Resumo das características do medicamento

Resumo das características do medicamento
1. Denominação do Medicamento
Dolocalma, 575 mg, cápsulas duras
2. Composição Qualitativa e Quantitativa
Cápsulas: metamizol magnésico (hexahidratado) .... 575 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. Forma farmacêutica
Cápsula
4. Informações clínicas
4.1 Indicações terapêuticas
Como analgésico potente, Dolocalma é indicado nas seguintes situações:
Dor intensa aguda
Dor espasmódica marcada (cólica das vias biliares, rins e vias urinárias inferiores)
Febre alta resistente a outros antipiréticos
Dor tumoral
Não utilizar em situações de dor ligeira.
4.2 Posologia e modo de administração
A dose média habitual é variável, de acordo com a idade e condição física do doente, assim
como a intensidade e duração do processo doloroso.
No entanto, a dose recomendada é de:
Cápsulas – uma cápsula, por via oral, 3 a 4 vezes por dia. Deglutir com água, ou outro
líquido. Aconselha-se a sua toma às refeições.
4.3 Contra-indicações
A administração de Dolocalma está contra-indicada em doentes com hipersensibilidade a
qualquer dos seus componentes, e em casos de porfíria, anemia aplástica, úlcera péptica e
doentes com deficiência em glucose-6-fosfato-desidrogenase.
Está também contra-indicada a administração a doentes com história de hipersensibilidade,
nomeadamente anafilaxia ou agranulocitose, associada à administração demetamizol ou
outros derivados da pirazolona, e em indivíduos que tenham manifestado sintomas de asma,
rinite e/ou urticária, angioedema e/ou choque anafiláctico após administração de ácido
acetilsalicílico, paracetamol e outros AINEs.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Em tratamentos muito prolongados ou com doses muito elevadas, deve fazer-se controlo
hemocitológico. Doentes com perturbações pré-existentes de hematopoiese só devem
utilizar metamizol sob supervisão médica.
O tratamento deve ser imediatamente interrompido se surgirem sinais ou sintomas
sugestivos de:
Anafilaxia - respiratórios (edema das mucosas, rouquidão, estridor, sibilos), cardiovasculares
(taquicárdia, hipotensão), cutâneos (prurido, urticária, angioedema)
Agranulocitose - sinais e/ou sintomas sugestivos ou compatíveis com infecção.
Os doentes deverão ser informados sobre este facto e
imediatamente o tratamento com metamizol e consultar de
desenvolverem os sintomas descritos.
Face aos riscos associados à utilização de metamizol, os
esperados deverão ser equacionados contra os potenciais
alternativas terapêuticas.
avisados para interromper
imediato o seu médico se
benefícios que podem ser
riscos, tendo em vista as
Os doentes que sofreram uma reacção de hipersensibilidade com o metamizol não devem
ser reexpostos a este fármaco.
O metamizol sob a forma injectável, particularmente por via intravenosa, deve aplicar-se
muito lentamente (entre 3 a 5 minutos) pois há a possibilidade de provocar adinamia e
alterações respiratórias, merecendo especial atenção os doentes com tensão arterial baixa
(Pressão sistólica inferior a 100 mmHg) e doentes com situações de instabilidade
cardiovascular.
Em doentes com doença hepática crónica, a biotransformação do metamizol nos seus
principais metabolitos activos está reduzida, pelo que poderá ser necessário ajustar a dose.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interacção
A acção do metamizol é potenciada por outros analgésicos, hipnóticos e barbitúricos.
A sua administração simultânea com clorpromazina pode dar origem a hipotermia severa e,
em simultâneo com ciclosporina pode levar à diminuição dos seus níveis sanguíneos,
devendo proceder-se à sua monitorização.
O álcool e o metamizol podem interferir entre si quando administrados em simultâneo.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez: a segurança de utilização de metamizol em mulheres grávidas não está
perfeitamente estabelecida, pelo que não deverá administrar-se Metamizol durante a
gravidez, especialmente no primeiro e terceiro trimestres, devendo a sua administração no
segundo trimestre ser precedida de avaliação cuidadosa do binómio risco/benefício.
Aleitamento: os metabolitos do metamizol são excretados no leite materno nas primeiras 48
horas após a toma, pelo que se recomenda que não seja administrado metamizol a mães
que amamentam. No caso de ter sido administrado metamizol à lactante, a amamentação
deverá ser interrompida mas poderá ser retomada 48 horas após a última toma.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Metamizol não provoca sonolência nem depressão, não altera as reacções sensoriais pelo
que não tem influência sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Em doentes especialmente hipersensíveis pode provocar agranulocitose por anticorpos
periféricos e, menos frequentemente, por acção mielo-depressora. O risco de aparecimento
de agranulocitose tipo I é de 1.1 por milhão para uma administração de 1 ou mais vezes por
semana. Este risco é maior nos idosos.
A ocorrência de sintomas de agranulocitose – febre alta, arrepios, dores de garganta,
dificuldade em deglutir, inflamação da boca e garganta ou da região genital e anal – deve
levar à interrupção do tratamento e consulta imediata do médico.
Estão descritos casos de anemia hemolítica e metahemoglobinémia, mais frequentes em
indivíduos com deficiência em glucose6-fosfato desidrogenase.
Ocorreram casos raros de trombocitopénia.
A via injectável pode provocar um quadro de choque anafiláctico e, neste caso, deve iniciarse de imediato tratamento para o choque. Pode também desencadear broncoespasmo.
Se a administração intravenosa se fizer muito rapidamente pode verificar-se sensação de
calor, rubor, palpitações, náuseas e hipotensão.
Os doentes em tratamento com metamizol encontram-se em risco aumentado de
desenvolver reacções anafilácticas e agranulocitose. O aparecimento destas reacções pode
ocorrer a qualquer momento e não parece depender da dose.
O risco de ocorrência de choque anafiláctico parece ser mais elevado com formas
parentéricas.
Podem ocorrer reacções de sensibilidade da pele e das mucosas, e muito raramente foram
descritas reacções cutâneas graves, que podem ser fatais, e que obrigam à interrupção
imediata do tratamento com metamizol: síndroma de Stevens-Johnson, síndroma de Lyell.
Foram notificadas ocasionalmente oligúria ou anúria, proteinúria e nefrite intersticial,
particularmente em doentes desidratados e doentes renais.
A administração de doses elevadas de metamizol pode provocar uma coloração
avermelhada na urina, devida à excreção de um metabolito do metamizol, a rubazolina, que
desaparece com a suspensão do tratamento.
4.9 Sobredosagem
Em caso de sobredosagem podem surgir vómitos, dores abdominais, vertigens, depressão
do SNC com perda de consciência que poderá progredir para coma e convulsões. Podem
também ocorrer arritmias, choque cardiogénico e até apneia súbita.
A terapêutica de suporte deverá ser feita promovendo o esvaziamento gástrico por emese ou
lavagem, pela administração de carvão activado ou por lavagem intestinal. A vantagem do
uso de hemodiálise não está determinada. A hemoperfusão com material adsorvente (carvão
activado/celulose ou resinas tipo amberlite XAD-4) é recomendada juntamente com as
medidas habituais de suporte, nos doentes com intoxicação severa e mau prognóstico.
A diurese forçada provou ser uma forma de eliminação satisfatória.
5. Propriedades Farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Fármaco-Terapêutico: 2.10 Analgésicos e antipiréticos
Códigoo ATC: N02BB Pyrazoloneas
Dolocalma apresenta uma acção analgésica, anti-inflamatória e antipirética.
Como na maioria dos AINEs, a acção analgésica da molécula depende da sua capacidade
de inibir a síntese das prostaglandinas, mediadores químicos da dor e da inflamação. Esta
capacidade de inibição da síntese das prostaglandinas é devida à inibição competitiva do
sistema da ciclooxigenase. A inibição da ciclooxigenase feita pelo metamizol não se faz por
ligação covalente à enzima, ao contrário do ácido acetilsalicílico que acetila a
ciclooxigenase. Assim, a inibição da ciclooxigenase induzida pelo metamizol é uma inibição
de tipo reversível.
A acção analgésica do metamizol deve-se ao seu núcleo básico (oxiquinazina). A cadeia
lateral, rica em carbonos, reforça as propriedades antiálgicas e aumenta a solubilidade do
produto, conferindo-lhe menor toxicidade.
A duplicação molecular em cadeias metanossulfúricas sobre o ião magnésio potencia as
ditas acções.
O efeito antiálgico do metamizol deve-se à prevenção da indução de hiperalgesia (isto é, a
sensibilização dos nocireceptores dos tecidos periféricos a estímulos químicos ou
mecânicos), não actuando na hiperalgesia declarada, como os opiáceos ou anestésicos
locais. Pensa-se que inibe a activação da adenilciclase pelas substâncias hiperalgésicas ou
causa um bloqueio directo do influxo de iões cálcio para o nocireceptor.
O seu mecanismo de acção é combinado a nível central e periférico.
O metamizol tem acção selectiva na inibição da síntese das prostaglandinas a nível do
cérebro, o que permite evitar a diminuição do valor do limiar da dor, diminuição essa que é
induzida pela libertação das prostaglandinas cerebrais. Assim, tal como o paracetamol, o
metamizol é um inibidor mais potente das prostaglandinas sintetases cerebrais que das
periféricas.
Em doses muito elevadas o metamizol magnésico pode produzir uma ligeira polipneia.
Doses de 0,4 g/Kg produzem um certo grau de narcose em coelhos.
Em protocolos experimentais, em animais de laboratório, o composto demonstrou intensa
acção analgésica. Este efeito foi particularmente destacado sobre a dor provocada por
estímulos químicos no coelho e sobre a dor de inflamação no rato (teste de Belle e Tislow;
de Randall-Salito, de Koster, etc.). A dor provocada pelo calor é menos atenuada pelo
fármaco (teste de Gross).
A acção anti-inflamatória deste fármaco parece ser devida à inibição da síntese das
prostaglandinas a nível periférico. Foi demonstrada em diversas experiências animais.
Atenua a reacção eritematosa-exsudativa da queimadura cutânea experimental provocada
por raios ultra-violeta, reduz e evita o edema produzido pela injecção sub-cutânea de formol
ou ovoalbumina, diminuindo a permeabilidade capilar anormalmente aumentada, actuando
como anti-histamínico fraco e como inibidor da hialuronidase.
Também se comprovou a acção anti-inflamatória sobre o edema agudo induzido da pata do
rato por injecção subplantar de diversos irritantes (caolino, ovoalbumina, carragenina, etc.).
Dependendo da espécie animal, a DE50 deste composto, para esta acção, varia entre os
100 e 400 mg/Kg.
Outras experiências demonstraram que o fármaco é capaz de inibir a permeabilidade capilar
aumentada e que o tratamento com derivados oxiquinazínicos evita o choque anafilático em
coelhos sensibilizados com injecção de proteínas e de glóbulos vermelhos humanos.
A acção anti-térmica parece ser devida à inibição da síntese das prostaglandinas a nível do
centro hipotalâmico da termorregulação. A este efeito está associada uma ligeira acção
sedativa e uma discreta depressão do centro emético.
O metamizol magnésio não provoca habituação nem dependência, visto não ter qualquer
relação química nem biológica com estupefacientes, sedativos ou neurolépticos. Não
provoca sonolência ou depressão e não altera as reacções sensoriais. Não deprime nem
altera a actividade dos centros respiratórios e do aparelho cardiovascular, nem modifica a
dinâmica da digestão.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
O metamizol magnésio é perfeitamente absorvido por todas as vias, podendo ser
administrado por via oral, parentérica (intramuscular ou intravenosa) e rectal.
O metamizol não é detectável no plasma ou urina mas sim os seus metabolitos. Destes
metabolitos, 4 estão identificados e constituem 65-70% da quantidade de metamizol
absorvido: a 4-metilaminoantipirina (MAA), 4-aminoantipirina (AA), 4-acetilaminoantipirina
(AAA) e 4-formilaminoantipirina (FAA).
MAA é formada por hidrólise do metamizol anterior à sua absorção pelo organismo, razão
pela qual não é possível detectar o metamizol no plasma. Na via IV, há uma porção de
metamizol inalterado que é metabolizado a MAA no rim e que é excretada na urina, pelo que
por esta via o valor de MAA encontrado na urina é maior que quando é usada a via oral.
MAA é desmetilada a AA ou oxidada a FAA. A AA sofre uma acetilação a AAA, processo
este que depende da actividade do sistema N-acetiltransferase polimórfico.
A análise destes metabolitos principais mostrou que são, principalmente, o MAA e o AA que
contribuem para o efeito antipirético, analgésico e anti-inflamatório.
Destes metabolitos, a MAA é aquela que apresenta maior concentração plasmática e um
tempo de semi-vida de aproximadamente 2 horas. Se a administração for pela via IV, a
concentração plasmática de MAA segue um modelo aberto de dois compartimentos. Se a
administração for oral, a cinética de MAA segue um modelo de um compartimento com uma
cinética de 1ª ordem.
Após administração IV, a AUC relativa a MAA é menor que a obtida por via oral por menor
hidrólise do metamizol a MAA, pois perde-se o efeito de primeira passagem no intestino e/ou
fígado.
O pico da concentração máximo atinge-se 4 horas após a administração oral, a
concentração máxima após administração de 1 g de metamizol é de 10.5 ± 2.8 µg/ml e o
tempo de semi-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 3 horas. Após 24
horas, a quantidade de MAA no plasma é muito dificilmente detectável.
AA atinge valores cinéticos diferentes consoante se trate de um indivíduo com capacidade
de acetilação lenta (slow acetylator) ou rápida (rapid acetylator), característica essa que
pode ser despistada por fenotipagem com dapsona, por exemplo.
Assim, tem-se para administração oral de 1 g de metamizol:
AA
Cmax
Slow
acetylator
Rapid
acetylator
2.7 ±
µg/ml
1.6 ±
µg/ml
Tmax
AUC
0.6
6.7 ± 2.1 h
0.7
3.1 ± 1.1 h
45.6 ± 12.7
µg/ml.h
16.7 ± 4.7
µg/ml.h
T1/2
eliminação
5.5 ± 1.0 h
3.8 ± 1.2 h
Esta diferenciação entre slow e rapid acetylators verifica-se também nos valores de AAA:
AAA
Cmax
Slow
acetylator
Rapid
acetylator
1.6 ±
µg/ml
4.4 ±
µg/ml
Tmax
AUC
0.4
16.1 ± 5.1 h
1.1
10.0 ± 2.6 h
62.8 ± 25.6
µg/ml.h
125.8
±
27.2
µg/ml.h
T1/2
eliminação
10.6 ± 2.2 h
AAA tem uma concentração plasmática após 24 horas que é metade da concentração
máxima.
Relativamente a FAA, não há uma diferenciação apreciável entre os valores obtidos para
rapid e para slow acetylators. A Cmax é de 2.1 ± 0.8 µg/ml, o Tmax é de 7.2 ± 2.5 h e o T ½
de eliminação é de 10.1 ± 1.8 h .
Não há uma ligação extensa às proteínas plasmáticas, não se produzindo interacções
clinicamente importantes relacionadas com a competição para a ligação às proteínas
plasmáticas com outros fármacos, como sejam os anticoagulantes.
MAA e AA são os metabolitos que apresentam maior afinidade para ligação às proteínas
plasmáticas. A extensão da ligação às proteínas plasmáticas é independente da
concentração plasmática total de cada metabolito: MAA liga-se em 57.6%, AA liga-se em
47.9%, FAA liga-se em 17.8% e AAA liga-se em 14.2%.
Atravessa as barreiras hematoencefálica e placentária.
Com carbono radioactivo, verificou-se que o produto se metaboliza através do aparelho
mitocondrial hepático.
A sua excreção é principalmente feita por via renal, de uma forma rápida e completa: a
eliminação urinária é de 71,6% da dose administrada, nas primeiras 24 horas. A depuração
renal de MAA varia de 4.37 a 6.24 ml/min (via oral). Na via I.V. a cinética de eliminação não
é linear, verificando-se que nas primeiras 1 a 3 horas após administração I.V., a quantidade
excretada e a velocidade de excreção é maior que na administração oral.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A administração de doses de 600 mg/kg/dia de metamizol a cães durante 6 meses, produziu
uma diminuição do nº de glóbulos brancos e vermelhos, assim como uma diminuição do
valor da hemoglobina, dos corpos de Heinz e um aumento do n.º de reticulócitos. Verificouse também hemossiderose nas células hepáticas de Kupffer.
Já a administração de doses de 900 mg/kg/dia em ratos durante 6 meses produziu apenas
diminuição dos corpos de Heinz e aumento do n.º de reticulócitos.
Foi observada uma coloração vermelha na urina em ambos as espécies nas concentrações
mais altas.
Quanto ao potencial carcinogénico, apesar do metamizol poder reagir com nitritos (por
exemplo os existentes na água para consumo doméstico), formando a 4-nitroso-Nmetilaminoantipirina, em valores de pH de 1 a 5, este composto não é mutagénico em
estirpes mutantes de Salmonella typhimurium com ou sem activação metabólica.
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade em ratos Sprague-Dawley com 4 semanas de
vida que decorreu durante dois anos. Dividiram-se os ratos em vários grupos: grupo controlo,
grupo cuja água de beber continha 0.1% de nitrito de sódio, grupo cuja água de beber
continha 0.1% de nitrito de sódio e ao qual se administrou diariamente solução de metamizol
a 0.1% e um outro grupo cuja água de beber continha 0.1% de nitrito de sódio e ao qual se
administrou diariamente solução de metamizol a 0.3%.
Após 18 meses de tratamento e 6 meses de recuperação, procedeu-se ao exame histológico
dos tecidos para pesquisa de tumores, que permitiu concluir não existir potencial
carcinogénico para a associação de metamizol com nitrito. Contudo, encontraram-se nódulos
hiperplásticos hepáticos (1 no grupo de controlo, 2 no grupo ao qual se administrou só nitrito,
1 no grupo ao qual se administrou nitrito e metamizol a 0.1% e 2 no grupo o qual se
administrou nitrito e metamizol a 0.3%), colangiomas quisticos e adenoma das células
hepáticas (1 caso no grupo de controlo e outro no grupo ao qual se administrou nitrito e
metamizol a 0.3%).
Não foram encontrados dados relativos ao potencial teratogénico do metamizol mas como o
metamizol atravessa a barreira placentária, o seu uso em grávidas não é aconselhado.
6. Informações Farmacêuticas
6.1 Lista dos excipientes
Estearato de magnésio
Talco
6.2 Incompatibilidades
Não deve adicionar-se o conteúdo da ampola (solução injectável) a soluções intravenosas
correctoras de pH, PAS ou a emulsões de nutrição parentérica, assim como, não deve ser
misturada com outros medicamentos na mesma seringa.
6.3 Prazo de validade
5 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25º C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
Manter dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Dolocalma sob a forma de cápsulas é embalado em blisters de PVC/Alu, contendo 10
cápsulas cada, apresentando-se em embalagens de 20, 60 ou 200 cápsulas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Dolocalma não exige precauções especiais de eliminação dos produtos não utilizados.
Aconselha-se no entanto que as cápsulas e ampolas não utilizadas e cujo prazo de validade
esteja ultrapassado, sejam entregues na farmácia para posterior destruição.
7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Sidefarma – Sociedade Industrial de Expansão Farmacêutica, S.A.
Rua da Guiné, n.º 26
2689-514 Prior Velho
Portugal
8. Número(s) da Autorização de Introdução no Mercado
N.º de registo: 2377299 – 20 cápsulas, 575 mg, blisters de PVC/alu
N.º de registo: 2473890– 60 cápsulas, 575 mg, blisters de PVC/alu
N.º de registo: 2473890 – 200 cápsulas (hospitalar), 575 mg, blisters de PVC/alu
9. Data da renovação da Autorização de Introdução no Mercado:
Data da primeira autorização: 19 de Abri de 1996
Data da última renovação: 19 de Abril de 2001
10. Data da revisão do texto