Nanomedicamentos e Nanocarreadores de drogas para o uso

PONTÍFICA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM VIGILÂNCIA SANITÁRIA
Nanomedicamentos e Nanocarreadores de drogas para o uso terapêutico de Câncer
Adrielle Veloso Caixeta1
Pedro Canisio Binsfeld2
1
Farmacêutica- Aluna de Pós-graduação em Vigilância Sanitária pelo Instituto de Estudos
Farmacêuticos e Universidade Católica de Goiás, GO. E-mail: [email protected]
2
Orientador - Docente do Programa de Pós-Graduação em Vigilância Sanitária, pelo Instituto de
Estudos Farmacêuticos e Universidade Católica de Goiás - GO. E-mail: [email protected]
RESUMO
Introdução: Nanomedicamentos são drogas produzidas em escala nanométricas com propriedades físicoquímicas diferentes transportadas por nanocarreadores que direcionam essas substâncias para células alvo
cancerígenas, combatendo estas de forma mais seletiva do que os tratamentos atuais. Objetivo: descrever os
principais nanomedicamentos e nanocarreadores utilizados na terapia do câncer, bem como decorrer sobre
questões relacionadas à regulação sanitária disponível atualmente. Metodologia: Para o desenvolvimento deste
trabalho de revisão bibliográfica foram pesquisados artigos e periódicos, realizados em bases de dados
eletrônicas nacionais e internacionais, tendo como descritor de busca: nanotechnology, drug delivery system,
nanomedicine, cancer, therapy, e ANVISA. A revisão foi concretizada com artigos publicados na base de dados
Bireme, por meio dos serviços MEDLINE, SCIELO e LILACS. Também foram acessadas as bibliotecas virtuais
da Universidade Católica de Brasília – Brasília, DF. Resultados e Discussão: Esta revisão permitiu verificar que
há vários nanomedicamentos e nanocarreadores que já são utilizados ou em fase clínicas em terapia do câncer,
com indicadores de resultados positivos para esta finalidade. Inúmeras pesquisas ainda estão em
desenvolvimento para esta aplicação terapêutica, sendo identificado um frágil mecanismo de regulação
específica. Conclusão: Esta nova tecnologia é promissora para a terapia do câncer, contudo estudos sanitários,
mecanismos normativos e padronização se fazem necessários para maior controle desta emergente tecnologia.
Palavras chave: Nanotecnologia, nanopartículas, terapia de câncer, nanoregulação, SUS.
Nanomedications and Nanocarriers of Drugs for Therapeutic use against Cancer
ABSTRACT
Introduction: Nanomedicines are drugs produced in a nanometric scale with different physico-chemical
proprieties that can directly deliver them to target cancer cells, this is a more selective way to battling these cells
than the current treatments. Objective: To describe the main Nanomedication and nanocarriers used in cancer
therapy, as well as ongoing issues related to sanitary regulation currently available. Methodology: For the
development of this literature review were researched articles and journals, conducted in electronic databases
domestic and international, with the descriptor search: nanotechnology, drug delivery system, nanomedicine,
cancer, therapy, and ANVISA. The review was completed with published articles in the database Bireme,
through services MEDLINE, SciELO and LILACS. We also accessed the virtual libraries of Universidade
Católica de Brasília - Brasília, DF. Results and Discussion: This review shows that there are several
Nanomedication and nanocarriers are already used in clinics or undergoing cancer therapy, with positive
indicators for this purpose and many studies are still under development for this therapeutic application. It was
also identified a weak specific regulatory mechanism. Conclusion: This new technology holds promise for
cancer therapy, however health studies, standardization and regulatory mechanisms are needed to better control
this emerging technology.
Key-words: Nanotechnology, nanoparticles, cancer therapy, nanoregulation, SUS.
1
1 INTRODUÇÃO
A nanociência e a nanotecnologia são áreas do conhecimento e inovação que vem
despertando interesse cada vez maior da comunidade científica, dos profissionais, do setor
industrial e da mídia. Pode ser conceituada como um conjunto de técnicas utilizadas para
manipulação de átomos e moléculas para a criação de novos materiais em escala nanométrica
(10-9 m). (BRASIL, 2011). O grande interesse no estudo destes materiais se deve ao fato de
apresentarem propriedades físico-químicas distintas dos materiais base já conhecidos, o que
permite inúmeras novas possibilidades de aplicações, entre os quais os nanomedicamentos e
nanocarreadores, para o uso terapêutico, adjuvante terapêutico, diagnóstico ou em produtos
para a saúde. (FALLEIROS et al., 2011).
No Brasil, até a presente data, não há uma definição consolidada sobre
nanomedicamento, e têm sido atribuídas diferentes definições em função do contexto em que
é utilizado. Entretanto, para fins da compreensão e considerações do presente trabalho adotase a seguinte definição:
Nanomedicamento é toda a substância ou combinação de substâncias elaborada que
possuem distintas propriedades fisico-químicas, usada com a finalidade profilática,
curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Sendo esta, uma forma farmacêutica
terminada que contém um fármaco em nanoescala ou associado a um nanoadjuvante
com ação farmacológica específica visando modular funções metabólicas e
fisiológicas. (ANVISA, 2012a).
Um dos grandes objetivos da nanomedicina é o desenvolvimento de sistemas racionais
de liberação controlada e dirigida de fármacos em concentração adequada no tecido alvo
(medicamento inteligente). Razão pela qual, há grande interesse em sistemas de
nanocarreadores (nanodelivery systems) eficazes em escala nanométrica. Entre as vantagens
deste sistema estão o menor uso do medicamento, redução da dosagem, seletividade em
relação ao alvo biológico (tecido ou células), reduzidos efeitos colaterais, liberação controlada
evitando os picos de dosagem, típicos de medicamentos convencionais. (CERIZE, 2012;
ASAI, 2012). Além disso, cerca de 40% das moléculas farmacologicamente ativas
descobertas
são
rejeitadas,
devido,
principalmente,
à
reduzida
solubilidade
e
biodisponibilidade. Para contornar tais problemas, carreadores micrométricos e nanométricos,
capazes de modularem a liberação com alto grau de reprodutibilidade, surgiram como
alternativas eficazes. (VILLANOVA et al., 2010).
Já, por nanocarreador entende-se “a nanoestrutura associada ou envolta a uma
substância ativa (nanomedicamento), que seja capaz de transportar e direcionar este
2
nanomedicamento a um alvo específico do organismo no qual deve agir, executando uma
liberação controlada”. Em geral, nanocarreadores possuem diâmetro entre 10 e 800 nm. Como
exemplos destes, tem-se: nanopartículas metálicas; nanopartículas de cerâmica, micelas;
vesículas; lipossomos; dendrímeros, nanopartículas virais, conjugados fármaco-polímero;
conjugado proteína-polímero, nanotubos de carbono, entre outros. Esta vetorização de
fármacos no organismo é uma promessa para o tratamento de diversas enfermidades, entre os
quais se destaca o câncer, tendo em conta a possibilidade de redução da dosagem o que por
sua vez minimiza os efeitos colaterais. (VILLANOVA et al., 2010; CERIZE, 2012). Para a
produção dos nanocarreadores procura-se usar substâncias que sejam biocompatíveis, ou seja,
que sejam inertes, minimizando assim possíveis problemas nas aplicações em humanos.
(FEITOSA, 2009).
Segundo a Organização Mundial de saúde (OMS), o câncer é um termo genérico para
um grande grupo de doenças que pode afetar diversas partes do corpo. Uma característica
definidora do câncer é o célere crescimento desordenado de células anormais que pode invadir
partes adjacentes dos tecidos e se espalhar para outros órgãos. (WHO, 2012). A complexidade
genética e fenotípica esclarece sua diversidade clínica e resistência terapêutica. Apesar dos
avanços impressionantes na biologia do câncer, esta continua sendo, de alguns anos para cá, a
principal causa de mortes no mundo. (JABIR et al., 2012).
Segundo dados da OMS, no relatório do GLOBOCAN de 2008, o câncer acarretou 7,6
milhões de mortes, aproximadamente 13% do total de mortes em todo mundo. A própria
OMS estima um ritmo crescente de casos, com previsão de 13 milhões de casos no ano de
2030, sendo 70% deste valor em países menos favorecidos economicamente. Este quadro
global constitui-se em um verdadeiro desafio científico, tecnológico e de inovação com
intensa busca por tratamentos mais eficazes do que os utilizados atualmente como a
radioterapia e a quimioterapia. (WHO, 2012).
Neste sentido, inúmeras estratégias vêm sendo desenvolvidas e utilizadas na terapia de
câncer, sendo a maioria destas para melhorar a entrega do medicamento no local do tumor,
como é o caso dos nanocarreadores. Estes, além de trazer vários benefícios terapêuticos,
podem também superar casos de resistência a múltiplas drogas pelas células cancerosas.
(JABIR et al., 2012).
Quanto a questões sanitárias e regulatórias relativas à nanomedicamentos, não há,
todavia, regulamentação específica definida. (FERRONATO, 2010). E, apesar de intensa
atividade científica e desenvolvimento destes novos medicamentos e carreadores
3
nanométricos, poucos foram aprovados até o momento pelas principais agências reguladoras
como o FDA (Food and Drug Administration) dos EUA e pela EMEA (European Medicines
Agency), entre outras. (JABIR et al., 2012).
Neste contexto, o objetivo deste trabalho é descrever os principais nanomedicamentos
e nanocarreadores utilizados na terapia do câncer, bem como mostrar as questões sanitárias
relacionadas a essa classe inovadora de medicamentos.
2 METODOLOGIA
O presente trabalho é uma pesquisa qualitativa, de modalidade teórica e com análise
da bibliografia formal. O método de abordagem indutivo foi escolhido como procedimento
monográfico, realizando o levantamento das publicações em bases de dados nacionais,
internacionais e a legislação e normas sanitárias, com o objetivo de compreender o uso de
nanomedicamentos e nanocarreadores de drogas no uso terapêutico contra o câncer.
Para o desenvolvimento deste trabalho de revisão bibliográfica foram pesquisados
artigos científicos e periódicos, tendo como descritores de busca: nanotechnology, drug
delivery system, nanomedicine, cancer, therapy, e ANVISA e foi realizada no idioma
português, inglês e espanhol. A revisão foi concretizada com artigos publicados na base de
dados Bireme, por meio dos serviços MEDLINE, SCIELO e LILACS. Também foram
acessadas as bibliotecas virtuais da Universidade Católica de Brasília – Brasília, DF.
O período da pesquisa foi delimitado do ano de 2003 a 2012. Este recorte temporal foi
escolhido em função da maior disponibilidade de bibliografia e a crescente evolução
tecnológica na última década. Visa-se também avaliar a evolução do número de estudos
científicos, desenvolvimento tecnológico e oferta de produtos inovadores para a terapia do
câncer, assim como, a evolução da regulação de nanomedicamento. Os dados foram tratados,
categorizados e discutidos segundo os objetivos da revisão integrativa. (AZEVEDO et al.,
2010).
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3 RESULTADO E DISCUSSÃO
Para a busca de artigos científicos em diferentes bancos de dados, usou-se a
combinação dos descritores “nanotechnology” e “cancer”, para a qual foram encontrados
2.633 no PubMed, 3 no Scielo e 9 LILACS e 1.126 no MEDLINE. Já, utilizando os
termos “nanomedicine” e “therapy”, foram encontrados 2.035 no PubMed, 1 no Scielo, 2
no LILACS, e 597 no MEDLINE e para os termos ANVISA e SUS foram encontrados 10
no Scielo. Dos artigos e periódicos selecionados, foram utilizados apenas os que
apresentavam ano de publicação referente ao ano de 2003 a 2012. Os artigos não
apresentados na íntegra, e cuja temática não contemplava a abordagem desse estudo,
permaneceram fora da seleção.
3.1 NANOMEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TERAPIA DO CÂNCER
Aproximadamente
150
drogas
baseadas
em
nanotecnologias
já
foram
desenvolvidas, sendo algumas já aprovadas e outras ainda em estágios de
desenvolvimento. Alguns exemplos de fármacos para fins de terapia oncológica vêm
sendo estudados utilizando os nanomateriais, entre os quais se destacam o 5-fluorouracilo,
dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, paclitaxel, dentre outros. (JABIR et al., 2012;
WHO, 2012). De forma exemplar, serão apresentados 3 dos nanomedicamentos mais
utilizados, paclitaxel, doxorrubicina e docetaxel.
3.1.1 Paclitaxel
É um potente agente anticancerígeno muito utilizado para tratar inúmeros tipos de
cânceres humanos, como tumores sólidos de mama, do cérebro, ovário e pulmão. Como
nanomedicamento, possui um tamanho de 100 a 200nm e está entre os primeiros
quimioterápicos clinicamente bem sucedidos aprovado pela FDA. Seus componentes, por
ser insolúvel na água, podem ser solubilizados por duas substâncias sendo elas
Cremophor® e etanol. (JAIN, 2010; SIDDIQUI et al., 2012).
5
O Cremophor® causa inúmeros eventos adversos no organismo, dessa forma,
nanopartículas carregadas de Paclitaxel, que podem ser administradas por via intravenosa,
estão sendo preparadas para melhorar o índice terapêutico do fármaco e diminuir os
efeitos adversos causados por seus solubilizantes. Resultados demonstraram que a
utilização de formulações de paclitaxel encapsulados em nanopartículas possuem
eficiência 13 vezes maior que a utilização da droga livre solubilizada. (SIDDIQUI et al.,
2012).
3.1.2 Doxorrubicina
É um fármaco anticancerígeno de largo espectro anfifílico, ou seja, molécula que
consegue se dissolver tanto em meios polares quanto apolares, no qual é administrado por
via intravenosa para o tratamento de muitos tipos de câncer. Sua baixa penetração e
limitada distribuição em tumores sólidos são a principal causa da sua falha como um
agente terapêutico, além de sua afinidade pelos tecidos cardíacos, sendo assim uma
substância tóxica ao organismo (cardiotóxico). Devido ao baixo pH do meio extracelular
do tumor, as drogas fracamente básicas, tais como a doxorubicina, são protonados e
exibem uma diminuição da absorção celular. (MUSSI et al., 2012).
Contudo a combinação de nanomoléculas de ácido docosa-hexaenóico (DHA) e
doxorrubicina, por exemplo, tem demonstrado aumentar a sensibilidade e a absorção por
células cancerosas, diminuindo assim sua toxicidade em células sadias e ainda
melhorando sua seletividade celular, ajudando assim na terapia dos pacientes. Diversos
outros estudos também tem sido desenvolvidos para avaliar o uso do DOXIL
(doxorrubicina envolvido em um revestimento de polietilenoglicol) em combinação com
outras drogas, como por exemplo, a cisplatina e bevacizumab, para utilização na terapia
do câncer. (MUSSI et al., 2012).
3.1.3 Docetaxel
É um medicamento antineoplásico usado no tratamento de vários tipos de cânceres,
notadamente no carcinoma da mama, do pulmão, de células maiores, da próstata, da
cabeça, pescoço e adenocarcinoma gástrico. É um taxano semi-sintético, que possui
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mecanismo de ação baseado na inibição da mitose e da divisão celular. Pode causar
hipersensibilidade, nefrotoxicidade, retenção de líquido e neutropenia. Contudo sua
encapsulação em carreadores nanoestruturados pode reduzir estes problemas e melhorar
sua eficácia. O tratamento com este fármaco oferece vários benefícios, como o aumento
da expectativa de vida dos doentes; diminuição do tumor e da sua progressão; diminuição
do risco de recidivas. (KATZUNG, 2007; MARTINS et al., 2010; ZHAO et al., 2012).
3.2 PRINCIPAIS NANOCARREADORES
O desenvolvimento de nanopartículas usadas para a entrega de drogas às células
tumorais representa uma técnica inovadora para terapia do câncer, pois se utiliza como
base a criação de nanopartículas que otimizem a liberação adequada das drogas, sejam
elas isoladas ou em combinação, especificamente nos tecidos ou nas células-alvo, sem
sobrecarregar o organismo com doses altas, como é o caso dos quimioterápicos, que
danificam células sadias
de forma não específica, causando assim certo grau de
toxicidade e efeitos colaterais secundários como a supressão da medula óssea. (PAVON et
al., 2007; ASAI, 2012; JABIR et al., 2012).
A miniaturização dos carreadores de drogas a escala nanométricas melhora a
estabilidade, a solubilidade e a absorção do fármaco, facilitando o fornecimento da droga
nas diversas barreiras existentes no organismo, como a barreira hemato-encefálica, para
obter desta maneira a atividade farmacodinâmica esperada. Além disso, evita reações por
corpo estranho, aumentando a tolerância local e sistêmica, ajuda na diminuição da
proliferação da doença e ainda protege as células sadias ao redor do tumor, além de
incluírem maior eficácia, diminuição da toxicidade, menores efeitos colaterais
secundários, entrega eficiente e a superação da resistência a múltiplas drogas, que ocorre
principalmente em câncer em estágios avançados. (PAVON et al., 2007; JAIN, 2010;
JABIR et al., 2012).
A entrega de drogas anticancerígenas pode ocorrer por meio de dois mecanismos
diferentes. No mecanismo passivo as nanopartículas são levadas por meio de difusão ou
pela vasculatura tumoral. Ocorre o extravasamento das nanopartículas para o interstício
tumoral, que pelo fato de possuir uma drenagem deficiente, se acumula no tumor
7
exercendo assim seu efeito. Já no mecanismo ativo, se utiliza conjugados de
nanopartículas com imunogênicos, como por exemplo, anticorpos e aptâmeros, que
servem para melhorar a funcionalização das nanopartículas. (YALLAPU et al., 2010).
Já foram descritas vários sistemas de liberação de drogas, entre os quais se destacam
as nanopartículas: de lipossomas, de lipídeos sólidos, de ouro, nanodiamantes, nanovetor
magnético, nanotubo de carbono, nanocarreadores quantum dot, nanopartículas poliméricas,
dendrímicas, nanocarreadores mediados por vírus, dentre outros. (JABIR et al., 2012). Estão
descritos abaixo os principais nanocarreadores utilizados na terapia do câncer.
3.2.1 Nanopartículas de lipossomas
Os lipossomas são pequenas vesículas lipídicas dentro do intervalo de 50 a 1000 nm.
São veículos coloidais formados espontaneamente quando determinados lipídeos são
hidratados em meio aquoso, são relativamente estáveis, biocompatíveis e biodegradáveis.
Podem encapsular drogas hidrofílicas em seu interior a serem carreadas, como fármacos
antineoplásicos. As drogas hidrofílicas podem ser encapsuladas tanto em volume aquoso
retido, quanto na interface da bicamada, sendo protegido dessa forma das reações extralipossomais que podem vir a alterar as propriedades das drogas encapsuladas. O carreamento
das nanopartículas lipossomais às células alvo tumorais não ocorrem de forma direta.
Primeiramente acontecem modificações de desenho que protegem os lipossomas de interações
indesejadas com proteínas plasmáticas e membranas celulares. Posteriormente acontece o
extravasamento das nanopartículas para o tecido do tumor, no qual permanecem dentro do
estroma tumoral como depósito de droga. Em seguida, podem ser degradadas por enzimas ou
ataque fagocitário, levando à liberação direta da droga nas células tumorais. Representam uma
das classes mais avançadas dos sistemas de liberação controlada, sendo que já existem várias
nanopartículas lipossomais no mercado e outras ainda em estudos clínicos. (JABIR et al.,
2012; TIWARI et al., 2012; SIDDIQUI et al., 2012).
3.2.2 Micelas
É um grupo de moléculas anfifílicas, formadas de maneira espontânea em meio
aquoso, onde possuem propriedades hidrofílicas na parte externa e hidrofóbicas na parte
interna. Pode apresentar estrutura de caroço ou casca, com tamanhos que variam desde 10 a
8
100 nm. O objetivo primário da micela é proteger e melhorar a solubilidade e estabilidade
hidrofóbica (lipofílica) de drogas. Demonstrou-se que a solubilidade aquosa de nanopartículas
micelares podem ser aumentadas em até 30 mil vezes em relação aos tamanhos
macromoleculares. (HOLTZ, 2009; BOULAIZ et al., 2011; KATAOKA et al., 2012;
SIDDIQUI et al., 2012).
3.2.3 Nanotubos de carbono
São nanopartículas formadas de uma ou várias camadas de carbonos cilíndricos,
com uma gama de propriedades diferentes. A estrutura de uma camada simples, ou seja,
de uma única camada, possui um diâmetro em torno de 0,4 a 2,22 nm, já a de múltiplas
camadas pode variar de 1-3 nm a 2-100 nm. A estrutura de carbono simples é a mais
utilizada para a entrega direcionada de drogas, pois possui propriedades fototérmicas,
além de sua facilidade de absorção. Nanotubos de carbono podem ser sintetizados pelo
aquecimento de carbono e grafite, em um ambiente onde a chama possa ser controlada.
Contudo, o principal problema deste método é a irregularidade na forma, tamanho,
resistência mecânica, qualidade e pureza obtidas dessas nanopartículas. A partir daí,
outras maneiras de síntese vêm sendo sugeridas. Este sistema é outro veículo que vem
sendo utilizado para carrear drogas para dentro da célula, no qual as drogas podem se fixar
a superfície externa ou serem carregadas dentro dos nanotubos de carbono. Sua fraca
solubilidade é superada pela funcionalização das superfícies dos tubos, ou seja, fazendo
mudanças anatômicas em sua superfície. (FILHO et al., 2007; MADANI et al., 2011;
JABIR et al., 2012).
3.2.4 Nanopartículas de ouro
Nanopartículas de ouro (AuNPs) possuem propriedades físicas únicas, como área
de superfície grande em proporção da massa, reatividade de superfície elevada,
biocompatibilidade, proprorcionando assim sua utilização na terapia do câncer. Possuem
várias vantagens como fácil sintetização usando métodos simples e seguros,
economicamente baratos. Seu tamanho pode variar de 2 a 500 nm, alterando assim seus
parâmetros de reação, e ainda podem ser feitos em formatos diferentes como esferas,
9
varetas, tubos, fios, fitas, prato, cúbica, hexagonal, triangular, pois sua superfície pode ser
alterada
facilmente
com
revestimentos
como
polietilenoglicol,
por
exemplo.
Nanopartículas de ouro além de serem encontradas na superfície do tumor ainda pode ser
encontrada no núcleo do tumor, demonstrando assim uma maior eficácia. (SKRABALAK
et al., 2008; CHEN et al., 2010; PATRA et al., 2010).
3.2.5 Dendrímeros
São macromoléculas poliméricas ramificadas formadas por três componentes: o
núcleo, sua ramificação e grupos terminais funcionais. Sua estrutura varia de tamanho entre 2
a 15 nm e permite encapsulação de drogas, conjugação de drogas, devido a sua
multifuncionalidade da rede dendrítica. Além disso, o direcionamento da droga pode ser
alcançado através da “Peguilação” sobre a superfície de dendrímeros. (BHARALI et al., 2009;
HOLTZ, 2009).
3.2.6 Magnetohipertermia
Hipertermia é um tratamento antineoplásico baseado no aquecimento da área
acometida pelo câncer, causando a lise deste. Este procedimento tem como fundamento a
destruição de células tumorais a uma temperatura que pode variar de 41º C a 46º C,
protegendo assim as células normais que são mais resistentes a essas temperaturas. Esse
aumento de temperatura pode ser atingido com a aplicação de nanopartículas magnéticas.
(PAVON et al., 2007).
As nanopartículas magnéticas se aquecem quando submetidas a um campo magnético
externo de frequências alternadas. Essas nanopartículas podem estar em meios sólidos
(sólidos granulares) ou em meios líquidos (fluidos magnéticos ou ferrofluidos) e são muito
utilizadas pela sua grande capacidade de absorver energia em comparação às outras
nanopartículas. (FALLEIROS et al., 2011). Geralmente são associadas a anticorpos
monoclonais específicos, para reconhecimento por proteínas das membranas das células
tumorais, para melhorar sua funcionalização. Técnicas como ressonância nuclear e de
vetorização de medicamentos, são também utilizadas em associação com o tratamento por
hipertermia-magnética. Sua vantagem no tratamento do câncer está relacionada ao seu nível
10
de alcance intracelular. Magnetolipossomos e fluidos magnéticos são usados como
mediadores no tratamento por hipertermia. (PAVON et al., 2007; FALLEIROS et al., 2011).
3.3 ASSOCIAÇÕES DE NANOMEDICAMENTOS E NANOCARREADORES
A
administração
controlada
de
fármacos
busca
conhecer
e
desenvolver
nanomedicamentos associados à nanocarreadores com diâmetros entre 1 e 800 nm. As
principais associações das diversas classes de nanocarreadores que já estão sendo utilizados
com nanomedicamentos em terapias do câncer estão sintetizados no quadro 1.
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Quadro 1- Principais classes de nanopartículas associadas a carreadores utilizadas em
terapias de alguns tipos de câncer.
NANOPARTÍCULAS LIPOSSOMAIS
• Várias nanopartículas lipossomais carregadas de antraciclinas, doxorrubicina,
daunorrubincina já estão sendo descritas para tratamento de câncer de estômago, pulmão e
próstata. A doxorrubicina lipossomal preguilada já vêm demonstrando eficácia na terapia do
câncer de mama tanto como monoterapia quanto na sua associação com outros agentes
antineoplásicos. As gerações futuras destes sistemas de distribuição incluirá outros tipos de
segmentos como imunolipossomas, que também permitiram o reconhecimento do tumor
utilizando ligantes dirigidos. (TIWARI et al., 2012).
MICELA
• As primeiras formulações poliméricas foram micelas de paclitaxel, Genexol-AM e de
Cremophor-EL-livre. São usadas em pacientes com neoplasias refratárias de estágio
avançado, sendo utilizadas drogas como doxorrubicina carregada. Imunomicelas também
estão sendo desenvolvidas, no qual encapsulam drogas insolúveis em água, como o
paclitaxel, que de maneira mais eficaz se ligam a várias células tumorais, nesse sistema.
Algumas desvantagens são observadas nesse grupo de nanopartículas, pois estas permitem
que o fármaco encapsulado possa ser liberado de forma prematura. No entanto, essas
limitações podem ser contornadas no momento da manipulação dessas micelas com a ajuda
da química correta. (SIDDIQUI et al., 2012).
NANOTUBOS DE CARBONO
• Nanotubos de carbono podem encapsular diversos tipos de drogas como gemcitabina para
utilização em câncer de ovário, daunorrubicina para terapia de leucemia, paclitaxel e
doxorrubicina para câncer de mama. (MADANI et al., 2012).
OURO
• Algumas drogas já estão sendo utilizadas para serem entregues por nanopartículas de ouro
rumo às células alvo, como o paclitaxel, a gemcitabina, cetuximab, e outras ainda se
encontram em fase de teste, como a utilização do fator de necrose tumoral, que se encontra
em fase de teste I para ser usado em tumores sólidos, e ainda receptor de fator de
crescimento de anticorpos como agentes alvo. Apesar de sua utilização inúmeros estudos
ainda devem ser feitos para avaliar sua eficácia e segurança nos diversos tipos de câncer
existentes. (SKRABALAK et al., 2008; CHEN et al.,2010; PATRA et al., 2010).
DENDRÍMEROS
• Utilizada para entrega de drogas como doxorrubicina, que nessa formulação demonstrou
menor acumulação em órgãos vitais em comparação com a droga livre. Com isso esse
fármaco pode permanecer mais tempo na circulação do organismo tendo assim um tempo
de meia vida maior. Muitos investigadores vêm explorando também a incorporação da
cisplatina a esse sistema. (HOLTZ, 2009; BHARALI et al., 2009).
Na Tabela 1 estão descritas algumas drogas antineoplásicas já aprovadas ou em
desenvolvimento para serem utilizadas para terapia do câncer. Relacionam o nome comercial,
juntamente com o princípio ativo utilizado e os nanocarreadores associados, assim como, o
status ou estágio de desenvolvimento.
12
Tabela 1 Representação de algumas drogas utilizadas na terapia do câncer com a indicação
do carreador usado, da indicação terapêutica e estágio de desenvolvimento (Status).
Nome composto/ Nome
comercial
Nanocarreadores
Status
Tipos de câncer
Paclitaxel (Abraxane)
Aprovado
Câncer de mama
Paclitaxel (PTX)
Ligada à albumina (ligada a
partículas de proteínas para
suspensão injetável)
Micela
Fase II
Câncer de estômago
Paclitaxel (Genexol-PM)
Micela
Fase II/III
Paclitaxel (Xyotax)
Conjugado de polímero
Fase III
Paclitaxel (PICN)
Nanodispersão
Fase I
FaseII: Pulmão, ovário,
pâncreas e bexiga
FaseIII: Câncer de mama
Câncer de ovário e
pulmão
Tumores sólidos
Doxorrubicina (DOXIL)
lipossoma
Aprovado
Doxorrubicina (Thermodox)
Lipossoma
Fase III
Utilizado em diversos
tipos de cãncer
Câncer de fígado
Doxorrubicina (Livatag)
Polialquil-cianoacrilato
FaseI/II
Câncer de fígado
Doxorrubicina (MCC-465)
Imunolipossoma
Fase II
Câncer de estômago
Doxorrubicina e Antraciclina
(PK1)
Doxorrubicina (SP1049C)
Polímero
Fase III
Micela
Fase III
Doxorrubicina (MYOSET)
Lipossomas não peguilhado
Aprovado
Câncer de mama, pulmão
e coloretal
Adenocarcinomas
de
esófago e gastroesofágica
V
Docetaxel (BIND-014)
Aptâmeros (Cyclosert)
Daunorrubicina (CPX-351)
Micela
Micela
Lipossoma
Fase I
Fase I
Fase II
Câncer metastático
Vários tipos de câncer
Leucemia mielóide aguda
Daunorrubicina (Daunoxome)
Lipossama
Aprovado
Sarcoma de Kaposi
Zinostatina (SMANCS)
Polímero-conjugado com proteína
Aprovado
Carcinoma hepatocelular
Irinotecano (NKTR-102)
Micela
Fase II/III
Câncer de
coloretral
Irinotecano e Floxuridine
(CPX-1)
Irinotecano (LE-SN38)
Lipossoma
Fase I
Lipossoma
Fase II
Tumores
sólidos
avançado e
Câncer colo retal
Vincristina (Marqibo)
Lipossoma
Aprovado
Leucemia
aguda
Nanopartículas de ouro
Fase I
Câncer de óvario
Micela
Polímero-conjugado com proteína
Fase I
Aprovado
Câncer de estômago
Leucemias
Fator de
(CIT6091)
necrose
tumoral
Cisplatina ( NC-6004/CDDP)
Asparaginase
(Oncaspar /
PEG-L-)
mama
e
linfoblástica
Fonte: Modificada de JAIN, 2010; LOLLO, 2012; WEI et al., 2012.
13
3.4 ABORDAGEM SANITÁRIA DOS NANOMEDICAMENTOS
As nanopartículas possuem propriedades físico-químicas diferentes das mesmas
partículas em tamanho normal, como já citado. Devido a esse fator, problemas de segurança já
estabelecidos para as partículas em tamanho normal, tem que ser reanalisadas nas
nanopartículas. Contudo padrões para avaliar segurança, a eficácia e a toxicidade dessas
nanopartículas ainda estão em discussão. (FERRONATO et al., 2010).
A regulamentação sanitária é a forma de se ter um controle social, através da criação
de meios legais, sejam eles decretos, leis ou resoluções, para que se possam prevenir os danos
causados a saúde. A emergência na criação de regulamentos, para os nanomedicamentos e
nanotecnologias em geral, serve para melhorar o conhecimento das implicações toxicológicas
que as propriedades das nanopartículas possam vir a causar no organismo. Além disso, ajuda
a estimar o impacto ambiental dessas estruturas. Somente dessa forma o risco/benefício
poderá ser avaliado de maneira adequada. Isto é feito por meio de fiscalização de sua
comercialização e produção, e ainda, através da gestão de risco que envolva esta nova
tecnologia. (FERRONATO et al., 2010).
A Agência Nacional de Vigilância sanitária (ANVISA) é o órgão responsável no
Brasil pelo registro de medicamentos, pela autorização de funcionamento dos laboratórios
farmacêuticos e demais empresas da cadeia farmacêutica, e pela regulação de ensaios clínicos.
(ANVISA, 2012a). Dessa maneira é preciso criar um arcabouço legal grande para
acompanhar o uso dessa nova tecnologia, pois no Brasil ocorre uma enorme pressão
econômica para o avanço da nanotecnologia. Para isso, inúmeros estudos ainda devem ser
feitos, relacionando e conhecendo a fundo cada nanomaterial manipulado de acordo com a
doença a qual se deseja tratar. (FERRONATO et al., 2010).
Do ponto de vista de controle de qualidade, deve ser observado o seguimento das Boas
Práticas de Fabricação (BPFs). Alguns parâmetros para a obtenção de nanopartículas
adequadas são analisados, como por exemplo, a área de superfície, as propriedades químicas e
físicas, a porosidade do revestimento da superfície, pureza, esterilidade, estabilidade, o
tamanho da partícula e sua distribuição, avaliação se o comportamento in vitro reflete no
comportamento in vivo. Devem ser observados ainda, padrões de bioequivalência, após o
produto acabado, ou seja, a evidência de liberação da droga da maneira e na quantidade
adequada. (SADRIEH, 2009).
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Apesar dos produtos farmacêuticos e medicamentos serem formulados para prevenir,
aliviar e curar enfermidades, estes podem produzir efeitos indesejáveis, maléficos e danosos.
Essa relação, às vezes trágica, torna a farmacovigilância atividade indispensável à regulação
sanitária em qualquer país. A farmacovigilância vem para proteger as populações de danos
causados por produtos comercializados e distribuídos por todo o país, por meio da
identificação precoce do risco e intervenção oportuna. A farmacovigilância é o trabalho de
acompanhamento do desempenho dos medicamentos que já estão no mercado, ou seja, que já
foram produzidos e que estão sendo utilizados em larga escala pela população. As suas ações
são realizadas de forma compartilhada pelas vigilâncias dos estados, Municípios e pela
ANVISA, a fim de integrar todos os sistemas de informações e assim intervir de forma mais
rápida e eficiente, caso necessário. Dessa maneira, deve-se ter a utilização da
farmacovigiância no acompanhamento de nanotecnologias, já que existem inúmeros produtos
em produção e uso no mercado, para que possam ser identificadas e notificadas reações, que
não são observadas em fases de teses, e para embasar e criar normas de padronização e
regulamentação desta área. (ANVISA, 2012b).
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Para a terapia do câncer foram identificados distintos procedimentos tecnológicos que
se valem das nanotecnologias. A principal característica que torna essa nova tecnologia
diferente dos outros tratamentos já utilizados são suas propriedades físico-químicas, que pelo
fato de serem produzidas em escala nanométrica, apresentam diferenças em relação às
mesmas estruturas de macromoléculas.
Vários nanomedicamentos são utilizados na terapia do câncer, sendo os principais o
paclitaxel, a doxorrubicina e o docetaxel. Embora as drogas não sejam novas, pela sua forma
de apresentação tornam-se conceitualmente diferenciadas sob o aspecto terapêutico, tanto do
ponto de vista de eficácia quanto dos seus efeitos colaterais. Alguns nanomedicamentos já
estão aprovados para uso na terapia em diversos tipos de câncer, como por exemplo, o câncer
de ovário, de mama, de fígado, gástrico, dentre outros. Alguns ainda estão em distintas fases
de desenvolvimento.
Os nanomedicamentos são encaminhados para seus locais de ação através dos
nanocarreadores, que direcionam essas drogas de forma específica para células malignas. Os
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nanocarreadores mais utilizados são nanopartículas lipossomais, micelares, de ouro, de
carbono, dendrítica e nanopartículas magnéticas. Esta última é associada ainda a outros
procedimentos, como a hipertermia, que ajuda no aquecimento dessas nanopartículas levando
à lise das células cancerosas. As vantagens observadas nesse novo sistema de entregas de
drogas são diminuição da quantidade da droga administrada, sendo assim um tratamento
menos tóxico, proteção das células sadias, diminuição na resistência as drogas, obtenção de
uma melhor solubilidade das drogas, dentre outros.
As abordagens sanitárias dos nanomedicamentos consistem do registro, BPFs e ainda
farmacovigilância. Diversas drogas já possuem registro de produção e inúmeros estudos vêm
sendo realizados na busca de se obter padrões de segurança e assim constituírem um
arcabouço legal para assegurar a utilização adequada desses produtos. Para isso a
farmacovigilância vem prestando um papel indispensável, para acompanhamento e
notificação de produtos nanotecnológicos já usados.
Neste sentido, verifica-se que o sistema de nanocarreadores como um novo sistema de
entrega de drogas é uma tecnologia promissora para a terapia do câncer, mostrando uma
eficiência não demonstrada por tratamentos atuais. Assim, presume-se que deve haver mais
investimentos para esta área de pesquisa e desenvolvimento tecnológico, a fim de melhorar as
terapias aplicadas atualmente e consequentemente à qualidade de vida dos pacientes.
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