estudo clínico

CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM ENSINO DE MATEMÁTICA
INSTITUTO DE MATEMÁTICA E ESTATÍSTICA
10 DE SETEMBRO DE 2013
TRATAMENTO DA INFORMAÇÃO/ANÁLISE DE DADOS
AULA 06
Humberto José Bortolossi
http://www.professores.uff.br/hjbortol/
Universidade Federal Fluminense
SEÇÃO 13.6: ESTUDOS CLÍNICOS
ESTUDOS CLÍNICOS
Uma pesquisa normalmente lida com perguntas que têm respostas diretas e
mensuráveis. Se a eleição fosse hoje, você votaria no candidato X ou no
candidato Y? Quantas pessoas vivem em sua casa? Quantos peixes-gatos estão
marcados? Nessas situações, a coleta de dados envolve observação, medição e
registro, mas sem o envolvimento ativo ou interferência com o fenômeno a ser
observado.
ESTUDOS CLÍNICOS
Um tipo diferente de processo de coleta de dados é necessário quando estamos
tentando estabelecer conexões entre uma causa e um efeito.
Será que aulas de matemática aumentam as chances de se conseguir um bom
emprego? Ser um fumante passivo aumenta significativamente o risco de se
desenvolver câncer de pulmão? Será que uma dose diária de aspirina reduz
as chances de se ter um ataque cardíaco? Os benefícios da terapia de reposição
hormonal para mulheres com mais de 50 superam os riscos?
Estas perguntas do tipo causa-efeito não podem ser respondidas por meio de uma
medição imediata e requerem uma observação durante um período prolongado de
tempo.
Além disso, nessas situações, o processo de coleta de dados exige uma participação
ativa do experimentador. Além de observação, medição e registro, também existe
tratamento.
ESTUDOS CLÍNICOS
Quando queremos saber se uma determinada causa X produz um certo efeito Y,
uma possibilidade é criar um estudo onde a causa X é gerada e seus efeitos são
observados. Se o efeito Y é observado, então é possível que X seja realmente uma
causa de Y. Estabelecemos assim uma associação (association) entre a causa X e
o efeito Y.
O problema, no entanto, é a possibilidade de que alguma outra causa Z diferente de
X tenha produzido o efeito Y e que X que não tenha nada a ver com isso.
Só porque estabelecemos uma associação, isso não significa que tenhamos
estabelecido uma relação de causa-e-efeito entre as variáveis. Estatísticos gostam de
explicar isso com um simples ditado: associação não é causalidade (association is
not causation).
ESTUDOS CLÍNICOS
Vamos ilustrar a situação com um exemplo fictício. Suponha que queiramos saber
se o consumo de doces aumenta as chances de se desenvolver diabetes em adultos.
Aqui a causa X é estar comendo doces e o efeito Y é desenvolver diabetes.
Criámos uma experiência em que 1000 ratos adultos de laboratório são alimentados,
para além da sua dieta normal, com 220 gramas de doce por dia, durante um período
de seis meses. No final do período de seis meses, detectamos que 150 dos 1000
ratos (15%) desenvolveram diabetes.
Uma vez que, em condições normais, apenas 3% de uma população de ratos
desenvolve diabetes, estabelecemos assim uma associação entre a causa (consumo
de doces) e o efeito (aumento da incidência de diabetes).
ESTUDOS CLÍNICOS
É muito tentador concluir que o diabetes em ratos foi de fato provocado pelo
consumo de doces. Mas, se fizéssemos isso, estaríamos fazendo ciência muito ruim.
Como podemos ter tanta certeza de que o consumo de doces foi realmente a causa
do aumento da incidência de diabetes? Poderia haver algum outro motivo oculto que
não nos demos conta? Investigamos a alimentação regular dos ratos? A falta de
exercícios? As condições da gaiola onde os ratos estavam alojados?
Se você acha que essa nossa estória fictícia dos doces está muito rebuscada para ser
realista, considere o nosso próximo estudo de caso.
ESTUDO DE CASO 5: O CASO ALAR
Alar é um produto químico usado por produtores de maçã para regular o ritmo em
que as maçãs amadurecem. Até 1989, praticamente todas as maçãs vendidas em
mercearias (nos Estados Unidos) eram pulverizadas com Alar.
Mas, em 1989, o Alar tornou-se má notícia, sendo denunciado nos jornais e na TV
como um potente agente causador de câncer e uma das principais causas de câncer
em crianças. Como resultado desses relatórios, as pessoas pararam de comprar
maçãs, escolas de todo o país removeram suco de maçã de seus menus, e a indústria
de maças do Estado de Washington perdeu cerca de 375 milhões de dólares.
ESTUDO DE CASO 5: O CASO ALAR
O caso contra o Alar baseou-se em um único estudo em 1973 com ratos de
laboratório que foram expostos aos princípios ativos do Alar. A dosagem utilizada
no estudo foi oito vezes maior do que a concentração máxima tolerada: uma
dosagem em que até mesmo substâncias inofensivas podem produzir danos
teciduais.
Na verdade, uma criança teria que comer cerca de 200.000 maçãs por dia para ser
exposta a uma dosagem equivalente do produto químico.
Estudos posteriores feitos pelo Instituto Nacional do Câncer e pela Agência de
Proteção Ambiental falharam em mostrar qualquer relação causa-e-efeito entre
o Alar e o câncer em crianças.
ESTUDO DE CASO 5: O CASO ALAR
Embora agora seja geralmente aceito que o Alar não causa câncer, por questões de
responsabilidade legal potencial, ele não é mais usado. O caso Alar acabou por ser
um alarme falso baseado em uma má compreensão da evidência estatística.
Infelizmente, o caso Alar deixou em seu rastro uma longa lista de vítimas, entre elas
a indústria da maçã, fabricantes de produtos, a mídia e a confiança do público no
sistema.
Para a maioria das situações de causa-e-efeito, especialmente aquelas complicadas
pelo envolvimento de seres humanos, um único efeito pode ter muitas causas
possíveis e reais. O que causa o câncer? Infelizmente, não há uma única causa:
dieta, estilo de vida, o ambiente, estresse e hereditariedade são todos fatores
conhecidos como causas contribuintes para o diabetes. A extensão em que cada uma
destas causas contribui individualmente e a extensão em que eles interagem uma
com a outra são perguntas extremamente difíceis que só podem ser respondidas por
meio de estudos estatísticos cuidadosamente concebidos.
ESTUDOS CLÍNICOS
Até o fim deste capítulo vamos ilustrar um tipo importante de estudo chamado de
estudo clínico (clinical study) ou ensaio clínico (clinical trial) Geralmente,
os estudos clínicos estão preocupados em determinar se uma única variável ou
tratamento (normalmente uma vacina, um medicamento, uma terapia, etc.) pode
causar um certo efeito (uma doença, um sintoma, uma cura, etc.) .
A importância de tais estudos clínicos é evidente: novas vacinas, medicamentos ou
tratamentos devem ser testados por meio de um estudo clínico antes de que sejam
liberados oficialmente para uso público. Da mesma forma, quase tudo o que é ruim
para nós (cigarros, cafeína, gorduras trans, etc.) recebe sua certificação oficial de
malefício por meio de um estudo clínico.
ESTUDOS CLÍNICOS
Conceber adequadamente um estudo clínico pode ser uma tarefa difícil e
controversa e, como resultado disso, somos muitas vezes bombardeados com
informações conflitantes produzidos por diferentes estudos que examinam a mesma
questão de causa e efeito (afinal, ovos fazem bem ou mal para a saúde?). Contudo,
os princípios básicos que norteiam um estudo clínico são muito bem estabelecidos
pela prática estatística.
O primeiro e o mais importante quesito em qualquer estudo clínico é o de se isolar
a causa (tratamento, medicamentos, vacinas, terapia, etc.) que está sob investigação
de todas as outras possíveis causas (chamadas de variáveis ​de confusão
(confounding variables)) que poderiam produzir o mesmo efeito. Geralmente, isto é
feito controlando-se o estudo.
ESTUDOS CLÍNICOS
Exemplo de Variáveis de Confusão
Nível de Barulho × Nível de Concentração
O nível de concentração está associado apenas com o nível de barulho?
Variáveis
Condição 1
Condição 2
Nível de Barulho
Baixo
Alto
QI
Médio
Médio
28ºC
28ºC
60% mulheres
60% mulheres
Moderado
Moderado
Manhã
Manhã
Temperatura da Sala
Sexo
Dificuldade do teste
Horário do dia
ESTUDOS CLÍNICOS
Exemplo de Variáveis de Confusão
Nível de Barulho × Nível de Concentração
O nível de concentração está associado apenas com o nível de barulho?
Variáveis
Condição 1
Condição 2
Nível de Barulho
Baixo
Alto
QI
Médio
Médio
28ºC
40ºC
60% mulheres
60% mulheres
Moderado
Moderado
Manhã
Tarde
Temperatura da Sala
Sexo
Dificuldade do teste
Horário do dia
ESTUDOS CLÍNICOS
Em um estudo controlado (controlled study), os indivíduos são divididos em dois
grupos: o grupo de tratamento (treatment group) e o grupo de controle (control
group).
O grupo de tratamento é constituído por aqueles indivíduos que receberam
o tratamento de fato. O grupo de controle consiste dos indivíduos que não
receberam qualquer tratamento e que estão participando do estudo apenas para fins
comparativos (é por isso que, algumas vezes, o grupo de controle também é
chamado de grupo de comparação (comparison group)).
Se uma relação real de causa-e-efeito existe entre o tratamento e o efeito a ser
estudado, então o grupo de tratamento deve mostrar os efeitos do tratamento e
o grupo de controle não.
ESTUDOS CLÍNICOS
Para eliminar as muitas possíveis variáveis de confusão que podem enviesar
os resultados, um estudo controlado bem concebido deve ter os grupos de
tratamento e de controle similares em todos os aspectos, com a única exceção de
que um grupo está recebendo o tratamento e o outro não.
Seria uma ideia muito ruim, por exemplo, ter um grupo de tratamento que é todo
formado por mulheres e um grupo de controle que é todo formado por homens.
A maneira mais confiável de se obter grupos de tratamento e de controle igualmente
representativos é a utilização de um estudo controlado aleatório. Em um estudo
controlado aleatório (randomized controlled study), os indivíduos são designados
ou para o grupo de tratamento ou para o grupo de controle de forma aleatória.
ESTUDOS CLÍNICOS
Quando um estudo controlado aleatório é realizado corretamente, os grupos de
tratamento e de controle pode ser considerados como estatisticamente semelhantes.
Mas ainda há uma grande diferença entre os dois grupos que pode afetar
significativamente a validade do estudo: uma variável de confusão crítica conhecida
como efeito placebo. O efeito placebo (placebo effect) decorre do princípio
geralmente aceito de que apenas a ideia de que se está recebendo um tratamento
pode produzir resultados positivos.
Assim, quando os sujeitos em estudo estão recebendo uma pílula ou uma vacina ou
algum outro tipo de tratamento, como é que os pesquisadores podem separar
os resultados positivos que são consequências do tratamento propriamente daqueles
que poderiam estar sendo causados ​pelo efeito placebo?
ESTUDOS CLÍNICOS
Quando possível, a forma padrão para se lidar com este problema é dar ao grupo de
controle um placebo. Um placebo é uma forma de tratamento “faz de conta”: uma
pílula inofensiva, uma injeção de solução salina ou qualquer outro tipo de
tratamento falso que parece ser o tratamento real. Um estudo controlado em que
os sujeitos do grupo de controle recebem um placebo é chamado um estudo
controlado com placebo (controlled placebo study).
Ao dar a todos os indivíduos um tratamento aparentemente igual (o grupo de
tratamento recebendo o tratamento real e o grupo de controle recebendo um placebo
que se parece com o tratamento real), não eliminamos o efeito placebo mas, sim
o controlamos: qual seja o seu efeito, ele afeta todos os indivíduos igualmente.
É importante mencionar que o uso de placebos é inútil se o indivíduo souber que ele
ou ela está recebendo um placebo. Assim, um segundo elemento-chave de um bom
estudo controlado por placebo é que todos os indivíduos sejam mantidos no escuro
quanto ao fato deles estarem recebendo o tratamento real ou um placebo.
ESTUDOS CLÍNICOS
Um estudo no qual nem os membros do grupo de tratamento e nem os membros do
grupo de controle sabem em qual grupo eles estão é denominado um estudo cego
(blind study).
Este tipo de cuidado é um requisito fundamental para um estudo controlado com
placebo, mas ele não é o único. Para tornar objetiva a interpretação dos resultados
(que muitas vezes podem ser ambíguos), é importante que os cientistas que
conduzem o estudo e coletam os dados também estejam no escuro quando se trata
de saber quem recebeu o tratamento real e quem recebeu o placebo.
Um estudo controlado com placebo em que nem os participantes e nem os cientistas
que conduzem a experiência sabem quais os indivíduos que estão no grupo de
tratamento e quais estão no grupo de controle é chamado de um estudo duplo-cego
(double blind-study).
Nosso próximo caso de estudo ilustrará um dos mais famosos e importantes estudos
duplo-cego nos anais da pesquisa clínica.
ESTUDO DE CASO 6: OS ENSAIOS DE SALK DE 1954
PARA A VACINA DA PÓLIO
A poliomielite (paralisia infantil) foi praticamente erradicada no mundo ocidental.
Na primeira metade do século XX, no entanto, ela era um grande problema de saúde
pública. Mais de meio milhão de casos de pólio foram registrados entre 1930 e
1950, e o número real pode ter sido consideravelmente maior.
Uma vez que a pólio ataca principalmente crianças e porque seus efeitos podem ser
muito graves (paralisia ou morte), a erradicação da doença tornou-se uma prioridade
de saúde pública nos Estados Unidos. No final de 1940, já se sabia que a pólio era
um vírus e, como tal, que ela poderia ser tratada por uma vacina a qual, por sua vez,
seria constituída por um vírus.
O vírus da vacina pode ser um vírus similar que não têm os mesmos efeitos nocivos
(vacina de vírus vivo) ou pode ser o vírus real que produz a doença, mas que foi
morto através de um tratamento especial (vacina de vírus morto). Nos dois casos,
o corpo humano produz anticorpos que permanecem no sistema e dão imunidade
individual contra um ataque do vírus real.
ESTUDO DE CASO 6: OS ENSAIOS DE SALK DE 1954
PARA A VACINA DA PÓLIO
As duas abordagens têm suas vantagens e desvantagens. O uso de vírus vivo produz
uma reação mais forte e uma imunidade melhor, mas, ao mesmo tempo, é também
mais suscetível de provocar uma reação nociva e, em alguns casos, até mesmo
produzir a doença que se quer evitar. O uso de vírus morto é mais seguro em termos
de probabilidade de produzir uma reação nociva, mas também é menos eficaz em
proporcionar o nível desejado de imunidade.
Estes fatos são importantes porque nos ajudam a entender a extraordinária
quantidade de cautela que foi empregada na concepção do estudo que testou
a eficácia da vacina contra a poliomielite.
ESTUDO DE CASO 6: OS ENSAIOS DE SALK DE 1954
PARA A VACINA DA PÓLIO
Em 1953, várias vacinas potenciais tinham sido desenvolvidas, uma das mais
promissoras, que era uma vacina de vírus morto, foi desenvolvida por Jonas Salk na
Universidade de Pittsburgh. A abordagem vírus morto foi escolhida porque havia
um grande risco potencial em se testar uma vacina de vírus vivo em um estudo em
grande escala. (Um estudo em grande escala foi necessário para coletar informações
suficientes sobre a poliomielite que, na década de 1950, teve uma taxa de incidência
entre crianças de cerca de 1 em 2000.)
ESTUDO DE CASO 6: OS ENSAIOS DE SALK DE 1954
PARA A VACINA DA PÓLIO
O teste de qualquer nova vacina ou novo medicamento cria muitos dilemas éticos
que têm que ser considerados na concepção do estudo. Com uma vacina de vírus
morto, o risco de consequências nocivas produzidas pela vacina em si é pequeno,
então uma abordagem possível seria a de distribuir a vacina amplamente entre
a população e depois verificar se houve um declínio na incidência nacional de pólio
nos anos seguintes. Este procedimento, que não era possível no momento porque as
fontes eram limitadas, é chamado de abordagem de estatística vital (vital statistics)
e é a maneira mais simples para testar uma vacina.
Esta foi, essencialmente, a forma de como a eficácia da vacina contra a varíola foi
testada. O problema com esta abordagem para a pólio é que a pólio é um tipo de
doença epidêmica, o que significa que há uma grande variação na incidência da
doença de um ano para outro. Em 1952, havia cerca de 60 mil casos de poliomielite
nos Estados Unidos mas, em 1953, o número de casos relatados caiu para quase
metade (cerca de 35 mil). Uma vez que nenhuma vacina ou tratamento foi utilizado,
a causa da redução foi a variabilidade natural típica de doenças epidémicas.
ESTUDO DE CASO 6: OS ENSAIOS DE SALK DE 1954
PARA A VACINA DA PÓLIO
Mas se uma vacina ineficaz contra a poliomielite tivesse sido testada em 1952 sem
um grupo de controle, o efeito observado de uma grande queda na incidência de
pólio em 1953 poderia ter sido interpretado erroneamente como uma evidência
estatística de que a vacina funcionou.
A decisão final sobre a melhor forma de se testar a eficácia da vacina Salk foi
deixada para um comitê consultor de médicos, funcionários públicos e estatísticos
convocados pela Fundação Nacional para a Paralisia Infantil e o Serviço de Saúde
Pública. Foi uma decisão altamente controversa mas que, no final, optou por um
estudo controlado por placebo, duplo-cego, aleatório e em larga escala.
Cerca de 750 mil crianças foram selecionadas aleatoriamente para participar do
estudo. Destas, cerca de 340 mil se recusaram a participar e outras 8,5 mil
desistiram no meio do estudo. As crianças restantes foram divididas aleatoriamente
em dois grupos – um grupo de tratamento e um grupo de controle – com cerca de
200 mil crianças em cada grupo.
ESTUDO DE CASO 6: OS ENSAIOS DE SALK DE 1954
PARA A VACINA DA PÓLIO
Nem as famílias das crianças e nem os pesquisadores que coletaram os dados
sabiam se uma determinada criança estava recebendo a vacina real ou uma dose de
um solução inofensiva.
Este cuidado foi fundamental, porque a pólio não é uma doença fácil de se
diagnosticar: ela vem em muitas formas e em graus diferentes. Saber se a criança
recebeu ou não a vacina real poderia influenciar o diagnóstico do médico.
Um resumo dos resultados dos estudos da vacina Salk estão apresentados na tabela
a seguir.
ESTUDO DE CASO 6: OS ENSAIOS DE SALK DE 1954
PARA A VACINA DA PÓLIO
Número de
crianças
Número de casos
relatados
de pólio
Número de casos
com paralisia
de pólio
Número de casos
fatais
de pólio
Grupo de tratamento
200745
82
33
0
Grupo de controle
201229
162
115
4
Se recusaram a participar
338778
182*
121*
0*
8484
2*
1*
0*
749236
428
270
4
Desistiram
Total
*Estes números não são indicadores confiáveis do número real de casos: eles são apenas casos autorrelatados.
Fonte: adaptado de Thomas Francis, Jr., et al., “An Evaluation of The 1954 Poliomyelitis Vaccine Trials – Summary Report”,
American Journal of Public Health, 45 (1955), 25.
Estes dados dão evidências conclusivas de que a vacina Salk foi um tratamento
efetivo para a pólio e, com base nesse estudo, uma campanha de inoculação em
massa foi estabelecida. Hoje, todas as crianças são inoculadas contra a pólio e
a doença foi essencialmente erradicada dos Estados Unidos. A Estatística
desempenhou um papel importante neste marco importante em saúde pública.
CONCLUSÃO
CONCLUSÃO
Neste capítulo discutimos os diferentes métodos de coleta de dados. Em princípio,
o método mais preciso é um censo, um método que se baseia na coleta de dados de
cada membro da população. Na maioria dos casos, devido a considerações de custo
e tempo, o censo é uma estratégia irrealista.
Quando os dados são coletados a partir de apenas um subconjunto da população
(chamado de amostra), o método de coleta de dados é chamado de pesquisa.
A regra mais importante na concepção de uma pesquisa é eliminar ou minimizar
o viés da amostragem. Hoje, quase todas as estratégias de coleta de dados são
baseados em pesquisas em que as leis do acaso são usados ​para determinar a forma
de como a amostra é selecionada.
Esses métodos de coleta de dados são chamados de métodos de amostragem
aleatória. A amostragem aleatória é a melhor maneira conhecida para minimizar ou
eliminar o viés de amostragem. Dois dos métodos mais comuns de amostragem
aleatória são amostragem aleatória simples e amostragem estratificada.
CONCLUSÃO
Algumas vezes a identificação da amostra não é suficiente. Nos casos em que
questões de causa-e-efeito estão envolvidas, os dados podem vir à superfície apenas
depois de um extenso estudo ser realizado. Nestes casos, isolar a variável causa em
consideração de outras possíveis causas (chamadas variáveis ​de confusão) é um prérequisito essencial para a obtenção de dados confiáveis. A estratégia padrão para
fazer isto é um estudo controlado em que a amostra é dividida em um grupo de
tratamento e um grupo de controle.
Estudos controlados são agora usados ​(e, em alguns casos, de forma inconveniente)
para resolver as questões que afetam todos os aspectos de nossas vidas. Podemos
agradecer a esta área da estatística por muitos avanços em ciências sociais, medicina
e saúde pública, bem como pelos avisos constantes e terríveis sobre a nossa saúde,
a nossa dieta e praticamente tudo o que é divertido.
AGORA: EXERCÍCIOS EM SALA DE AULA