literatura de cardo mariano

LITERATURA DE CARDO MARIANO
Nome Científico: Silybum marianum
Sinônimos Científicos: Carduus marianus L., Carduus mariae Crantz, Carthamus
maculatum (Scop.) Lam., Cirsium maculatum Scop., Mariana láctea Hill, Silybum
maculatum (Scop.) Moench, Silybum mariae (Crantz) Gray.
Nomes Populares: Cardo-mariano, cardo-santo, cardo-asnal, cardo-de-nossasenhora, cardo-de-santa-maria, cardo-leiteiro, cardo-branco, serralha-de-folhaspintadas.
Família Botânica: Asteraceae
Parte Utilizada: Frutos
Descrição:
Planta herbácea bienal, lactescente, ereta, espinhenta, de 40 a 140cm de altura,
nativa da região Mediterrânea da Europa e Ásia e naturalizada no sul do Brasil. Tem
folhas simples, de cor verde-acinzentada, com manchas brancas ao longo das
nervuras, e margens onduladas e orladas de espinhos e cílios, de 15 a 25 cm de
comprimento. Flores purpúreas, reunidas em capítulos hemisféricos, solitários e
terminais, com brácteas terminadas em espinho.
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
Constituintes Químicos Principais: Silimarina, flavolignanas silibinina,
silicristina, silidianina, isosilibinina, esteroides, ácido fumárico, flavonoides,
quercetina, e óleo fixo.
Indicação e Usos:
Cresce espontaneamente em campos cultivados nas regiões de altitude do sul do
país, onde chega a ser considerada planta daninha, embora seja boa forrageira. É
ocasionalmente cultivada como ornamental e utilizada na culinária na Europa. É,
contudo, na medicina caseira onde é mais conhecida desde tempos remotos,
considerada como erva amarga, aperiente, diurética, tônica e regeneradora das
células hepáticas, estimulante do fluxo biliar e espasmolítica. A literatura
etnofarmacológica registra o uso da tintura de suas sementes para o tratamento de
problemas urinários, biliares e uterinos, mas seu emprego deve ser feito somente
com indicação médica. Preparações desta planta têm sido desde longa data
empregadas por via oral para o tratamento de doenças do fígado e da vesícula
referidas como icterícia, cirrose, hepatite e intoxicações, principalmente aquelas
causadas pela ingestão de cogumelos não comestíveis, álcool, drogas e substâncias
químicas tóxicas. Os resultados de ensaios farmacológicos feitos com esta planta
registram, além de um efeito benéfico sobre o aparelho cardiovascular, uma forte
ação hepatoprotetora, atribuída à silimarina; este princípio ativo é na verdade um
complexo ativo constituído de uma mistura de três silibinas que são flavonolignanas
existentes em suas sementes na concentração de até 3%, mas inexistente nas
outras partes desta planta.
O cardo-mariano é relatado por apresentar propriedades hepatoprotetoras e é
principalmente utilizado para doenças do fígado e icterícia. Tradicionalmente, o
cardo-mariano foi utilizado por enfermeiros para estimular a produção de leite,
como tônico amargo, demulcente, antidepressivo e para dores dispépticas. Tanto os
frutos quanto as folhas são utilizados como medicinais, mas atualmente o fruto é o
principal alvo de investigações, devido ao seu conteúdo em silimarina,
farmacologicamente ativa. Um sal hidrossolúvel do flavonolignano silibinina é
utilizado intravenosamente para a prevenção da hepatotoxicidade após
envenenamento com o cogumelo Amanita phalloides.
Farmacocinética:
Vários estudos têm investigado os efeitos dos extratos do cardo-mariano sobre as
isoenzimas do citocromo P450 e sobre os transportadores de fármacos. Em alguns
estudos in vitro, o cardo-mariano, ou seus constituintes flavonolignanos, inibiram a
CYP3A4. Embora alguns estudos clínicos farmacocinéticos sugiram que p cardomariano pode aumentar os níveis de alguns substratos da CYP3A4, vários outros
estudos não encontraram efeitos sobre os substratos da CYP3A4. Esses resultados
conflitantes podem ocorrer, em parte, devido à dose de cardo-mariano utilizada.
Além disso, alguns estudos in vitro demonstraram que o efeito do cardo-mariano
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
sobre a CYP3A4 foi, as vezes, menor, ou observado somente em maiores
concentrações.
Outros estudos in vitro demonstraram que o cardo-mariano ou seus constituintes
flavonolignanos foram inibidores fracos ou moderados da CYP2C9, da CYP2C19 e da
CYP2C8, mas a relevância clínica desses fatos parece ser, provavelmente, limitada.
Foi sugerido que, enquanto níveis de silimarina in vitro podem causar inibição
moderada de várias isoenzimas do citocromo P450, níveis in vivo não alcançam
concentrações inibitórias e, portanto, não seria esperado que o cardo-mariano se
comportasse como um inibidor em concentrações farmacologicamente efetivas.
Outros estudos in vivo e in vitro observaram que é improvável que o cardo-mariano
afete o metabolismo de fármacos que são substratos da CYP1A2, CYP2E1 ou
CYP2D6.
Estudos in vitro sugeriram que a silimarina pode afetar os substratos da
glicoproteína-P. No entanto, não existem evidências de estudos farmacocinéticos
em humanos demonstrando que o cardo-mariano apresentou um efeito
clinicamente importante sobre os níveis de fármacos que são substratos da
glicoproteína-P.
A silimarina também inibiu várias UDP-glucuronosiltransferases in vitro. Essas
enzimas estão envolvidas na glucuronização de fase II, um processo que afeta o
metabolismo de vários fármacos (como irinotecano, paracetamol e zidovudina), e a
redução da atividade poderia levar, teoricamente, ao aumento da concentração de
fármacos, embora as implicações clínicas sejam, ainda, incertas.
O di-hemisuccinato de silibinina também inibiu vários membros da família dos
transportadores de ânions orgânicos polipeptídicos (OATP) in vitro que poderiam,
teoricamente, reduzir a captação celular e, assim, elevar a concentração dos
fármacos que são substratos dos OATP.
Posologia:
A seguir, são fornecidas as doses para adultos aplicadas ao uso tradicional indicado
na literatura de referência sobre as plantas medicinais.
Fruto: Droga vegetal bruta, de 12 a 15g ao dia, em doses divididas (equivalentes
de 200 a 400mg ao dia a silimarina).
Efeitos Colaterais: Náuseas, problemas
aproximadamente 1% dos usuários.
estomacais
e
diarréias
leves
em
Contraindicações: As sementes não devem ser ingeridas em grandes
quantidades. É contra-indicado o uso na hipertensão arterial e para pacientes que
por ventura estejam fazendo tratamento com antidepressivos do tipo inibidor da
MAO.
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
Revisão de Interação:
Estudos in vitro sugeriram que o cardo-mariano pode interagir com vários fármacos
pela inibição de seus metabolismos por várias isoenzimas do citocromo P450 ou
afetar o transporte pela glicoproteína-P. Entretanto, estudos in vitro sugerem que é
improvável a relevância clínica de qualquer inibição. O cardo-mariano pode elevar
os níveis de metabólitos hepatotóxicos da pirazinamida.
a) Cardo-mariano + Alimentos
Nenhuma interação foi encontrada.
b) Cardo-mariano + Benzodiazepínicos
O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética do midazolam.
Evidências, mecanismo, importância e conduta: Em um estudo realizado
com 19 indivíduos saudáveis, foram administrados 300mg de cardo-mariano
3 vezes por dia, durante 14 dias (padronizado em 80% de silimarina), com
uma dose única de 8mg de midazolam no último dia. Não houve alteração
na farmacocinética do midazolam, e o cardo mariano não afetou a duração
do sono induzido pelo midazolam. Similarmente, em outro estudo com 12
indivíduos saudáveis, cardo-mariano (padronizado em 80% de silimarina)
ingeridos duas vezes ao dia por 28 dias não afetaram significativamente o
metabolismo de uma dose única de midazolam.
Esses estudos demonstraram que a farmacocinética do midazolam não é
afetada pelo uso concomitante do cardo-mariano. Assim como o midazolam
é utilizado como substrato modelo para a isoenzima CYP3A4 do citocromo
P450, esse estudo também sugere improbabilidade de que o cardo-mariano
afete o metabolismo de outros fármacos substratos dessa enzima. A
sugestão é suportada pelos resultados que demonstraram que o
metabolismo de outros substratos conhecidos da CYP3A4 não é afetado pelo
cardo-mariano.
c) Cardo-mariano + Cafeína
O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética da cafeína.
Evidências, mecanismo, importância e conduta: Em um estudo realizado
com 12 indivíduos saudáveis, administraram cardo-mariano (padronizado
em 80% de silimarina) 2 vezes ao dia durante 28 dias não afetaram
significativamente o metabolismo de uma dose única de cafeína.
Esse estudo sugere que a farmacocinética da cafeína não foi afetada pelo
uso concomitante com o cardo-mariano. Como a cafeína é utilizada como
um substrato modelo para a isoenzima CYP1A2 do citocromo P450, o estudo
sugere improbabilidade de que o cardo-mariano afete o metabolismo de
outros fármacos substratos da isoenzima.
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
d) Cardo-mariano + Clorzoxazona
O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética da clorzoxazona.
Evidências, mecanismo, importância e conduta: Em um estudo realizado
com 12 indivíduos saudáveis, administraram cardo-mariano (padronizado
em 80% de silimarina) administrados duas vezes ao dia, por 28 dias, não
afetaram significativamente o metabolismo de uma dose única de
clorzoxazona.
Esse estudo sugere que a farmacocinética da clorzoxazona não foi afetada
pelo uso concomitante do cardo-mariano. Como a clorzoxazona é utilizada
como um substrato modelo da isoenzima CYP2E1 do citocromo P450, o
estudo sugere também improbabilidade de que o cardo-mariano afete o
metabolismo de outros fármacos substratos da isoenzima.
e) Cardo-mariano + Digoxina
O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética da digoxina.
Evidências clínicas: Em um estudo, uma dose única de digoxina foi
administrada em 16 indivíduos saudáveis antes do último dia de um período
de 14 dias, utilizando um extrato de cardi-mariano (padronizado em 80% de
silimarina) 3 vezes ao dia. Nenhuma alteração estatisticamente significativa
na farmacocinética da digoxina foi observada, entretanto, houve uma
tendência para uma redução menor que 10% na ASC da digoxina.
Mecanismo: A atividade in vitro da glicoproteína-P ATPase, que é uma fonte
de energia para o transporte ativo de fármacos por meio das membranas
celulares pela glicoproteína-P, foi inibida pela silimarina, sugerindo uma
interação direta com os substratos ligantes da glicoproteína-P. A digoxina é
um substrato da glicoproteína-P, e foi sugerido que o cardo-mariano seria,
portanto, afetado pela farmacocinética da digoxina.
Importância e conduta: Evidências diretas parecem ser limitadas a um
estudo clínico que demonstrou que o cardo-mariano não causou alterações
clinicamente relevantes na farmacocinética da digoxina. Dessa forma,
parece que não seria necessário ajustar a dose de digoxina nos pacientes
tratados com cardo-mariano. Como a digoxina é utilizada como substrato
modelo para a glicoproteína-P, esse estudo também sugere improbabilidade
de que o cardo-mariano afete o metabolismo de outros fármacos substratos
desse transportador de proteínas.
f) Cardo-mariano + Inibidores da protease
Embora alguns estudos tenham observado que o cardo-mariano reduz
levemente a concentração do indinavir, parece que esse efeito é tempodependente e não uma interação medicamentosa, uma vez que este
também ocorreu com o grupo-controle em um estudo. O balanço das
evidências sugere que não ocorre nenhuma interação farmacocinética
importante. O estudo in vitro sugeriu que a silibinina não afeta a
farmacocinética do ritonavir.
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
Evidências clínicas: Uma dose de cardo mariano, administrada 3 vezes
diariamente (padronizado para conter 80% de silimarina) por 3 semanas,
causou uma redução de 9% na ASC do indinavir e uma redução de 25% no
seu nível plasmático após 4 doses de indinavir a cada 8 horas, mas somente
o valor da concentração plasmática alcançou significância estatística. Os
autores sugeriram que o efeito sobre a concentração plasmática poderia
representar um efeito tempo-dependente na farmacocinética do indinavir, já
que o nível plasmático sem o cardo-mariano foi similarmente menor depois
da fase de eliminação. Em outro estudo similar, realizado com 10 indivíduos
saudáveis, o cardo-mariano, padronizado com dose de silimarina foi
administrado 3 vezes ao dia por 13 dias e, então, com dose de indinavir a
cada 8horas, por 4 doses, sem causar qualquer alteração estatisticamente
significativa na farmacocinética do indinavir (redução de 6% na ASC e 32%
de redução na concentração mínima). Ainda, em outro estudo similar,
realizado com 8 indivíduos saudáveis, a administração de cápsulas de cardomariano, padronizado em dose de silimarina, 3 vezes ao dia por 28 dias, não
apresentou efeito sobre a farmacocinética de indinavir, ingerido a cada 8
horas por 2 doses, quando comparada a administração para 6 indivíduos no
grupo-controle que não receberam extrato de cardo-mariano. Tanto o
grupo-controle quanto o grupo do indinavir apresentaram uma menor ASC
do indinavir após 2ª e 3ª administrações quando comparadas à primeira, e
esse declínio foi maior no grupo-controle. Uma metanálise desses três
estudos demonstrou que não houve efeito do cardo-mariano sobre as
concentrações do indinavir.
Evidências experimentais: Em uma série de experimentos com linhagens de
células humanas e hepatócitos de ratos, a silibinina, o constituinte ativo
majoritário da mistura de flavonolignanos, encontrada no cardo-mariano,
não foi observado nenhum efeito na farmacocinética do ritonavir.
Mecanismo: Com base nos dados de animais, o cardo-mariano pode
aumentar os níveis de indinavir pela inibição do metabolismo ou pelo
transporte por glicoproteína-P. Entretanto, a silibinina não apresentou um
efeito significativo sobre a atividade da glicoproteína-P ou da isoenzima
CYP3A4 do citocromo P450 quando ingerida com ritonavir. Os estudos
clínicos observaram somente uma redução menor nos níveis do indinavir,
que seria tempo-dependente.
Importância e conduta: Os dados atuais disponíveis sugerem que o extrato
do cardo-mariano não apresenta efeitos sobre a farmacocinética do indinavir
(e possivelmente do ritonavir), embora isso não seja totalmente conclusivo.
A redução na concentração do indinavir parece ser somente um efeito
tempo-dependente em vez de um efeito do cardo-mariano, mas novos
estudos são necessários com exposições maiores do indinavir do que
somente 4 doses. As evidências parecem ser muito escassas para proibir o
uso concomitante, mas até que sejam obtidas mais informações, seria
prudente receitar cautelosamente o cardo mariano a pacientes tratados com
indinavir.
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
g) Cardo-mariano + Irinotecano
O cardo-mariano não parece afetar a farmacocinética do irinotecano.
Evidências, mecanismo, importância e conduta: Um estudo farmacocinético
foi conduzido com 6 pacientes que foram tratados com dose de irinotecano,
por via intravenosa, uma vez ao dia por 4 semanas, seguido por um período
de 2 semanas de recesso. Quatro dias antes de uma segunda dose de
irinotecano, foi iniciado um período de 14 dias de extrato das sementes do
cardo-mariano (contendo 80% de silimarina) 3 vezes ao dia. A
farmacocinética do irinotecano e de seus metabólitos não diferiu na semana
1 (sem cardo-mariano) e na semana 2 (4 dias de cardo-mariano), em
relação á semana 3 (12 dias de cardo-mariano). Portanto, é esperado que
nenhuma alteração na posologia seja necessária, caso o cardo-mariano
(padronizado em 80% de silimarina) seja ingerido com irinotecano.
h) Cardo-mariano + Medicamentos fitoterápicos
Nenhuma interação foi encontrada.
i) Cardo-mariano + Metronidazol
A silimarina (o componente ativo do cardo-mariano) reduz moderadamente
as concentrações do metronidazol.
Evidências, mecanismo, importância e conduta: A dose de silimarina foi
administrada, diariamente, a 12 indivíduos saudáveis por 9 dias, com dose
de metronidazol 3 vezes ao dia do 7º ao 10º dia. A silimarina reduziu a ASC
do metronidazol e do hidroximetronidazol ( o metabólito ativo marjoritário)
em 28% e a concentração plasmática máxima em 29% e 20%,
respectivamente.
Os autores sugeriram que a silimarina causa essas alterações
farmacocinéticas pela indução da glicoproteína-P e da isoenzima CYP3A4 do
citocromo P450, que estão envolvidas no transporte e no metabolismo do
metronidazol. Porém, evidências de outras interações sugerem que é
improvável um efeito clinicamente relevante sobre a glicoproteína-P e a
CYP3A4. A importância geral dessa interação é incerta, mas uma redução de
28% na ASC do metronidazol não parece ser clinicamente muito
significativa.
j) Cardo-mariano + Nifedipina
O cardo-mariano não parece alterar o efeito hemodinâmico da nifedipina.
Evidências clínicas: Em um estudo realizado com 16 indivíduos saudáveis,
foram administrados uma dose de silimarina 10 horas e 90 minutos antes de
uma dose de nifedipina. A silimarina aumentou a ASC da nifedipina em
aproximadamente 10% e reduziu sua concentração sérica máxima em cerca
de 30%, mas esses efeitos variam muito entre os indivíduos. A silimarina
não alterou os efeitos hemodinâmicos da nifedipina. Uma cápsula do produto
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
utilizada nesse estudo contém extrato seco dos frutos do cardo-mariano,
equivalente a 140mg de silimarina calculada como silibinina.
Evidências experimentais: Dois estudos in vitro demonstraram que a
silimarina inibiu moderadamente a oxidação da nifedipina e da
denitronifedipina, um derivado da nifedipina reconhecido como substrato
marcador da atividade da CYP3A4.
Mecanismo: A concentração sérica máxima da nifedipina foi reduzida
levemente, mas a ASC não foi, sugerindo um retardo na absorção da
nifedipina. Isso pode ter ocorrido devido ao esvaziamento gástrico irregular
na presença da silimarina ou a uma interação com transportadores de
fármacos, assim como o OATP. As evidências experimentais sugerem um
efeito inibitório sobre a CYP3A4, mas não foi demonstrado que esse efeito
seja clinicamente significativo.
Importância e conduta: As evidências parecem estar limitadas a esses três
estudos. O estudo clínico observou que o cardo-mariano pode retardar
moderadamente a absorção da nifedipina com alta variabilidade
intraindividual. Entretanto, como não houve alteração considerável nos
efeitos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos da nifedipina (pressão
sanguínea e frequência cardíaca), estes provavelmente não são clinicamente
relevantes. Parece que os efeitos moderados observados in vitro não foram
clinicamente relevantes.
k) Cardo-mariano + Pirazinamida
A interação entre o cardo-mariano e a pirazinamida é baseada somente em
evidências experimentais.
Evidências experimentais: Em um estudo realizado com ratos, a
pirazinamida e seu metabólito ativo, ácido pirazinoico, foram administrados
após uma exposição a silibinina, tanto a longo quanto a curto prazo, o
constituinte ativo majoritário da mistura de flavonolignanos encontrada no
cardo-mariano. O primeiro grupo de ratos recebeu dose de silibinina
intravenosa, por 3 dias, antes de uma dose intravenosa de dose de
pirazinamida ou de dose de ácido pirazinoico concomitantemente no 4º dia.
O segundo grupo recebeu dose de silibinina intravenosa 10 minutos antes de
uma dose intravenosa de pirazinamida ou dose de ácido pirazinoico.
A silibinina não apresentou efeito sobre a farmacocinética da pirazinamida,
mas aumentou a ASC do ácido pirazinoico em cerca de 3,5 vezes no grupo
de exposição a longo prazo e 4 vezes no grupo de exposição a curto prazo.
A concentração sérica máxima do ácido pirazinoico foi aumentada em
aproximadamente 60% e 70%, respectivamente.
Mecanismo: Foi relatado que a silibinina pode inibir a xantina oxidase, que é
envolvido na hidroxilação da pirazinamida e do ácido pirazinoico. A silibinina
pode também reduzir a excreção hepatobiliar do ácido pirazinoico.
Importância e conduta: As evidências parecem estar limitadas aos dados
experimentais. Embora nenhuma alteração farmacocinética tenha sido
observada quando o cardo-mariano foi administrado concomitantemente a
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
pirazinamida, o cardo-mariano parece aumentar a concentração do
metabólito ativo, ácido pirazinoico. No entanto, esse resultado foi somente
demonstrado em ratos, por isso, a determinação da relevância clínica dessa
interação é difícil. Contudo, devido ao efeito adverso hepatotóxico dosedependente associado à pirazinamida, seria prudente levar em consideração
essa possível interação no caso de uma resposta inexpressiva ao
tratamento.
l) Cardo-mariano + Ranitidina
A silimarina, constituinte majoritário do cardo-mariano, não parece afetar a
farmacocinética de uma dose única da ranitidina.
Evidências, Mecanismo, Importância e Conduta: Em um estudo realizado
com 12 indivíduos saudáveis, a administração de cápsulas de silimarina, na
dose única, 3 vezes ao dia por 17 dias, não afetou significativamente a
farmacocinética de uma dose de ranitidina. Nenhuma precaução particular
parece ser necessária caso pacientes ingiram cardo-mariano e ranitidina
juntos.
m) Cardo-mariano + Rosuvastatina
A silimarina, componente majoritário do cardo-mariano, parece não afetar a
farmacocinética de uma dose única da rosuvastatina.
Evidências clínicas: Em um estudo randomizado, 8 indivíduos saudáveis
foram tratados com dose de silimarina, 3 vezes ao dia, por 5 dias. No 4º dia,
foi ingerida uma dose única, por via oral, de rosuvastatina. A silimarina não
afetou significativamente a farmaconinética da rosuvastatina.
Evidências experimentais: Um estudo in vitro observou que a silimarina
inibiu
a
recaptação
da
rosuvastatina
mediada
pelas
proteínas
transportadoras de fármacos, OATP1B1 e BCRP.
Mecanismo: Um estudo in vitro sugeriu que a silimarina pode inibir proteínas
transportadoras de fármacos, mas em um pequeno estudo clínico, não foi
demonstrada nenhuma alteração na farmacocinética da rosuvastatina.
Importância e conduta: Nenhuma precaução particular parece ser necessária
caso os pacientes decidam ingerir cardo-mariano e rosuvastatina juntos.
Referências Bibliográficas:
1. LORENZI, Harri; ABREU MATOS, F.J. Plantas Medicinais no Brasil
Nativas e Exóticas. Instituto Plantarum, 2ª Edição, Nova Odessa – SP Brasil, 2008.
2. WILLIAMSON, E.; DRIVER, S.; BAXTER, K. Interações Medicamentosas
de Stockley: Plantas Medicinais e Medicamentos Fitoterápicos.
Editora Artemed, Porto Alegre – RS, 2012.
3. CARDO
MARIANO.
Disponível
em:
<http://www.caldeiraodeplantasmedicinais.com/2008/07/cardomariano.html>
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP
LITERATURA DE CARDO MARIANO
4. CARDO
MARIANO.
Disponível
em:
<http://ervaseinsumos.blogspot.com.br/2009/03/cardo-mariano.html>
Naturell Indústria e Comércio Ltda.
Av. Dom Pedro I, número 957 Vila Conceição
CEP: 09991 000 - Diadema – SP