Oncogénese viral

Oncogénese viral ica
r
ó
e
Vírus e cancro
T
a
i
g
o
l
o
ir
15% dos cancros humanos estão
V associados a vírus
a
s
o
J
r
i
edo útero)
HPV (carcinoma do colo
r
e
P
o
d
HBV e HCV (carcinoma
hepatocelular)
e
v
e
z
A
EBV (linfomas,
carcinoma da nasofarínge)
l
e
u
g
i
M
é HTLV(leucemia)
HHV-8 ( sarcoma de Kaposi)
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Mecanismos envolvidos
a
c
i
r
ó
e
T
a
i
g
o
l
o
ir
r
i
e
V
a
r
e
Acção mitogénica directa
ou indirecta
P
o
d
e
v
e
Acumulação zprogressiva
de “lesões” genéticas
A
l
e
u
ig
M
é
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Teorias de
a
c
oncogénese viraleóri
“Hit & run”
T
a
i
g
o
l
o
ir
V
Vírus age como agente mutagénico
a
r
i
e
r
e
Presença breve e transitória
P
o
d
e
v
Alterações genéticas
perduram mesmo na ausência do vírus
e
z
A
l
e
u
Persistência
viral
ig
M
éPresença do vírus é necessária para a iniciação e
s
Jo
manutenção do processo oncogénico
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Ciclo celular
a
c
i
r
eó
T
a
i
g
o
l
o
ir
Fase S - síntese de
macromoléculas
d
e
v
r
e
P
o
r
i
e
V
a
ep53 e
Papel da proteínas
z
A
pRb
l
e
u
g
i
M
é
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Retrovirus
oncogénicos
a
c
i
r
eó
T
a
i
g
o
l
o
ir
r
i
Retrovirus cis-activadores
e
r
e
P
o
V
a
Retrovirus transductores
ed
v
e
z
Atrans-activadores
l
Retrovirus
e
u
ig
M
é
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Retrovirus cis-activadores
a
c
i
r
Exº: Avian leukosis virus (ALV); nem todos os animais
ó
e
T
desenvolvem leucemia
a
i
g
o
l
o
r
i
V
a
r
i
e
r
e
Provirus
Proto-oncogene
P
o
d
Promotor
e
v
viral (LTR)
e
z
A
l
e
Integração dougenoma
viral num locus específico contendo
g
i
um proto-oncogene
celular que codifica para um factor de
M
é celular que induz a proliferação dos linfócitos B
s
transcrição
Jo
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Retrovirus transductores
a
c
Exº: Rous sarcoma virus (RSV); todos os animaisóri
e
T
desenvolvem sarcoma
a
i
g
o
l
o
rv-src
i
V
a
r
i
e
r
tirosina-cinase
e
P
o
d
e
transdução de sinal
v
e
z
A
l
e
proliferação celular
u
g
i
M
é
s
Jo
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/R/RSV.html
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
a
c
i
r
eó
T
a
i
g
o
l
o
ir
d
e
v
r
e
P
o
r
i
e
V
a
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/R/RSV.html
e
z
lA
Aparentemente uoev-src do RSV é de origem celular (c-src)
ig
M
é
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Retrovirus trans-activadores
a
Exº: Human T-cell leukemia virus (HTLV); nem todos
c
i
r
os humanos infectados desenvolvem leucemia (1/1000)
eó
T
a
i
g
o
l
o
ir
d
e
v
e
u
ig
M
é
e
z
lA
r
e
P
o
r
i
e
V
a
s
o
J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=mmed&part=A2546
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Vírus oncogénicos de
genoma DNA
a
c
i
r
eó
T
a
i
g
Vírus de pequenas dimensões
o
l
o
r
i
V
SV40
a
r
i
e
Adenovirus
r
e
P
o
HPV
d
e
v
e
z
A
Vírus de grandes
dimensões
l
e
u
g
i
EBV
M
é
s
Jo HHV-8
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
SV40
a
c
i
r
eó
T
a
i
g
o
l
o
ir
Vlotes de vacinas
Descoberto acidentalmente em
a
r
para a poliomielite
ei
r
e
P
o
d no seu hospedeiro natural
Não induz neoplasia
e
v
e
(símios)
z
A
l
e
u
Induzigneoplasia no hamster
M
é
s
Jo
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
SV40
símios
hamster
T
a
i
g
o
l
o
r
iinfecção
infecção
produtiva
r
i
e
s
o
J
M
é
V abortiva
a
r
integração
e
P
o no genoma
d
celular
ve
Morte celular
Ausência de e
u
g
transformação
i
a
c
i
r
eó
e
z
lA
destruição
do genoma
viral
transformação
celular por
acção do AgT
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Interage e inactiva as
proteínas p53 e cpRb
a
i
r
eó
T
a
i
g
o
l
o
ir
d
e
v
e
u
ig
M
é
e
z
lA
r
e
P
o
V
a
Envolvidas no controlo
r
i
e
de potenciais processos
neoplásicos
“proteínas supressoras
de tumor”
s
o
J
http://www.nature.com/onc/journal/v24/n52/fig_tab/1209046f1.html
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Activação da p53
a
c
i
r
eó
Lesões do DNA
Necessidades metabólicas:
Carência de O2
Carência de nucleótidos
d
e
v
e
z
lA
e
u
ig celular
Bloqueio do ciclo
M
é
Bloqueio dasreplicação
do DNA
Reparação
do DNA
Jo
r
e
P
o
p53a -
r
i
e
T
a
i
g
Activação
oncogénica:
o
l
o
r
Genes
virais
i
V
Genes celulares
Apoptose
Senescência
Reinicio do ciclo celular
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Activação do pRb
Fase G1
Cinases inactivas
CDK4/6
CDK2
s
o
J
e
u
ig
M
é
T
a
i
g
o
l
o
DHFR
ir
Fase S
V
a
P
pRb E2F
a
c
i
r
eó
r
e
P
o
r
i
epRb
PCNA
E2F
Ciclinas A, E
TK, TS, DNA pol
Cinases
ed activas
v
e
CDK4/6
z
lA
CDK2
DHFR: Dihydrofolate reductase
PCNA: Proliferating Cell
Nucelar Antigen
TK: Thymidine kinase
TS: Thymidylate synthetase
CDK: Cyclin-dependent Kinase
p53
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Interacção de proteínas virais precoces com a p53 e pRb
Vírus
p53
SV40
AgT
AgT ir
Vírus BK
Vírus JC
e
r
e
P
o
e
z
lA
d AgT
e
v
a
c
i
r
pRbeó
T
a
i
g
V
a
o
AgT
l
o
ir
AgT
AgT
Papilomavirus
e
E6
E7
s
oAdenovirus
E1b-55k
E4ORF6
E1A
J
u
g
i
M
é
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Acção das proteínas virais
a
c
i
r
eó
P
Acção das cinases
celulares
pRb
pRb E2F
Acção do
AgT, E7 e E1A
pRb
E2F
e
r
e
P
o
a
r
i
d
e
AgT, E7 e
ev
E1A
z
A
l
Activação da p53 ue
ig
M
é AgT, E1b55k, E4ORF6, E6
s
Jo
Inactivação da p53
E2F
T
a
i
g
o
l
o
ir
Activação dos genes necessários
V
à entrada na fase S
Proliferação
Paragem do ciclo celular
Senescência
Apoptose
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Mecanismos oncogénicos do HBV
a
c
i
r
eó
1º Modelo Mecanismos indirectos
Hepatócitos infectados
Actividade mitogénica
intensa
d
e
v
Aparecimento de células
e c/
z
alterações genéticas
lA
e
u
ig
M
é
r
e
P
o
r
i
e
T
a
i
g
o
l
o
Destruição
r pelos CTL
i
V
a
Regeneração hepática
Transformação neoplásica
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Mecanismos oncogénicos do HBV
a
c
i
r
eó
2º Modelo Mecanismos directos
Hepatócitos infectados
d
e
v
e
z
lA
r
e
P
o
T
a
i
g
o
l
o
Factores
r virais diversos
i
V
a
r
ei
Transformação neoplásica
e
u
igQue factores estarão envolvidos?
M
é
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Hipóteses de transformação
por acção directa viral
a
c
i
r
ó
e
1- Integração do genoma viral no genoma da célulaThospedeira
a
i
g
o
l
o
r
i
V
Mutagénese insercional
a
r
i
e
r
e
P
N-myc2
o
d
e
c-myc
v
e
z
Cyclina A
A
l
Receptor β do ácido retinóico
e
u
g
i
M
é
s
Jo
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Hipóteses de transformação
por acção directa viral
a
c
i
r
ó
2- Intervenção directa de um produto genéticoeviral
T
a
i
g
o
l
o
r
i
V
Hbx
a
r
i
e
r
e
P
o de vários genes
Núcleo: modifica a expressão
d
e
v
e de factores de transdução (MAP-kinases)
Citoplasma: activação
z
A de proteínas envolvidas na regulação
l
Alteração da actividade
e
u
do ciclo celular
ig e da apoptose (pró- e anti-)
M
é
s
Jo Factores não virais: Hospedeiro/Ambiente
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Mecanismos oncogénicos do HCV
a
c
i
r
eó
1ª Hipótese Mecanismos indirectos
Hepatócitos infectados
Actividade mitogénica er
P
intensa
do
e
v
e
z
Acélulas c/
Aparecimento de
l
egenéticas
alterações
u
ig
M
é
s
Jo
T
a
i
g
o
l
o
ir
Destruição
pelos CTL
-V
a
r
ei
Regeneração hepática
Transformação neoplásica
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Mecanismos oncogénicos do HCV
a
c
i
r
eó
2ª Hipótese Mecanismos directos
Hepatócitos infectados
d
e
v
e
z
lA
r
e
P
o
T
a
i
g
o
l
o
Factores
r virais diversos
i
V
a
r
ei
Transformação neoplásica
e
u
igQue factores estarão envolvidos?
M
é
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Hipóteses de transformação
por acção directa viral
a
c
i
r
ó
Intervenção directa de um produto genético viral
e
T
a
i
g
o
Proteínas da cápside rol
i
V
NS3
a
r
NS4
i
e
r
e
P
o celulares
Cooperação com oncogénios
d
e
v
e apoptose
Modulação das viaszde
A
l
Modificação da
expressão de genes virais e celulares
e
u
g
i activação do NF-kB (proliferação celular)
InduçãoMda
é
s
Jo Factores não virais: Hospedeiro/Ambiente
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL
Estratégias de
controlo
T
a
i
g
o
l Proliferação
o
ir
Proliferação
associada ao - V
vírus ra
Controlo da infecção
•
•
•
Vias de contaminação
Formas de prevenção
Vacinação
e
u
ig
M
é
a
c
i
r
eó
•
Diagnóstico e monitorização
da infecção
Pesquisa de lesões précancerosas
Tratamento precoce
(eventualmente direccionado
ao vírus)
d
e
v
•
e•
z
lA
e
P
o
i
e
r
independente
do vírus
•
Tratamento antineoplásico clássico
s
o
J
J Miguel Azevedo Pereira
FFUL