89, 3,63 e 3,75 log10 cópias/mL, respectivamente, e 0,13 log10 cópias/mL para o
placebo. Após a interrupção do tratamento, os níveis de DNA – HBV se elevaram mais
lentamente nas doses de 400 mg e 800 mg34.
Um estudo multicêntrico foi realizado em cinco países (Hong Kong, Estados Unidos,
Singapura, Canadá e França) comparando TBV (400 mg/dia e 600 mg/dia), LAM (100
mg/dia) e terapia combinada de LAM com TBV 400 e 600 mg em 104 pacientes HBeAg
positivo, virgens de tratamento, com doença hepática compensada por 52 semanas. Maior
queda nos níveis de DNA – HBV foi observada nos pacientes tratados com TBV na dose de
400 mg (-6,53 log10 cópias/mL) quando comparada ao tratamento com LAM (-4,57 log10
cópias/mL) e à média em pacientes submetidos à terapia combinada (-5,99 log10 cópias/mL).
22
Perda de HBeAg ocorreu em 33% dos pacientes recebendo TBV, comparado a 17% e 28%
daqueles recebendo terapia combinada e LAM, respectivamente, mas as diferenças não foram
estatisticamente significantes. Observou-se também maiores taxas de soroconversão do
HBeAg nos grupos de TBV, do que nos grupos de terapia combinada e monoterapia com
LAM (31,0%, 15,0% e 22,0%). Porém, os resultados não foram estatisticamente significantes.
A normalização dos níveis de ALT foi de 91,0% para TBV 400 mg, 82,0% para TBV 600 mg,
81,0% para LAM combinada com TBV 400 mg, 74,0% para LAM combinada com TBV 600
mg e 63,0% para o grupo em monoterapia com LAM35.
Um estudo com 135 pacientes HBeAg positivo, virgens de tratamento, comparou
TBV 600 mg/dia, ADV 10 mg/dia por 52 semanas e terapia combinada de ADV 10 mg/dia
por 24 semanas e TBV 600 mg/dia para as 28 semanas restantes. O DNA – HBV foi negativo
em 60,0% dos pacientes tratados com TBV 600 mg, 40,0% no grupo em terapia combinada e
54,0% dos pacientes tratados em monoterapia com ADV 10 mg. A perda do HBeAg foi maior
no grupo tratado com TBV 600 mg (30,0%), 26,0% no grupo em terapia combinada e 21,0%
no grupo em monoterapia com ADV 10 mg. A normalização dos níveis de ALT ocorreu em
79,0%, 85,0% e 85,0% dos pacientes em TVB 600 mg, terapia combinada e ADV 10 mg,
respectivamente36.
Um ensaio clínico foi realizado com 1370 pacientes HBeAg positivo e negativos que
receberam TBV 600 mg ou LAM 100 mg durante 52 semanas. Nesse estudo, verificou-se
entre os pacientes HBeAg positivo, melhores taxas de negativação do DNA – HBV (60,0%
vs. 40,0%) e melhor resposta histológica (64,7% vs. 56,3%) tratados com TBV 600 mg. Entre
os pacientes HBeAg negativo, as taxas de negativação do DNA – HBV (88,3% vs. 71,4%)
foram maiores no grupo tratado com TBV 600 mg. A reposta histológica (66,6 vs. 60,6) foi
semelhante em ambos os grupos. Perda do HBeAg ocorreu em 25,7% no grupo de TBV
600mg e em 23,3% no grupo de LAM. Soroconversão HBeAg ocorreu em 22,5% do grupo de
TBV e 21,5% do grupo de LAM37. Resultados semelhantes foram encontrados em pacientes
em pacientes tratados com TBV 600 mg ou LAM 100 mg por 104 semanas. Em pacientes
HBeAg positivo, foram encontradas melhores taxas de negativação do DNA – HBV (55,6%
vs. 38,5%), maior perda de HBeAg (35,2% vs. 29,2%) e melhores taxas de soroconversão do
HBeAg (29,6% vs. 24,7%) nos pacientes tratados com TBV 600 mg. Em pacientes HBeAg
negativo foram encontradas melhores taxas de negativação do DNA – HBV (82,0% vs.
56,7%)38.
23
 Efeitos Adversos
A ocorrência de pelo menos um evento adverso foi observada em todos os estudos. A
interrupção do tratamento atribuída aos eventos adversos foi registrada em apenas um
estudo37. O perfil de segurança da TBV foi semelhante ao da LAM e do ADV nos estudos
analisados. Dentre os eventos adversos para TBV os mais frequentes foram cefaleia, síndrome
do tipo viral e infecção do trato respiratório superior. Níveis elevados de creatinina foram
mais comuns nos grupos de TBV 600 mg (7,5 – 14,0%) em comparação com TBV 400 mg
(5%) e LAM (0-3,5%)35,37.
 Resistência
A terapia combinada com LAM apresentou menores taxas de resistência que a
monoterapia com TBV (0,16% vs. 4,5%) em pacientes virgens de tratamento tratados por 52
semanas. As maiores taxas de resistência foram encontradas nos pacientes em monoterapia
com LAM (9,75%)35.
Resultados semelhantes foram observados em ensaio clínico que comparou o uso de
TBV 600 mg , ADV 10 mg e terapia combinada (TBV 600 mg e ADV 10 mg). Não foi
detectada resistência no grupo em terapia combinada. A mutação M204I, reconhecida como
resistente à TBV foi detectada em 6,67% dos pacientes em monoterapia com TBV 600 mg,
sendo que em um desses pacientes, ela foi acompanhada da alteração L80V. Já no grupo
tratado com ADV, nenhuma mutação relacionada à resistência ao ADV (A181V/T ou N236T)
foi detectada36.
Quando comparado à LAM, recaídas e resistência foram menores com a TBV 600
mg por 52 semanas (mutação M2041), em HBeAg positivo (5,0% vs. 11,0%) e em HBeAg
negativo (2,3% vs. 10,7%)37.
Em ensaio clínico que comparou terapia TBV 600 mg ou LAM por dois anos,
maiores taxas de resistência foram encontradas em pacientes HBeAg positivo (25,1% vs.
39,5%) e em pacientes HBeAg negativo (10,8% vs. 39,5%)38.
24
VII.
DISCUSSÃO
Os objetivos do tratamento para a hepatite crônica são suprimir ou reduzir o DNA –
VHB a níveis mais baixos possíveis e prevenir a progressão da doença para estágios mais
avançados como cirrose e CHC. Marcadores como melhoria histológica e normalização de
ALT são também desejáveis. Para os pacientes HBeAg positivo são considerados, ainda,
critérios de resposta, a perda de HBeAg e soroconversão do HBeAg. Entretanto, a infecção
pelo VHB não pode ser completamente erradicada devido à persistência do DNA no núcleo
dos hepatócitos infectados. Dessa forma, o tratamento visa melhorar a qualidade de vida e
aumentar a sobrevida do paciente.
A terapia com ADV 10 mg mostrou-se mais eficaz que o placebo em pacientes
HBeAg positivo e negativo virgens de tratamento. Foram observados melhores desfechos em
relação à negativação do DNA – HBV, resposta histológica e normalização dos níveis de ALT
nos pacientes tratados com ADV 10 mg11. O tratamento precisa ser continuado (pelo menos
um ano) para que as respostas bioquímica e histológica sejam mantidas e os níveis de DNA –
VHB sejam persistentemente indetectáveis por vários anos11,14.
Em pacientes resistentes à LAM, de modo geral, a terapia combinada de ADV 10 mg
com LAM se mostrou mais eficaz que a monoterapia com LAM17,19. Além disso, os
resultados da terapia combinada foram melhores para pacientes com doença hepática
descompensada e transplantados hepáticos do que em pacientes com doença hepática
compensada (negativação do DNA – VHB de: 43,0% vs.38,0%, normalização dos níveis de
ALT: 53,0% vs. 31,0%)23.
Apesar da dose mais elevada de ADV (30mg) ter demonstrado resultados
terapêuticos melhores que a dose de 10mg, foram observados níveis de creatinina maiores que
0,5mg/dL para a dose de 30mg em 8% dos pacientes (p<0,001). Em todos os casos a função
renal foi normalizada com a redução da dose de ADV ou a interrupção terapêutica 22. O perfil
de segurança do ADV 10mg foi semelhante ao placebo 21,22.
Com relação à resistência ao ADV, associa-se ao seu desenvolvimento,
principalmente, o aparecimento de mutação no códon 236 (asparagina-treonina, rtN236T) ou
no códon 181 (alanina-valina, rtA181V) do gene da polimerase do HBV. Durante o primeiro
ano de tratamento em monoterapia não houve desenvolvimento de resistência ao
ADV11,12,21,22. Porém, a partir do segundo ano verifica-se o aparecimento de cepas resistentes
em 3% dos pacientes, 11% no terceiro ano, 18% no quarto ano e 29% no quinto ano de
25
tratamento14. Outro estudo utilizou métodos mais sensíveis de detecção e apontou mutação de
resistência ao ADV depois de um ano de uso, chegando a 20% após o segundo ano. Nesse
estudo, a resistência ao ADV foi encontrada, principalmente, em pacientes resistentes à LAM
tratados em monoterapia18.
Em pacientes resistentes à LAM, a emergência de resistência ao ADV foi superior
nos pacientes em monoterapia do que em paciente em terapia combinada de ADV com LAM
(40% versus 4,4%, p<0,001)13. Corroboram com esses resultados três outros estudos, que
mostram que a taxa de resistência durante monoterapia com ADV e a taxa de resistência
durante tratamento combinado com LAM é de 27,6% versus 13,3% em 24 meses, 22% versus
0% em 30 meses e 21% versus 0%, em 36 meses15,16,24.
Os ensaios clínicos que compararam o ETV com a LAM demonstraram melhores
desfechos com significância estatística para o ETV quanto à redução de HBV – DNA e
normalização de ALT, tanto em pacientes HBeAg positivo quanto em pacientes HBeAg
negativo25,28,32.
O ETV mostrou-se mais eficaz que a LAM em pacientes virgens de tratamento 25. 0,5
mg é a dose recomendada nesses casos, pois quando comparado à LAM e a outras doses de
ETV, demonstra melhores desfechos quanto ao declínio da carga viral e normalização da
ALT32.
Em pacientes resistentes à LAM, o ETV 1 mg foi mais eficaz em relação à LAM e a
outras doses. Apresentou melhores desfechos em relação à melhoria histológica, negativação
do DNA – HBV e normalização da ALT26,29,30. Comparando-se as doses de 0,5 mg e 1 mg,
observou-se que o perfil de eficácia do ETV nas duas doses, foram semelhantes. Porém, a
dose de 1 mg promoveu uma rápida supressão da carga viral, demonstrando maior perfil de
segurança a longo prazo 29.
No geral, o ETV foi bem tolerado e o perfil de segurança foi semelhante ao da LAM.
Os estudos selecionados nesta revisão não apresentaram tempo suficiente para avaliar a
resistência progressiva ao ETV.
A emergência de resistência em pacientes virgens de tratamento foi rara devido à
eficiente capacidade de supressão viral e a alta barreira genética proporcionadas pelo
tratamento com ETV25,28,30,32,33. Resultado semelhante foi encontrado no estudo ETV-60, que
demonstrou incidência cumulativa de resistência em 5 anos de apenas 1,2% 39. Em pacientes
resistentes à LAM, verificou-se resistência em menos de 2% dos pacientes durante terapia por
1 ano.
26
Os ensaios clínicos que compararam a TBV com a LAM demonstraram melhores
desfechos com significância estatística para a TBV quanto à redução de HBV – DNA e
normalização de ALT, tanto em pacientes HBeAg positivo quanto em pacientes HBeAg
negativo35,37,38. Para pacientes HBeAg positivo, virgens de tratamento, os três estudos
avaliados demonstraram que a TBV em esquemas combinados ou monoterapia apresentou
respostas virológicas e bioquímicas superiores à LAM após um e dois anos de tratamento 35,37.
Entretanto, para os parâmetros perda do HBeAg e soroconversão do HBeAg as diferenças não
foram estatisticamente significativas. Esquemas combinados apresentaram resultados
inferiores à monoterapia com TBV nas diferentes doses para os parâmetros negativação dos
níveis de DNA do VHB (49% vs 61%), normalização dos níveis de ALT (74-81% vs 82-91%)
e soroconversão HBeAg (15% vs 31%)35. Corroborando com esses resultados, uma revisão de
literatura sobre a TBV ressalta que a terapia combinada não apresenta vantagens em relação à
monoterapia com TBV possivelmente pelo fato de ambos os fármacos serem análogos de
nucleosídeos, de forma que podem competir pelo mesmo sítio de ação40.
No geral, a TBV foi bem tolerada e o perfil de segurança foi semelhante ao da LAM
e do ADV. O TBV em monoterapia relacionou-se com altas taxas de resistência após um e
dois anos de terapia em pacientes HBeAg positivo (5,0% e 25,1%, respectivamente) e em
pacientes HBeAg negativo (2,2% e 10,8%, respectivamente). A terapia combinada com LAM
ou ADV, ao contrário, não evidenciou resistência até o segundo ano de tratamento. Essas
taxas ocorreram provavelmente devido ao fato da TBV associar-se a altas taxas de resistência
cruzada com a LAM.
Finalmente, apesar de os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo apresentarem eficácia
similar ou superior à LAM, deve-se ressaltar que algumas questões permanecem sem
resposta. O fato de serem antivirais considerados potentes não garante necessariamente uma
melhor taxa de soroconversão do HBeAg. A duração da terapia, segurança e o
desenvolvimento de resistência com o uso prolongado destes antivirais por mais de 7 anos
também não foram ainda determinados. Dentre as drogas discutidas, o ETV é a que possui
melhor barreira genética além de possuir ótima eficácia.
27
VIII.
CONCLUSÕES
A adição de ADV à LAM apresentou bons resultados em pacientes resistentes à
LAM. Além disso, o ADV tem menor potência em comparação com os demais análogos. Por
essas razões, essa droga tem seu uso preferencial em terapia combinada em pacientes
resistentes ou não respondedores primários à LAM ou ao ETV, pois cepas resistentes aos
análogos de nucleosídeos podem ser resgatadas por análogos de nucleotídeos. A dose
recomendada nesses casos é de 10 mg.
A terapia com ETV 0,5 mg pode ser indicada para tratamento da hepatite B crônica
como alternativa à LAM em pacientes HBeAg positivo e negativo virgens de tratamento
considerando seu baixo potencial de resistência viral. O uso de ETV em pacientes resistentes
à LAM não é recomendado pelo risco de ocorrência de resistência cruzada.
Apesar da TBV demonstrar eficácia superior à LAM, o seu uso está associado com
taxas intermediárias de resistência quando comparada a esses fármacos, o que representa uma
grande limitação de seu uso como opção terapêutica à LAM. Além disso, não há um
monitoramento da resistência à TBV em longo prazo, com isso, não tem sido o medicamento
de primeira escolha para pacientes com hepatite crônica B e não são indicados para pacientes
HBeAg positivo com níveis de ALT normais no pré-tratamento.
Todos os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo apresentam eficácia superior ou
similar à lamivudina.
Eventos adversos aos análogos de nucleosídeo/nucleotídeo foram similares em
características, gravidade e incidência quando comparados à lamivudina e placebo. O
tratamento com ADV tem como efeito adverso, observado em alguns pacientes, a elevação da
creatinina. Por isso, a função renal deve ser monitorada durante o seu uso.
As
principais
vantagens
dos
análogos
de
nucleosídeos/nucleotídeos
são
administração oral e supressão expressiva de carga viral. Com relação aos demais parâmetros
de avaliação, são em geral, semelhantes ou levemente superiores à LAM. Como desvantagens
ressaltam-se a indefinição da duração do tempo necessário para sustentar a resposta ao
tratamento. Ademais, o risco de resistência antiviral tem demonstrado aumento com a duração
da terapia antiviral.
28
IX.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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