Ciclo celular e oncogenese

CICLO CELULAR, ONCOGÊNESE E DIFERENÇA ENTRE CÉLULAS
NORMAIS E CANCEROSAS
INTRODUÇÃO
Do Total de 58 milhões de mortes no mundo no ano de 2005, o câncer foi
responsável por 13% de todas as mortes. A estimativa mundial é de que esse
número aumente ainda mais, principalmente nos países desenvolvidos.
1
No Brasil as estimativas não são diferentes, e indicam que para o ano de 2009
ocorrerá 466.720 novos casos de câncer. 1
A oncogênese na maioria dos casos é causado por mutação ou por alguma outra
ativação anormal de genes que controlem a atividade celular (crescimento e
mitose).2 Para a compreensão do desenvolvimento do câncer inicialmente se faz
necessário conhecer o ciclo celular normal.
Oncogênese designa o processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde
as alterações mais precoces no DNA até a formação de uma neoplasia que pode por
em risco a vida do hospedeiro
O termo neoplasia significa literalmente “novo crescimento”. Uma neoplasia,
segundo Wiils2 é:”uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não
é coordenado com os tecidos normais e persiste de maneira excessiva após o
término do estímulo que induziu a mudança”. Essa massa anormal é chamada por
muitos de autônoma, porém talvez não seja indicado, uma vez que ela é
completamente dependente de seu hospedeiro para nutrição e aporte sanguíneo 2.
Esse crescimento desordenado ocorre devido aos oncogenes, que são genes
promotores do crescimento celular autônomo, por vezes mediados por suas
oncoproteínas2. Seus equivalentes normais são chamados protooncogenes.
As principais classes de protooncogenes reguladores do crescimento normal
são: os genes promotores do crescimento, os inibidores do crescimento dos
supressores do tumor, os genes da morte celular programada (apoptose) e os genes
envolvidos no reparo de DNA2.
As alterações essenciais que levam à oncogênese são2:
 auto-suficiência nos sinais de crescimento
 insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento
 evasão da apoptose
 defeitos no reparo do DNA
 potencial infinito de replicação
 angiogênese mantida
 capacidade de invadir e metastatizar
Os estímulos para que essas alterações ocorram são diversos, estando
mutações hereditárias como agentes ambientais. Agentes carcinogênicos ou
oncogênicos ambientais são aqueles capazes de promover dano genético não letal,
eles podem ser agrupados de acordo com sua natureza, sendo:
 Biológicos3: Schistossoma mansoni, Helicobacter pylori,
Schistossoma
haematobium, Opistorchis sinensis, Taenia multiloculari, vírus do papiloma
humano, vírus da hepatite C e B, vírus Epstein Barr, vírus do Sarcoma de
Kapossi, vírus linfotrópico T humano.
 Físicos: radiação (UVB, Raio X).

Químicos: tabaco, álcool, hidrocarbonetos polibezênicos, gás mostarda,
ciclofosfamida, clorambucil, aminas aromáticas, corantes azo, aflatoxia B1,
asbestos, arsênico, cloreto de vinil.
CICLO CELULAR
O ciclo celular é a base para a reprodução de todos os organismos e sua
função não está apenas relacionada com a formação de novas células, e sim
assegurar que o processo se realize de forma devida e com o controle adequado. O
ciclo celular basicamente se divide em duas fases: (1) a intérfase, que é subdividida
em G1, S e G2 e (2) a mitose subdividida em prófase, metáfase, anáfase, telófase e
citocinese. 4
Figura 1: Ciclo celular e suas divisões
2
Intérfase
A fase G1 é considerada o início de um novo ciclo, período anterior da
replicação, período este que se acumula ATP necessário para a intensa atividade
bioquímica. Ocorre aumento da quantidade de enzimas, replicação das organelas,
causando um aumento celular. As células nesta fase podem entrar em uma fase de
repouso e ausência de crescimento, conhecida como G0, que pode durar dias,
semanas ou anos antes de proliferarem-se ou nunca mais dividirem-se, como é o
caso de neurônios maduros, fibras musculares esqueléticas.
5,6
Adquirindo um tamanho suficiente, as proteínas sintetizadas e o ATP
necessário, a célula começa a replicação do DNA através da fase S (síntese).
5
O
código genético de cada indivíduo está disperso no núcleo celular e associado a
histonas formando a cromatina, ele é composto de moléculas extremamente longas
de DNA, com estrutura de dupla hélice. O DNA é a combinação de uma molécula de
ácido fosfórico, uma molécula de desoxirribose e uma das quatro bases para formar
um nucleotídeo acídico (adenina, guanina, citosina e timina).
4,5
O ácido fosfórico e a desoxirribose formam as duas fitas helicoidais que são a
estrutura da molécula de DNA; as bases nitrogenadas ficam entre as duas fitas,
ligando-as através de ligações cruzadas fracas (pontes de hidrogênio). Tal ligação
segue uma regra onde, a base purínica adenina se liga ao filamento oposto com a
base pirimidínica timina, e a base purínica guanina se une à base pirimidínica
citosina. 4
A maioria das funções da célula acontecem no citoplasma, no entanto o DNA fica
localizado no núcleo, e para produzir as proteínas é necessário um intermediário que
atue no citoplasma. O código genético se transferido para esse meio sofre uma
transcrição, formando o RNA mensageiro. Para isso a molécula de DNA é separada,
as bases purinas e pirimidina se projetam para cada lado da fita e uma das fitas é
usada como molde para a síntese de uma molécula de RNA.
6
Os tripletos de código de DNA (cada três bases sucessivas é uma palavra do
código – controlam a seqüência de aminoácidos em uma molécula de proteína que é
sintetizada na célula) chamados de códons controlarão a seqüência de aminoácidos
em uma proteína a ser sintetizada no citoplasma celular.
Quando as duas fitas de DNA se separam temporariamente identifica-se no início
de cada gene uma seqüência de nucleotídeos chamada de promotor. A RNA
polimerase reconhece esse promotor através de uma estrutura complementar
3
ligando-se a ele. Ligada, a RNA polimerase causa o desenrolamento de cerca de
duas voltas da hélice de DNA e a separação das duas fitas. Conforme cada estágio
do movimento ocorre adição de um novo nucleotídeo ativado ao final da cadeia de
RNA em formação. 4,7
Para ficarem ligadas, é estabelecida uma ponte de hidrogênio entre a base
seguinte no filamento de DNA e a base de um nucleotídeo de RNA. Assim, a
polimerase cliva dois dos três fosfatos de cada um dos nucleotídeos de DNA, a
energia liberado nessa clivagem é usada para formar a ligação covalente entre o
fosfato restante, no nucleotídeo, e a ribose no final da cadeia de RNA em
formação.4,7
Terminada a seqüência do gene a RNA polimerase encontra a seqüência de
terminação de cadeia, esta faz com que a cadeia de recém formada e a polimerasse
se separem da fita de DNA. Conforme o novo filamento de RNA é formado, as fracas
pontes de hidrogênio com a fita de DNA se rompem, pois o DNA tem uma grande
afinidade para se religar à fita complementar de DNA. Assim a cadeia de RNA se
solta e se direciona para o citoplasma passando através dos poros do núcleo.
4,7
Esse RNA mensageiro é traduzido de sua extremidade 5’ para a sua extremidade
3’ produzindo uma proteína, para isso deve ocorrer a montagem dos componentes
do sistema de tradução. O RNAm entra em contato com um ribossomo, e o primeiro
desliza sobre o ribossomo, começando por uma seqüência de bases chamada de
códon de “iniciação de cadeia”, promovendo a leitura e produzindo moléculas de
aminoácidos. 4,7
RNA transportador age como carreador para transportar um tipo específico de
aminoácido para os ribossomos, onde as moléculas de proteína estão se formando.
Nos ribossomos, cada tipo específico de RNAt reconhece um determinado códon no
RNAm através do anticódon (as bases do anticódon combinam-se frouxamente por
pontes de hidrogênio com as bases do códon do RNAm) e entrega o aminoácido no
local adequado da cadeia da molécula de proteína em formação. 4,7
Da mesma forma, para que ocorra a replicação de toda a molécula de DNA dos
cromossomos, a dupla hélice deve ser separada, permitindo o pareamento de
bases, através da DNA polimerase, que se adere a um filamento da molécula, e se
move ao longo da fita molde, enquanto outra enzima, a DNA ligase, catalisa a
ligação dos sucessivos nucleotídeos de DNA uns aos outros, usando ligações
fosfato de alta energia para energizarem essa ligações. 4
4
A formação de cada nova fita de DNA ocorre simultaneamente em centenas de
segmentos ao longo da cadeia de cada uma das fitas da hélice, até que toda ela
seja replicada. Então, as extremidades das subunidades são unidas pela DNA
ligase. 4
Cada fita de DNA recém formada permanece aderida por pontes de hidrogênio
ao filamento de DNA original, que serviu como molde. As duas fitas então, se
enrolam em hélice. 4
Uma vez duplicado os cromossomos para formar as duas cromátides a mitose
segue em questão de 1 a duas horas.
4
Porém antes da mitose se iniciar ainda a
célula passa pela fase G2, uma preparação, ocorre divisão eqüitativa do material
genético, onde todas as organelas e toda a maquinaria necessária para a sobrevida
das duas células filhas. A cromatina que foi recém duplicada começa a condensar
lentamente em uma forma compacta chamada de cromossomo. 4,5
Figura 2: Relação de quantidade de DNA ao longo do ciclo celular
Mitose
Com a cromatina condensada a membrana nuclear se rompe, marcando o início
da prófase (Figura 3) e o citoesqueleto se organiza para formar o fuso mitótico
através da polimerização dos microtúbulos, os centríolos deslizam e se separam um
do outro pela formação do fuso mitótico.4,5
5
Figura 3: Prófase
Durante a metáfase (Figura 4)outros microtúbulos crescem radialmente de cada
par de centríolos, denominado áster, em cada extremidade da célula. Alguns dos
microtúbulos penetram na membrana nuclear e ajudam a separar os dois conjuntos
de cromátides, acredita-se que isso ocorra porque os espinhos microtubulares das
duas ásteres, onde eles se interdigitam para formar o fuso mitótico, se empurram e
se separam. Existem motivos para se acreditar que minúsculas moléculas de
proteína contráteis, chamadas de “moléculas motoras”, talvez compostas da
proteína actina, se estendam entre os respectivos fusos e, em uma ação de “passos”
semelhante à que ocorre no músculo, fazem os espinhos deslizarem um sobre o
outro em direções opostas. Simultaneamente, as cromátides são firmemente
puxadas pelos microtúbulos a elas aderidos para o próprio centro da célula,
alinhando-se para formar a placa equatorial do fuso mitótico.
4,5
Figura 4: Metáfase
Na anáfase (Figura 5), as duas cromátides de cada cromossomo são separadas
no centrômero. Um desses conjuntos de cromátides é puxado em direção a uma
áster mitótica e o outro é puxado em direção a outra áster, enquanto os dois pólos
da célula em divisão são empurrados, separando-se. 4,5
6
Figura 5: Anáfase
Por fim, os dois conjuntos de cromossomos filhos estão completamente
separados, dando origem a telófase (Figura 6) Então, o aparelho mitótico se
dissolve, e nova membrana nuclear se desenvolve ao redor de cada conjunto de
cromossomos. Esta membrana é formada de partes do retículo endoplasmático que
já estão presentes no citoplasma. Logo após, a célula sofre uma constrição no
centro dividindo entre os dos núcleos, chamado de citocineses mediante ao
movimento de contração da actina e miosina.4,5
Figura 6: Telófase e citocinese
ONCOGÊNESE
A transformação começa com uma célula sofrendo uma lesão genética não-letal
(adquirida ou herdada) e tendo uma expansão clonal. Quatro grupos de genes
reguladores normais constituem o principal alvo de lesão genética. São eles: os
protooncogenes reguladores do crescimento, os genes reguladores da apoptose,
os genes envolvidos no reparo do DNA e os genes inibidores do crescimento dos
supressores do tumor. 2
Os oncogenes derivam de protooncogenes, que são responsáveis pelo
crescimento e diferenciação normais da célula. A descoberta dos oncogenes foram
descobertos em sua foram indireta, dentro do genoma de retrovírus de
7
transformação aguda, pelos ganhadores do Nobel de 1989, Harold Varnus e Michael
Bishop. 2
A transformação de protooncogene em oncogene se dá por dois mecanismos:
alteração na estrutura do gene, resultando na síntese de uma oncoproteína, que
exerce uma função aberrante; ou por alteração na regulação da expressão gênica,
resultando na produção aumentada ou inapropriada da proteína de promoção do
crescimento celular normal. Algumas lesões específicas causadas no protooncogene
são: mutações puntiformes, rearranjos cromossômicos (inversões e translocações) e
amplificação
gênica.
Essas
mutações
podem
decorrer
de
vários
fatores
oncogênicos, como radiação, tabaco, álcool, vírus e outros. 3
A partir do momento da lesão gênica, inicia-se a codificação de oncoproteínas,
que são semelhantes às proteínas normais, mas destituídas de elementos
reguladores importantes e sua produção é independente de fatores de crescimento
ou sinais externos. Essas proteínas produzem conseqüências celulares, como
excesso dos genes de fator de crescimento, fazendo com que a célula libere grande
quantidade desses fatores; além de promover alteração nos receptores dos fatores
de crescimento, mantendo-os continuamente ativos ou com aumento da sua
expressão na membrana celular sem a ligação com o fator de crescimento. Outra
ação importante das oncoproteínas é a sinalização mitogênica, através de proteínas
transdutoras de sinais, estimulando a passagem da célula da fase G0 para a fase S,
como por exemplo o gene RAS que apresenta versões modificadas em 15 a 20%
dos tumores humanos. Uma esperança futura é a incapacitação desse gene, que
ainda não foi atingida. 8
Muitas células neoplásicas desenvolvem a capacidade de sinteizar seus próprios
fatores de crescimento, sem a necessidade de estímulos externos, tornando-se
capazes de um crescimento autócrino. Apesar de extensa documentação sobre esse
quesito, ele sozinho não é suficiente para a transformação neoplásica, necessitando
estar associado a outros fatores para tal desenvolvimento.
Diversos oncogenes que codificam receptores de crescimento também já foram
descritos, como por exemplo o protooncogege RET, em receptor para a tirosina
quinase, presente nas células parafoliculares C da tireóide. Quando o RET
apresenta-se alterado ocorre dimerização e ativação contínua da célula, levando a
um carcinoma medular familial da tireóide. 2
8
As proteínas transdutoras
de
sinal normais, quando
substituídas
por
oncoproteinas com a mesma função também podem induzir a diferenciação
neoplásica. A melhor proteína dessa classe descrita é a RAS, que inclusive
apresenta diversas mutações e está associada a diversos tumores, estando
localizada estrategicamente no folheto interno da membrana plasmática. 8
Os genes supressores do tumor, nome equivocado, visto que a função destes é
regular o crescimento celular e não impedir a formação do tumor Os sinais inibidores
utilizam-se de receptores e transdutores de sinais para realizar seus efeitos. Alguns
desses genes são: gene Rb, gene p53, genes BRCA1 e BRCA2, KLF6 que
localizam-se no núcleo; NF-2 no citoesqueleto; NF-1 no aspecto interno da
membrana plasmática; Receptor de TGF-Beta e caderina E na superfície celuar; e
APC/Beta-catenina, PTE, SMAD2 e SMAD4 no citosol. Em caso de deleção de
algum desses genes, ou mesmo de mutações que estes venham a sofrer, inicia-se
um crescimento desenfreado das células, originando um tumor.
Sendo o primeiro gene supressor do tumor descoberto o gene RB é bem
descrito na literatura médica9. A proteína RB produzida por esse gene exerce função
chave na regulação do ciclo celular. O oncogene RB está em constante estado
hiperfosforilado fazendo livre e constante a passagem da fase G1 para S do cilco
celular.
Os genes que regulam a apoptose têm papel importante na oncogênese, a
exemplo do p53 que é chamado de “guardião do genoma”, pois uma alteração em
determinados genes supressores pode inibir sua ação, tanto impedindo que a célula
tumoral entre em apoptose, quanto resgatando ela do início do processo. Além de
prejudicar o efeito de radio e quimioterapia, visto que ambas visam lesar as células
esperando que os genes reguladores da apoptose identifiquem essas lesões e
induzam a mesma ao processo de apoptose.
O gene p53 está localizado no cromossoma 17p13.1 e é o alvo mais comum das
alterações genéticas em tumores humanos, estando alterado em pouco mais de
50% dos casos10. A perda homozigotica deste gene é notável porque pode ocorrer
virtualmente em todos os tipos de câncer, parte explicada por suas atividades
funcionais, que envolvem a parada do ciclo celular e o início d apoptose em resposta
a lesão do DNA.
Enfim, os genes que reparam o DNA também estão envolvidos no processo. Se
por alguma razão, esses genes não atuarem tanto nos defeitos induzidos no DNA,
9
quanto nos erros ocorridos durante o processo de replicação, poderá se desenvolver
uma nova via de transformação neoplásica. Sabe-se que existe um maior risco de
desenvolvimento de câncer em indivíduos que nascem com uma mutação nesses
genes, pois já são heterozigotos para a alteração, vale lembrar que para algumas
alterações isso já é suficiente como, por exemplo, os oncogenes promotores do
crescimento.
Em resumo:
A transformação começa com uma célula sofrendo uma lesão genética não-letal
(adquirida ou herdada) e tendo uma expansão clonal. Quatro grupos de genes
reguladores normais constituem o principal alvo de lesão genética.
Os oncogenes derivam de protooncogenes, que são responsáveis pelo
crescimento e diferenciação normais da célula.
•
Auto- suficiência nos sinais de crescimento

Fatores de Crescimento

Receptores do fator de crescimento

Proteínas Transdutoras de Sinal4

Fatores de Transcrição

Ciclinas e Quinases Ciclinas-dependentes
A transformação de protooncogene em oncogene se dá por dois mecanismos:
alteração na estrutura do gene, resultando na síntese de uma oncoproteína, que
exerce uma função aberrante; ou por alteração na regulação da expressão gênica,
resultando na produção aumentada ou inapropriada da proteína de promoção do
crescimento celular normal. Algumas lesões específicas causadas no protooncogene
são: mutações puntiformes, rearranjos cromossômicos (inversões e translocações) e
amplificação gênica.
A partir do momento da lesão gênica, inicia-se a codificação de oncoproteínas,
que são semelhantes às proteínas normais, mas destituídas de elementos
reguladores importantes e sua produção é independente de fatores de crescimento
ou sinais externos. Essas proteínas produzem conseqüências celulares, como
excesso dos genes de fator de crescimento, fazendo com que a célula libere grande
quantidade desses fatores; além de promover alteração nos receptores dos fatores
de crescimento, mantendo-os continuamente ativos ou com aumento da sua
expressão na membrana celular sem a ligação com o fator de crescimento. Outra
10
ação importante das oncoproteínas é a sinalização mitogênica, através de proteínas
transdutoras de sinais, estimulando a passagem da célula da fase G0 para a fase S,
como por exemplo o gene RAS que apresenta versões modificadas em 15 a 20%
dos tumores humanos.
Muitas células neoplásicas desenvolvem a capacidade de sinteizar seus próprios
fatores de crescimento, sem a necessidade de estímulos externos, tornando-se
capazes de um crescimento autócrino. Apesar de extensa documentação sobre esse
quesito, ele sozinho não é suficiente para a transformação neoplásica, necessitando
estar associado a outros fatores para tal desenvolvimento.
Diversos oncogenes que codificam receptores de crescimento também já foram
descritos, como por exemplo o protooncogege RET, em receptor para a tirosina
quinase, presente nas células parafoliculares C da tireóide. Quando o RET
apresenta-se alterado ocorre dimerização e ativação contínua da célula, levando a
um carcinoma medular familial da tireóide. 2
As proteínas transdutoras de sinal normais, quando substituídas por
oncoproteinas com a mesma função também podem induzir a diferenciação
neoplásica. A melhor proteína dessa classe descrita é a RAS, que inclusive
apresenta diversas mutações e está associada a diversos tumores, estando
localizada estrategicamente no folheto interno da membrana plasmática. 8
•
Genes Supressores do tumor

Gene RB

Gene P535

Via da APC/Beta Catenina
Os genes supressores do tumor, nome equivocado, visto que a função destes é
regular o crescimento celular e não impedir a formação do tumor Os sinais inibidores
utilizam-se de receptores e transdutores de sinais para realizar seus efeitos. Alguns
desses genes são: gene Rb, gene p53, genes BRCA1 e BRCA2, KLF6 que
localizam-se no núcleo; NF-2 no citoesqueleto; NF-1 no aspecto interno da
membrana plasmática; Receptor de TGF-Beta e caderina E na superfície celuar; e
APC/Beta-catenina, PTE, SMAD2 e SMAD4 no citosol. Em caso de deleção de
algum desses genes, ou mesmo de mutações que estes venham a sofrer, inicia-se
um crescimento desenfreado das células, originando um tumor.
Os genes que regulam a apoptose têm papel importante na oncogênese, a
exemplo do p53 que é chamado de “guardião do genoma”, pois uma alteração em
11
determinados genes supressores pode inibir sua ação, tanto impedindo que a célula
tumoral entre em apoptose, quanto resgatando ela do início do processo. Além de
prejudicar o efeito de radio e quimioterapia, visto que ambas visam lesar as células
esperando que os genes reguladores da apoptose identifiquem essas lesões e
induzam a mesma ao processo de apoptose. O gene p53 é o alvo mais comum das
alterações genéticas em tumores humanos. A perda homozigotica deste gene é
notável porque pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, parte
explicada por suas atividades funcionais, que envolvem a parada do ciclo celular e o
início d apoptose em resposta a lesão do DNA.
Enfim, os genes que reparam o DNA também estão envolvidos no processo. Se
por alguma razão, esses genes não atuarem tanto nos defeitos induzidos no DNA,
quanto nos erros ocorridos durante o processo de replicação, poderá se desenvolver
uma nova via de transformação neoplásica. Sabe-se que existe um maior risco de
desenvolvimento de câncer em indivíduos que nascem com uma mutação nesses
genes, pois já são heterozigotos para a alteração, vale lembrar que para algumas
alterações isso já é suficiente como, por exemplo, os oncogenes promotores do
crescimento.
12
DIFERENÇA ENTRE CÉLULA NORMAL E CÉLULA CANCEROSA
O ser humano apresenta cerca de 100 trilhões de células. Cada uma com um
tamanho de célula típico é o de 10 µm; uma massa típica da célula é 1 nanograma.
Célula normal
Uma célula típica apresenta uma membrana envoltória, o núcleo e o citoplasma.
O núcleo fica imerso no citoplasma e este é formado por um material semi-flúido
(citossol) e as organelas. As estruturas podem estar presentes ou ausentes
dependendo de cada tipo de célula. 11
A membrana envoltória, também chamada de membrana plasmática é formada
por uma bicamada lipídica, formada por moléculas de fosfolipídeos. Apresenta uma
parte hidrofílica (fosfato) e outra hidrofóbica (acido graxo). Porém, em sua
composição há também proteínas (55%), colesterol (13%), carboidratos (3%), além
de outros lipídeos. 11
O núcleo é o centro de controle da célula, pois contém o material genético, os
cromosomos. Os genes são pedaços do cromossomo e são capazes de determinar
as características da proteínas, além da divisão celular. Ele é envolto por uma
membrana nuclear porosa. Há também o nucléolo, estrutura que contém grande
quantidade de RNA e proteína. 9
O citossol contém água (70-85%), íons, proteínas, lipídeos e carboidratos. Os
íons presentes são potássio, magnésio, fosfato, sulfato, bicarbonato, sódio, cloreto e
cálcio; e permitem uma série de reações que levam ao metabolismo celular. As
proteínas constituem cerca de 10 a 20% da massa celular, podem ser classificadas
em proteinas estruturais (citoesqueleto das organelas, filamentos contráteis dos
musculos, entre outros) e proteinas globulares (enzimas). Os lipideos constituem
cerca de 2% da massa celular, sendo sua maioria fosfolipídeos e colesterol. Os
carboidratos tem o papel de nutrição da celula, a maior parte compoe as moleculas
de glicoproteina, variando de 1 a 6% da massa celular, dependendo do tipo de
célula. 11
As organelas presentes na célula humana são:
aparelho
de
Golgi,
lisossomos,
peroxissomos,
reticulo endoplasmatico,
mitocôndrias,
centriolos
e
microtúbulos. O reticulo endoplasmatico pode ser rugoso, com ribossomos aderidos
à superfície externa, ou liso, sem os ribossomos. Ele tem como função a sintese de
13
lipídeos e processos enzimáticos. O aparelho de Golgi tem aspecto sacular e é
responsável por enviar vesiculas com substancias a serem secretadas ao citossol.
Os lisossomos são vesiculas com enzimas digestivas, formadas a partir do Aparelho
de Golgi. Os peroxissomos também são vesiculas, porém provêm do reticulo
endoplasmático e apresentam enzimas responsaveis pela degradação do peróxido
de hidrogênio, além de outras substancias tóxicas. As mitocôndrias é responsavel
pelo metabolismo energético, através da respiração. Os centríolos e microtúbulos
são estruturas filamentares e são responsaveis pela estrutura da célula. 11
Figura 7: Célula padronizada normal
Célula cancerosa
A
célula
cancerosa
apresenta
tanto
alterações
nucleares
quanto
citoplasmáticas. No núcleo, as mutações podem causar alterações em apenas um
único gene assim como pode haver perda de um cromossomo inteiro. Há
14
hipercromasia. No citoplasma, há alteração nas proteínas produzidas, assim, leva a
alteração em receptores, enzimas, proteínas estruturais, entre outros tipos de
proteínas, que aumenta a eletronegatividade da membrana. Há alteração no
tamanho celular, assim, a relação núcleo citoplasma também é alterada. 9
Os microtúbulos e centríolos sofrem grandes modificações levando a
alteração na estrutura da célula, mudando de forma (pleomorfismo). O número de
ribossomos aumenta, porém ocorre diminuição de retículos e aparelho de Golgi.
Geralmente há redução de lisossomos.9
As alterações bioquimicas presentes são a diminuição de enzimas, pH, cálcio,
ferro, glicose e aminoácidos. Porém também há aumento de algumas substancias,
como do colesterol e do potássio.12
Num estudo com células do epitelio mamário de ratas, 13 sendo um grupo de
células normais e outro estimulado com um oncogene, foram observadas as
diferentes características entre os dois tipos celulares. A célula normal apresentou
núcleo volumoso, de aspecto regular, contendo eucromatina e pequenos acúmulos
de heterocromatina. No citoplasma havia mitocondrias fusiformes, retículo
endoplasmático
rugoroso
dilatados contendo
material intracisternal, poucos
lisossomos e grande quantidade de ribossomos livres, como ilustrado na figura
abaixo.9
Figura 8: Célula normal
A célula cancerosa apresentou o núcleo volumoso porém com contorno
irregular, contendo heterocromatina e um ou mais nucléolos. No citoplasma,
estavam presentes mitocôndrias elípticas, ribossomos livres, retículo endoplasmático
15
rugoso e aparelho de Golgi. A principal característica é a grande quantidade de
lisossomos secundários e corpos multi-vesiculares dispersos por todo seu
citoplasma, como ilustrado na figura abaixo.9
Figura 9: Célula Cancerosa
O gráfico abaixo representa frações volumétricas, em porcentagem,
correspondentes às organelas das células normais (HC II) e as cancerosas (HC II
ras) associadas à síntese protéica.9
Gráfico 1: Proporções volumétricas de células normais X cancerosas
A quantidade duplicada da fração volumétrica de nucléolo da célula
cancerosa, argumenta fortemente a favor da síntese dos ribossomos livres. A fração
volumétrica do aparelho de Golgi na célula cancerosa explica a grande quantidade
de lisossomos secundários.9
16
A partir das características morfológicas e bioquímicas apresentadas, pode-se
entender as alterações funcionais das células cancerosas.
O metabolismo da célula é voltado para obtenção rápida de energia pra
manter alta taxa de divisão celular. As células são menos diferenciadas: alterações
na expressão gênica durante a oncogênese promovem a síntese de enzimas
predominantes na fase embrionária, que catalisam vias metabólicas menos
complexas. Assim, capta-se aminiácidos em maior velocidade e realiza-se glicólise
com mais eficiência. A indiferenciação permite a perda das funções específicas da
célula.9
Apresentam adesividade reduzida. Isso é causado por: irregularidades da
membrana, redução ou ausência de estruturas juncionais, redução de moléculas de
adesão (caderinas) e de fibronectinas (molécula que liga a célula ao interstício),
eletronegatividade na face externa repelindo estaticamente outras células (devido à
redução de Ca+2, que neutralizam as cargas negativas), liberação de enzimas
proteolíticas que alteram o glicocálice, irregularidade nas microvilosidades (o que
diminui contato entre as células), aumento do ácido siálico nas proteínas da
membrana (que diminui a adesividade da célula ao colágeno e fibronectina). Alguns
desses fatores também causam a perda da inibição por contato, permitindo que tais
células não parem de se dividir.9
Uma célula normal realiza aproximadamente 50 a 60 divisões celulares,
reduzindo de acordo com o envelhecimento. São reguladas pelos telômeros dos
cromossomos, que possuem genes que permitem a síntese da telomerase, que é
um tipo de transcriptase reversa. Assim, quanto mais curto, menor o numero de
divisões sofrerá. A célula maligna possui maior atividade da telomerase, pois os
telômeros não se encurtam.9
A motilidade da célula cancerosa é elevada devido a menor adesividade, a
perda da inibição por contato, ao maior desenvolvimento e modificação de seu
citoesqueleto. Isso permite que se desloquem facilmente e infiltrem tecidos
adjacentes, caracterizando a capacidade de invasão e de produzir metástases.



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Principais alterações funcionais:6
Redução da adesividade
Perda da inibição por contato
Aumento do número de divisões celulares
Maior mobilidade
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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