História natural da infecção por HIV

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História natural da infecção por HIV
Dra. Vivian Iida Avelino da Silva
Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias HC FMUSP
HIV/Aids
• Introdução
– Histórico
– Epidemiologia
• Diagnóstico
• Quadro Clínico
• Tratamento
Introdução
• Fam. Retrovírus, Gen. Lentivírus
• Provável origem zoonótica a partir de primatas não humanos
• Partícula viral: Envelope/Nucleocápside
• HIV‐1: Grupos M (subtipos A‐D, F‐K), O, N • HIV‐2: Subtipos A‐E
Origem do HIV
M
SIVcpz
SIVsm
HIV-1
HIV-2
N
9 subtipos (A,B,C,D,F,G,H,J,K)
O
Keele et al. Science, 2006
Histórico
1981:
Relatos de PCP em
homossexuais
(MMWR, NEJM)
Histórico
1981:
Relatos de PCP em
homossexuais
(MMWR, NEJM)
1981:
•
•
•
5 de Junho, 1981: 5 casos de PCP em homossexuais
UCLA (MMWR)
3 de julho, 1981: 26 casos adicionais
10 de dezembro, 1981: 3 artigos do NEJM com
descrição dos casos
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
1981:
Relatos de PCP em
homossexuais
(MMWR, NEJM)
1982:
Definição do termo “AIDS”
Primeiros casos em mulheres
Transmissão vertical
Associação a transfusão
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
Histórico
1981:
Relatos de PCP em
homossexuais
(MMWR, NEJM)
Histórico
1982:
Definição do termo “AIDS”
Primeiros casos em mulheres
Transmissão vertical
Associação a transfusão
1983:
Isolamento de um
retrovírus de um paciente
com AIDS (Montagnier)
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
1981:
Relatos de PCP em
homossexuais
(MMWR, NEJM)
Histórico
1982:
Definição do termo “AIDS”
Primeiros casos em mulheres
Transmissão vertical
Associação a transfusão
1983:
Isolamento de um
retrovírus de um paciente
com AIDS (Montagnier)
1984:
Identificação do HTLV-III (Gallo)
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
1981:
Relatos de PCP em
homossexuais
(MMWR, NEJM)
Histórico
1982:
Definição do termo “AIDS”
Primeiros casos em mulheres
Transmissão vertical
Associação a transfusão
1983:
Isolamento de um
retrovírus de um paciente
com AIDS (Montagnier)
1984:
Identificação do HTLV-III (Gallo)
1985:
Primeiro teste sorológico
comercial aprovado pelo FDA
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
1981:
Relatos de PCP em
homossexuais
(MMWR, NEJM)
Histórico
1982:
Definição do termo “AIDS”
Primeiros casos em mulheres
Transmissão vertical
Associação a transfusão
1983:
Isolamento de um
retrovírus de um paciente
com AIDS (Montagnier)
1984:
Identificação do HTLV-III (Gallo)
1985:
Primeiro teste sorológico
comercial aprovado pelo FDA
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
1987:
AZT = primeiro ARV
aprovado FDA
Evolução dos Antiretrovirais
DLV
AZT
ddC
ddI
NVP
d4T
3TC
RTV
TDF
ABC
EFV
FTC
’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07
SQR
NFV
LPV/r
ATV
DRV
FPV
RTV
IDV
APV
TPV
T-20
MVC
1994:
ACTG 076:
Prevenção da
transmissão vertical
Histórico
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
Simon V Lancet 2006;368:489-504
Futuro:
Cura do HIV, vacina
1994:
ACTG 076:
Prevenção de
transmissão vertical
Histórico
1996:
Primeiros estudos com uso de HAART
Lei 9.313: garantia de acesso ao
tratamento no Brasil
1998:
Redução dramática da
mortalidade por HIV/Aids
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
Simon V Lancet 2006;368:489-504
1994:
ACTG 076:
Prevenção de
transmissão vertical
Histórico
1996:
Primeiros estudos com uso de HAART
Lei 9.313: garantia de acesso ao
tratamento no Brasil
1998:
Redução dramática da
mortalidade por HIV/Aids
2000:
Complicações crônicas: doenças
metabólicas, envelhecimento
precoce, neoplasias não
relacionadas a Aids
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
Simon V Lancet 2006;368:489-504
1994:
ACTG 076: Prevenção de
transmissão vertical
Histórico
1996:
Primeiros estudos com uso de HAART
Lei 9.313: garantia de acesso ao
tratamento no Brasil
1998:
Redução dramática da
mortalidade por HIV/Aids
2000:
Complicações crônicas: doenças
metabólicas, envelhecimento
precoce, neoplasias não
relacionadas a Aids
Gottlieb MS NEJM 2001;344:1788-91
Sepkowitz K NEJM 2001;344:1764-72
Simon V Lancet 2006;368:489-504
Allers K Blood 2011;117:2791-9
2012:
Tratamento como prevenção
Primeiro caso de cura do HIV:
o paciente de Berlim
Futuro:
Cura do HIV, vacina
razão
Razão homem-mulher entre os casos de AIDS
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
ano (1983-2006)
Epidemiologia
1. Grupos de risco
– Hemofílicos
– UDI
– HSH
– Trabalhadores do sexo
Os 4 Hs:
Imigrantes do Haiti
Usuários de Heroína
Homossexuais
Hemofílicos
Epidemiologia
1. Grupos de risco
– Hemofílicos
– UDI
– HSH
– Trabalhadores do sexo
Não pertenço, acontece
somente com o outro
Estigmatiza os
grupos
Epidemiologia
1. Grupos de risco
–
–
–
–
Hemofílicos
UDI
HSH
Trabalhadores do sexo
2. Comportamento de risco
– Sexo desprotegido
– Promiscuidade
– UDI
Epidemiologia
1. Grupos de risco
–
–
–
–
Hemofílicos
UDI
HSH
Trabalhadores do sexo
2. Comportamento de risco
– Sexo desprotegido
– Promiscuidade
– UDI
Procura retirar o estigma sobre um
grupo e atribuir o risco ao indivíduo
Epidemiologia
1. Grupos de risco
–
–
–
–
Hemofílicos
UDI
HSH
Trabalhadores do sexo
2. Comportamento de risco
– Sexo desprotegido
– Promiscuidade
– UDI
3. Vulnerabilidade
– Todo indivíduo tem vulnerabilidade
– Dependente de recursos individuais, sociais e programáticos
Epidemiologia
1. Grupos de risco
–
–
–
–
Hemofílicos
UDI
HSH
Trabalhadores do sexo
2. Comportamento de risco
– Sexo desprotegido
– Promiscuidade
– UDI
3. Vulnerabilidade
– Todo indivíduo tem vulnerabilidade
– Dependente de recursos individuais, sociais e programáticos
Permite o
desenvolvimento de
ações de prevenção
mais eficazes
Santos e Paiva, 2007; Ayres et al, 1999
Transmissão
Mecanismos de transmissão:
• Sexual
– Mucosa gastrointestinal
– Mucosa reprodutiva
•
•
Sanguínea
Vertical
– Transplacentária
– Parto
– Aleitamento materno
Diagnóstico
•
•
•
•
Consentimento e aconselhamento
Baseado na detecção de anticorpos Anti‐HIV
Janela imunológica
Ensaios de triagem
• Testes rápidos
• Ensaio imunoenzimático (ELISA): alta sensibilidade
• Ensaios confirmatórios
• Imunofluorescência indireta: confirma presença de Acs
• Imunoblot: confirma presença de frações virais
• Western Blot: alta especificidade e sensibilidade
Diagnóstico
• Dois testes rápidos (TR1 e TR2) realizados em sequência com amostras de sangue
• Um teste rápido utilizando fluido oral (TR‐FO) seguido por um teste rápido utilizando sangue (TR).
• Triagem com Imunoensaio de 3ª ou 4ª Geração e Teste Molecular como Teste Complementar/Confirmatório.
• Triagem com Imunoensaio de 3ª Geração e Western blot, Imunoblot ou Imunoblot Rápido como Teste Complementar/Confirmatório.
Teste rápido
• Proteína conjugada com antígenos de HIV-1/2 ligados a uma fase sólida
• Complexo “imuno-conjugado” migra na membrana é capturado pelos
antígenos fixados na área do TESTE: linha roxo/rosa
1-Antígeno do HIV
é inserido na
placa/adsorção
Elisa
2-Soro do paciente
(com anticorpos) é
acrescentado à placa
3-Anticorpos
reagem com
Ags presentes
na placa
4-Acrescentado
novo anticorpo
(q reage com Ac
humano),
conjugado a
uma enzima
5-Adiciona-se o
substrato da
enzima, e a
reação provoca
mudança da
cor do meio
(proporcional à
quantidade de
Acs presentes
na placa)
P1
P2
P3
P4
C+/C-
Imunofluorescência indireta
IFI reagente
IFI não reagente
Western blot
1-Preparados purificados de HIV: aquecimento com detergente
iônico (SDS) e agente redutor: separação de Ags
2-O preparado á submetido a corrente elétrica em gel: separação
dos Ags conforme peso molecular
3-Ags são transferidos (blotted) para um meio sólido (membrana
de nitrocelulose ou nylon)
4-A membrana é incubada com o soro do paciente; Acs presentes
reagem com a banda específica, e a reação é demonstrada
através de Ac anti-humano conjugado com uma enzima (leitura
através de um filme)
5-Diagnóstico da infecção por HIV: 2 bandas dentre p24, gp41 ou
gp 120/160
Quadro clínico
HIV positivo: portador do vírus HIV, porém imunodeficiência clínica ou laboratorial
Aids: condição caracterizada por uma série de doenças (oportunistas) ou alterações laboratoriais (TCD4+) que indicam imunodeficiência
Sintomas C
Candidíase esofágica, brônquica, traqueal ou pulmonar
Câncer cervical invasivo
Sintomas B
Angiomatose bacilar
Candidíase orofaríngea
Sintomas A
Assintomático
Linfadenomegalia
generalizada
persistente
Infecção aguda
pelo HIV
Candidíase vulvovaginal
persistente
Displasia cervical / ca in situ
Coccidioidomicose disseminada ou extrapulmonar
Criptococose extrapulmonar
Criptosporidiose intestinal crônica (> 1m)
D. por CMV (exceto fígado, linfonodos e baço); retinite
Encefalopatia pelo HIV
Herpes Simples: úlcera crônica (> 1m), bronquite,
pneumonite, esofagite
Sintomas constitucionais
(febre, diarréia > 1m)
Histoplasmose disseminada ou extrapulmonar
Herpes zoster (mais de 1
dermátomo ou ≥ 2 episódios)
Sarcoma de Kaposi
Púrpura Trombocitopênica
Idiopática
Linfoma primrio de SNC
Leucoplasia pilosa oral
M. tuberculosis, qualquer localização
Listeriose
Outras micobactérias, disseminadas ou extrapulmonares
Doença Inflamatória pélvica
Pneumonia por Pneumocystis jiroveci
Neuropatia periférica
Pneumonia recorrente
Isosporíase crônica intestinal (> 1m)
Linfoma de Burkitt
MAC ou M. kansasii extrapulmonar ou disseminado
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Sepse recorrente por Salmonelloa
Toxoplasmose SNC
Caquexia pelo HIV (Wasting syndrome)
História Natural da infecção (sem tratamento)
Simon V, Ho DD,
Karim QA. Lancet
2006; 368: 489–504
História Natural da infecção (sem tratamento)
Simon V, Ho DD,
Karim QA. Lancet
2006; 368: 489–504
História Natural da infecção (sem tratamento)
Simon V, Ho DD,
Karim QA. Lancet
2006; 368: 489–504
História Natural da infecção (sem tratamento)
Quadro Clínico
Infecção aguda pelo HIV
•
Infecção inicial • Replicação ativa •  viremia
•  CD4
•
Resposta imune controle parcial da replicação viral
• “set point”
•  CD4
•
Sinais e sintomas 30‐70% pacientes
Infecção Aguda pelo HIV: Principais sinais e sintomas
febre
86
letargia
74
mialgia
59
exantema
57
cefaléia
55
faringite
52
adenopatia
44
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% of patients
Vanhems P et al. AIDS 2000; 14:0375‐0381.
História Natural da infecção (sem tratamento)
Quadro Clínico
Fase de latência clínica
• Assintomática
• Duração de anos
• Resposta imune ativação imune crônica
• Replicação viral persistente
•  lenta e progressiva de CD4
História Natural da infecção (sem tratamento)
Quadro Clínico
Fase de doença avançada
• Doenças oportunistas ou CD4 <200/mm3
• Elevada viremia e transmissibilidade
Toxoplasmose em SNC
Pneumocistose
Sarcoma de Kaposi
Tuberculose disseminada
Sintomas
AIDS
Progressão rápida
RNA-HIV
Morte
CD4
Sintomas
Progressão
intermediária
AIDS
RNA-HIV
CD4
CD4
Progressão lenta
ou ausência de
progressão
RNA-HIV
Meses após
a infecção
Anos após a infecção
MMWR Recomm Rep. 47(RR-5);1-41, 1998
Quais fatores que influenciam a progressão para AIDS?
HIV‐
Exposição
Sem progressão
HIV+
AIDS
Fatores que influenciam a susceptibilidade à doença:
• Genética do hospedeiro (ex.: CCR5D32, HLA)
• Diversidade viral (ex.: cepa Dnef)
• Fatores ambientais (ex.: co‐infecções)
Acompanhamento e Tratamento
Multiprofissional
• Profilaxia de doenças oportunistas
• Papanicolaou ou citológico anal
• Sorologias: Hepatites B e C, Sífilis, Toxoplasmose, CMV, HTLV, Chagas
• Avaliação periódica de CD4 e carga viral (3‐6m)
• Vacinas: dT, VHB, pneumo, influenza
• TARV
• Manejo de comorbidades
TARV ‐ Quando iniciar?
• Manifestações clínicas (independente do CD4)
• Gestantes (independente do CD4)
Boas notícias em 2013:
• Política de tratamento como prevenção
• Uso de medicamentos indicados em qualquer fase da doença
Recomendações de terapia antirretroviral para adultos vivendo com HIV/aids no Brasil – 2012
TARV ‐ Quando iniciar?
• Pessoas com parceiros sorodiscordantes
• OBS: genotipagem pré‐tratamento
– Gestantes
– Pessoas infectadas por parceiros em uso de ARV
Recomendações de terapia antirretroviral para adultos vivendo com HIV/aids no Brasil – 2012
Anti‐retrovirais
ITRN:
•
•
•
•
•
Inibidores de Protease:
Inibidores de entrada:
•
Amprenavir – APV
•
•
Atazanavir – ATV
•
Indinavir – IDV
•
Lopinavir – LPV
receptores (CCR5): •
Ritonavir – RTV Maraviroc e Vicriviroc
Abacavir – ABC
Didanosina – ddI
Lamivudina – 3TC
Estavudina – d4T
Zidovudina – AZT
•
Tenofovir – TDF
•
Emtricitabina ‐ FTC
ITRNN:
•
Efavirenz – EFV
•
Nevirapina – NVP
•
Etravirina – ETV
Inibidor de fusão: Enfuvirtide – T20
•
Inibidores de co‐
(antagonista do P450)
•
Saquinavir – SQV
•
Tipranavir – TPV
Inibidores de •
Darunavir – DRV
integrase: • Raltegravir
• Elvitegravir
Terapia Anti‐retroviral: alvos no ciclo de vida do HIV
HIV
Inibidores de
Entrada
Inibidor da
Transcriptase
Reversa
(ITRN, ITRNN)
Novo Virus
Inibidor de
Integrase
Inibidor de
Protease
Com que esquemas iniciar?
Recomendações para Terapia Anti-retroviral
em Adultos Infectados pelo HIV. MS, 2008
Fatores para a escolha do esquema
• Potencial de adesão ao regime prescrito: posologia, número de comprimidos;
• Potência e toxicidade/tolerabilidade imediata e em longo prazo;
• Possibilidade de preservação de esquemas futuros
• Presença de co‐morbidades; uso concomitante de outros medicamentos;
• Adequação do esquema a rotina de vida do paciente;
• Interação com a alimentação;
• Custo dos medicamentos.
Tratamento
Avaliação da resposta ao tratamento:
• Redução maior que 1 log ou 90% da carga viral inicial nas primeiras 4‐6 semanas
• Redução maior que 2 log ou 99% em 12‐16 semanas
• Carga viral indetectável em seis meses
Falha terapêutica
Virológica: geralmente mais precoce
•
•
•
•
Ausência de carga viral <400 em 24 sem
Ausência de carga viral <50 em 48 sem
Rebote confirmado da CV para aqueles que atingiram supressão viral completa
É o principal parâmetro para troca de ARV
Imunológica:
•
Declínio progressivo de CD4, >25%
Clínica:
•
Infecções ou tumores oportunistas
Causas de falha terapêutica
• Adesão
•
•
•
•
Potência
Fatores farmacológicos
Transativação heteróloga
Resistência
CD na situação de falha: GENOTIPAGEM e novo esquema com 3 drogas ativas
Percentage of patients with viral load <400 copies/ml
Adesão e sucesso Terapêutico
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
>95
90–95
80–90
70–80
<70
Adherence rate (MEMS)
Paterson et al. Ann Intern Med 2000;133:21‐30
Elevada taxa de multiplicação
Elevada taxa de erros de transcrição
Fitness da cepa
selvagem
SEM TRATAMENTO
Elevada taxa de multiplicação
Elevada taxa de erros de transcrição
Inibição da replicação
através de ARV
COM TRATAMENTO EFICAZ
Elevada taxa de multiplicação
Elevada taxa de erros de transcrição
Pressão seletiva: seleção
dos mutantes resistentes
COM TRATAMENTO IRREGULAR
Sucesso...
• Melhorar a imunidade
• Não apresentar doenças oportunistas
• Adotar medidas de prevenção
E também...
• Voltar a trabalhar, estudar, fazer planos
• Recuperar a auto‐estima
• Vencer o preconceito
• Recuperar a vida afetiva
O dia da cura
“Numa manhã comum, como qualquer outra, abri o jornal e li a manchete: Descoberta a Cura da AIDS! A princípio fiquei deslocado na cama, como se a terra tivesse saído do lugar e meu quarto estivesse mais à esquerda do que de costume”. “Fiquei por um tempo parado, sem saber qual deveria ser o primeiro ato de uma pessoa de novo condenada a viver. Primeiro, certificar‐se. Telefonei para o meu médico. Realmente, a notícia era sólida, e o próprio presidente dava declarações na TV americana assumindo a veracidade do fato: dez pacientes em estado avançado da doença haviam tomado o CD2 e não apresentavam nenhum sinal ou sintoma da presença do vírus em seus organismos. Um eficiente viricida fora descoberto. As outras notícias seguiam o mesmo curso. O laboratório do CD2 tivera uma espetacular alta na bolsa de Nova Iorque. Na França, o Instituto Pasteur dizia que outra coincidência acompanhava os caprichos da ciência. Ali também o SD2 estava no forno, quase pronto para ser anunciado”. “Telefonei para o meu analista. Dei a notícia sobre a cura da AIDS e decidi que só enfrentaria a felicidade nas próximas sessões. Afinal me havia preparado tanto para a morte que a vida agora era um problema”. “Do meu lado, Maria ainda dormia e não sabia que nossa vida havia mudado. Casados há 21 anos, os últimos tinham sido um tempo de tensão a cada gripe, mancha na pele, febre sem explicação. O amor feito durante tanto tempo e que havia sido interrompido pelo medo do contágio, do descuido, do imponderável, estava agora ao alcance da vida como um milagre, apesar de meus 56 anos, como costuma insistir um jornal paulista. Pensei comigo mesmo, camisinhas nunca mais! Maria dormia, ainda não sabia da novidade. Ela agora poderia ser viúva de outras coisas mais banais, mais correntes, mais normais. Ela não mais seria a viúva da AIDS. Grandes avanços. Tinha os filhos para avisar. Não mais seriam órfãos da AIDS. O pai agora tinha algo de imortal ou podia morrer como todo os mortais”. “A TV continuava a mostrar cenas incríveis em Nova Iorque, e o meu telefone já começava a tocar. Afinal, eu havia sido, durante quase dez anos o entrevistado perfeito para o caso da AIDS: era hemofílico, contaminado e sociólogo. Podia desempenhar três papéis num só tempo e numa só pessoa. Eu era uma espécie de trindade aidética! Iam querer saber o que sentia, o que faria, meus primeiros atos, minhas emoções, minhas reações diante da vida e da normalidade. Imaginava as perguntas: como você se sente agora que é de novo um ser normal? O que vai fazer agora de sua vida? O que efetivamente mudou na sua vida? O que você aprendeu com a AIDS? Você continua a ter raiva do governo? Cheguei a pensar, como Chico Buarque, que daria minha primeira entrevista ao Jô Soares. Afinal, falaria da vida, tomando cerveja!” “Ainda na cama, onde, de manhã, gosto de ficar, tive saudades do Henfil e do Chico, e em meio à alegria que já me contagiava, chorei. Por que haviam sofrido tanto e morrido tão fora de hora? Quanto sofrimento inútil, quanta dor que palavras não descrevem. O olhar parado de quem expira. O abandono sem remédio. A fatalidade que nem a morte enterra? Por que logo eles haviam morrido, se eram meus irmãos, a quem telefonava com a certeza de quem acreditava poder fazer isso séculos e séculos seguidos? De repente, ninguém do outro lado da linha. Números riscados numa agenda sem remédio. Ainda a lembrança do Chico no enterro do Henfil, dizendo para mim, entre espanto e humor: hoje é o Henfil, amanhã serei eu, e você irá daqui a 03 anos... Bem, digamos 05!” “E hoje estou aqui passados 04 anos, quase 05, lendo essa notícia, e eles todos mortos antes do tempo. Não há remédio para a morte de meus irmãos, que são tantos. De repente me dou conta de que houve realmente remédio para a AIDS. É hora de levantar, atender os telefonemas, reunir o pessoal da ABIA. Festejar com o pessoal do IBASE. Abrir um champanhe, ou uma cerveja. Telefonar para saber onde estava o tal remédio, como comprá‐lo, o preço, o prazo da chegada. Estaria disponível quando, a que preço? Quem poderia comprá‐lo?” “Algo inusitado acontecia em paralelo. Amigos e amigas, que não suspeitava, me chamavam para dizer que eles também eram soropositivos, porque agora havia cura. Uns diziam que suas vidas sexuais eram um caos, mas que agora havia cura. Alguns me chamavam para dizer que iriam começar o tratamento, o controle e a pensar na vida, porque agora havia cura. E, finalmente, outros me diziam que agora poderiam revelar a imprensa sua condição de soropositivos, para servir de exemplo, porque agora havia cura”.
“De repente, dei‐me conta de que tudo havia mudado porque havia cura. Que a idéia da morte inevitável paralisa. Que a idéia da vida mobiliza... Mesmo que a morte seja inevitável, como sabemos. Acordar, sabendo que se vai viver, faz tudo ter sentido de vida. Acordar pensando que se vai morrer faz tudo perder o sentido. A idéia da morte é a própria morte instalada. De repente, dei‐me conta de que a cura da AIDS existia antes mesmo de existir, e de que seu nome era vida. Foi de repente, como tudo acontece”.
Herbert de Souza
[email protected]
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