Cancro
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Cancro: Causas, Manifestações e Terapêutica Luis Costa - 2011 Módulo Cancro Importância epidemiológica Principais conceitos sobre neoplasias Caracterização Nomenclatura Classificação Factores etiológicos e Oncogénese Comportamento clínico Repercussões no Hospedeiro Diagnóstico Perspectivas Terapêuticas e Prevenção Cancer Mortality Rates over the Past 50 Years EBCTCG, Lancet 2005 5-Year Relative Survival with Breast Cancer EBCTCG, Lancet 2005 US data, 1994 US data, 1994 Definições: Neoplasia = crescimento (proliferação) celular anormal Neoplasia = Tumor Cancro = Neoplasia (Tumor) Maligno Definições: “A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth of which exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and persists in the same excessive manner after cessation of the stimuli which evoked the change.” Willis, 1952 Proliferação celular: crescente, despropositada, autónoma, interfere com o hospedeiro Classificação, nomenclatura: Comportamento Benigno versus Maligno Crescimento lento rápido Semelhança com O tecido de origem (Diferenciação) sim não Limites definidos indefinidos Invasão não sim Metastização não sim Carcinoma intraducto (tipo cribiforme) Carcinoma ductal invasivo pouco diferenciado Características dos tumores malignos: -Crescimento autónomo -Indiferenciação (diferentes graus) -Invasão dos tecidos -Metastização = capacidade de surgirem novos clones tumorais em orgãos distantes O tumor maligno se não for tratado mata o hospedeiro... Classificação, nomenclatura: Célula de origem (histogénese) Células epiteliais Tecido conjuntivo Orgãos hematopoiéticos e linfoides Célula epitelial Carcinoma (maligno); Adenoma (benigno) Célula do tecido conjuntivo Sarcoma (maligno); Fibroma (benigno) Tecido linfoide Linfoma Tecido Hematoipoético Leucemia Todos têm o sufixo “-oma”, excepto as leucemias Classificação, nomenclatura: Os carcinomas são as neoplasias mais frequentes e podem-se ainda subdividir em: Adenocarcinoma origem em epitélio glandular ex. adenocarcinoma da próstata adenocarcinoma do estômago Carcinoma do epitélio de transição ex. origem na bexiga Carcinoma pavimento celular ex. origem no pulmão, no esófago... Oncogénese: Displasia Alteração reversível da Diferenciação celular Carcinoma in situ Sem potencial metastático Carcinoma invasivo Com potencial metastático Oncogénese: A maioria dos cancros são atribuíveis a causas exógenas Alguns carcinogéneos podem ser identificados a partir de estudos epidemiológicos Muitos carcinogéneos requerem co-factores Existe um intervalo longo entre a exposição ao carcinogéneo e a detecção clínica do cancro Oncogénese: Os carcinogéneos podem ser detectados a partir de: -Estudos epidemiológicos -Avaliação do risco ocupacional -Exposição directa acidental -Efeitos carcinogénicos em animais -Efeito transformador de culturas celulares -Testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias Nutrição na Etiologia e Prevenção do Cancro População em geral Prevenção primária Prevenção secundária População em risco: -história familiar -lesões pré-malignas Doente tratado: -↓ risco de recidiva -↓ complicações da terapêutica Ausência de estudos prospectivos controlados. Estudos epidemiológicos; investigação laboratorial Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al in Cancer Medicine, 2003 Alcool: ↑ risco de carcinoma do colon e recto ↑ Folatos e Metionina: mitiga o efeito do alcool Alcool provoca modificações nos grupos metil do DNA Public Health Guidelines for Cancer Prevention* Consume a minimum of five servings of fruits and vegetables each day and a variety of whole grains and cereals. Consume a low-fat diet Maintain a healthful weight Participate in physical activity daily and moderate-to-vigorous exercise several days each week Alcohol, if consumed at all, should be limited Dietary supplements are probably unnecessary in the context of a healthy diet *Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al in Cancer Medicine, 2003 Oncogénese: Químicos: Hormonas: Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos Tabaco Anilinas Estrogénios ... Virais: Aflatoxinas Vírus da Hepatite B e C Papiloma vírus humano (HPV) Epstein Barr Bactérias: ... Agentes Físicos: Parasitas: Radiações ionizantes Radiações ultraviloleta Fungos: H. Pylori Shistosomíase Outros: Asbestos Oncogénese: Frequentemente a acção dos agentes exógenos na carcinogénese é multifactorial. Por exemplo: tabaco e alcool para o carcinoma da laringe ou do esófago. O tabaco contém vários compostos carcinogéneos: hidrocarbonetos aromáticos (benzopireno), N-nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, arsénico, crómio, polónio 210... O alcool pode aumentar o efeito carcinogéneo da N-nitrosodimetilamina e leva à formação de acetaldeído (composto reactivo que interfere com a reparação do DNA) “A descoberta do caminho para o Tabaco...” O Mundo Ocidental travou conhecimento com o Tabaco quando, em 1492, Crsitóvão Colombo descobriu as Caraíbas. O povo ArawaK fumava tabaco através de um tubo que chamavam tabago... Tabaco – Cancro Compostos cancerígenos: Paraminobenzenos N-nitrosaminas ..esófago e pâncreas Aminas aromáticas ..bexiga e rim Aldeídos Benzenos Compostos inorgânicos: Polonium-210; Arsénico... • A Carcinogénese é um processo por etapas • Iniciação (lesão de macromoléculas) • Promoção - Conversão (fenotipo neoplásico) - Propragação (expansão clonal) • Progressão (acumulação de outras alterações genéticas) Oncogénese: A célula tumoral resulta de modificações genéticas (mutações) que ocorrem numa célula normal. Activação de Oncogenes Perda de função dos genes oncossupressores Uma vez ocorridas as alterações genéticas, sucessivas e adicionais, as células adquirem o fenotipo/comportamento de uma célula neoplásica maligna. Oncogénese: Proto-oncogenes: Genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular Genes oncossupressores: Inibem a replicação celular nas células que contêm “defeitos” genéticos e programam as células para a morte (apoptose) Carcinogénios activam Proto-oncogenes Oncogenes Genes oncossupressores perdem função Inactivam Carcinogénios ONCOGÉNESE Agentes químicos Activação de oncogenes Agentes virais Perda de função de genes supressores Agentes físicos CÉLULA NORMAL - crescimento não controlado CÉLULA NEOPLÁSICA - perda de diferenciação - capacidade de invasão, metastização ONCOGENES Codificam oncoproteínas: factor de transcricção (myc) actividade tirosinacinase (src, bcr-abl) factor de crescimento (PDGF) receptor para factor de crescimento (C-cerbB2) actividade GTPase (ras) Localização de productos dos oncogenes Sobreexpressão de CerbB-2 por imunohistoquímica, num caso de carcinoma da mama. Doença Neoplásica Oncogenes Exemplos de Oncogenes Tumores em que estão activados K - RAS Pâncreas, Cólon, Pulmão CerbB-2 (HER2 -NEU) Mama, Ovário MYC Linfoma, Esófago BCR - ABL Leucemia Mieloide Crónica C-Kit GIST (T. estroma GI) Doença Neoplásica Genes Oncossupressores Exemplos de genes oncossupressores: - TP 53 - BRCA1 - BRCA 2 Os casos de transmissão genética de elevada predisposião para cancro (cerca de 5% dos cancros) devem-se geralmente à modificação dos genes oncossupressores nas células germinativas As células neoplásicas dependem de factores de crescimento: acção parácrina, acção autócrina Determinação do Receptor de Estrogénio por IHC num caso de carcinoma da mama. O carcinoma da mama, na pós-menopausa, é habitualmente hormonodependente. Cancro Factores Etiológicos Susceptibilidade genética Tabaco Exposição profissional Poluição ambiente Radiações solares Radiações ionizantes Medicamentos Dieta (e álcool) Agentes infecciosos Desequilíbrios hormonais Determinadas doenças crónicas Carcinogénese: um processo por etapas, sub-clínico Biologia da célula tumoral: Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células – células filhas – também com carcaterísticas de células neoplásicas (herdaram as alterações genéticas da célula mãe). Gera-se assim a população tumoral. Moléculas de adesão Matriz extracelular, estroma. Célula epitelial maligna Biologia da célula tumoral: Características da população celular Clonal Autónoma Anaplásica Capaz de invadir e metastizar Biologia da célula tumoral: Indicadores de transformação das células neoplásicas Aumento da actividade glicolítica ( consumo de glicose, produção de lactato) Perda da inibição por contacto Estimulação autócrina do crescimento Produção anormal de proteínas e síntese de proteínas anormais (hormonas ectópicas, -fetoproteína, antigénio carcinoembrionário-CEA) Exemplo do aumento da actividade glicolítica nos tumores Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056. Biologia da célula tumoral: Aquisições fenotípicas em todos os cancros* Instabilidade genética Alteração de circuitos de regulação (alt. TP53) Manutenção de telómeros ( da sobrevida) Estimulação mitogénica ( dependência de F.cresci.) Angiogénese Capacidade de invasão/metastização: ?? mecanismos *W.C. Hahn, R.A. Weinberg: Rules for Making Human Tumor Cells N Eng Journal of Medicine; 347: 1593-1603, 2002 Angiogénese tumoral Uma massa tumoral não pode crescer para além dos 2 mm3 sem formar novos vasos. Para que ocorra uma eficiente transferência de nutrientes para as células tumorais, estas não devem distar mais do que 200 m dos capilares sanguíneos. VEGF Activates Angiogenic Pathways VEGF VEGF Endothelial Cell KDR-KDR KDR-Flt 1 Flt 1-Flt 1 Actin cytoskeleton FAK phosphorylation Gene induction reorganization Paxillin phosphorylation MMPs Growth Vinculin assembly Flt 1 mitosis Cell modify & migration ANGIOGENESIS VEGF is Overproduced in the Majority of Human Cancers Cancer Type Angiogenic Factor Correlation With Poor Prognosis Breast VEGF bFGF PD-ECGF positive none/reverse positive Colorectal VEGF bFGF PD-ECGF positive positive/none positive/reverse Lung VEGF bFGF PD-ECGF positive positive/none positive Biologia da célula tumoral: Angiogénese: VEGF, MMPs Resistência às Defesas: AgMHC1 Perda de moléculas de aderência Ex. caderinas Capacidades para metastização Degradação da matriz EC: Metaloproteinases (MMPs) Moléculas de adesão: CD44 Factores de motilidade integrinas, paxilina Introduction Bone Metastases — Pathophysiology IL-1 IL-6 TNF TGF EGF PGE PTH-rP GM-CSF Interleukin 1 Tumor cell Interleukin 6 Tumour necrosis factor Transforming growth factor ( and ) IL-1 Epidermal growth factor IL-6 Prostaglandin E TNF Parathyroid hormone-related protein TGF Granulocyte macrophage EGF colony-stimulating factor Osteoblast Osteoblast PGE Procathepsin D PTH-rP PTH-rp Collagenase TGF-, IL-6 IL-6 Active TGF- Immune cell IL-1 TNF GM-CSF Osteoclast Osteoclast Uncalcified matrix N ew bone formation Bone resorption Calcified bone No processo de metastização a relação célula-célula e célula-matriz são muito importantes. Focos de hiperfixantes na Cintigrafia óssea. Metástases ósseas Metástases ósseas osteolíticas na cabeça do fémur e no isquion Metástases ósseas osteoblásticas nos osssos ilíacos da bacia Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Tumor com 1 Kg = 1012 células Tumor com 1 cm = 109 células Célula tumoral Célula normal Morte do hospedeiro Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias: Curva Gompertziana do crescimento tumoral O aspecto sigmoide reflecte as células em crecimento e as células que morrem Biologia tumoral / crescimento das neoplasias Cinética celular G2 S Go: as células estão quiescentes, fora do ciclo replicativo, mas podem a qualquer momento entrar em ciclo” M G1 MORTE CELULAR Implicações da cinética tumoral nos tratamentos A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é para todas as células tumorais. Isto é, não existem células em fase G0. Todavia, sabemos que a cinética celular nos tumores volumosos é heterogénea. CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS ESTADIAMENTO • Exemplo no locoregional cancro T=1,5 cm N=3 gânglios com tumor da T1 N1 Se fosse T1 N0 mama / Doença Estadio II Estadio I Lesão com cerca de 1 cm detectada na mamografia e que correspondia a carcinoma da mama Carcinoma da mama localmente avançado Localizações mais frequentes para metastização no carcinoma da mama Efeitos do cancro no Hospedeiro Efeitos locais do tumor primário Efeitos à distância das metástases Efeitos paraneoplásicos Efeitos pela competição biológica com o hospedeiro Efeitos provocados pela produção hormonal ectópica ... Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego Os tumores do cego podem manifestar-se somente por anemia ferropénica Manifestações Clínicas •O Cancro em estádio avançado manifesta-se sobretudo pelas localizações METASTÁTICAS. • Os orgãos mais frequentemente atingidos por METÁSTASES são: Fígado, Osso, Pulmão, Cérebro. Manifestações Clínicas • Algumas neoplasias em estado avançado, durante a sua história natural podem apresentar metástases somente num orgão alvo. Ex: Osso no C. da Mama ou C. da Próstata Fígado no C. do Cólon • Estas diferenças podem determinar esperanças de vida diferentes dentro de um mesmo tipo de cancro Manifestações Clínicas • Alguns cancros têm locais preferenciais para metastização. • As metátases ósseas são muito frequentes no carcinoma da Mama, carcinoma da Próstata, carcinoma da Tiróideia, carcinoma do Rim. Manifestações Clínicas • Quadro clínicos mais frequentes, consoante a localização mas metastases Cérebro Cefaleias Convulsões Sinais focais Alterações do comportamento Exames complementares para o diagnóstico : TAC crânio encefálico, ressonância magnética – Metástase cerebral num caso de carcinoma da mama Manifestações Clínicas • Quadros clínicos mais frequentes, consoante a localização das metastases: Osso Dor Fractura patológica Compressão medular Hipercalcemia Exames complementares para o diagnóstico: RX do esqueleto, cintigrafia óssea, TAC (se coluna) Metástase óssea na coluna vertebral com compressão da espinal medula Manifestações Clínicas • Quadros clínicos mais frequentes, consoante a localização das metastases: Pulmão/Pleura Dispneia Tosse Hemoptise Exames complementares para o diagnóstico: RX do torax TAC torax Derrame pleural metastático e infiltração pulmonar neoplásica TAC: derrame pleural metastático Metástases hepáticas visualizadas por tomografia axial computorizada (TAC) Manifestações Clínicas Manifestações sistémicas do cancro • • • • Emagrecimento Anorexia Adinamia Febre • Alteração do “Performance status” • Anemia • Imunodepressão • Hipercalcemia Terapêuticas antineoplásicas Cirurgia Remove as massas tumorais conhecidas Radioterapia Mata células em divisão, incluindo as que estão adjacentes ao tumor Quimioterapia Mata as células que estão em divisão/replicação rápida Hormonoterapia Targeted therapy Inibe o crescimento e a sobrevivência das células tumorais hormonodependentes Inibe processos específicos, necessários à sobrevivência das células tumorais Doença Neoplásica Terapêutica INTUITO CURATIVO • O objectivo é eliminar toda a população neoplásica (a local e as eventuais micrometástases) • Nas doenças locoregionais implica quase sempre o recurso à cirúrgia • Algumas doenças oncológicas, mesmo em estadio avançado são curáveis com terapêutica sistémica Ex: tumores germinativos Doença Neoplásica Terapêutica INTUITO PALIATIVO O objectivo consiste em melhorar a qualidade de vida do doente e prolongar a sobrevida. Resulta do balanço entre: eficácia na terapêutica antineoplásica e efeitos adversos provocados Doença Neoplásica Terapêutica Eficaz no controlo da doença • Cirurgia oncológica O menos MUTILANTE possível Informadora sobre o estado LOCO REGIONAL Ex: Cirurgia conservadora no cancro da mama quadrantectomia + esvaziamento axilar Doença Neoplásica Terapêutica Adjuvante RADIOTERAPIA Neoadjuvante Paliativa Doença Neoplásica Terapêutica • Indicações para radioterapia paliativa: – Metástases ósseas • Com risco de factura (colo do fémur) • Com risco de compressão medular (coluna vertebral) • Com quadro álgico intenso – Metástases cerebrais – Etc Radioterapia Clinical Oncology, second edition Martin D. Abeloff Relação dose-resposta na radioterapia: acção antineoplásica e risco de complicações 100 % Probabilidade de Acção anti-tumoral controlo do tumor ou de complicações complicações Dose 1 2 Dose 2: um pequeno aumento na probabilidade do controlo da população tumoral reflecte-se num aumento significativo na toxcidade Radioterapia Doença Neoplásica Terapêutica Associação de Fármacos Citostáticos Dose Espectro de actividade Efeito Toxicidade Sem margem terapêutica ponderar toxicidades Doença Neoplásica Terapêutica The Gompertzlan growth curve. During the early stages of its development a tumor’s growth is exponential. But as a tumor enlarges, the growth slows. By the time a tumor becomes large enough to cause symptoms and be clinically detectable, the majority of its growth has already occurred and is no longer exponential. Doença Neoplásica Terapêutica Doença Neoplásica Terapêutica Tumores que podem Quimioterapia adjuvante Cancro da Mama Cancro Colo-Rectal Cancro Ovário Sarcomas (ossos) ..... ter indicação para Estratégia terapêutica Doença Loco-Regional (Tumor primário e glânglios regionais) • Risco de Cirurgia ± Radioterapia Recidiva •Terap. médica eficaz ELIMINAÇÃO DE MICROMETÁSTASES TERAPÊUTICA MÉDICA ADJUVANTE • Baixo risco de recidiva “SÓ ou VIGILÂNCIA” • sem Terap. médica comprovada Doença Neoplásica Terapêutica Tumores em estado avançado que podem ser curados com quimioterapia Tumores embrionários (Ex: Testículo) Linfomas Leucemias alguns Sarcomas Doença Neoplásica Terapêutica Tumores em estado avançado com indicação para quimioterapia paliativa Cancro da mama Cancro do ovário Cancro do cólon e recto Cancro do estômago Cancro da cabeça e pescoço Cancro do pulmão .... Outros Doença Neoplásica Terapêutica HORMONOTERAPIA Opção valiosa para os tumores hormonodependentes (C. da mama, C. Próstata, C. endométrio) Objectivo: Suprimir /antagonizar a acção das hormonas que estimulam o crescimento da neoplasia. Doença Neoplásica Terapêutica HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA: Mecanismos de acção Hipófise Androgénios LH FSH Supra renais aromatase Estrogénios Metastases Ovários E2 (estradiol) “factor de crescimento” Tumor da mama Doença Neoplásica Terapêutica Modificadores de resposta biológica - Interferon : C. Rim; Melanoma; T. neuroendócrinos; Leucemia Mielóide Crónica, ... Terapêutica molecular - Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab) - Inibidores de tirosina cinases c-kit Gene Mutations in GISTs Ligand (SCF)-binding • Gene maps between 4q11 and 4q121 • 21 exons Extracellular Juxtamembrane Intracellular Juxtamembrae TK1 EXON 9 (~5%–10% of mutations) EXON 11 (~70% of mutations) EXON 13 (~5% of mutations) Kinase insert TK2 EXON 17 (~5 % of mutations) Proposed Mechanism of Action of Imatinib Imatinib c-Kit Receptor Pre-imatinib Signal Transduction Pathways Activated ATP binds to kinase portion of receptor Cell membrane Blocks ATP binding Signal Transduction Pathways Inhibited Nucleus Imatinib and GIST: 18FDG-PET Scan Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056. A marked decrease in 18FDG uptake 4 weeks after starting imatinib CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume June 27, 2000 Before imatinib October 4, 2000 After imatinib Evolução da Doença Neoplásica Estratégia de Intervenção Prevenção Primária Iniciação Quimioprevenção Promoção Prevenção Secundária Terapêutica Prevenção Terciária Conversão Progressão Adaptado de "Clinical Oncology", Abeloff The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008 "for his discovery of human papilloma viruses causing cervical cancer" Harald zur Hausen Cervix Cancer and HPV INFECION Low-risk: HPV 6, 11 High-risk: HPV 16, 18, 31, 33… PERSISTENT INFECTION VIRUS GENOMA BECOMES PART OF HOST CELL DNA: TRANSCRIPTION OF E6 AND E7 E6 - + E7 Telomerase TK p21 TP53 cyclin D Bax Final outcome: RB-E2F Defective apoptosis Proliferation Cancro: Causas, Manifestações e Terapêutica Obrigado pela vossa atenção Luis Costa - 2011
