Vacinas para papilomavírus humano

Mini-revisão
Medicina
ISSN 2176-9095
2176-9095
ISSN
Science in Health
2010 jan-abr; 1(1): 83-87
VACINAS PARA PAPILOMAVÍRUS HUMANO
HUMAN PAPILLOMAVIRUS VACCINES
Aline Mara Barreira*
Vanesa Abreu de Oliveira*
Valéria Menezes P. Machado*
Sylvia Michelina Fernandes Brenna*, **
Resumo
Abstract
Evidências epidemiológicas têm demonstrado que o Papiloma vírus humano (HPV) está associado a doenças sexualmente transmissíveis e à carcinogênese do trato genital
inferior. As vacinas para HPV são constituídas por partículas
do tipo viral, altamente imunogênica e sem risco de infecção. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária
já autorizou a comercialização dessas vacinas, todavia elas
ainda não estão disponíveis nos serviços públicos de saúde.
A vacinação para HPV parece ser efetiva como ação de
saúde primária, todavia, apesar do grande avanço científico
e do otimismo dos profissionais de saúde, ainda há muitas
questões sem resposta e, neste momento, é difícil avaliar
o custo-benefício epidemiológico de um programa populacional de vacinação para prevenir a infecção por HPV e o
câncer de colo.
Epidemiological evidences have suggested that the Human
Papillomavírus (HPV) is associated to sexually transmitted
diseases and to the low genital tract carcinogenesis. The
HPV vaccines are produced from virus-like particle, which
is highly immunogenic and with no infection risk. In Brazil,
the National Agency of Sanitary Surveillance authorized the
trade of the HPV vaccines; however, such use is not yet
available in the public health services. The HPV vaccinations
seems to be a good approach in primary health prevention, but in spite of the great scientific progress and the
optimism of the health professional staff, today there are
many unanswered concerns that makes impossible to evaluate the epidemiological cost-benefit of a wide population
vaccination program addressed to prevent HPV infection
and the cervix cancer.
DESCRITORES: Neoplasias do colo do útero. Doenças sexual-
DESCRIPTORS: Uterine cervical neoplasms. Sexually transmit-
mente transmissíveis. Vacinas . Vacinas contra
papillomavirus.
ted diseases. Vaccines. Papillomavirus vaccine.
* Faculdade de Medicina da Universidade Cidade de São Paulo (UNICID)
** Hospital Maternidade Leonor Mendes de Barros, Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo.
83
Mini-revisão
Medicina
Barreira AM, Oliveira VA, Machado VMP, Brenna SMF. Vacinas para papilomavírus humano
São Paulo • Science in Health • 2010 jan-abr 1(1): 83-87
ISSN 2176-9095
Um marco histórico no conhecimento do câncer
do colo foi o estudo de Papanicolaou e Traut (1941),
sobre o valor diagnóstico do esfregaço cervicovaginal
na sua detecção precoce. Há evidências epidemiológicas obtidas por estudos de coorte, caso-controle
e descritivos de que as taxas de mortalidade e incidência podem ser reduzidas pela utilização da colpocitologia oncológica, ou exame de Papanicolaou, em
programas de rastreamento populacional. Em outras
palavras, o objetivo dos programas de rastreamento
têm sido detectar precocemente as lesões precursoras. Dentre os cânceres do trato genital inferior, o do
colo do útero é o que melhor pode ser rastreado, a
nível populacional, devido às altas taxas de incidência, prevalência e evolução lenta (Franco e Ferenczy6
2001).
Naturalmente, o custo de um programa de rastreamento ou de ações preventivas deve ser bem menor
do que o custo do tratamento de fases avançadas do
câncer, devido à complexidade dos procedimentos
e dos serviços envolvidos. Entre as causas mais comuns de insucesso dos programas de rastreamento,
podem-se citar: 1) problemas técnicos na colheita e
interpretação dos resultados do Papanicolaou, cuja
maior problema é a alta taxa de resultados falso-negativos (Ferenczy e Franco5 2001); 2) muitas mulheres,
em países em desenvolvimento, ainda não têm acesso
ou não tem informação suficiente e não se submetem
à colheita periódica do Papanicolaou (Brenna et al.3
2001); 3) políticas de saúde inadequadas (Zeferino15
1997).
Nos países desenvolvidos, os programas de rastreamento populacional têm boa qualidade e, em
geral, são organizados, todavia nos países em desenvolvimento, o rastreamento ocorre de forma menos
abrangente e não é organizado. Nos programas organizados, que visam otimizar os recursos disponíveis,
as mulheres são convocadas pelos serviços de saúde
para a colheita do Papanicolaou. O critério de seleção obedece à faixa etária de maior risco da doença e a periodicidade para novas colheitas do exame
pode ser a cada três ou cinco anos. Por outro lado,
nos programas de demanda espontânea, as mulheres
procuram os serviços de saúde e o Papanicolaou é
realizado oportunamente nas consultas para planejamento familiar, pré-natal, queixas ginecológicas e outras. Em geral, o exame é realizado sempre nas mes-
Introdução
Infecção por Papiloma vírus humano e câncer de colo
do útero
Evidências epidemiológicas e laboratoriais têm
demonstrado que o Papiloma vírus humano (HPV)
está associado a doenças sexualmente transmissíveis
(DST) e à carcinogênese do trato genital inferior.
Trata-se de um vírus com estrutura DNA (acido desoxirribonucleico), cuja infecção em humanos ocorre
no epitélio cutâneo ou nas mucosas. Mais de 200 tipos já foram identificados e cerca de 40 deles podem
infectar o trato genital. De acordo com o seu comportamento biológico, o HPV foi subdividido em tipos
de baixo risco oncogênico (ex: 6, 11, 42, 43 e 44) e
em tipos potencialmente oncogênicos (ex: 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59 e 68). Acredita-se
que a presença desse vírus seja indispensável, porém
não suficiente, para o desencadeamento das lesões
precursoras do câncer, pois há necessidade de co-fatores, tais como tabagismo, fatores hormonais, idade,
carga viral, oncogenicidade do vírus e, principalmente, deficiência imunológica do hospedeiro (Syrjänen e
Syrjanen12 2000, Franco e Ferenczy6 2001).
No Brasil, a prevalência global de HPV foi identificada ao redor de 17.1%, variando e decrescendo com
a idade: de 33,9% em mulheres abaixo dos 20 anos
para 11% naquelas com mais de 41 anos (Longatto
et al.6 2006). Embora a infecção por HPV seja muito
comum em mulheres jovens sexualmente ativas, em
geral, é transitória e resolve-se espontaneamente em
até 90% dos casos, no período entre 24 a 36 meses. A
infecção persistente pode ocorrer em mulheres acima de 35 anos e estar relacionada à carcinogênese no
colo do útero (Ferenczy e Franco5 2001)
Rastreamento para as lesões precursoras do câncer
de colo do útero
O câncer do colo ainda representa um problema
de saúde pública, devido a elevadas taxas de incidência
e mortalidade, principalmente em países em desenvolvimento. No Brasil, as estimativas para 2008 foram de
18.680 novos casos, com risco de 19 casos a cada 100
mil mulheres/ano. Entre as regiões brasileiras, a maior
taxa de incidência foi na região Norte, 22/100.000; seguida paradoxalmente pelas regiões: Sul, 24/100.000;
Centro-Oeste, 19/100.000, Nordeste, 18/100.000 e
Sudeste 18/1000.000 (INCA8 2008)
84
Mini-revisão
Medicina
Barreira AM, Oliveira VA, Machado VMP, Brenna SMF. Vacinas para papilomavírus humano
São Paulo • Science in Health • 2010 jan-abr 1(1): 83-87
mas mulheres que frequentam os serviços de saúde,
a periodicidade para novas colheitas ocorre a cada
seis meses ou um ano e, obviamente, a faixa etária
coberta pelo programa acaba sendo diferente daquela
considerada de maior risco para a doença (Zeferino15
1997, Brenna et al.3 2003).
ISSN 2176-9095
financeira governamental para sustentar os insumos
da vacinação. Outros tópicos também foram discutidos, como: segurança e tempo de proteção da vacina;
programação dos insumos necessários, aceitabilidade
da vacina, impacto da vacinação e custo-efetividade.
Inicialmente, a política de vacinação seria para mulheres entre 9 a 26 anos, com um custo entre US$200 a
US$300 para as três doses. Todavia, discute-se se o
melhor custo-efetividade para vacinação poderia ser
em meninas a partir de 12 anos e posteriormente a
vacinação seria estendida aos meninos.
Existem duas vacinas comercializadas atualmente.
A primeira delas é quadrivalente, ou seja, seu espectro de ação engloba os HPV tipos 6, 11, 16 e 18 e é
comercializada pelo laboratório farmacêutico Merck
& Co, sob o nome Gardasil ®. A segunda delas é bivalente, ou seja, com espectro de ação para os tipos 16
e 18 e é comercializada pela GlaxoSmithKline (GSK),
sob o nome Cervarix ®. Ambas têm boa eficácia, ao
redor de 100%, para prevenção de lesões genitais e
devem ser administradas via intramuscular em três
doses. Diferem apenas no esquema de aplicação das
doses, a primeira ao 0, 2 e 6 meses; e a segunda ao 0,
1 e 6 meses. (WHO14 2006).
Sabe-se, por enquanto, que o tempo de proteção
da vacina é de cerca de cinco anos (Villa et al.13 2006),
todavia a duração global ainda é desconhecida, pois os
estudos a respeito ainda são inconclusivos. Todavia,
é possível que os estudos chequem à conclusão de
que a imunização seja permanente, ou seja, que as
três doses de vacina sejam suficientes para proteger
o indivíduo por toda a sua vida. Sendo assim, seria
ideal a introdução da vacina para HPV no calendário
vacinal na infância (WHO14 2006). O custo de produção da vacina ainda é caro, depende de conservação
em baixas temperaturas e o esquema de administração intramuscular em três doses parece desconfortável para crianças e adolescentes (Derchain e Sarian4
2007).
As estratégias para uma futura implantação do programa de imunização devem definir melhor a abordagem geral a ser utilizada. Um problema a ser avaliado
seria a aceitação social da vacina no grupo de mulheres
jovens, bem como o desenvolvimento de mensagens
apropriadas como estratégias para aumentar o impacto da vacinação. A aceitação da vacina e o público alvo
dependerão da realidade de cada país, e dos hábitos
Vacina para Papiloma vírus humano (HPV)
A imunização tem sido uma das intervenções de
maior sucesso e melhor custo-efetividade, como medida de prevenção primária, no controle e erradicação de muitas doenças. A Organização Mundial de
Saúde, em parceira com a UNICEF (United Nations
Children’s Fund) pretendem expandir os programas de
imunizações em todo o mundo e entre as estratégias
propostas pode-se citar: aumento da cobertura vacinal, redução da morbidade e mortalidade por doenças
que podem ser prevenidas e o desenvolvimento de
novas vacinas. É nesse contexto que está sendo proposta a vacinação para HPV. A vacina profilática pode
prevenir tanto as verrugas genitais quanto a infecção
por alguns HPV oncogênicos e diminuir a incidência
do câncer do trato genital inferior (WHO14 2006).
O desenvolvimento da vacina (profilática) por
meio da técnica do DNA recombinante foi possível
após a identificação do gene que codifica a produção da proteína que forma o capsídeo viral. Essa capa
proteica pode ser produzida em grandes quantidades,
utilizando-se células de insetos, bactérias recombinantes ou leveduras. Portanto, a vacina é constituída por
partículas do tipo virais denominadas VLP ou vírus-like
particle, em inglês, que são altamente imunogênicas e
sem risco de infecção. Ou seja, quando o ser humano
recebe a vacina, o seu sistema imunológico entende
que o próprio vírus está sendo injetado, passando a
produzir anticorpos contra essas proteínas e, então,
toda vez que o indivíduo entrar em contato com o
HPV, o organismo reconhecerá o vírus e o destruirá
(Franco e Harper7 2005).
Em fins de 2005, a Organização Panamericana de
Saúde (PAHO10 2006) discutiu sobre custo, realidade financeira de cada país, prioridades na saúde pública, diferenças entre os países desenvolvidos e os
em desenvolvimento e a insuficiência de vacinas para
suprir satisfatoriamente a demanda global. Entre as
necessidades discutidas, pode-se citar: 1) produção
da vacina a menores custos, 2) criação de uma política
85
Mini-revisão
Medicina
Barreira AM, Oliveira VA, Machado VMP, Brenna SMF. Vacinas para papilomavírus humano
São Paulo • Science in Health • 2010 jan-abr 1(1): 83-87
ISSN 2176-9095
filhos ou aconselhá-los a serem imunizados. Ainda, a
implementação de programa de vacinação inclui educar o público geral, principalmente pais, educadores e
os profissionais de saúde (WHO14 2006).
Ainda existem algumas questões sem resposta.
Apesar de testada a efetividade das vacinas para HPV,
pouco se pode dizer das repercussões clínicas e epidemiológicas que virão com programas de vacinação
em larga escala. Por enquanto não se podem interromper os programas populacionais de rastreamento
para câncer de colo de útero. Embora tenha sido descrita alguma reação cruzada para outros tipos virais,
as vacinas não são polivalentes, ou seja, são específicas
apenas para os tipos 6, 11, 16 e 18 e podem não prevenir a infecção viral por outros tipos potencialmente
carcinogênicos. Outra questão relevante é qual seria
o efeito da vacinação no comportamento sexual dos
jovens, pois uma vez vacinados, acreditando-se protegidos para HPV e câncer de colo, podem assumir
um comportamento sexual de alto risco, com conseqüente aumento de outras DST (Derchain & Sarian4
2007).
No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária autorizou e normatizou a comercialização da vacina contra HPV desde 2006 (ANVISA1 2008), todavia
ela pode ser adquirida em caráter privativo, ou seja,
ela não está disponível gratuitamente nos serviços públicos de saúde. Em outras palavras, devido ao seu
alto custo, a vacina está disponível apenas para uma
pequena parcela da população sob risco de adquirir
o vírus.
A vacina para HPV parece representar uma ação
de saúde primária efetiva, que, em curto prazo pode
controlar melhor as DST e em longo prazo diminuir
a incidência de câncer de colo do útero. Apesar do
grande avanço científico que ela representa e do grande otimismo dos profissionais de saúde em torno do
assunto, seria imprudente fazer qualquer especulação
sobre as suas futuras repercussões. Considerando-se
a realidade econômica brasileira, a extensão territorial e as dificuldades de acesso a novas tecnologias
fora dos grandes centros urbanos, ainda é difícil prever, neste momento, o custo-benefício epidemiológico de um programa populacional de vacinação sobre
a redução da infecção por HPV e do câncer de colo.
e comportamento sexual da população. Devem ser
considerados: a idade de início sexual, o número de
parceiros, a prevalência de infecção nos parceiros sexuais e o impacto social e emocional negativo que a
doença representa entre a população. Ao se pretender implantar a vacinação em adolescentes, menores
legalmente, os pais necessitam serem informados dos
riscos e benefícios, para que possam decidir por seus
filhos ou aconselhá-los a serem imunizados. Ainda, a
implementação de programa de vacinação inclui educar o público geral, principalmente pais, educadores e
os profissionais de saúde (WHO14 2006).
Ainda existem algumas questões sem resposta.
Apesar de testada a efetividade das vacinas para HPV,
pouco se pode dizer das repercussões clínicas e epidemiológicas que virão com programas de vacinação
em larga escala. Por enquanto, não se podem interromper os programas populacionais de rastreamento
para câncer de colo de útero. Embora tenha sido descrita alguma reação cruzada para outros tipos virais,
as vacinas não são polivalentes, ou seja, são específicas
apenas para os tipos 6, 11, 16 e 18 e podem não prevenir a infecção viral por outros tipos potencialmente
carcinogênicos. Outra questão relevante é qual seria
o efeito da vacinação no comportamento sexual dos
jovens, pois uma vez vacinados, acreditando-se protegidos para HPV e câncer de colo, podem assumir
um comportamento sexual de alto risco, com consequente aumento de outras DST (Derchain e Sarian4
2007).
As estratégias para uma futura implantação do programa de imunização devem definir melhor a abordagem geral a ser utilizada. Um problema a ser avaliado
seria a aceitação social da vacina no grupo de mulheres
jovens, bem como o desenvolvimento de mensagens
apropriadas como estratégias para aumentar o impacto da vacinação. A aceitação da vacina e o público alvo
dependerão da realidade de cada país, e dos hábitos
e comportamento sexual da população. Devem ser
considerados: a idade de início sexual, o número de
parceiros, a prevalência de infecção nos parceiros sexuais e o impacto social e emocional negativo que a
doença representa entre a população. Ao se pretender implantar a vacinação em adolescentes, menores
legalmente, os pais necessitam serem informados dos
riscos e benefícios, para que possam decidir por seus
86
Mini-revisão
Medicina
Barreira AM, Oliveira VA, Machado VMP, Brenna SMF. Vacinas para papilomavírus humano
São Paulo • Science in Health • 2010 jan-abr 1(1): 83-87
ISSN 2176-9095
REFERÊNCIAS
gência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resoluções: 61 (25/8/2008), 1369
A
(8/5/2008), 226 (25/1/2008), 2777 (24/8/2006) e 2228 (18/7/2006). Disponível em:
http://e-legis.bvs.br/leisref/public/search.php
renna SMF, Hardy E, Zeferino LC, Namura I. Conhecimento, atitude e prática, do
B
exame de Papanicolaou em mulheres com câncer de colo uterino. Cad S. Publ. 2001;
17(4):909-14.
renna SMF, Rodrigues TMC, La Corte AC. Diagnostico e tratamento do câncer do
B
colo do útero. Diagn Tratamento. 2003; 8(1): 35-40.
erchain SFM, Sarian LOZ. Vacinas profiláticas para o HPV. Rev Bras Ginecol Obstet.
D
2007; 29(6): 281-84.
F erenczy A, Franco E. Cervical cancer screening beyond the year 2000. Lancet Oncol.
2001; 2(1): 27-32.
F ranco EL, Ferenczy A. Cervix. In: Franco EL, Rohan TE, editors. Cancers Precursors.
Epidemiology, detection and prevention. New York:Springer; 2001. p.249-86.
F ranco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new
paradigm in cervical cancer control. Vaccine. 2005; 23(17-18): 2388-94.
INCA - Instituto Nacional do Câncer, Ministério da Saúde –. Estimativa de incidência de
câncer no Brasil para 2008. Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2008/
L ongatto Filho A, Erzen M, Branca M, Roteli-Martins C, Naud P, Derchain SF et al.
Human papillomavirus testing as an optional screening tool in low-resource settings
of Latin America: experience from the Latin American Screening study. Int J Gynecol
Cancer. 2006; 16(3):955-62.
an American Health Organization (PAHO). Important characteristics of prophylactic
P
HPV vaccines for the prevention of cervical cancer, 2006. Available from: http://www.
paho.org/english/ad/fch/im/HUmanPapillomaVirus.htm
apanicolaou G.N, Traut HF. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the
P
uterus. Arch Pathol Lab Med. 1941; 1221: 211-24.
S yrjänen KJ, Syrjänen SM., editors. Papillomavirus infections in human pathology. 2nd ed.
Chichester: John Wiley & sons, 2000.
illa LL, Costa RLR, Petta, CA, Andrade, Paavonen J, Iversen OE et al., High sustained
V
efficacy of a prophylatic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 viruslike particle vaccine through 5 years of follow-.up. Br J Cancer. 2006; 95(11):1459-66.
ord Health Organization (WHO). GIVS-Global Imunization Vision and Strategy
W
2006-2015. Guidelines. WHO & UNICEF, 2006. Available from: http://www.who.int/
vaccines-documents and http://www.unicef.org
eferino LC. Políticas oficiais de controle de câncer no Brasil. Acta Oncol Bras. 1997;
Z
17(4):172-7.
87