Terapêutica Antirretroviral
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12-10-2014 CURSO DE FORMAÇÃO DOENÇAS INFECCIOSAS VÍRICAS Helena Farinha Coordenadora Serviços Farmacêuticos Hospital Egas Moniz Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental 10 Outubro 2014 1ª Parte 1 12-10-2014 TARc TARc como padrão de qualidade VIH/sida doença crónica • controle da replicação do vírus • melhoria da imunidade • expectativa e qualidade de vida http://ccoe.umdnj.edu/online/images/AIDSline/09HC08_pills.jpg Objetivos da TARc • Erradicação da infeção Supressão da carga viral abaixo dos limites de deteção • CD4+ Mortalidade Infecções oportunistas • • HIV RNA tempo • Reduzir a morbilidade e a mortalidade associadas à infeção por VIH. Preservar o estado de saúde, a autonomia e a qualidade de vida dos doentes. Restaurar e preservar a função imunitária. Maximizar a supressão duradoura e sustentada da replicação de VIH. Prevenir a transmissão de VIH. Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH- 2 2012, Coordenação Nacional para a infeção VIH-Sida 2012 Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on HAART. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 9 2009;106(23):9403-9408. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012 2 12-10-2014 Objetivos da TARc • Mortalidade • Morbilidade TARc • Transmissão perinatal • Transmissão associada a comportamentos de risco • Supressão do VIH redução da inflamação e ativação imune dano cardiovascular entre outros. • Supressão viral máxima e duradoura atrasa e/ou previne a seleção de estirpes resistentes, preserva a contagem de células TCD4+ e confere benefícios clínicos significativos. Obtenção de supressão viral Sem supressão viral Regimes com 2/3 ARVs ativos de duas ou mais classes terapêuticas Alteração p/ novo regime com pelo menos 2 ARVs ativos. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012. ART CC AC. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet. Jul 26 2008;372(9635):293-299. Mofenson LM et al. Risk factors for perinatal transmission of HIV type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDS CTGS 185 Team. N Engl J Med. Aug 5 1999;341(6):385-393. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med. Aug 11 2011;365(6):493-505. Fatores Inerentes ao Sucesso da TARc Vírus • Taxa de replicação • Taxa de mutação • Santuários Fármacos • • • • • • • Potência Durabilidade Farmacocinética Tolerabilidade Conveniência Resistência Toxicidade a longo prazo Doentes • • • • • • Adesão Fidelização Tolerabilidade Toxicidade Conveniência Farmacogenética Adaptado de 2º Curso Pós Graduado de Farmacoterapia da Infecção VIH-Sida, 2008 3 12-10-2014 Modelos para o sucesso do tratamento do HIV “Diagrama” para o sucesso do tratamento do HIV € recurso à urgência consultas não programadas serviços de internamento Fidelização aos cuidados Ligação aos cuidados Diagnóstico Prescrição TARc e proflática qiuando indicado Adesão Resultados clínicos Ulett KB, et al. The Therapeutic Implications of Timely Linkage and Early Retention in HIV Care. AIDS Patient Care STDS. 2009 January; 23(1): 41–49. Equipas multidisciplinares I II III • Formação interdisciplinar • Equipas multidisciplinares aspectos clínicos e imunológicos padrões de resistência vírica efeitos adversos interações problemas metabólicos adesão problemas sociais • (Re)alocação racional de tarefas Planear Atuar Fazer Verificar APAC - International Association of Providers of AIDS Care 4 12-10-2014 Limitações da TARc Morbilidade e mortalidade, mas ... • Erradicação impossível (células T CD4 + de memória latentes infetadas) Supressão incompleta Reservatórios latentes • Emergência de resistências Terapêutica crónica para toda a vida Adesão Custos Tolerabilidade/ toxicidade Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012. Dinoso JB, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 9 2009;106(23):9403-9408. Chun TW, et al. Early establishment of a pool of latently infected, resting CD4(+) T cells during primary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 21 1998;95(15):8869-8873. Finzi D, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med. May 1999;5(5):512-517. Limitações da TARc Risk of development of drug-resistance Potência antiviral e desenvolvimento de resistências Inadequate drug pressure to select resistant virus Complete viral suppression Drug pressure selects resistant virus Antiviral potency poor suboptimal Suboptimal adherence high Poor pharmacokinetics Increasing adherence De Luca Andrea, M.D. Anti-HIV drugs 2010-2011. Institute of Clinical Infectious Diseases. Catholic University, Rome , University Hospital of Siena, Italy 5 12-10-2014 Custo-Benefício da TARc • Embora o preço dos antirretrovíricos (ARV) seja a principal determinante do custo do acompanhamento dos doentes infetados por VIH, a terapêutica antirretrovírica combinada (TARc) é uma das intervenções médicas com melhor relação custo-efetividade. • Diminuição dos custos da hospitalização • Qualquer proposta de intervenção, neste nível, deve acautelar os riscos de disrupção assistencial, garantir a continuação de acesso a fármacos de elevada qualidade e preservar a flexibilidade para a individualização do tratamento. • Melhoria da qualidade de vida • As recomendações da TARc são sustentadas por evidência científica, desde ensaios clínicos aleatorizados, estudos de coorte e de observação até à opinião de peritos. As decisões de prescrição não devem ser determinadas apenas pelo custo de cada componente. São igualmente importantes a efetividade, a tolerabilidade, a simplicidade posológica e a adesão. • Aumento da produtividade • Os fármacos menos onerosos não devem ser selecionados se forem menos efetivos ou apresentarem mais efeitos adversos. A relação custo-efetividade a médio e longo prazo deve ser, também, um fator importante de ponderação. – diminuição da morbilidade – diminuição da mortalidade • Perante duas opções com efetividades equivalentes mas com diferenças significativas de custo, deverá ser preferida a opção menos onerosa. • Em relação aos medicamentos com perda de patente, defende-se o princípio da utilização do medicamento menos oneroso, sempre que o respetivo princípio ativo for considerado adequado na situação clínica específica. • Preconiza-se a utilização preferencial de cof-ormulações, sempre que consideradas benéficas em termos de adesão e que apresentem um custo semelhante ao dos fármacos considerados individualmente. A dispensa da medicação antirretrovírica deverá ser organizada de modo a reduzir ao mínimo a possibilidade de desperdício da medicação fornecida (nomeadamente através de uma política rigorosa de dispensa para períodos superiores a 30 dias e do seu controlo centralizado, evitando a duplicação de prescrição). Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH- 2 2012, Coordenação Nacional para a infeção VIH-Sida 2012 Preditores de sucesso virológico • • • • • doente naive Regime ARV de elevada potência; Adesão ótima à terapêutica; Virémia base baixa; Contagem de células CD4 basal elevada (>200 células/mm3); Redução rápida da virémia como resposta ao tratamento. Definição de estratégias individualizadas ...... Seleção do regime inicial de TARc Melhoria da Adesão Testes genótipicos de resistência prétratamento Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012. Powderly WG, et al. Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy. AIDS. Oct 1 1999;13(14):1873-1880. Yamashita TE, et al. Immunologic and virologic response to highly active antiretroviral therapy in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS. Apr 13 2001;15(6):735-746. Townsend D, et al. First HAART in HIV-infected patients with high viral load: value of HIV RNA levels at 12 weeks to predict virologic outcome. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic Ill). Sep-Oct 2009;8(5):314-317. Moore RD, et al. An improvement in virologic response to highly active antiretroviral therapy in clinical practice from 1996 through 2002. J Acquir Immune Defic Syndr. Jun 1 2005;39(2):195-198. 6 12-10-2014 TARc: Início Precoce vs Tardio Infeção pelo VIH não controlada efeitos deletérios em todos os estadios da infeção Tratamento precoce previne o dano associado à replicação do VIH durante os estádios iniciais da doença TARc benéfica mesmo quando iniciada tardiamente Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012 TARc: Início Precoce vs Tardio Evidência favorece o tratamento precoce Tratamento precoce • Regimes mais efetivos e convenientes • Mais opções terapêuticas • Melhor tolerância à terapêutica • Menor toxicidade de longo-termo • Melhor recuperação imunológica • Preservação do sistema imunitário • Taxas de resistência mais baixas • Diversidade víral baixa • Redução da infecciosidade • Diminuição da morbilidade não associada à SIDA Tratamento tardio • Pouca evidência científica que suporte tratamento precoce (excepto situações especificas) • Resistência • Toxicidade potencial • Adesão • Custos dos fármacos e monitorização • Impacto potencial negativo na QOL Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012 David Spach ,MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 7 12-10-2014 Progressão cel CD4 (sem TAR) 1000 600 400 200 Sida 0 0 1 2 3 4 5 6 Anos 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1000 Immune Activation & Inflammation Contagem cels CD4 800 600 400 200 0 0 0 Year 0 01 0 (expanded) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Anos David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Fatores de risco associados a eventos cardiovasculares Estudo HOPS, Jan 2002 – Set 2009 2.5 N = 2,005 2.0 Hazard Ratio Contagem celsCD4 800 1.58 1.5 1.0 1.29 1.00 0.5 0.0 CD4 ≥500 cells/µl CD4 350-499 cells/µl CD4 <350 cells/µl Baseline CD4 Cell Count David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Lichtenstein KA, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:435-47. 8 12-10-2014 Fatores de risco associados a eventos cardiovasculares Baseline Factor Associated with Incident Cardiovascular Disease Events Estudo HOPS, Jan 2002 – Set 2009 N = 2,005 2.4 Diabetes 13.3 Male gender 20.9 HDL < 40 male… 21.5 LDL/nonHDL > goal 25.6 CD4 < 500 cells/µl 26.7 Tobacco Smoking 34.4 Hypertension 49.2 Age ≥42 years (median) 0 10 20 30 40 50 60 Attributable Risk (%) David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Lichtenstein KA, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:435-47. HIV Prevention Trials Network (HPTN) - Estudo 052 1.763 casais sero-discordantes (97% heterosexual) 890 homens-873 mulheres ; CD4 350-550 / mediana 436 + - n = 872 + - n = 853 + - n = 37 - + n=1 Parceiros não infectados tiveram resultados negativos para o HIV duas semanas após entrarem no estudo David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Cohen M, et al. N Engl J Med. 2011;36:493-505. 9 12-10-2014 HIV Prevention Trials Network (HPTN) - Estudo 052 O Início precoce do TARc resultou em 96% de redução na transmissão do HIV para parceiros não infectados (P≤0.0001) - Alta significância estatística David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Cohen M, et al. N Engl J Med. 2011;36:493-505. Terapêutica Antirretroviral Estado da ARTe Fármacos ARVs 10 12-10-2014 Sumário Classes terapêuticas ARVs (mecanismo de acção e características farmacocinéticas, interacções c/ fármacos e alimentos, efeitos adversos e mecanismos de resistências/ mutações de resistência) Recomendações terapêuticas nacionais e internacionais sobre terapêutica antirretrovírica combinada (TARc) – VIH 1 e 2 Terapêutica VIH-1 Quando iniciar Esquemas de inicio Vantagens e desvantagens de diferentes esquemas terapêuticos ARVs ARVs Interrupção do ciclo de replicação do VIH (Inibem proteínas fundamentais para a replicação do vírus) http://www.brasilescola.com/upload/e/estrutura%20do%20HIV.jpg 11 12-10-2014 Classes ARVs: Local de acção 6 1 2 3 4 5 http://linkinitiative.webs.com/inhibitors%20image.gif 1 Inibidores de Fusão (IF) 4 Não Núcleósidos Inibidores da Transcriptase Reversa (NNITR) Nucleósidos Inibidores da Transcriptase Reversa (NITR) 2 Inibidores de Entrada (IE) 5 Inibidores da Protease (IP) 3 Inibidores da Integrase (II) 6 Escala temporal de desenvolvimento dos ARVs MONOTERAPIA TERAPÊUTICA DUPLA TERAPÊUTICA TRIPLA – HAART / TARc FTC/RPV/TDF DLV AZT/3TC ddC AZT ddI ’87 NVP d4T 3TC ABC/AZT/3TC TDF ABC EFV EFV/FCT/TDF EVG/FTC/TDF/cobi FTC/TDF ETV EVG ABC/3TC RPV RTG DTG FTC ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07 ’08 ’11 ’13 ‘14 NITR NNITR SQV NFV IE ATV DRV FPV IP IF LPV/r RTV IDV TPV APV T20 MRV II http://www.ema.europa.eu/ema/ VIH/Sida'08, Coordenação Nacional para a Infecção. 2008. Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito da infeção VIH/sida. Lisboa: Editorial do Ministério da Saúde, 2008. 82833/08. 12 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral N(t)ITRs Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (1) Abacavir (ABC) Didanosina (ddI) Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T) Tenofovir (TDF) Zidovudina (AZT) Primeira classe de fármacos ARVs a estar disponível para o tratamento da infecção por VIH Menos potentes que os análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNITRs) e que os inibidores da protease (IPs) Espinha dorsal (Backbone) da TARc Actividade contra VIH 1 e 2 TDF, FTC e 3TC têm actividade contra VHB Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. Shen L, Peterson S, Sedaghat A, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med. 2008;14:762-766. 25 Cox SW, Aperia K, Albert J, Wahren B. Comparison of the sensitivities of primary isolates of HIV type 2 and HIV type 1 to antiviral drugs and drug combinations. AIDS Res Hum Retroviruses. 1994;10:1725-9. Terapêutica Antirretroviral N(t)ITRs Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (2) Mecanismo de acção Interrupção do ciclo de replicação viral ao competirem com os nucleósidos fisiológicos. Actuam como substratos alternativos num mecanismo de “suspensão da cadeia de sequência” em que o N(t)ITR é incorporado no ADN víral, impedindo a transcrição reversa e inibindo assim a síntese de ARN víral Weller IV, Williams IG. ABC of AIDS. Antiretroviral drugs. BMJ. Jun 9 2001;322(7299):1410-2. Hoffmann, C. and B.S. Kamps. HIV Medicine 2007. 2007 Accessed 26/06/2010; Available from: http://www.hivmedicine.com/ Chen, L.F., J. Hoy, and S.R. Lewin, Ten years of highly active antiretroviral therapy for HIV infection. Med J Aust, 2007. 186(3): p. 146-51. 13 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral N(t)ITRs Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (3) Mecanismo de resistência Bloqueio ou diminuição da incorporação do N(t)ITR à cadeia de DNA proviral (Discrimination) - K65R, L74V, Q151M e M184V Pirofosforólise ou excisão mediada pelo ATP, associada principalmente aos análogos da timidina (AZT e d4T) e, em menor grau, aos outros N(t)ITRs (TAMs) M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F e K219Q/E Barreira genética baixa/intermédia Marcelin AG. Resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 1. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2241/ Terapêutica Antirretroviral N(t)ITRs Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (4) Farmacocinética Pró-fármacos (fosforilação para integração na cadeia de DNA proviral) Biodisponibilidade oral varia entre 25% a 93% (< TDF e ddI) Os alimentos não afectam significativamente a absorção de qualquer dos N(t)ITRs o Excepto ddI que deve ser tomado sem alimentos – < Absorção pH T1/2 no plasma mas T1/2 intracelular o T1/2 intracelular TDF > 60h Eliminação renal exigem ajustes de dose em doentes com insuficiência renal o Excepto o ABC Não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 o Interacções clinicamente significativas envolvem ddI+TDF - exposição ao ddI o Mecanismo semelhante na utilização de ddI+Ribavirina Piliero PJ. Pharmacokinetic properties of nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;37:S2-S12. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. 14 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral N(t)ITRs Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (5) Fármaco (marca comercial) Apresentação Abacavir (Ziagen®) Abacavir/Lamivudina (Kivexa®) Abacavir/Lamivudina/Zidovudina (Trizivir®) Posologia Cp 300mg 1 cp 2xdia ou 2 cp 1xdia Cp 600mg Abacavir/300mg Lamivudina 1 cp 1xdia Cp 300mg Abacavir/150mg Lamivudina/300mg Zidovudina 1 cp 2xdia Caps 400mg /Caps 250mg 1 caps 1xdia (sem alimentos) Caps 200mg 1 caps 1xdia Cp 200mg Emtricitabina/ 245mg Tenofovir 1 cp 1xdia Didanosina (Videx EC®) Emtricitabina (Emtriva®) Emtricitabina/Tenofovir (Truvada®) Estavudina (Zerit®) Lamivudina* (Epivir®) Lamivudina/Zidovudina *(Combivir®) Caps 40mg /Caps 30mg 1 caps 2xdia Cp 300mg/ Cp 150mg 1 cp 300mg 1xdia 1 cp 150mg 2xdia Cp 150mg Lamivudina/300mg Zidovudina 1 cp 2xdia Tenofovir (Viread®) Cp 245mg 1 cp 1xdia Zidovudina* (Retrovir®) Cp 300mg 1 cp 2xdia * Existe genérico comercializado em Portugal Terapêutica Antirretroviral N(t)ITRs Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (6) Reacções Adversas Toxicidade mitocondrial (acidose láctica, pancreatite, neuropatia periférica, esteatose hepática, lipodistrofia) Inibem a polimerase do ADN mitocondrial humano; Afinidade para a polimerase do ADN mitocondrial humano ddC > ddI > d4T > 3TC/FTC > AZT > ABC > TDF Supressão medula óssea – AZT Risco cardiovascular - ABC? e ddI Cefaleias – AZT, TDF Hiperpigmentação - FTC Reacção de hipersensibilidade – ABC Ocorre em 5-8% dos expostos; Associação com HLA B*5701; Taxa de mortalidade de 0,03% após reexposição Intolerância GI – AZT, ddI, TDF Insuficiência renal – TDF Osteoporose – TDF / TDF + IP/r Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet. 2008;371:1417-1426. Kirk O, et al, CROI 2010. Abstract 107LB. Cote HC, Brumme AZ, Craib KJ, et al. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002;346:811-820. 15 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral NNITRs Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (1) Introduzidos no arsenal terapêutico em 1996 Fazem parte dos fármacos preferenciais na TARc Efavirenz (EFV) Etravirina(ETR) Nevirapina (NVP) Rilpivirina (RPV) das recomendações terapêuticas Altamente potentes contra o VIH 1 O EFV parece conferir a inibição da infecciosidade viral entre os NNITRs Sem actividade sobre o VIH 2 A ETR parece ter actividade in vitro mas esta não é clinicamente significativa Shen L, Peterson S, Sedaghat A, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med. 2008;14:762-766. Rimsky LT, Azijn H, Tirry I, et al. In vitro resistance profile of TMC278, a next-generation NNRTI; evidence of a higher genetic barrier and a more robust resistance profile than first generation NNRTIs. Abstract 120. XVIII International Drug Resistance Workshop. June 9-13, 2009. Fort Myers, Florida. . Terapêutica Antirretroviral NNITRs Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (2) Mecanismo de acção Os NNITRs ligam-se à subunidade p66 da TR numa bolsa hidrofóbica distante do sítio activo da enzima. Esta ligação não competitiva, induz uma mudança conformacional na enzima que modifica o sítio activo e limita a sua actividade. Sluis-Cremer N, Temiz NA, Bahar I. Conformational changes in HIV-1 reverse transcriptase induced by nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor binding. Curr HIV Res. 2004;2:323-332. 16 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral NNITRs Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (3) Mecanismo de Resistência Mutações no domínio do gene da TR a capacidade dos NNITRs para se ligarem à enzima TR A 1ª geração de NNITRs tem uma baixa barreira genética à resistência Uma única mutação no local de ligação pode diminuir a capacidade do fármaco se ligar à TR reduzindo a sua actividade de forma significativa; K103N e Y181C A ETR tem uma barreira genética à resistência (apenas uma mutação no codão 103 ou 181 é insuficiente para causar falência clinica) Mutações diferentes podem afectar a susceptibilidade viral à ETR em graus variados. Foi atribuído um peso relativo a cada mutação de resistência associada ETR. Com uma pontuação cumulativa de 0-2, foi obtida uma taxa de resposta de 74%. Com uma pontuação de 2,5-3,5 ou 4 ou mais, as taxas de resposta foram de 52% e 38%, respectivamente O esquema de ponderação da resistência à ETR é o seguinte: 3 - Y181I, Y181V 2.5 - L100I, K101P, Y181C, M230L 1.5 - V106I, E138A, V179F, G190S 1 - V90I, A98G, K101E, K101H, V179D, V179T, G190A RPV E138K, V90I, K101E/P/T, V179I/D/L, Y181C/I/V, V189I, H221Y, F227C/L e M230L Mackie N. Resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 2. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2249/ Vingerhoets J, Peeters M, Azijn H, et al. An update of the list of NNRTI mutations associated with decreased virologic response to etravirine (ETR): multivariate analyses on the pooled DUET-1 and DUET-2 clinical trial data. International Drug Resistance Workshop; June 10-14, 2008; Sitges, Spain. Rimsky L, Eron J, Clotet B, et al. Characterization of the resistance profile of TMC278: 48-week analysis of the Phase III studies ECHO and THRIVE. In: Program and abstracts of the 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 12-15, 2010; Boston. Abstract H-1810. Terapêutica Antirretroviral NNITRs Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (4) Farmacocinética Grande variabilidade interindividual nas suas características farmacocinéticas Metabolizados pelo sistema do citocromo P450 induzindo e inibindo algumas isoenzimas específicas (CYP3A4, CYP2C9) NVP é metabolizada principalmente pela isoenzima 3A4 com algum metabolismo secundário através da 2B6 EFV é metabolizado principalmente através da 2B6 e secundariamente através da 3A4 ETR é substrato da 3A4, 2C9, 2C19 RPV é substrato da 3A4 Ligação às proteínas (98-99%), principalmente à albumina e 1 glicoproteína Excepção NVP T1/2 plasmática longa (25-55h) Não necessitam de ajuste na insuficiência renal pH Absorção da RPV Ma Q, Okusanya O, Smith P, et al. Pharmacokinetic drug interactions with reverse transcriptase inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005;1:473-485. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. 17 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral NNITRs Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (5) Fármaco (marca comercial) Apresentação Posologia Cp 600mg 1 cp 1xdia (ao deitar sem alimentos) Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir+ (Atripla®) Cp 600mg Efavirenz/200mg Emtricitabina/245mg Tenofovir 1 cp 1xdia (ao deitar sem alimentos) Emtricitabina/Rilpivirina /Tenofovir+ (Eviplera®) Cp 200mg Emtricitabina/25mg Rilpivirina/245mg Tenofovir 1 cp 1xdia (com uma refeição calórica) Etravirina (Intelence®) Cp 100mg 2 cp 2xdia (com alimentos) Nevirapina* (Viramune®) Cp 200mg 1 cp 2xdia Nevirapina (Nevirapina XR®) Cp 400mg 1 cp 1xdia Cp 25mg 1 cp 1xdia (com uma refeição calórica) Efavirenz (Stocrin®) Rilpivirina (Endurant®) * Existe genérico comercializado em Portugal + Regime comprimido único Terapêutica Antirretroviral NNITRs Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (6) Reacções Adversas Erupção cutânea NVP ; Síndroma Stevens-Johnson Hepatotoxicidade NVP - maior em mulheres com TCD4+ >250 céls/mm3 e homens com >400 céls/mm3 ETR Efeitos SNC EFV (50% doentes) Início nas primeiras 2-3 semanas Desaparecimento gradual na maioria dos casos Insónias, sonhos vividos, vertigens, confusão e alucinações RPV – Depressão, insónias, cefaleias Teratogenicidade – EFV Contra-indicado no 1ª trimestre gravidez Deficiência em Vitamina D - EFV Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. Wohl D. et al. 18th CROI 2011. Abstract O-1014 Warnke D, Barreto J, Temesgen Z. Antiretroviral drugs. J Clin Pharmacol. 2007;47:1570-1579. Kontorinis N, Dieterich D. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis. 2003;23:173-182. Rivero A, Mira J, Pineda J. Liver toxicity induced by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Antimicrob Chemother. 2007;59:342-346. 18 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IPs Inibidores da Protease - IPs (1) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Introduzidos no arsenal terapêutico em 1995 Fazem parte dos fármacos preferenciais na TARc das recomendações terapêuticas Fármacos potentes Actividade contra VIH 1 e 2 Todos os IPs, exceptuando o NFV devem ser potenciados pelo RTV Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. Terapêutica Antirretroviral IPs Inibidores da Protease - IPs (2) Mecanismo de acção A protease do VIH é a proteína responsável pela maturação das partículas virais. Os IPs funcionam como inibidores competitivos que se ligam directamente à protease do VIH evitando a subsequente clivagem dos polipeptídeos, o que impede a formação de subunidades funcionais para a formação da cápside viral e consequentemente leva à formação de partículas virais imaturas e não infecciosas Flexner C. HIV protease inhibitors. N Engl J Med. 1998;338:1281-1293. van Maarseveen N, Boucher C. Resistance to protease inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2250/ 19 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IPs Inibidores da Protease - IPs (3) Mecanismo de resistência A resistência ocorre normalmente através do desenvolvimento de uma ou mais mutações, que produzem alterações conformacionais no local da protease, diminuindo a afinidade dos IPs para a protease do VIH Resistência aos IPs de 1ª geração ocorre com o desenvolvimento de uma ou mais das seguintes mutações primárias G48V, L90M (SQV) M46I, V82A/L/F, I84V (IDV) V82A/L/F, I84V (RTV) D30N, L90M (NFV) I50L, I84V, N88S (ATV- 2ªger) I50V, I84V (FPV) São necessárias múltiplas mutações para causar resistência de alto nível aos IPs potenciados com RTV – Barreira genética alta A resistência cruzada ocorre quando aumenta o número de mutações Os IPs de 2ª geração podem reter a actividade na presença de mutações de resistência a IPs de 1ª geração LPV/r >7 mutações aos IPs de 1ª geração antes de se desenvolver alto nível de resistência DRV e TPV activos na presença de mutações de resistência ao LPV/r e a IPs de 1ª geração - > 3 mutações primárias antes de se desenvolver alto nível de resistência Kim R, Baxter JD. Protease inhibitor resistance update: where are we now?. AIDS Patient Care STDs. 2008;22:267-277. van Maarseveen N, Boucher C. Resistance to protease inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2250/ Rhee SY, Taylor J, Fessel WJ, et al. HIV-1 protease mutations and protease inhibitor cross-resistance. Antimicrob Agents Chemother. Oct 2010;54(10):4253-61 Terapêutica Antirretroviral IPs Inibidores da Protease - IPs (4) Farmacocinética Grande variabilidade inter e intraindividual nas suas características farmacocinéticas Via de metabolização pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 e 3A5 e pela glicoproteína P Ligação às proteínas (97-99%), principalmente à albumina e 1 glicoproteína Excepção IDV Fraca distribuição no SNC T1/2 plasmática curta (1,5-7h) IDV ATV Não necessitam de ajuste na insuficiência renal pH Absorção do ATV King JR, Wynn H, Brundage R, Acosta EP. Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitor therapy. Clin Pharmacokinet. 2004;43:291-310. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. 20 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IPs Inibidores da Protease - IPs (5) Fármaco (marca comercial) Apresentação Posologia Atazanavir (Reyataz®) Caps 200mg / Caps 300mg 2 caps 200mg 1xdia (com alimentos) 1 caps 300mg 1xdia + 1 cp RTV 1xdia (com alimentos) Darunavir (Prezista®) Cp 400mg / Cp 600mg 2 cp 400mg 1xdia + 1 cp RTV 1xdia (com alimentos) 2 cp 600mg 2xdia + 2 cp RTV 2xdia (com alimentos) Fosamprenavir (Telzir®) Indinavir (Crixivan®) Lopinavir/ritonavir (Kaletra®) Cp 700mg 1 cp 2xdia + 1 cp RTV 2xdia Caps 400mg 2 caps 2xdia + 1 cp RTV 2xdia Cp 200mg Lopinavir/ 50mg Ritonavir 2 cp 2xdia Nelfinavir (Viracept®) Cp 250mg 5 cp 2xdia ou 3 cp 3xdia (com alimentos) Ritonavir (Norvir®) Cp 100mg 6 cp 2xdia (com alimentos) Saquinavir (Invirase®) Cp 500mg 1 cp 2xdia + 1 cp RTV 2xdia (com alimentos) Tipranavir (Aptivus®) Caps 250mg 2 caps 2xdia + 2 cp RTV 2xdia (com alimentos) Terapêutica Antirretroviral IPs Inibidores da Protease - IPs (6) Reacções adversas SQV IDV RTV NFV LPV FPV ATV TPV DRV Gastrointestinais + + ++ + + + + + + Acumulação gordura abdominal ? ++ ? ? ? ? + ? ? Efeitos Metabólicos + ++ ++ + ++ ++ ++ + Hepatite Nefrolitíase ++ ++ Parestesias Bilirrubina ↑ ++ ++ + + + + Eritema cutâneo Cardiopatia isquémica Astenia + Frequente + ++ + + + + + + ++ Grave Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf. 2013. Accessed January 2, 2014 21 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral ITIs Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (1) Introduzido no arsenal terapêutico em 2007 Eficácia virológica não inferior ao EFV, em Dolutegravir (DTG) Elvitegravir (EVG) Raltegravir (RAL) esquema de TARc contendo FTC/TDF (RAL) Actividade contra VIH 1 e 2 (RAL) EVG deve ser potenciado ou por Cobicistate ou RTV DTG é activo contra vírus resistentes aos ITIs de 1ª geração Deeks SG, Kar S, Gubernick SI, Kirkpatrick P. Fresh from the pipeline: raltegravir. Nature Rev. 2008;7:117-118. Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infeção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral ITIs Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (2) Mecanismo de acção Durante a fase inicial da integração no ADN, a integrase liga-se às extremidades do ADN viral formando o complexo de pré-integração. Os ITIs ligam-se à integrase após a conclusão deste passo O conjunto formado pelo complexo de préintegração, pela integrase e pelos ITIs deslocam-se para o núcleo e aproximam-se do ADN celular Contudo, com os ITIs presentes, as moléculas de integrase estão comprometidas e já não conseguem ligar as extremidades reactivas do ADN viral ao ADN celular. Assim, a integração do ADN é bloqueada Em última análise, o ADN viral é afectado e a célula fica incapaz de produzir novos vírus infectantes Pommier Y, Johnson AA, Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat Rev Drug Discov. 2005;4:236-248. Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDs. 2006;20:489-501 22 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral ITIs Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (3) Mecanismo de resistência A resistência ocorre através do desenvolvimento de mutações, que produzem alterações conformacionais no local da integrase diminuindo a afinidade dos ITIs para a integrase do VIH Duas vias de resistência primária associadas a falências no tratamento com RAL A sequência mutacional mais comum (Q148H/G140S) resulta numa 100x > da susceptibilidade ao RAL A resistência ao EVG ainda não foi completamente caracterizada mas parece estar associada ao aparecimento das seguintes mutações: T66I, E92Q, Q148R, e N155H Até à data, as mutações seleccionadas pelo DTG não conferiram uma diminuição fenotípica da sensibilidade ao mesmo (L74I/M, Q95Q/L, V151V/I, E157Q/P, e R263K) A mutação Q148H/R associada a duas ou mais mutações aos ITIs diminuem a eficácia do DTG (L74I/M, E138A/D/K/T, G140A/S, Y143H/R, E157Q, G163E/K/Q/R/S, e G193E/R) Resistência cruzada entre RAL e EVG (Y143R, Q148H/K/R, e N155H) Q148K/R/H (diminuição da susceptibilidade 25x); N155H (diminuição da susceptibilidade 10x) Outras mutações secundárias (L74M/R, E92Q, T97A, E138A/K, G140S/A, V151I, G163R, H183P, Y226D/F/H, S230R, D232N) conferem resistência adicional Baixa barreira genética (RAL/EVG) Barreira genética intermédia ou alta (DTG)? Cooper D, et al. 48-Week results from BENCHMRK-1, a phase III study of raltegravir in patients failing antiretroviral therapy with triple-class resistant HIV. Program and abstracts of the 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA. February 3-6, 2008. Abstract 788. Hazuda DJ, Miller MD, Nguyen BY, Zhao J. Resistance to the HIV-integrase inhibitor raltegravir: analysis of protocol 005, a phase II study in patients with triple-class resistant HIV-1 infection. Antivir Ther. 2007;12:S10. Abstract 8 Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al; GS-US-236-0102 Study Team. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012 Jun 30;379(9835):2439-48. Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, et al; SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):735-43 Nichols G, Mills A, Grossberg R, et al. Antiviral activity of dolutegravir in subjects with failure on an integrase inhibitor-based regimen: week 24 phase 3 results from VIKING-3. 11th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection; November 11-15, 2012; Glasgow, Scotland. Oral abstract 0232 Terapêutica Antirretroviral ITIs Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (4) Farmacocinética RAL o Tem uma absorção rápida e pode ser tomado com ou sem alimentos o T1/2 plasmática (~9 h) o Ligação à proteinas - 83% o Substrato para a glicoproteína-P o Metabolizado por glucoronidação pela Uridina Glicuronil Transferase 1A1 (UGT1A1) o Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal o Baixo potencial de interacções EVG o Deve ser tomado com alimentos o Via de metabolização através do citocromo P450 (CYP) 3A4 o Necessário ajuste de dose na insuficiência renal quando associado ao Cobicistate DTG o pode ser tomado com ou sem alimentos o Via de metabolização através da UGT1A1 (maioritário) e pelo citocromo 3A4 (minoritário) o Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal Iwamoto M, Wenning LA, Petry AS, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of raltegravir after single and multiple doses in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2008;83:293-299. Kassahun K, McIntosh I, Donghui C, et al. Metabolism and disposition in humans of raltegravir (MK-0518) an anti-AIDS drug targeting the human immunodeficiency virus 1 integrase enzyme. Drug Metab Dispos. 2007;35:1657-1663. Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, et al. Pharmacokinetic evaluation of drug interactions with ritonavir-boosted HIV integrase inhibitor GS-9137 (elvitegravir) and acid-reducing agents. In: Program and abstracts of the 8th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 16-18, 2007; Budapest. Abstract 69. Cottrell ML, Hadzic T, Kashuba AD. Clinical pharmacokinetic, pharmacodynamic and drug-interaction profile of the integrase inhibitor dolutegravir. Clin Pharmacokinet. 2013 Nov;52(11):981-94 23 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral ITIs Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (5) Fármaco (marca comercial) Apresentação Raltegravir (Isentress®) Elvitegravir Elvitegravir + Cobicistate + Emtricitabina + Tenofovir Posologia Cp 400mg 1 cp 2xdia 85 e 150 mg 1 cp 1xdia 150 mg+150 mg+200 mg+245 mg 1 cp 1xdia, Terapêutica Antirretroviral ITIs Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (6) Reacções adversas Efeitos gastrointestinais (náuseas, diarreia) CPK, miopatia e rabdomiólise - RAL Aumento das transaminases – EVG e DTG Aumento da Creatinina Sérica -DTG Erupção cutânea – RAL Síndroma Stevens-Johnson Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf. 2013. Accessed January 2, 2014. Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med. 2008;359:339-354 Raffi F, et al. IAC 2012. Abstract ThLBB04 24 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IEs Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (1) Primeiro fármaco de uma nova classe terapêutica, os antagonistas dos correceptores CCR5 Maraviroc (MRV) Pertence a uma classe mais geral de antirretrovirais, os Inibidores de Entrada Até à data é o único desta classe aprovado no tratamento da infecção por VIH (2007) Só tem actividade em vírus com tropismo CCR5 Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250 Terapêutica Antirretroviral IEs Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (2) Mecanismo de acção O MRV liga-se selectivamente e reversivelmente ao correceptor humano da quimiocina CCR5, impedindo o VHI-1 com tropismo para o correceptor CCR5 de entrar nas células É activo apenas contra estirpes de VIH com tropismo CCR5. Não apresenta actividade contra estirpes virais que usam o correceptor CXCR4 ou que têm tropismo duplo/misto Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250. Raymond Yost, et al. Maraviroc: A Coreceptor CCR5 Antagonist for Management of HIV Infection. Am J Health Syst Pharm. 2009;66(8):715-726. 25 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IEs Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (3) Mecanismo de resistência A resistência aos antagonistas dos correceptores CCR5 pode dar-se por dois mecanismos distintos - Desenvolvimento de mutações que originam alterações no envelope do vírus, permitindo a ligação ao co-receptor não obstante a presença do antagonista - Mudança de tropismo Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250. Hughes A, Barer T, Nelson M. New treatment options for HIV salvage patients: an overview of second generation PIs, NNRTIs, integrase inhibitors and CCR5 antagonists. J Infect. 2008;57:1-10. Terapêutica Antirretroviral IEs Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (4) Farmacocinética Ligação às proteínas - 75%, principalmente à albumina e 1 glicoproteína T1/2 plasmática (14-18 h) Metabolizado pelo CYP3A4 Substrato para a glicoproteína-P É necessário ajuste de dose quando é administrado em combinação com inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 É necessário ajuste de dose na insuficiência renal Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014 26 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IEs Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (5) Fármaco (marca comercial) Apresentação Maraviroc (Celsentri®) Posologia Cp 300mg 1 cp 2xdia Dickinson L. Pharmacokinetics and drug–drug interactions of antiretrovirals: An update. Antiviral Research. Volume 85, Issue 1, January 2010, Pages 176–189 Terapêutica Antirretroviral IEs Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (6) Reacções adversas Hepatotoxicidade – pode ser precedida por uma reacção alérgica sistémica (erupção cutânea, eosinofilia) Tonturas/ Hipotensão ortostática Risco aumentado de eventos CV (eventos isquémicos, IAM) Infecções do tracto respiratório superior Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Avaiable at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf. 2013. Accessed January 2, 2014 Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250. 27 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IFs Inibidoses da Fusão - IFs (1) Enfurvirtida (T20) Primeira classe de antirretrovirais a actuar a nível extracelular pelo que o seu mecanismo de acção único proporciona opções adicionais para os doentes que são altamente resistentes ao tratamento Injectável (SC) Polipéptido (36 aa) €€€ Terapêutica Antirretroviral IFs Inibidoses da Fusão - IFs (2) Mecanismo de acção Actua a nível extracelular de modo a evitar a fusão do VIH com as células CD4 ou outro alvo. O T20 liga-se ao domínio transmembranar da gp41 impedindo assim a sua alteração conformacional, a qual é necessária para completar o processo de fusão Mecanismo de resistência Resistência ao T20 encontra-se bem descrita e decorre de substituições de aminoácidos nas regiões 36-45 do domínio HR1 da gp41 com perda significativa da actividade do T20 A resistência cruzada com outros agentes antirretrovirais não foi demonstrada até à data Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PS. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Cell. 1997;89:263-273. Weissenhorn W, Dessen A, Harrison SC, Skehel JJ, Wiley DC. Atomic structure of the ectodomain from HIV-1 gp41. Nature. 1997;387:426-430. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med. 2003;348:2186-2195. Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med. 2003;348:2175-2185 28 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral IFs Inibidoses da Fusão - IFs (3) Farmacocinética Ligação à proteínas (92%) T1/2 plasmática (3,8 h) Não é um inibidor das enzimas do CYP450 Catabolizada nos aminoácidos que a compõem, com subsequente reciclagem dos aminoácidos no organismo Não necessita de ajuste à função renal Fármaco (marca comercial) Enfuvirtida (Fuzeon®) Apresentação Posologia Sol inj 90mg 1 inj SC 2xdia Patel I, Zhang X, Nieforth K, Salgo M, Buss N. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interaction potential of enfuvirtide. Clin Pharmacokinet. 2005;44:175-186.. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014 Terapêutica Antirretroviral IFs Inibidoses da Fusão - IFs (6) Reacções adversas Reacções no local de injecção Reacções de hipersensibilidade Aumento da incidência de pneumonia bacteriana Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med. 2003;348:2186-2195 Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med. 2003;348:2175-2185.. 29 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Interacções www.HIV-druginteractions.org Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas 30 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Quando iniciar (1) A TARc está recomendada a todos os doentes com infecção crónica por VIH-1 com uma contagem de linfócitos T CD4+ <350 células/μl (AI) Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infeção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 31 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Quando iniciar (2) Categoria Infecção crónica assintomática por VIH-1 Infecção sintomática (eventos B ou C da classificação de CDC, 2003), incluindo tuberculose Grávidas Casais heterossexuais serodiscordantes para VIH-1 com alto risco de transmissão sexual Homens que praticam sexo com homens serodiscordantes para VIH-1 e outras vias de transmissão sexual Outras situações associadas à infecção por VIH-1 que não os eventos B ou C de CDC Nefropatia associada a VIH-1 Distúrbios neurocognitivos associados a VIH-1 Linfoma de Hodgkin Tumores associados a Vírus de Papiloma Humano (VPH) Outros Tumores não associados a VIH necessitando de radio e/ou quimioterapia Doenças autoimunes não esclarecidas Risco elevado de doença cardiovascular (risco estimado >20% aos 10 anos) ou história de doença cardiovascular Hepatites víricas crónicas Infecção crónica por VHB Necessitando de tratamento anti-VHB Não necessitando de tratamento anti-VHB Infecção crónica por VHC Necessitando de tratamento anti-VHC Em que o tratamento anti-VHC não é possível ou está contra-indicado Contagem de linfócitos T CD4+ 350-500 > 500 C (BII) R (AI) R (AI) R (AI) R (AIII) D (CIII) R (AI) R (AI) R (AI) R (AIII) R (AII) R (AII) R (CIII) R (CII) C (CIII) C (CIII) C (BII) R (AII) R (AII) R (CIII) R (CII) C (CIII) C (CIII) C (BII) R (BII) C/R1 (BII) R (BII) D (BII) R2 (BII) R (BII) D3(BII) C (BII) R: recomendar a prescrição da TARc. C: considerar a prescrição da TARc. Para os doentes nestas circunstâncias, alguns especialistas iniciariam a TARc, enquanto outros diferi-la-iam. D: Diferir a prescrição de TARc. 1 Início da TARc recomendado para doentes AgHBe positivo. 2 Início da TARc recomendado para optimizar o efeito do tratamento anti-VHC. 3 O tratamento anti-VHC deve ser priorizado na tentativa de erradicação de VHC e a TARc diferida. Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infeção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Quando iniciar (3) A decisão de se iniciar a TARc é individualizada e sustentada através dos seguintes elementos: • • • • • Manifestações clínicas; Número de linfócitos T CD4+; Valor da carga vírica plasmática; Presença de co-morbilidades (AII); Nível de preparação do doente. Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH- 2 2012, Coordenação Nacional para a infeção VIH-Sida 2012 Abordagem terapêutica inicial da infeção por vírus de imunodeficiência humana de tipo 1 (VIH-1), em adultos e adolescentes. Norma DGS nº027/2012 de 27/21/2012 32 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (1) A selecção de um correcto regime TARc deve ser individualizada e ter em atenção factores como: co-morbilidades existentes como sejam: tuberculose, doença hepática, doença psiquiátrica, doença cardiovascular, co-infecção pelo VHB e/ou VHC, doença renal ou síndrome metabólica adesão toxicodependência gravidez ou possível gravidez efeitos adversos dos ARVs interacções com outros fármacos conveniência (número de comprimidos, frequência de tomas, necessidade de tomas juntamente com ingestão de comida e/ou líquidos) resultados de testes de resistência género e células T CD4+ (se considerarmos a NVP) rastreio do HLA-B*5701 (se considerarmos o ABC) rastreio do tropismo (se considerarmos o MRV) Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infeção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014 European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf. 2013. Accessed January 2, 2014. Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Quando iniciar (3) As indicações para a prescrição inicial da TARc são efetuadas de acordo com: • • • • • • • Eficácia; Tolerância; Comodidade posológica; Efeitos adversos; Interações medicamentosas; Adesão ao regime terapêutico; Custo do fármaco. Abordagem terapêutica inicial da infeção por vírus de imunodeficiência humana de tipo 1 (VIH-1), em adultos e adolescentes. Norma DGS nº027/2012 de 27/21/2012 33 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (2) Regimes preferenciais Indicam uma recomendação forte que deve ser seguida pelos clínicos e pelos doentes, a não ser que haja uma justificação objectiva para optar por regimes alternativos Sempre que possível, a combinação inicial de ARV deve incluir um NNITR Os IPs potenciados (IP/r) estão recomendados para os doentes intolerantes, com contraindicações para a prescrição de EFV e de NVP ou naqueles em que, pela complexidade da situação clínica, a opção terapêutica mais adequada não esteja contemplada nos esquemas preferenciais Os regimes de TARc recomendados resultam da associação de um ARV da coluna A com uma das coformulações da coluna B A NNITR B N(t)ITR EFV TDF/FTC ou ABC/3TC NVP IP/r ATV/r DRV/r ITI RAL Observações TDF/FTC coformulado em comprimido único ABC/3TC coformulado em comprimido único EFV/TDF/FTC coformulado em comprimido único ATV/r: 300/100 mg 1xdia TDF/FTC ou ABC/3TC DRV/r: 800/100 mg 1xdia TDF/FTC TDF/FTC Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (3) Atendendo à baixa barreira genética, não é recomendada a prescrição de NNITR, em qualquer fase do tratamento, quando exista dúvida sustentada sobre a possibilidade de baixa adesão à terapêutica, por risco de indução de mutações de resistência Recomendações de prescrição - NNITRs EFV Na ausência de mutações que conferem resistência a NNITRs Em mulheres que não perspectivam engravidar ou estejam no 1º trimestre da gravidez Em doentes nos quais são excluídos distúrbios neuropsiquiátricos Após exclusão das infecções por VIH-2 e por VIH-1 do subtipo O NVP Na ausência de mutações que conferem resistência a NNITRs Quando EFV está contraindicado ou não é adequado, de acordo com a situação clinico-epidemiológica Em mulheres com contagem inicial de linfócitos T CD4+ <250/mm3 Em homens com contagem inicial de linfócitos T CD4+ <400/mm3 Após exclusão de insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pug B ou C). Após exclusão das infecções por VIH-2 e por VIH-1 do subtipo O Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 34 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (4) Na ausência de um ensaio comparativo ATV/r vs DRV/r, a informação disponível permite presumir que a escolha de qualquer dos dois IPs, para a prescrição da combinação inicial de ARVs, é igualmente válida Recomendações de prescrição – IPs potenciados ATV Em doentes intolerantes ou com contraindicações para o tratamento com EFV, NVP ou DRV/r Em doentes sem contraindicações para ATV/r, entre as quais interacções medicamentosas (IBP), história de litíase renal DRV Em doentes com intolerância ou contraindicações para o tratamento com EFV, NVP e ATV/r Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (5) Atendendo à baixa barreira genética, não é recomendada a prescrição de ITI, em qualquer fase do tratamento, quando exista dúvida sustentada sobre a possibilidade de baixa adesão ao esquema terapêutico, por risco de indução de mutações de resistência Recomendações de prescrição – ITI RAL Em doentes com risco de interacções medicamentosas complexas (ex: tratamento simultâneo de coinfecção VIH/VHC, terapêutica imunossupressora em doentes transplantados) Em doentes com padrões de resistência genotípica múltipla aos antirretrovíricos anteriores, ou naqueles em que, pela complexidade da situação clínica, a opção terapêutica mais adequada implica a inclusão deste fármaco no regime de tratamento Em grávidas infectadas por VIH-1 e/ou VIH-2 que se apresentam tardiamente e nas quais seja necessário uma rápida redução da carga vírica plasmática, para diminuir o risco de transmissão mãe-filho de VIH, após ponderada a relação risco-benefício em conjunto com a grávida Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 35 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (6) STARTMRK: RAL vs EFV - naives 240 semanas Supressão viral foi significativamente superior no braço do RAL vs EFV Células CD4+/mm3 superior no braço do RAL vs EFV O seguimento aos 4 e 5 anos sugere que a combinação RAL+ FTC/TDF foi superior à combinação EFV + FTC/TDF a nível de eficácia virológica e imunológica Durante os 5 anos de seguimento o RAL revelou-se um fármaco seguro com poucos efeitos adversos graves A combinação RAL + TDF/FTC confirmou ser uma opção potente, duradoura e bem tolerada para o inicio da terapêutica, em doentes naive, independentemente da carga viral e CD4+ Rockstroh J, et al XIX International AIDS Conference; July 22-27, 2012; Washington, DC. Poster LBPE19. Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (7) Recomendações de prescrição – N(t)ITRs TDF/FTC Em doentes com infecção por VIH-1 e/ou por VIH-2, independentemente do valor da carga vírica basal Deve ser prescrito com precaução em doentes com insuficiência renal (BII) ABC/3TC Em doentes infectados por VIH-1 e/ou VIH-2, com HLA B*5701 negativo ( risco de reacções de hipersensibilidade associadas a ABC) Em doentes com valores de carga vírica plasmática <105cópias ARN VIH-1/mL Deve ser prescrito com precaução em doentes assintomáticos com risco estimado de doença cardiovascular >20% aos 10 anos O único NNITR avaliado, em ensaios clínicos, para combinação com ABC/3TC é o EFV, pelo que, por insuficiência de dados, a combinação com NVP não está indicada, por rotina Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 36 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (8) Recomendações de prescrição – Regime comprimido único EFV/TDF/FTC Em doentes com infecção por VIH-1 (após exclusão de infecção por VIH-1 grupo O), com ARN VIH1 <50 cópias/mL há mais de três meses no seu actual regime de TARc Não licenciado na Europa para tratamento inicial de doentes infectados por VIH. Porém, em alguns países, a experiência acumulada de prescrição inicial desta combinação de dose fixa, em doentes com carga vírica não previamente suprimida, tem sustentado a prescrição desta associação nestas circunstâncias. Devem ser mantidas as precauções referidas para cada um dos fármacos que compõem esta combinação de dose fixa Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (9) Regimes alternativos Indicam uma recomendação condicional e implica uma opção aceitável de tratamento para alguns doentes Os regimes de TARc recomendados resultam da associação de um ARV da coluna A com uma das coformulações da coluna B A B Observações NNITR N(t)ITR AZT/3TC coformulado em comprimido único RPV# TDF/FTC TDF/FTC coformulado em comprimido único IP/r ABC/3TC coformulado em comprimido único LPV/r RPV/TDF/FTC coformulado em comprimido único* SQV/r FPV/r Antagonista de CCR5 TDF/FTC ou ABC/3TC ou AZT/3TC MRV LPV/r: 400/100 mg 2xdia ou 800/200 mg 1xdia FPV/r: 700/100 mg 2xdia ou 1400/200 mg 1xdia SQV/r: 1000/100 mg 2xdia ou 2000/100 mg 1xdia MRV apenas em doentes com VIH com tropismo CCR5. *Aprovada coformulação RPV/TDF/FTC a 22-11-2012 # Aprovado a 6-12-2012 Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 37 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (10) Recomendações de prescrição - NNITRs RPV Em doentes com infecção por VIH-1, com carga vírica inicial <105 cópias ARN-VIH-1/mL, em alternativa aos NNITR disponíveis Em doentes que não estejam em tratamento com IBP Em doentes não infectados por VIH-2, contra o qual este fármaco não é eficaz A todos os doentes que iniciam TARc contendo RPV deve ser recomendado tomar este fármaco após uma refeição calórica, para optimizar a absorção A possibilidade de prescrição em regime de comprimido único contendo a associação RPV/TDF/FTC é uma das vantagens potenciais deste fármaco Recomendações de prescrição – Antagonistas do CCR5 MRV Excepcionalmente em doentes nos quais não é possível prescrever um regime terapêutico com os fármacos preferenciais ou alternativos anteriores Não licenciado na Europa para tratamento inicial de doentes infectados por VIH Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (11) ECHO, THRIVE: RPV vs EFV – naives semana 96 100 84% 78% Doentes com ARN VIH-1 < 50 (%) 80 82% 78% 60 40 RPV 25 mg QD (n = 686) EFV 600 mg QD (n = 682) 20 0 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semana RPV + TDF/FTC não inferior ao EFV + TDF/FTC Cohen C, et al. IAS 2011. Abstract TULBPE032. Cohen C, et al. Lancet. 2011; 378: 229-237. Molina J-M, et al. Lancet. 2011;378:238-246 38 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (13) ECHO, THRIVE: RPV vs EFV – naives semana 96 100 Rilpivirina Efavirenz ARN VIH-1 < 50 cópias/mL (%) 84 80 100 81 80 75 80 70 69 60 60 40 40 20 85 79 79 194 175 313 307 144 164 50 - < 200 200 - < 350 ≥ 350 71 75 56 20 n = 368 329 n = 318 353 0 ≤ 100K > 100K ARN VIH-1 basal (cópias/mL) n = 34 36 0 < 50 CD4+ basal (células/mm3) Cohen CJ, et al. AIDS. 2013;27:939-950 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (14) Em doentes infectados por VIH-1 nos quais não é possível a prescrição dos regimes preferenciais contendo IP Recomendações de prescrição – IPs potenciados LPV/r Em comparação com FPV/r e SQV/r, é o único IP coformulado com RTV, sem interferência com os alimentos, com posologia cómoda, podendo ser administrado duas vezes ou uma vez por dia FPV/r De acordo com o estudo KLEAN, não se verificou diferenças estatisticamente significativas entre FPV/r e LPV/r, quer em relação à tolerância (náuseas, vómitos e diarreia), quer em relação à dislipidemia SQV/r A utilização deste fármaco está associada com o prolongamento do intervalo PR e QT no ECG, em indivíduos saudáveis SQV/r está contraindicado em doentes com intervalo QT >450ms, em doentes com hipocaliemia e hipomagnesiemia refratárias, em doentes em tratamento com outros fármacos que prolongam o intervalo QT e em doentes em risco de ou com Bloqueio aurículo-ventricular completo sem pacemaker implantado Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 39 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Recomendações terapêuticas VIH-1– Que esquemas prescrever (15) Recomendações de prescrição – N(t)ITRs AZT/3TC Em doentes infectados por VIH-1 nos quais não é possível prescrever um regime terapêutico com os fármacos preferenciais Sendo uma combinação aceitável mas não satisfatória, é necessária informação adicional para sustentar a associação com alguns dos novos fármacos, nomeadamente RPV (CIII) Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Vantagens e desvantagens das diferentes TARc baseadas em NNITRs, IPs, ITIs Esquema Possíveis vantagens Possíveis desvantagens - Eficácia imunológica e virológica está bem documentada NNITRs - Evita efeitos adversos dos IPs - Baixa barreira genética -Mais fáceis de tomar e com melhor adesão do que os IPs (< número comprimidos) - Resistência cruzada entre os NNITRs - T1/2 longo - Eficácia imunológica e virológica está bem documentada IPs ITIs - Barreira genética alta -Alguns esquemas são de difícil adesão (> número comprimidos) - Os efeitos adversos incluem lipodistrofia, hiperlipidémia e resistência à insulina, entre outros - Evita efeitos adversos dos NNITRs - Substratos e inibidores do citocromo CYP3A4 - Resposta virológica não inferior aos NNITRs - Pouca experiência em doentes naive - Menos efeitos adversos e alterações metabólicas que os NNITRs - Baixa barreira genética - Menos interacções farmacológicas que os esquemas baseados em IPs ou NNITRs Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 40 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Esquemas de TARc e combinações de fármacos não recomendadas (1) Esquemas de TARc não recomendados Monoterapia com um N(t)ITR Não demonstrou actividade antivíral sustentada e potente Monoterapia com um IP potenciado Esquemas terapêuticos usando apenas um IP potenciado com RTV, como o LPV, o ATV ou o DRV encontram-se em investigação e não devem ser usados fora do contexto de um ensaio clínico controlado 2 N(t)ITRs Não demonstrou actividade antivíral sustentada e potente quando comparado com esquema de três fármacos 3 N(t)ITRs Exceptuando a combinação ABC+3TC+AZT, não devem ser usados uma vez que, apresentam actividade virológica fraca ou não existem dados que suportem a sua utilização Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. Terapêutica Antirretroviral Esquemas de TARc e combinações de fármacos não recomendadas (2) Combinações de fármacos não recomendadas ATV + IDV Podem ser responsáveis por hiperbilirrubinémia e icterícia, podendo o uso concomitante agravar os efeitos adversos SQV, DRV e TPV sem potenciação Não devem ser usado sem a potenciação do RTV (potência virológica apenas demonstrada quando usados com o RTV ) ddI + d4T Pode resultar num aumento dos efeitos adversos, em especial, pancreatite, neuropatia periférica e acidose láctica 3TC + FTC Estrutura homóloga e perfil de resistência idêntico. Pode ocorrer a inibição da fosforilação intracelular por uso concomitante AZT + d4T São os dois análogos da timidina exibindo antagonismo in vitro e in vivo 2 NNITRs Aumento dos efeitos adversos quando comparada com o uso de apenas um NNITR ETR com um IP não potenciado pelo RTV, ou com ATV/r, FPV/r ou TPV/r A ETR pode induzir o metabolismo de IPs não potenciados bem como alterar as [ ]s do ATV/r e do FPV/r. Já o TPV/r induz o metabolismo da ETR TDF + ddI Baixa eficácia virológica Rápida selecção de mutações de resistência Risco de não resposta imunológica / Declínio da contagem de células CD4+ mesmo com CV suprimida Interacção farmacológica significativa podendo o uso concomitante agravar os efeitos adversos do ddI Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. 41 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Estado da ARTe 2ª Parte Sumário Recomendações terapêuticas nacionais e internacionais sobre terapêutica antirretrovírica combinada (TARc) – VIH 1 e 2 o Terapêutica VIH-2 o Insucesso terapêutico o Simplificação terapêutica / Alteração da TARc por intolerância ou interacções o TARc na coinfecção por VHB e VHC o TARc e tuberculose Novos fármacos 42 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas – VIH 2 Ausência de resultados de ensaios clínicos controlados que permitem definir o momento óptimo para o início da TARc, ou as combinações de ARVs mais adequadas para a prescrição inicial ou subsequente do tratamento de doentes com infecção por VIH-2 É biologicamente plausível admitir que os objectivos da TARc, neste doentes, sejam os mesmos que os considerados para a infecção por VIH-1 Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 43 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas – VIH 2 Que esquemas prescrever (1) As opções terapêuticas recomendadas baseiam-se na melhor evidência científica disponível, recolhida a partir do conhecimento estrutural, molecular e fenotípico de VIH-2, e de estudos de pequenas coortes, estudos de observação e opiniões de peritos O uso de regimes terapêuticos contendo NNITR e Enfuvirtida são ineficazes, pelo que estão contraindicados no tratamento de doentes com infecção por VIH-2 Embora tenha sido demonstrada, in vitro, actividade de MRV contra alguns isolados de VIH-2, a informação sobre a sua efectividade in vivo é insuficiente para sustentar qualquer recomendação Os regimes de TARc recomendados resultam da associação de um ARV da coluna A com uma das coformulações da coluna B A B IP/r N(t)ITR LPV/r Observações TDF/FTC ou ABC/3TC ou AZT/3TC AZT/3TC coformulado em comprimido único ITI N(t)ITR ABC/3TC coformulado em comprimido único RAL TDF/FTC ou ABC/3TC SQV/r DRV/r TDF/FTC coformulado em comprimido único Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas – VIH 2 Que esquemas prescrever (2) Recomendações de prescrição – IPs potenciados LPV/r Em doentes infectados por VIH-2, regimes contendo LPV/r revelaram resposta virológica e imunológica satisfatórias, de acordo com um estudo europeu Em grávidas infectadas por VIH-2 é o IP de eleição, se bem tolerado e na ausência de contraindicações SQV/r Em doentes infectados por VIH-2, que revelam intolerância ou contraindicação ao LPV/r, ou após insucesso terapêutico com combinações contendo LPV/r Em grávidas infectadas por VIH-2 é o IP alternativo em caso de intolerância ou de contraindicação a LPV/r DRV/r Em doentes com intolerância ou contraindicações para o tratamento com LPV/r e SQV/r Em grávidas infectadas por VIH-2 intolerantes a LPV/r ou SQV/r, após ponderada a relação risco-benefício em conjunto com a grávida Em relação aos restantes IP, salienta-se que, in vitro, alguns isolados de VIH-2 revelaram-se resistentes a FPV, parcialmente resistentes a TPV e IDV e com actividade incerta a ATV, pelo que estes IPs não devem ser prescritos no tratamento da infecção por VIH-2 Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 44 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas – VIH 2 Que esquemas prescrever (3) Recomendações de prescrição – ITI RAL Resultados de estudos de caso com número reduzido de doentes sugerem que este fármaco é efectivo na inibição da replicação de VIH-2 in vivo Não há, neste momento dados disponíveis acerca das combinações terapêuticas mais eficazes que incluam este fármaco, pelo que a sua prescrição deve ser efectuada em protocolos de investigação clínica Recomendações de prescrição – N(t)ITRs De acordo com a informação disponível, o VIH-2 é susceptível a todos os NITR devendo, no entanto, ser evitados a ddI e a d4T, pela sua toxicidade e rapidez de selecção de mutantes multirresistentes Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas 45 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Insucesso Terapêutico (1) Falência virológica (FV) TARc há pelo menos 6 meses, a Cvírica > a 50 cópias/mL em 2 determinações separadas num mínimo de 15 dias VIH-2, valor confirmado de carga vírica> 50 cópias é sinal de FV O conceito de baixa carga vírica persistente é definido como carga vírica entre 50-500 cópias/mL, observado constantemente ao longo de um período de tempo prolongado. IP/r do que com um NNITR Carga vírica >50 e <500 cópias/mL > 500 cópias/mL Atitude a adoptar Avaliar e reforçar a necessidade de adesão à terapêutica Repetir a carga vírica 1 a 2 meses depois; ter presente que, nos regimes de baixa barreira genética terceiro fármaco NNITR ou ITI - a possibilidade de selecção rápida de mutações de resistência é real e superior à dos regimes que incluam um IP/r, pelo que se deve ter uma acção mais precoce Avaliar possíveis interações farmacológicas e alterações da absorção dos fármacos. Ponderar TDM Aumentar PK de um IP/r (se aplicável) Ponderar a mudança terapêutica, sempre que possível sob orientação de teste de resistência aos antirretrovíricos Efetuar, idealmente ainda sob terapêutica ou, no máximo, nas primeiras quatro semanas após a sua suspensão, teste de resistência aos antirretrovíricos Modificar o regime terapêutico assim que possível Se não se detectarem mutações de resistência: avaliar a adesão, ponderar TDM Se forem detectadas mutações de resistência: mudar para um regime eficaz, baseado no resultado do teste actual, de testes anteriores e na história terapêutica; é aconselhada discussão multidisciplinar destas situações Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Insucesso Terapêutico (2) Obter a supressão máxima da replicação vírica/ preservar a função imunológica e prevenir a progressão da deterioração clínica Usar pelo menos 2/3 fármacos activos, com base na história terapêutica, testes de resistência e/ou novos mecanismos de acção de novas classes terapêuticas (Antagonistas dos correceptores CCR5, ITIs e IFs) Evitar alterar esquema terapêutico se apenas disponível 1 fármaco activo, excepto em doentes com CD4+ muito baixos (< 100 CD4+/mm3) ou risco iminente de progressão clínica Seleccionar, sempre que possível, um IP/r activo e evitar a utilização num mesmo regime de dois IPs Evitar utilizar NNITR em doentes com experiência prévia a esta classe de fármacos; a excepção é a ETR, potencialmente activa, dependendo do perfil de resistência Considerar integrar o doente num Ensaio Clínico. A interrupção do tratamento ARV num doente com história de insucessos a vários esquemas ARVs, exceptuado o contexto investigacional, não é recomendada (elevado risco de deterioração imunológica/progressão) Ponderar o uso de ARVs já sem eficácia, mas que permitam manter mutações que diminuam a fitness viral ou impeçam o aparecimento de novas mutações (3TC/FTC –M184V e uso combinado de AZT e TDF – impede o aparecimento da K65R ) Se existirem múltiplas opções, o critério de escolha deve incluir a simplicidade do regime, avaliação dos riscos de toxicidade, avaliação de comorbilidades, interacções farmacológicas e preservação de opções terapêuticas futuras Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014. Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 46 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Mudança da TARc em doentes com carga vírica suprimida (ARN-VIH 1<50 cópias/ml) (1) Simplificação TARc Doentes com estabilidade clínica, imunológica e virológica (ARN VIH-1 <50 cópias/mL) há pelo menos 6 meses e adesão >90% à TARc Maior comodidade (menor número de comprimidos; menor número de doses) Melhor qualidade de vida Menor toxicidade Menor número de efeitos adversos no médio e longo prazo, decorrentes dos vários elementos terapêuticos Redução do número de comprimidos e/ou do número de doses EFV/FTC/TDF e FTC/RPV/TDF NVP 400mg XR Redução das classes terapêuticas: Biterapia - IP + 1 N(t)ITR ou IP+ITI - eficácia sobreponível à TARc tripla (ATLAS; SALT; HARNESSE; NEAT; PROGRESS) Monoterapia - poderá ser ponderado em circunstâncias particulares, com base em vários estudos com duração superior a 3 anos (MONET, MONOI e KALMO), indicando haver segurança na sua aplicação com IP potenciados com RTV (DRV e LPV), bem como eficácia sobreponível à TARc tripla Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 47 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas Mudança da TARc em doentes com carga vírica suprimida (ARN-VIH 1<50 cópias/ml) (2) Intolerância a qualquer elemento da TARc ou para evitar interacções medicamentosas Substituição de classes terapêuticas IP ITI Se os 2 N(t)ITRs que compõem a combinação se mantiverem activos Minorar efeitos metabólicos (intolerância) ou evitar interacções medicamentosas IP NNITR Alterar o perfil de tolerabilidade NVP (melhor perfil metabólico, menor numero de comprimidos - NVP XR) RPV (melhor perfil lipídico, menor numero de comprimidos – RCU) EFV (menor numero de comprimidos – RCU) IF ITI ou Antagonista CCR5 Alterar o perfil de tolerabilidade Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas 48 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas TARc em doentes com co-infecção por VHB VHB sem indicação para tratamento Se ≤500 CD4+/mm3 Iniciar TARc com TDF + FTC ou 3TC + 3º fármaco (IP, NNITR, ITI) Se >500 CD4+/mm3 Diferir início de TARc VHB com indicação para tratamento Se ≤500 CD4+/mm3 Iniciar TARc com TDF + FTC ou 3TC + 3º fármaco (IP, NNITR, ITI) Se >500 CD4+/mm3 Iniciar TARc com TDF + FTC ou 3TC + 3º fármaco (IP, NNITR, ITI) Tratar VHB com PegIFN (se VHB de genótipo A, ALT elevada e ADN-VHB <10000UI/mL) Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas 49 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas TARc em doentes com co-infecção por VHC (1) CD4+/mm3 VIH VHC + ≤ 500 Iniciar TARc 3 CD4 /mm < 200 Não tratar VHC CD4+/mm3 > 200 Tratar VHC Sem critérios para iniciar TARc Tratar VHC Com critérios para iniciar TARc Tratar VIH e VHC > 500 TARc Idêntica à dos doentes monoinfectados com VIH Contraindicado o uso de ddI e é de evitar usar AZT e d4T Atenção à toxicidade de alguns fármacos (hepatotoxicidade, efeitos sobre o SNC) e interacções farmacológicas (AAD) Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas TARc em doentes com co-infecção por VHC (2) Antirretrovirais e Bocepravir/ Telaprevir Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 50 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas TARc em doentes com co-infecção por VHC (3) http://www.hep-druginteractions.org/ Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas 51 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas TARc em doentes com Tuberculose (1) Quando iniciar a TARc CD4+/mm3 Indicação < 50 Iniciar TARc nas duas semanas após o início do tratamento da TB ≥ 50 com doença grave* Iniciar TARc até quatro semanas após o início do tratamento da TB ≥ 50 sem doença grave* Iniciar TARc até 8-12 semanas após o início do tratamento da TB * O critério doença grave é definido pela avaliação clínica e inclui: baixo índice de Karnofsky, anemia, hipoproteinémia, insuficiência de órgão, TB disseminada, TBMR ou TBXDR. O início da TARc na presença de uma coinfeção VIH/TB depende da contagem de linfócitos T CD4+ e da gravidade da doença e é sempre após o início do tratamento da TB. Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt Terapêutica Antirretroviral Recomendações Terapêuticas TARc em doentes com Tuberculose (2) Esquema preferencial Esquemas alternativos TARc IP/r + ABC/3TC ou TDF/FTC Anti-TB H+Rifabutina+Z+E o Ajustar a posologia da Rifabutina o Monitorizar cuidadosamente os 2 tratamentos o Considerar o recurso à TDM TARc RAL + ABC/3TC ou TDF/FTC Anti-TB HRZE ou H+Rifabutina+Z+E o Ajustar a posologia do RAL se se usar Rifampicina Recomendações Portuguesas para o tratamento da infecção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infecção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt 52 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Terapêutica Antirretroviral Novos Fármacos (1) Elvitegravir/Cobicistat/TDF/FTC vs EFV/TDF/FTC - naives Naives semana 48 Maior aumento T CD4+ com EVG/COBI/TDF/FTC vs EFV/TDF/FTC - 239 vs 206 células/mm3 (P = .009) EVG/COBI/TDF/FTC não inferior ao EFV/TDF/FTC Naives semana 48 a 144 Taxa de resposta virológica nas semanas 48, 96 e 144, foi comparável entre os braços. Na verdade, o critério de não inferioridade foi cumprido em todos os três pontos no tempo Reacções adversas incidência de náuseas com o braço de EVG/COBI/TDF/FTC (P < 0,001) incidência de distúrbios de sono, tonturas e erupção cutânea no braço do EFV/TDF/FTC (P < 0,001) 1.4% dos doentes descontinuaram EVG/COBI/TDF/FTC devido a problemas renais vs nenhum no braço do EFV/TDF/FTC aumento no colesterol total, LDL, e HDL no braço do EFV/TDF/FTC vs EVG/COBI/TDF/FTC (P ≤ 0,001) Maior incidência no médio da creatinémia no braço do EVG/COBI/TDF/FTC - 0,14 vs 0,01 mg/dL (P < 0,001) Sax P, et al. CROI 2012. Abstract 101; Sax PE, et al. Lancet. 2012;379:2439-2448. Zolopa A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63:96-100. Wohl D, et al. ICAAC 2013. Abstract H-672a. .. 53 12-10-2014 Terapêutica Antirretroviral Novos Fármacos (2) Elvitegravir/Cobicistat/TDF/FTC vs ATV/r + TDF/FTC - naives Naives semana 48 Aumento similar T CD4+ EVG/COBI/TDF/FTC não inferior ao ATV/r +TDF/FTC Naives semana 48 a 144 • Os resultados foram muito semelhantes. Mais uma vez, os índices de eficácia foram bastante comparáveis entre os dois braços, com elvitegravir/cobicistat/TDF/emtricitabina demonstrando não inferioridade em todos os momentos Reacções adversas Taxas similares de RAs grau ¾ nos dois braços: 13% no EVG/COBI/TDF/FTC e 14% no ATV/r + TDF/FTC Hiperbilirrubinémia grau ¾ mais comum no braço ATV/r + TDF/FTC incidência no aumento médio da creatinémia no braço do EVG/COBI/TDF/FTC - 0,12 vs 0,08 mg/dL (P < 0,001) DeJesus E, et al. CROI 2012. Abstract 627. Terapêutica Antirretroviral Novos Fármacos (3) SPRING-2: Dolutegravir QD vs Raltegravir BID - naives semana 48 Naives semana 48 DTG não inferior ao RAL Menor taxa de FV com DTG vs RAL (5% vs 7%) Reacções adversas DTG tem um perfil de segurança favorável quando comparado com o RAL Poucas descontinuações devido a RAs graves (2% em cada braço) Maior aumento da creatinémia com DTG vs RAL (0,139 vs 0,053 mg/dL) SINGLE: Dolutegravir/ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC - naives semana 48 DTG não inferior e mesmo superior ao EFV à sem 48 Raffi F, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB04. Walmsley S, et al. ICAAC 2012. Abstract H-556b. 54 12-10-2014 Terapêutica de Suporte 3ª Parte Terapêutica de Suporte • Prevenção de infecções oportunistas – profilaxia primária e secundária • Prevenção e controlo de efeitos adversos dos ARV: o Efeitos GI (diarreia, náuseas e vómitos) o SNC (depressão, cefaleias ....) o Dislipidémias o Eventos cardiovasculares o baixa densidade mineral óssea o ........ Antidiarreicos, antieméticos Antidepressivos Estatinas antidiabéticos orais e antihipertensores determinar os níveis de vitamina D (dados sobre os níveis ideais? e o modo de suplementação?) ............ 55 12-10-2014 Terapêutica de Suporte Estatinas Grupos de doentes nos quais uma estatina deve ser recomendada • doença aterosclerótica cardiovascular (doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica) • LDL ≥190 mg / dL • Diabéticos nos 40-75 anos de idade e LDL entre 70-189 mg / dL • sem o referido anteriormente mas com um de risco cardíaco estimado de doença cardiovascular aterosclerótica de 7,5% ou superior • Na prática, as estatinas são geralmente prescritas apenas para doentes VIH+ com lipídios elevados • Infecção por VIH está associada a altos níveis de inflamação, independentemente da supressão viral por TARc (a infecção por VIH poderia ser considerada um fator de risco para doença cardiovascular) • Dados recentes indicam que o uso de estatinas resulta em níveis mais baixos de marcadores inflamatórios1 e uma maior melhora na contagem de células CD4+2 em doentes VIH+ sob TARc Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;[Epub ahead of print] 1. Funderburg N, et al. CROI 2014. Abstract 335. 2. Drechsler HJ, et al. CROI 2014. Abstract 308. Terapêutica de Suporte Diarreia Diarreia não relacionada com um agente infeccioso • Causas não infecciosas • Relacionada com os ARVs • Enteropatia VIH • Infecções oportunistas clássicas de diarreia (criptosporidiose ou CMV) são menos comuns quando contagem cel CD4+ cell > 200 cels/mm3 • ARVs associados a diarreia não infecciosa • IPs •EFV •TDF •EVG/COBI/FTC/TDF MacArthur RD, et al. Clin Infect Dis. 2012;55:860-867. Bode H, et al. Antivir Ther. 2005;10:645-655. 56 12-10-2014 Terapêutica de Suporte Diarreia • Diarreia associada ao VIH na era HAART • – Sensação de vergonha – < incidência de causas infecciosas – Incidência aumentada de diarreia não infecciosa • Efeitos na QOL – Maior debilidade • Gestão/Tratamento – Alterar ARV, ex, IP para NNRTI Causas – Associada aos ARVs, especialmente IPs – Enteropatia - VIH – Doenças não infecciosas (pancreatite, malignidades ..) – Terapêutica farmacológica; ex: agentes antimotilidade (loperamida), agentes antisecretores (octreotide) – Dieta: dieta BRAT, evitar cafeína .. Nwachukwu CE, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008;4:CD005644. Sherman DS, et al. Clin Infect Dis. 2000;30:908-914. Beaugerie L, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:485-489. Montaner JS, et al. AIDS. 1995;9:209-210. Anastasi JK, et al. J Assoc Nurses AIDS Care. 2006;17:47-57. 37. Sherman DS, et al. Clin Infect Dis. 2000;30:908-914. Wanke CA, et al. Nutrition. 1996;12:766-771. Conteas CN, et al. Dig Dis Sci. 2009;54:2188-2191. Carcamo C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:197-201 Terapêutica de Suporte Profilaxia primaria e/ou secundaria de determinadas intercorrências oportunistas Princípio activo Indicações abrangidas, no contexto de infecção por VIH Aciclovir Tratamento e profilaxia das infecções por vírus herpes simplex e herpes zoster Atovaquona Profilaxia primária e secundária da infecção por Pneumocystis jiroveci em doentes intolerantes às alternativas restantes Profilaxia primária e secundária da infecção por Toxoplasma gondii em doentes seropositivos para este agente e intolerantes às alternativas restantes Azitromicina Profilaxia primária e tratamento de manutenção da infecção por MAC Ciprofloxacina Prevenção das recidivas de salmonelose sistémica Tratamento da tuberculose por M. tuberculosis complex em doentes susceptíveis Claritromicina Tratamento da infecção por MAC Profilaxia primária e tratamento de manutenção da infecção por MAC Clindamicina Tratamento da cotrimoxazol Cotrimoxazol Dapsona Etambutol Fluconazol Isoniazida infecção por Pneumocystis jiroveci em doentes intolerantes ao Profilaxia primária e secundária da infecção por Pneumocystis jiroveci Profilaxia primária e secundária da infecção por Toxoplasma gondii em doentes seropositivos para este agente. Profilaxia primária e secundária da infecção por Pneumocystis jiroveci em doentes intolerantes ao cotrimoxazol Profilaxia primária e secundária da infecção por Toxoplasma gondii em doentes seropositivos para este agente e intolerantes ao cotrimoxazol Terapêutica combinada da tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis complex susceptível a este fármaco Tratamento de indução e manutenção da infecção por MAC Tratamento de manutenção da meningite criptocócica Profilaxia de candidose muco-cutânea em doentes com recidivas frequentes Terapêutica combinada da tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis complex susceptível a este fármaco http://www.sida.pt 57 12-10-2014 Terapêutica de Suporte Profilaxia primaria e/ou secundaria de determinadas intercorrências oportunistas Princípio activo Indicações abrangidas, no contexto de infecção por VIH Levofolinato de cálcio Profilaxia da anemia megaloblástica em doentes medicados com pirimetamina ou com cotrimoxazol Pirazinamida Terapêutica combinada da tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis complex susceptível a este fármaco Piridoxina Prevenção Pirimetamina Primaquina Rifabutina da neuropatia periférica em doentes sob isoniazida Profilaxia primária e secundária da infecção por Pneumocystis jiroveci em doentes intolerantes ao cotrimoxazol Profilaxia primária e secundária da infecção por T.gondii em doentes seropositivos para este agente e intolerantes ao cotrimoxazol Tratamento da infecção por Pneumocystis jiroveci em doentes intolerantes ao cotrimoxazol Terapêutica combinada da tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis complex susceptível a este fármaco Tratamento da infecção por Mycobacterium avium/intracelulare complex (MAC) Profilaxia primária e tratamento de manutenção da infecção por MAC Rifampicina Terapêutica combinada da tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis complex susceptível a este fármaco Sulfadiazina Profilaxia secundária combinada da infecção por Pneumocystis jiroveci e da infecção por T.gondii em doentes intolerantes ao cotrimoxazol Profilaxia secundária da infecção por T.gondii em doentes intolerantes ao cotrimoxazol Vacina da gripe Profilaxia da gripe sazonal Vacina pneumocócica 23valente Profilaxia da doença pneumocócica invasiva Valganciclovir Prevenção das recidivas de doença por CMV http://www.sida.pt 58
