MAMAS DENSAS SÃO REALMENTE DE ALTO RISCO ? O QUE
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MAMAS DENSAS SÃO REALMENTE DE ALTO RISCO ? O QUE FAZER COM ELAS ? O Que diz a literatura sobre Risco de Câncer de Mama • RR > 4,0 : - idade > 65 anos - mutação genética (BRCA 1 / 2) - mais de 2 parentes de primeiro grau com CA de mama - história pessoal de câncer de mama - alta densidade mamográfica (4 a 6X maior risco de câncer de intervalo) - biópsia prévia por HDA Influenciam na Densidade Mamográfica número de filhos, peso corpóreo idade fatores genéticos O Que é Densidade Mamária na Prática ? 1 10% das mulheres 2 40% das mulheres 3 40% das mulheres 80% das mulheres submetidas a rastreamento 4 10% das mulheres 50% das mulheres Mayo Clinic Proceedings 2014 89, 548-557DOI: (10.1016/j.mayocp.2013.12.014) Risco Associado com a Densidade Mamária ~80% das mulheres rastreadas apresentam densidade 2 e 3 (heterogeneamente densa e densidades fibroglandulares esparsas 10% 1 40% 40% 2 3 DENSIDADE RISCO RELATIVO Densidade 4 vs 1 4a6 Densidade 3 vs 2 < 1,5 Densidade 3 vs densidade “média" < 1,2 Densidade 4 vs densidade "média" < 2,1 10% 4 Radiol Clin North Am 2010; 48:859-878 MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA ECR’14 Reported Mammographic Density: Film-Screen versus Digital Acquisition. Radiology: Volume 266: Number 3—March 2013 MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA É importante um método preciso, pois se observou aumento de 2% no risco relativo para cada aumento de 1% no percentual da densidade mamográfica. Boyd NF et al. (N Engl J Med 2002;347:886-94 Densidade Percentual = Área de Densidade Área Total Mamária Breast Percent Density: Estimation on Digital Mammograms and Central Tomosynthesis Projections Radiology: Volume 252: Number 1—July 2009, MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA • • Imagens bidimensionais não podem fornecer o volume real da mama Algoritmos computadorizados também são realizados com imagens em 2D • O uso da incidência craniocaudal exclui a maior parte do tecido mamário Mammographic Parenchymal Patterns and Quantitative Evaluation of Mammographic Densities: A Case-Control Study John N. Wolfe et. Al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;1411(11). November 2005 Kopans, DB, 2008 Problemas das Aferições de Densidade Mamográfica • Densidade em imagens 2D : necessita de informação dos valores de exposição e da espessura mamária. Mesma mama : posicionamento diferente • A mama é moderadamente densa na mamografia e predominantemente adiposa na RM. Qual o impacto no cálculo da densidade ? MEDIDA DA DENSIDADE MAMÁRIA Volpara Quantra Classificações da densidade mamográfica CLASSIFICAÇÃO DE WOLFE N1: mama adiposa normal P1 e P2: ductos proeminentes ocupando menos de 25% e entre 25 e 75% da mama, respectivamente CLASSIFICAÇÃO DO BI-RADS® As mamas são predominantemente adiposas Há densidades fibroglandulares esparsas As mamas são heterogeneamente densas, o que pode esconder pequenos nódulos CLASSIFICAÇÃO DE BOYD PERCENTUAL DE DENSIDADE Categoria 1: 0% Categoria 2 : > 0% < OU = 10% Categoria 3 : > 10% < ou = 25% Categoria 4 : > 25% < ou =50% Categoria 5 : > 50% < ou = 75% Dy: mama displásica, com extensa região de densidade mamográfica As mamas são extremamente densas, o que diminui a sensibilidade da mamografia Categoria 6 : > 75% Problemas das Classificações • a variabilidade e a reprodutibilidade • os padrões BI-RADS® com mamas adiposas ou muito densas, correlacionam-se muito bem com os percentuais de densidade obtidos com método computadorizado • As categorias intermediárias tiveram variação ampla, o que dificultaria sua utilização em estudos para cálculo de risco Nicholson BT, LoRusso AP, Smolkin M. et al. Accuracy of Assigned BI-RADS breast density category definitions. Acad Radiol. 2006;13(9):1143-9. Densidade Mamária e Risco de Câncer Conclusões de vários estudos A densidade mamária é um fator importante de risco para câncer de mama Deve-se determinar, desenvolver e testar a melhor forma de medir a densidade mamária na prática clínica Deve-se utilizar esta medida para maximizar a prevenção primária e secundária do câncer de mama Densidade Mamária e Risco de Câncer Contraponto aos estudos Preferentemente, técnicas de imagem 3D, como ressonância magnética, tomografia computadorizada e tomosssíntese poderiam ser utilizadas (Kopans, 2008) Riscos específicos para a idade e para o índice de massa corporal são necessários para diferentes valores de densidades. Aprender a combinar estes fatores em uma forma ideal é uma prioridade na pesquisa preventiva (Cuzick, 2007) A densidade mamária deveria ser vista apenas como um tópico de pesquisa e não como fator de decisão clínica, exceto para alertar de que a sensibilidade da mamografia está diminuída (Kopans, 2008) EFEITO DA MAMA DENSA DE MASCARAR A LESÃO NA MAMOGRAFIA SENSIBILIDADE DA MAMOGRAFIA Mama Adiposa (D1) …………..88% C/ dens. Fibrogl. (D2)………….82% Heterog. Densa (D3)…………..69% Extremamente Densa (D4) ….62% Mas … A associação entre aumento do risco na mama densa é mais do que só o efeito da densidade mamária mascarar um câncer Câncer na mama densa Câncer na mama não densa Mayo Clinic Proceedings 2014 89, 548-557DOI: (10.1016/j.mayocp.2013.12.014) RESSONÂNCIA MAGNÉTICA MAMÁRIA Realce Parenquimatoso de Fundo mínimo moderado discreto intenso NA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA MAMÁRIA ? Qual o papel do realce parenquimatoso de fundo ? Aumento do realce parenquimatoso na ressonância magnética está associado a - pacientes mais jovens e maior taxa de interpretação anormal - sem alteração significativa na taxa de biópsias positivas, sensibilidade ou especificidade da RM DiMartini et al. AJR 2012;198:373-80 Aumento do realce parenquimatoso está associado a aumento de risco para câncer de mama em mulheres na pré ou pós-menopausa, maior do que a medida do tecido fibroglandular na RM O realce do parênquima de fundo tem o potencial de servir como uma ferramenta de estratificação de risco em mulheres de alto risco realizando RM de rastreamento King et al. Radiology 2011;260:50-60 POR QUE A DENSIDADE MAMÁRIA ESTÁ RELACIONADA A RISCO AUMENTADO PARA CÂNCER DE MAMA ? Pouco entendimento sobre O que determina a densidade mamária e como isto está ligado ao aumento do risco para câncer e à iniciação da formação tumoral Complicadores Relações entre: Densidade mamográfica e risco , idade, obesidade e raça Microambiente da mama + células endoteliais + células imunológicas A proporção entre estas células pode ter um papel relevante na iniciação e progressão do câncer de mama Proteína CD36 : regula 2 aspectos importantes da densidade mamária: o número de adipócitos e a quantidade de tecido colagenoso na mama DeFilipis et al. CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by mammographic density and tumor tissues. SEPTEMBER 2012, CANCER DISCOVERY Existe um biomarcador tumoral para predizer o risco em relação à densidade mamária ? CD36: proteína que regula a diferenciação de adipócitos, a angiogênese e a resposta imunológica. MAMA DENSA : baixa expressão de CD36 em mulheres com ou sem câncer de mama. A perda da CD36 pode ser um evento precoce na carcinogênese. DeFilipis et al. CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by mammographic density and tumor tissues. SEPTEMBER 2012CANCER DISCOVERY Seewaldt VL. Nature. 2012 October 25; 490(7421): 490–491 A MODULAÇÃO DA CD36 PODE AJUDAR ? • A modulação da CD36 tem o potencial de prevenir a progressão do câncer em mulheres de alto risco • Sua modulação farmacológica na maioria das mulheres que têm mamas densas mas não apresentam mutação genética (BRCA) poderia ser uma alternativa na prevenção primária do câncer de mama DeFilipis et al. CD36 repression activates a multicellular stromal program shared by mammographic density and tumor tissues. SEPTEMBER 2012CANCER DISCOVERY Seewaldt VL. Nature. 2012 October 25; 490(7421): 490–491 CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS DA MAMA DENSA - A lesão é frequentemente um nódulo clinicamente detectado em intervalo entre exames - Apresenta aumento do risco de recidiva - Mais frequentemente estadio IIb, III - Mais frequentemente multifocal, multicêntrico - Mastectomia geralmente é necessária - Pode resultar em aumento do risco de morte Mayo Clinic Proceedings 2014 89, 548-557DOI: (10.1016/j.mayocp.2013.12.014) CÂNCER DE INTERVALO – 37 anos, nódulo palpável há 2 dias. CARCINOMA DUCTAL INVASIVO GRAU III Ago/08 Jan./09 Ago/08 intervalo de 5 meses Jan./09 Jan. / 09 78 anos. Nódulo palpável na mama esquerda. Nulípara. Irmã com câncer de mama 2012 2013 2012 Histopatologia : Carcinoma Ductal Invasivo grau III 2013 TAXAS DE CÂNCER DE INTERVALO - DENSIDADE Sensibilidade % CA de Intervalo Adiposa 80% 9% Heterog . Densa 59% 25% Extrem. Densa 30% 59% Mandelson et al. JNCI 2000; 92 : 1081-1087 Densidade Mamária e Risco de Câncer O que fazer ? Relação entre Densidade Mamária e Idade: Implicações para o Rastreamento do Câncer de Mama RASTREAMENTO E DENSIDADE MAMÁRIA - Mulheres jovens com mamas adiposas não necessitam outros métodos de imagem - Mulheres mais velhas com mamas densas podem necessitar também de US e RM - Individualizar risco de câncer de mama para recomendar outros métodos de imagem, além da mamografia Checka CM et al. AJR:198, March 2012 Densidade Mamária e Risco de Câncer O que fazer ? O aumento da frequência de mamografias não influencia a taxa de detecção entre as mulheres com mamas extensamente densas, porque : - os tumores não são visíveis - podem crescer rapidamente entre dois exames - ou ambos 55 anos. Nulípara. Assintomática. Sem histórico familiar para câncer de mama. Estados Unidos : Leis sobre Densidade Mamária Outubro/2009 - primeira lei em Connecticut Pacientes devem ser informadas: - da densidade mamográfica e limitações da mamografia na mama densa. - das opções rastreamento complementar `a mamografia: US, RM, tomossintese •Reembolso obrigatório: - mamografia anual a partir dos 40 anos - US/RM, se mamas densas ou muito densas Rastreamento Ultrassonográfico em Pacientes com Mamas Densas: Experiência Inicial com oConnecticut Public Act 09-411 Radiology: Volume 265: Number 1—October 2012 • US na mama densa : 3,2/1000 • < 1,0cm, linfonodos negativos • Categoria 4 em 5,0% e VPP de 6,5% • As mulheres devem ser alertadas para o possível falso positivo Conclusão US pode ajudar a achar mais câncer em mulheres com mama densa VPP baixo ACRIN 6666 Mama Densa e Ultrassom Rastreamento ultrassonográfico de mama densa + mamografia negativa Incremento na taxa de detecção de 2,3-4,6 cânceres/1000 VPP de 7,4% (taxa de FP < em mulheres de alto risco) Aumento da Detecção de Câncer de 34% Berg et al.JAMA. 2012;307(13):1394-1404 54 anos. Pré-menopausa. Assintomática. Mãe com CA de mama e ovário MAIO/08 OUTUBRO/09 MAIO/08 OUTUBRO/09 54 anos. Pré-menopausa. Assintomática. Mãe com CA de mama e ovário OUTUBRO/09 . MAMA DIREITA : CDI grau II PRÁTICA CLÍNICA A TOMOSSÍNTESE PODE SUBSTITUIR O ULTRASSOM ? A TOMOSSÍNTESE PODE SUBSTITUIR O ULTRASSOM ? ? ? A TOMOSSÍNTESE PODE SUBSTITUIR O ULTRASSOM ? Não há trabalhos comparando a performance da tomossíntese e do ultrassom no rastreamento do câncer de mama OBSERVAÇÕES A Tomossíntese, assim como o ultrassom, são superiores à mamografia 2D na mama densa Entretanto A combinação mamografia 2D + ultrassonografia apresentou quase 4X mais falsos positivos do que a mamografia 2D isolada (ACRIN 6666) A Tomossíntese aumenta a sensibilidade sem aumentar a taxa de falsos positivos US de rotina na mama densa Como fazer ? Uso do ultrassom automático (ABUS) ? Trabalhos mostram : - Reprodutibilidade - Diminuição do tempo de exame - Diminuição da dependência do operador - Reconstruções em 3D - Melhor caracterização das lesões (tamanho, distância da pele e da papila e perspectiva 3D ECR’14 - Não substitui o US manual Dificuldade em avaliar prolongamento axilar ACRIN 6666 Mama Densa e Ressonância Magnética Mamária Rastreamento com RMM na mulher com mama densa Aumento da detecção de Câncer de 56% Entretanto, como houve baixa taxa de câncer de intervalo e de que todos permaneceram sem linfonodos positivos ao diagnóstico, provavelmente não é apropriado o uso da RM no rastreamento em mulheres com mamas densas e risco intermediário, devido ao alto custo e à menor tolerabilidade da RM Berg et al.JAMA. 2012;307(13):1394-1404 POSSÍVEIS TESTES A SEREM ADICIONADOS À MAMOGRAFIA MODALIDADE X MGR ISOLADA ABSOLUTO DE DETECÇÃO DE CÂNCER / 1000 RASTREADAS EXAME CLÍNICO 0,3 DUPLA LEITURA 1 CAD 1 TOMOSSÍNTESE 2 ULTRASSOM ULTRASSOM AUTOMÁTICO 3-4 2 RMM 15-20 IMAGEM MOLECULAR 15-20 A adição do US todo ano é significante e semelhante tanto nos casos incidentes como prevalentes Berg, ECR’13 TECNOLOGIAS PARA USO POTENCIAL NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DE MAMA COMO ADJUNTO DA MAMOGRAFIA Tomossíntese Imagem Molecular Atributo RMM US Necessidade provada Estudada em mulheres de alto risco, com dados limitados; tb em mulheres com hx pessoal de câncer de mama; não provado em mulhres com CLIS Estudado em mulheres com mamas densas +/- outro fator de risco Aumento na 11,6/1000 3-4/1000 2,6/1000 7,5/1000 % de linf. Neg. 74-100% 94-96% ND ND Taxa de CA de Intervalo < 5% 10% ND ND Custo-efetivo Somente para mulheres com alta prevalência da doença , < 60 anos Provavelmente sim em mulheres com mamas densas e outro fator de risco ND ND Tolerabilidade Não Sim Mesma da mgr ND Taxa de Falso-Positivo 2 a 19% 7% < mgr 4,8% Radiação Ionizante Nenhuma Nenhuma = mgr 8X > mgr ; exp. para todo o corpo Bx dirigida Sim Sim Sim Não Estudada em mulheres com mamas densas e alto risco detecção de câncer Berg W RASTREAMENTO ALTO RISCO 47 anos. Assintomática. Mãe e irmã com câncer de mama na pré-menopausa Ressonância Magnética Ultrassonografia ―2nd look" US “second look” Ressonância Magnética Tomossíntese Histopatologia: Carcinoma Tubular - 7 mm - Ultrassonografia PAPEL DOS EXAMES COMPLEMENTARES À MAMOGRAFIA ULTRASSONOGRAFIA RMM Cânceres encontrados no US são praticamente todos clinicamente importantes > % de cânceres com linfonodos negativos, menos doença avançada, baixa taxa de CA de intervalo Menor taxa de câncer de intervalo em mulheres com mamas densas Oferecer US quando possível efeito da densidade mascarar lesão Informar sobre a possibilidade de falso positivo Chave para identificar mulher de alto risco Protocolo de "RM Rápida‖ pode ser uma opção para mulher de risco normal e mama densa BERG W COMO MEDIMOS O IMPACTO DO SUPLEMENTO COM EXAMES ADICIONAIS NO RASTREAMENTO ? Redução na taxa de câncer de intervalo Redução no número de casos com linfonodos positivos Redução dos casos de estadio II-IV ALTA RADIODENSIDADE E MORTE POR CÂNCER DE MAMA Estudo sueco – seguimento de 25 anos 15 658 mulheres entre 45-59 anos 12,7% tinham mamas densas Aumento da taxa de mortalidade em mulheres com mamas densas RR 1,91 Atribuído a maior incidência Menor tempo até se manifestar Chiu SY et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:1219-28 889 mortes por câncer de mama Análise multivariada (idade, estadio,IMC, alta densidade) não se relacionou a risco de morte por câncer de mama ou por outras causas Houve aumento do risco em mulheres obesas com baixa densidade mamária ou com tumor > 2,0cm Conclusão A alta densidade mamográfica não está associada ao aumento do risco de morte Fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama podem não necessariamente serem os mesmos fatores influenciando o risco de morte depois que o câncer se desenvolveu Gierach GL et al. NCI J Natl Cancer Inst (2012) 104 (16): 1218-1227. RECOMENDAÇÕES Mulheres com mama densa e risco habitual •Mamografia digital (TOMOSSINTESE?) •Inicio - 40 anos •Periodicidade - anual •Acrescentar ultrassonografia Aguillar V, 2013 RECOMENDAÇÕES Mulheres com mama densa e alto risco •Mamografia digital •Inicio - antes dos 40 anos •Periodicidade - anual •Acrescentar ressonância magnética Aguillar V, 2013 CONCLUSÕES 1. O aumento densidade mamária ESTÁ associado a maior dificuldade na detecção do câncer na mamografia 2. O aumento densidade mamária PODE ser um fator de risco independente para câncer mama 3. Métodos utilizados para medir densidade mamária são, na maioria, qualitativos 4. Realce parenquimatoso de fundo (BPE) na RM PODE ser um método melhor que medir densidade mamária para cálculo de risco Aguillar V, 2013
