Programa em Fisiopatologia e Terapêutica da Dor 2016 Tratos ascendentes. Vias Facilitatórias. Sistemas Endógenos de Controle da Dor. 18-05-2016 Hazem A. Ashmawi Livre-docente em Anestesiologia pela Faculdade de Medicina da USP Supervisor da Equipe de Controle de Dor – Divisão de Anestesia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP PERCEPÇÃO Córtex MODULAÇÃO Projeções Tálamocorticais Tálamo TRANSMISSÃO TRANSDUÇÃO Trato espinotalâmico Aferentes Primários Estímulo nociceptivo Transdução Ocorre nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários (nociceptores uni ou polimodais), cujos corpos celulares estão presentes nos gânglios dorsais e trigeminais. Transdução Detecção inicial de um estímulo nociceptivo externo ou interno e sua transformação em sinal neuronal. • Estímulos físicos – Térmico • Calor • Frio – Mecânico • Estímulos químicos – Ácido Tipos de sensibilidades • Sensibilidade mecânica – Estímulo mecânico leve – Propriocepção – Estímulo mecânico profundo • Sensação térmica – Frio – Calor • Nocicepção – Estímulo mecânico – Térmico – Químico Maior intensidade Gardner E, Martin J, Jessell T. 2000. The bodily senses. In Principles of Neural Science, ed. ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessell, pp. 430–50. New York: McGraw-Hill. 4th ed. Aferente Primário • Corpos celulares presentes: – Gânglio da raiz dorsal (GRD) • Tronco • Membros • Vísceras – Gânglio trigeminal • Cabeça • Cavidade oral – Gânglio nodoso • Vísceras Aferente primário • Nociceptores – Fibras C – Fibras Aδ Aspectos históricos • Teorias da detecção do estímulo doloroso – Como o aferente primário age ao ser ativado? • Duas teorias: – Teoria de padrão » Um estímulo doloroso é produzido quando um estímulo é suficientemente intenso para elicitar um padrão de atividade funcional indistinto na fibra nervosa. » O padrão é dado no SNC – medula ou cérebro, onde representações específicas são atribuídas aos estímulos térmicos, mecânicos ou químicos do campo receptivo periférico. Melzack R, Wall PD. 1965. Pain mechanisms: a new theory. Science 150:971–79 – Teoria da especificidade » A dor é produzida pela ativação de subtipos de neurônios sensitivos que sintonizados para detecção de qualidades específicas ou intensidade (calor ou frio). Sherrington CS. Qualitative difference of spinal reflex corresponding with qualitative difference of cutaneous stimulus. J. Physiol. 1903, 30:39–46 Perl ER. 2007. Ideas about pain, a historical view. Nat. Rev. Neurosci. 8:71–80 TRP • Canal de receptor de potencial transitório • Presente na membrana plasmática • Canal catiônico – mono ou divalente – Ca++ – Na + – Mg++ Julius D. TRP Channels and Pain. Annu Rev Cell Dev Biol. 2013, 29:355-84. TRPV • TRPV1 – – – – – Receptor da capsaicina (resiniferatoxina, olvanil) pH 6,0 Anadamida (agonista canabinoide) Produtos da lipooxigenase Calor (T 43oC) TRPV1 • Distribuição – – – – – gânglio da raiz dorsal gânglio trigeminal Terminações nervosas dos aferentes primários Pâncreas Trato gastrointestinal (fibras vagais e aferentes primários) TRPV1 – Canal permeável a cátions (permeabilidade ao Ca++ /Na+ = 10x) – Ativação pela capsaicina – Sensor de calor ativação por T > 43°C – Ativação direta do receptor por H+ (em pH ≤6,0) – Potencialização da resposta à capsaicina e calor (pH=6,4) TRPM • TRPM (melastatina) – Canais permeáveis ao Ca++ e Mg+ + – Subdivididos em quatro subgrupos • • • • M1/3 M2/8 M4/5 M6/7 TRPM8 Expresso em 15% dos aferentes primários (Co-expresso com o TRPV1) • Fibras C e menos em fibras Aδ – (Expresso em próstata) – (Bexiga) • Ativação – Temperaturas baixas (8 - 28°C) – Mentol e icilina Bautista et al. Nature 2007, 448:204-8. Dhaka et al. J Neurosci 2008, 28:566-75. Takashima et al. Neurosci 2010, 169:828-42. TRPM8 • Papel principal – Sensor térmico para frio em neurônios sensitivos – Existem populações neuronais diferentes para cada temperatura • • • • 20 a 30°C 15 a 20°C 4 a 15°C T< 0°C (?) TRPM8 • TRPM8 parece participar na detecção do frio e da nocicepção ao frio. Peier et al. Cell. 2002;108(5):705-1. Dhaka et al. Neuron 2007; 54:371-8. TRPA1 – Ativação • Compostos naturais pungentes – Mostarda – Wasabi – Alho » Sensação de queimação e picada - agulhada • Estímulos mecânicos • Frio • É considerado um sensor geral para reagentes químicos Macpherson LJ Nature. 2007 ;445(7127):541-5 ASIC (Acid Sensing Ionic Channels) Praticamente todas as modificações no organismo (microambiente) são acompanhadas por alterações no equilíbrio ácido-básico Sensores de H+ Mecanotransdução • Piezo1 e Piezo2 – – – – – Nova família de mecanotransdutores Presentes em invertebrados Plantas Peixe zebra Roedores Piezo 1 e Piezo 2 • Transdutores de baixo limiar – Piezo 2 • Locais onde o estímulo mecânico é muito importante – – – – – Ouvido interno Vasos sanguíneos Rim Pulmões Olho Maksimovic S et al. Epidermal Merkel cells are mechanosensory cells that tune mammalian touch receptors. Nature, 2014;509:617-21. Woo SH,et al. Piezo2 is required for Merkel-cell mechanotransduction. Nature. 2014;509:622-6. .Ikeda R, Gu JG. Piezo2 channel conductance and localization domains in Merkel cells of rat whisker hair follicles. Neurosci lett. 2014 Jun 6. pii: S0304- Foulkes; Wood. Channels; 2007; 1:154-160 Teoria do tipo de estímulos Annual Reviews Vias ascendentes e vias inibitórias • Vias de dor e temperatura • Modulação da dor – Inibição descendente • Vias opioidérgicas • Vias monoaminérgicas • Vias noradrenérgicas Vias nociceptivas Aferente primário (neurônio de primeira ordem Neurônio de projeção (II) Dor rápida I. Lamina marginal: neurônios nociceptivos específicos; II. Substancia gelatinosa: interneurônios; III e IV: neurônios que recebem aferências não-nocipceptivas; V: neurônios de amplo espectro (recebem aferências Ad; C e Ab) ; VI: neurônios que recebem aferências mecanorreceptivas proprioceptivas Dor lenta Mecanorrecepção Neurônios de amplo espectro Neurônios nociceptivos específicos Estímulos nociceptivos do local lesado Condução lenta (0.5 - 2 m/s) Condução rápida (12-30 m/s) Vias centrais da Dor Projeção contralateral no cérebro Via Neoespinotalâmica Percepção: pontada e bem localizada Via Paleoespinotalâmica Percepção: em queimação, mal localizada e difusa Vias de dor e temperatura Neurobiologia da nocicepção e dor: vias somatossensitivas Vias espinotalamocorticais aferente primário: fibras Aσ e fibras C Modulação PAG: substância cinzenta periaquedutal RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular) DLPT: tegmento pontino dorsolateral - locus ceruleus e núcleo parabraquial (NA) Adaptado de McMahon & Koltzenburg: Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e • • • • Espino talâmico lateral Espinorreticular Espinomesencefálico Espinohipotalâmico • Projeção tálamo-cortical – SI – SII – Córtex da ínsula anterior – vai para o sístema límbico – Córtex do cíngulo anterior – vai para o sistema límbico – Córtex pré-frontal – circuito da recompensa Bulbo/ponte/mesencéfalo • Formação reticular • Núcleo parabraquial • Substância cinzenta periaquedutal – Recebe aferências da lâmina I – Ponto no mesencéfalo de controle homeostático e aferência para o sistema límbico • Comportamento de aversão • Alterações cardiovasculares • Modulação antinociceptiva – Vias mesencéfalo espinais – Vias que vão ao núcleo magno da rafe Tálamo • Tálamo medial – Aspectos motivacionais da dor • Tálamo lateral – Dor discriminativa • Núcleo ventral posterior (principal núcleo) – Aferências cutâneas e envia para o córtex somatossensitivo • Núcleo ventral medial – Neurônios WDR • Núcleo medial dorsal – Relê para área do cíngulo anterior NVP NVM NVD Hipotálamo Sistema límbico SI S II Córtex do Cíngulo anterior Córtex pré-frontal Córtex insular Neuromatriz da dor (Melzack, 1989) Dimensão afetiva-motivacional: ansiedade, medo, catastrofização, irritabilidade, depressão Dimensão cognitiva-avaliativa Por que doi ? Significado, contextualização, experiências prévias, planejamento,... Dimensão sensitiva-discriminativa: Onde doi ? Como doi ? Sistema límbico • Amígdala – Avaliação emocional dos estímulos • Sensitivos • Memória e aprendizado • Humor – Tem conexões com tronco encefálico e prosencéfalo – Função excitatória – NMDA – Função inibitória • Hipotálamo – Regulação e homeostase – Regulação de comportamento emocional – Escolhas, estratégias (CPF) • Hipocampo – Memórias – relacionadas à dor • • A dor está associada à múltiplas vias A atividade atual no prosencéfalo deve ser integrada com a experiência prévia, resultando em uma experiência dolorosa mais completa e multidimensional. 1. 2. 3. 4. • Áreas subcorticais – – – – – • Córtex sensitivo motor – área SI Região parieto insular Região anterior da ínsula Região anterior do giro cingulado SCPA Hipotálamo Amígdala Hipocampo Cerebelo Tálamo – Núcleo ventral posterior • • Lâmina I Aferente primário Sistema Mesolímbico Dopaminérgico e de Recompensa Koob,Volkow. Neuropsychopharmacol 2010; 35: 217–38 • Discriminação do estímulo doloroso • Percepção das emoções relacionadas a dor • Motivação para reduzir a dor • Memória do evento doloroso • Estabelecimento de estratégias cognitivas para reduzir ou prevenir a dor Modulação da dor • Valor biológico adaptativo: Supressão da dor em situações de lesão ou de ameaça • Reação de luta ou fuga • No ser humano – Motivações, crenças, espiritualidade – Afetividade, empatia, acolhimento – Vínculo, confiança, segurança Sistema modulador da dor Crenças, planejamento, expectativas. Valor emocional dos estímulos. PAG: substância cinzenta periaquedutal RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular) DLPT: tegmento pontino dorsolateral (locus ceruleus) NA Adaptado de McMahon & Koltzenburg: Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e Modulação da dor • • • Medo, condicionamento Ambiente social e profissional Relações interpessoais • • • • • Exigências, incertezas, Insegurança, desmotivação Condicionamento, Expectativas Experiências prévias.... O sistema modulador tem papel determinante nas condições dolorosas crônicas • A SCPA do mesencéfalo é considerado o local mais eficaz para a analgesia produzida pela estimulação. – Níveis elevados de peptídeos e receptores opioides endógenos. – Terminam nos neurônios internunciais encefalinérgicos, situados no núcleo espinhal do trigêmeo e na Substância gelatinosa. Serotonina (5-HT) e Noradrenalina (NE): Modulação da Transmissão da Dor PAG DLPT NE RVM 5-HT Corno dorsal (neurônio de segunda ordem) Via Descendente Aferente Primário DLF = fonículo dorsolateral; DLPT = tegmento pontino dorsolateral; PAG = substância cinzenta periaqueductal; RVM = medula rostral ventromedial. Fields HL, Basbaum AI. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Rev Neurosci. 1991;14:219–245. • Os neurônios serotoninérgicos do tronco localizam-se – Formação reticular (núcleo da rafe) – Bulbo ao mesencéfalo • O neurônios mais altos projetam para o córtex cerebral, hipotálamo e sistema límbico • Alguns para o cerebelo e os mais inferiores para a medula. • Os neurônios noradrenérgicos estão situados na formação reticular do bulbo e da ponte; • Os mais importantes são locus ceruleus e núcleo parabraquial situado no assoalho do quarto ventrículo (ponte) VIAS MONOAMINÉRGICA DO TRONCO CEREBRAL • Os neurônios serotoninérgicos do tronco localiza-se na formação reticular (núcleo da rafe) que se estende na LM, do bulbo ao mesencéfalo; • O neurônios mais altos projetam para o córtex cerebral, hipotálamo e sistema límbico; • Alguns para o cerebelo e os mais inferiores para a medula. (CONTROLE INIBITÓRIO NOCICEPTIVO DIFUSO) (Diffuse noxious inhibitory control) • Esse mecanismo descendente de inibição da dor e ativado por um estímulo nociceptivo. • Ao ser ativado, fibras noradrenérgicas e serotoninérgicas favorecem a liberação de encefalinas nos cornos posteriores da medula espinhal. Fisiopatologia da dor crônica DOR CRÔNICA: •Hiperexcitabilidade neuronal •Modulação ascendente de receptores •Atividade espontânea ectópica* •Dor por desaferentação* •Desinibição termossensitiva* •Desbalanço Glutamato/GABA •Hipoatividade do sistema Atuação de fármacos: •ADT: 1,2 e 4 •INSS: 4 •CBZ: 1 e 2 modulador • Disfunção neuromatriz da dor Sensibilização central •GBP/preGBL: 3 •Opioides: 1,3, 4 Head & Holmes, 1911; Loeser et al., 1968; Leijon et al.,1989; Tasker, 1990; Andersen et al., 1995; Birbaumer et al, 1995; Bowsher et al, 1997; Canavero & Bonicalzi, 1998; Kumazawa, 1998; Jensen TS,2002; Craig et al., 2001;Rommel et al, 2001; Eisenberg et al, 2005;Scholz and Woolf, 2005. Dor crônica: a dor como doença • A dor crônica não é simplesmente uma dor aguda que dura por mais tempo. É um processo patológico com mecanismos diferentes • Lesões por desaferentação e dor crônica levam a modificação dos mapas corticais. • Dor crônica: atrofia CPF e tálamo, temporal • Compreender os mecanismos da dor pode ajudar a determinar o tratamento ideal. Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451. Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106. Schacter DL et al. Ann NY Acad Sci 2008: 1124:39-60 Zieglgansberger et al, 07 • • • • • • • • • Ingestão de drogas Problemas conjugais Desgostos, perdas pessoais Desajustamento social Recompensas pessoais + Recompensas financeiras Depressão Anormaliddes da personalidade Problemas familiares história de traumatismo ou doença Expressão do sofrimento “Se a dor é uma crueldade que o homem legitimamente deve combater, o sonho de sua eliminação da condição humana é um engodo que encontra na palavra que o enuncia seu simples começo. A dor não deixa outra escolha senão de se conciliar com ela.” David Le Breton OBRIGADO