5. farmacoterapia personalizada
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FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA Metodologia de Medicina Personalizada Lisboa, 21 de Maio de 2016 Joaquim Monteiro - [email protected] SUMÁRIO 1. OBJETIVO DOS TRATAMENTOS 2. TITULAÇÃO DE DOSES 3. FONTES DE VARIABILIDADE 4. TRATAMENTO IDEAL 5. FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA 6. BENEFÍCIO CLÍNICO DA TDM 7. IRINOTECANO 8. TAKE HOME MESSAGES 2 1. OBJETIVO DOS TRATAMENTOS 3 Máxima efectividade terapêutica, com a máxima segurança (mínima toxicidade iatrogénica) 4 2. TITULAÇÃO DE DOSES EMA, 2008 - Dose fixa - Dose normalizada: peso, área de superfície corporal - Terapêutica - Toxicológica 3. FONTES DE VARIABILIDADE Variabilidade na resposta EFEITO DESEJADO Dose prescrita 5 FONTES DE VARIABILIDADE Adesão, Erros Dose administrada Dose absorvida Concentração plasmática Biofarmácia farmacocinética Concentração na biofase farmacogenómica Efeito fisiológico farmacodinâmica EFEITO MEDIDO EFEITO FINAL PERCEBIDO PELO DOENTE qualidade de vida N. V. Jiménez-Torres, 2008 3. FONTES DE VARIABILIDADE 6 TRÊS fontes de variabilidade gerais: -Variabilidade farmacocinética -Variabilidade farmacodinâmica -Variabilidade farmacoterapêutica Farmacogenómica 3. FONTES DE VARIABILIDADE 7 A QUE CONDUZ ESTA VARIABILIDADE NÃO CONTROLADA? Proporciona alta variabilidade interindividual (2 a 5 vezes) Rousseau A et al, Clin pharmacokinet 2000 30% dos doentes ONCOLÓGICOS, dosificados segundo a ASC, estão infradosificados (Gurney H, 2002); (Saif MW, 2009) 8 4. TRATAMENTO IDEAL Sustenta-se: 1. Seleção do tratamento (fármaco, via e método de administração e duração) 2. Método de cálculo de dose (a priori) 3. Monitorização do fármaco 4. Modelo de ajuste de dose (a posteriori) 9 5. FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA EMA, 2008 Modelo matemático para estimação bayesiana dos parâmetros 5.1.UNIDADE DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA 10 VISÃO • Maximizar o benefício clínico do tratamento dos doentes MISSÃO • Proporcionar ao doente uma farmacoterapia racional, segura e efetiva de forma integral e corresponsável com os restantes profissionais, EM INTERDISCIPLINARIDADE UNIDADE DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA 2. Perfil de expressão genético 1.Seleção do tratamento Doente 4. Monitorização das concentrações de fármaco 3. Métodos de cálculo de dose 11 UNIDADE DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA 12 - Com terapêutica farmacológica: - de intervalo terapêutico estreito - Difícil de avaliar clinicamente a resposta - Elevada variabilidade cinética - Relação entre parâmetros farmacocinéticos toxicidade/resposta - POLIMORFISMOS GENÉTICOS no doente e no tumor DOENTE ONCOLÓGICO… e 2.Seleção UNIDADE DE FARMACOTERAPIA do PERSONALIZADA tratamento Microarrays Colheita da amostra Biópsia de tecido metastizado com mais de 30% de tecido tumoral confirmada pela patologia (normalmente é suficiente 3 biópsias de agulha grossa -14-18g) Congelar (-30ºC) numa base de OCT, nos 15 minutos após extração. Transportar em gelo seco, sem romper cadeia de frio Extração de RNA, Purificação e avaliação da qualidade e quantidade Nanodrop e Bioanalisador 21000 da Agilent Hibridização automatizada Complementada com técnicas de imunohistoquímica e/ou RT-PCR e/ou FISH 13 HS4800 (Tecan), com array com mais de 40.000 sondas, comparando tecido saudável (Cy3) e tecido tumoral (Cy5) Análise Genes sobreexpressos em mais de 2xs e com uma probabilidade menor a 0,001 em relação ao tecido normal, com enriquecimento (PharmGKB) UNIDADE DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA A NOSSA PLATAFORMA 2.Seleção UNIDADE DE FARMACOTERAPIA do PERSONALIZADA tratamento 15 PERFIL DE EXPRESSÃO tumor vs tecido normal (mama metastizado) Símbolo Genes ABCC3 AR ATP7B AURKA AURKB BIRC5 BRCA1 CHEK1 DHFR ERBB2 HSP90AA1 LAPTM4B NOTCH2 NQO1 PLK1 POLB RRM1 TACC3 TERT TOP1 TOP2A TUBB3 TYMS VHL YWHAZ Intensidade(FC) PER25% PER75% Fármacos relacionados 4.29 0.89 1.59 Taxanos Flutamide, bicalutamide, goserelin, 3.25 0.25 1.30 abiraterone 2.14 0.78 1.60 Cisplatino 3.10 2.77 5.06 Alisertib, tozasertib 2.23 1.62 3.20 Tozasertib 8.63 3.41 14.93 Inhibidor específico 3.43 1.60 2.97 Platinos 3.63 2.55 5.94 Inhibidores específicos 2.68 1.28 2.79 Metotrexate, pemetrexed 625.99 0.63 2.38 Lapatinib, trastuzumab, pertuzumab, otros 5.46 1.36 3.32 Inhibidores HSP90 3.71 1.27 3.61 Adriamicina 61.39 0.66 1.35 Inhibidores gammasecretasa y específicos 3.48 0.84 2.79 Mitomicina C 2.97 2.41 5.43 Inhibidores específicos 2.25 1.09 1.55 Alquilantes 4.56 1.17 1.89 Gemcitabina, araC, otros 3.20 2.03 3.97 Taxanos 3.23 0.91 1.89 Inhibidores específicos 2.27 1.09 1.89 Irinotecán, camptotecina 6.50 3.68 8.17 Antraciclinas, epipodofilotoxinas 6.59 1.99 9.13 Taxanos 8.94 3.23 10.78 5-Fluoruracilo, capecitabina, otros 2.81 0.97 1.92 Sorafenib,sunitinib,pazopanib,otros 3.53 0.97 1.59 Adriamicina Análise de enriquecimento - Base de dados: PharmGKB - Correção de bonferroni (comparações múltiplas) 2.Seleção UNIDADE DE FARMACOTERAPIA do PERSONALIZADA tratamento 16 2.Seleção UNIDADE DE FARMACOTERAPIA do PERSONALIZADA tratamento FOLHA DE MONITORIZAÇÃO DE CARBOPLATINA (60 minutos) UNIDADE DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA PEDIDO DE MONITORIZAÇÃO DADOS DO DOENTE Dr/Dra.: Iniciais: NHC: Data do pedido: ______/______/______ DADOS CLÍNICOS Diagnóstico: Outras patologias: ! Insuf. renal ! Insuf. hepática ! Insuf. cardíaca ! Outras _________________________________ Medicação concomitante: OUTROS DADOS DE INTERESSE ANTROPOMÉTRICOS HEMOGRAMA BIOQUÍMICA Peso (Kg): Plaquetas (U/! L): Creatinina (mg/dL): Altura (cm): Leucócitos (U/! L): ALT (GPT) (U/L): AST (GOT) (U/L): BSA (m2): Neutrófilos (U/! L): Albumina (g/dL): Fosfatase alcalina (U/L): TRATAMENTO ACTUAL/DOSIFICAÇÃO: Protocolo administrado_____________________Ciclo/Dia:_________________ INICIO PERFUSÃO AUC objetivo (mg/mL/h): Fármaco Dose (mg) Carboplatina FIM PERFUSÃO Data Hora Data Hora ______/______/____ _________ : _________ ______/______/____ _________ : _________ MONITORIZAÇÃO FARMACOCINÉTICA AMOSTRAS Data Hora teórica da extração Hora real da extração AMOSTRA nº 1: 1h após INÍCIO perfusão ___/____/____ _________ : _________ _________ : _________ AMOSTRA nº 2: 5 h. após INÍCIO perfusão ___/____/____ _________ : _________ _________ : _________ 17 UNIDADE DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA UNIDADE DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA 18 Fármaco INFORME DE MONITORIZACIÓN. DADOS DO REQUERENTE UNIDAD DE FARMACOTERAPIA PERSONALIZADA (Ext. 13497) Fármaco: Cisplatina Dr/Dra: Sofia Azambuja Fármaco: Cisplatino Dr/Dra.: 2 2 Dosis administrada: 20 mg/m Posología: Perfusión min Dose30administrada: 20mg/m Posologia: Perfusão 30 min Fecha de solicitud: 16/07/2013 Data do pedido: 16 Fecha de jullho de 2013 y hora de administración: 16/07/2013 (09:50 h) Data e hora de administração: 16 jul2013 (9:50h) DATOS DEL PACIENTE 9 NHC Nombre DADOS DO DOENTE JCA NHC: HCD1 NOME: JCA Fecha de nacimiento Sexo IDADE: 65 anos SUPERFÍCIE CORPORAL: 1,76 m2 2 1.76 m GÉNERO: Masculino Superficie Corporal INFORME FARMACOTERAPÉUTICO MUESTRAS Fecha Hora MUESTRA nº 1: 1h 25 min despuésAMOSTRAS INICIO perfusión 16/07/2013 11:15 MUESTRA nº 2: 5h 30 min después INICIO perfusión 16/07/2013 15:20 AMOSTRA nº 1: 1h25min após INÍCIO perfusão ConcentraciónFARMACOTERAPÊUTICO Intervalo Predicción RELATÓRIO plasmática Cisplatino (mg/L) DATA 1.60 1.59 16/07/2013 poblacional 50% (mg/L) CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA HORA DE CISPLATINA (mg/L) INTERVALO DE PREVISÃO POPULACIONAL DE 50% (mg/L) 11:15 1.60 0.99-1.49 1.59 0.74-1.17 Resultados El paciente presenta concentraciones plasmáticas de cisplatino en fase de eliminación superiores al AMOSTRA nº 2: 5 h30min após INÍCIO perfusão 15:20 16/07/2013 intervalo de predicción poblacional del 50%. Recomendación RESULTADOS Se recomienda reducir la dosis al menos dos niveles de dosificación, siendo la dosis total recomendada de cisplatino de 25 mg (equivalente a 14 mg/m2) en perfusión de 30 minutos de duración. Se recomienda O doente apresenta concentrações plasmáticas de concentraciones cisplatina, em fase de monitorizar el ciclo para confirmar que la reducción de dosis proporciona plasmáticas dentro del IP 50% poblacional. eliminação superiores ao intervalo de previsão populacional de 50%. 3 PACIENTE: JCA El área sombreada azul representa el intervalo de Nota:poblacional Eixo do50%. X: Tempo (h); Eixo do Y: concentração plasmática de cisplatina predicción La mg/L. línea continua ajustado A verde árearepresenta com elsombras azuis representa o intervalo de previsão bayesiano. populacional 50%. A linha a verde representa o resultado do ajuste bayesiano. Los círculos rojos representan las concentraciones plasmáticas experimentales cisplatino. Os pontos a devermelho representam as concentrações plasmáticas 1 C oncentrac ión cis platino (m g/L) 2 NOTA: experimentais de cisplatina. 0 2 4 6 Tiempo (h) RECOMENDAÇÃO* Fecha de informe: 30/07/2013 *El presente informe es una recomendación de ajuste de dosis orientativa y no vinculante No dia 1 do próximo ciclo (5 de agosto), verificar o valor de creatinina sérica e a contagem de plaquetas. Mediante essa informação e tendo em conta uma eliminiação de cisplatina lenta por 1 parte deste doente, avaliar a necessidade de uma redução de dose. Com os parámetros farmacocinéticos obtidos para o doente, recomendamos uma dose total de cisplatina de 2 25 mg (equivalente a 14mg/m ) em perfusão de 30 minutos. Recomendamos monitorizar o próximo ciclo, de forma a confirmar os resultados obtidos. A monitorização proposta implica recolha de amostras no dia 1 e dia 5 da administração de cisplatina e nos tempos de 25 minutos e 5h30min após início da perfusão. Fármaco DADOS DO REQUERENTE UNIDADE DE FARMACOTERAPIA Dose administrada: 407mg/m Posologia: Perfusão 60 min Data do pedido: 19 de Setembro de 2013 Data e hora de administração: 19 set 2013 (11:36) PERSONALIZADA 19 Fármaco: Carboplatina Dr/Dra: 2 DADOS DO DOENTE NHC: HCD4 554011 IDADE: 64 anos NOME: MECM GÉNERO: Feminino SUPERFÍCIE CORPORAL: 1.72 m2 RELATÓRIO FARMACOTERAPÊUTICO AMOSTRAS DATA HORA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE CARBOPLATINA (mg/L) AMOSTRA nº 1: 1h após INÍCIO perfusão 19/09/2013 12:36 18.58 AMOSTRA nº 2: 5h após INÍCIO perfusão 19/09/2013 16:36 2.77 ! AUC0 (mg.min/mL) 4.0 RESULTADOS ! A AUC0 de carboplatina calculada para esta doente é de 4 mg.min/mL, INFERIOR ao objetivo selecionado de 6 mg.min/mL. Este valor foi calculado tendo em conta que a clearance de carboplatina obtida para esta doente, em função dos valores de concentração de carboplatina, apresenta o valor de 11 L/h. RECOMENDAÇÃO* Se o estado da doente permitir e, sempre que o valor de creatinina sérica estiver em 0.7mg/dL, recomenda-se aumentar a 2 dose a 900mg (correspondente a 523mg/m ) em perfusão de 60minutos e monitorizar o ciclo seguinte. Para valores de creatinina distintos de 0.8mg/dL, solicita-se o contacto da Unidade de Farmacoterapia Personalizada para reestimação da clearance de carboplatina. Nome: Joaquim Monteiro e Belén Valenzuela 6.BENEFÍCIO CLÍNICO DA TDM 20 CONVENTIONAL COMPARED WITH INDIVIDUALIZED CHEMOTHERAPY FOR CHILDHOOD ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (N Engl J Med 1998; 338:499-505 February 19, 1998) William E. Evans, Ching-Hon Pui, M.D. 6.BENEFÍCIO CLÍNICO DA TDM 21 Braço A: Padrão Braço B: Monitorização 7.IRINOTECANO 22 Homem 59 anos (1,75m, 63kg), com cancro cólon-reto, estadio IV, Perfomance status 1 vai iniciar quimioterapia paliativa segundo o protocolo FOLFIRI. Cada 14 dias. Máx 12 ciclos Protocolo NHS e CUF 23 7. IRINOTECANO GENOTIPO DE UGTs: 1A1:*1/*1 PERFIL DE EXPRESSÃO 1A7:*1/*2 1A9: -118(dT)9/10 Enzima metabolizadoras rápidas da conjugação do SN38 DOSE INICIAL: 150 mg/m2 SEM NEUTROPENIA SEM DIARREIA CICLO 1 24 7. IRINOTECANO AUMENTO DA EXPOSIÇÃO SEM TOXICIDADE DOSE INICIAL: 150mg/m2 DOSE FINAL:250mg/m2 SEM NEUTROPENIA SEM NEUTROPENIA SEM DIARREIA SEM DIARREIA AUMENTO DA DOSE EM 66% 25 8. Take Home Messages Modelos matemáticos permitem individualizar os tratamentos Determinação de polimorfismos genéticos permitem personificar os tratamentos Determinar e quantificar as fontes de variabilidade dos tratamentos farmacológicos permite uma medicina baseada na evidência MUITO OBRIGADO PELA ATENÇÃO. Joaquim Monteiro [email protected]
