UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ – UNIVALI PRÓ

UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ – UNIVALI
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA, PÓS-GRADUAÇÃO, EXTENSÃO E CULTURA –
ProPPEC
MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE E GESTÃO DO TRABALHO
JULIANO SARTORI
SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA
EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL
DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS
ITAJAÍ (SC), 2011.
JULIANO SARTORI
SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA
EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL
DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS.
Dissertação apresentada ao Programa de
Mestrado em Saúde e Gestão do
Trabalho da Universidade do Vale do Itajaí
– UNIVALI, como requisito parcial para a
obtenção do Título de Mestre Profissional
em Saúde e Gestão do Trabalho.
Área de concentração: Saúde da Família.
Linha de pesquisa: A Família em seu Ciclo
Vital.
Orientador:
ITAJAÍ (SC), 2011.
Prof. Dr. Antonio
Estima Marasciulo.
Carlos
JULIANO SARTORI
SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA
EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL
DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS.
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde e Gestão
do Trabalho, da Universidade do Vale do Itajaí, como requisito para obtenção do
titulo de Mestre.
Itajaí (SC), 18 de outubro de 2011.
Comissão Examinadora
Prof. Dr. Antonio Carlos Estima Marasciulo
Presidente/Orientador
UNIVALI
Prof. Dr. Henri Stucker
UNIVALI
Prof. Dr. Wilson Francisco Schreiner Busato Jr.
UNIVALI
Profa. Dra. Gulnar Azevedo e Silva Mendonça
UERJ
AGRADECIMENTOS
Às Equipes de enfermagem, farmácia e secretaria do Centro de Oncologia
Clínica e Centro de Radioterapia pela valiosa colaboração na coleta de dados;
Ao Professor Antonio Carlos (Catito), pela sua simplicidade, empenho,
segurança e sabedoria, que foram fundamentais nessa construção;
À minha família e, em especial, aos “meus amores”, minha esposa, Giana, e
meus filhos, Louise e Augusto, pela compreensão, apoio e alegria que geram o
equilíbrio e a inspiração na minha vida.
RESUMO
O câncer de próstata é uma doença desafiadora, pois se apresenta como uma
neoplasia malígna de características heterogêneas com taxas de incidência
crescentes em todos os países, independente de fatores genéticos, hereditários,
geográficos, socioculturais ou econômicos. Além disso, carrega o estigma de
sofrimento, incapacidade, sequelas pós-tratamento e morte que atormentam a vida
dos pacientes e de suas famílias, o que torna relevante a realização de estudos de
grupos populacionais regionais. O objetivo deste estudo foi estimar a sobrevida
global doença-específica (SDGE) de 791 pacientes portadores de câncer de próstata
e a sua relação com os fatores de risco. Trata-se de um estudo de análise de
sobrevida com base em registros de portadores de câncer de próstata tratados em
Hospital público de referência em oncologia (rede UNACON) em Erechim-RS no
período de 1999 a 2005 e com seguimento até 2010. A SDGE foi estimada por meio
do Método de Kaplan-Meier, seguida de análise multivariada por meio do método de
Riscos Proporcionais de Cox. A idade mediana foi de 69,7 anos e a SGDE estimada
foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10 anos. A recidiva bioquímica (RB) ocorreu em
26,8% dos pacientes pós-terapia primária e a sobrevida livre de RB foi de 54,1% em
5 anos e 28% em 10 anos. No modelo final, o estágio clínico metastático e o PSA ≥
20,01ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico; e a idade entre 60
e 75 anos foi associada a melhor prognóstico na coorte estudada. Assim, a faixa
etária, o estágio clínico (TNM) e o nível de PSA são importantes fatores preditivos de
risco para homens com câncer de próstata.
Palavras-chave: Câncer de próstata. Sobrevida. Epidemiologia.
ABSTRACT
Prostate cancer is a challenging disease, because it takes the form of a malignant
neoplasm of heterogeneous characteristics, with increasing rates incidence rates
worldwide, regardless of genetic, hereditary, geographical and sociocultural or
economic factors. Also, it carries the stigma of suffering, disability, post-treatment
sequelae and death that plague the lives of patients and their families, hence the
importance of studies of regional populations. This study sought to estimate the
disease-specific overall survival (DSOS) of 791 patients with prostate cancer, and its
relation to risk factors. It is a study of survival analysis based on records of patients
with prostate cancer treated in a public hospital oncology reference center (UNACON
network) in Erechim-RS, Brazil, between 1999 and 2005 and in follow-up until 2010.
The DSOS was estimated by the Kaplan-Meier analysis, followed by the Cox
Proportional-Hazards multivariate method. The median age was 69.7 years and the
estimated DSOS was 83.3% at 5 years and 56.2% at 10 years. Biochemical relapse
(BR) occurred in 26.8% of the patients after primary therapy and survival free of BR
was 54.1% at 5 years and 28% at 10 years. In the final model, the clinical stage and
metastatic PSA ≥ 20.01 ng/ml were independent markers of a worse prognosis, and
age between 60 and 75 years was associated with a better prognosis. Thus, age,
clinical stage (TNM) and PSA level are important predictors of risk for men with
prostate cancer.
Keywords: Prostate cancer. Survival. Epidemiology.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Classificação de Gleason...........................................................................26
Figura 2: Desenho Esquemático da Pesquisa...........................................................61
Figura 3: Distribuição dos pacientes portadores de câncer de próstata ao longo do
tempo de acompanhamento da coorte ......................................................70
Figura 4: Histograma das idades da coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata .....................................................................................................71
Figura 5: Curva de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica em anos da
coorte de pacientes portadores de câncer de próstata..............................80
Figura 6: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada
de acordo com a faixa etária .....................................................................81
Figura
7:
Curvas
de
sobrevida
global
(Kaplan-Meier)
doença-específica
estratificadas de acordo com a raça..........................................................82
Figura
8:
Curvas
de
sobrevida
global
(Kaplan-Meier)
doença-específica
estratificadas de acordo com o histórico familiar de câncer ......................83
Figura 9: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada
de acordo com estadiamento clínico (TNM) ..............................................84
Figura
10:
Curvas
de
sobrevida
global
(Kaplan-Meier)
doença-específica
estratificada de acordo com escore de Gleason........................................85
Figura
11:
Curvas
de
sobrevida
global
(Kaplan-Meier)
doença-específica
estratificada de acordo com o nível de PSA no diagnóstico......................87
Figura
12:
Curvas
de
sobrevida
global
(Kaplan-Meier)
doença-específica
estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado ....................89
Figura
13:
Curvas
de
sobrevida
global
(Kaplan-Meier)
doença-específica
estratificadas de acordo com o tipo de tratamento pós-cirurgia ................90
Figura
14:
Curvas
de
sbrevida
global
(Kaplan-Meier)
doença-específica
estratificadas de acordo com a realização de hormonioterapia pósradioterapia................................................................................................91
Figura 15: Curva de sobrevida (Kaplan-Meier) para recidiva bioquímica..................92
LISTA DE QUADROS
Quadro 1: Técnicas estatísticas utilizadas para análise............................................43
Quadro 2: Descrição esquemática das variáveis para o banco de dados.................67
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a raça (Erechim, RS, 1999-2010)..............................................71
Tabela 2 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o histórico familiar de câncer (Erechim, RS, 1999-2010) ..........72
Tabela 3 – Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o estágio clínico (Erechim, RS, 1999-2010)..............................72
Tabela 4 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o escore patológico de Gleason (Erechim, RS, 1999-2010) .....73
Tabela 5 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o grupo de risco - nomograma (Erechim, RS, 1999-2010)........73
Tabela 6 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o PSA no diagnóstico (Erechim, RS, 1999-2010) .....................74
Tabela 7 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento inicial (Erechim, RS, 1999-2010)..........................74
Tabela 8 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento adjuvante pós-cirurgia (Erechim, RS, 1999-2010)75
Tabela 9 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo
o
tratamento
hormonal
antiandrogênico
pós-radioterapia
(Erechim, RS, 1999-2010) .......................................................................75
Tabela 10 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tipo de hormonioterapia antiandrogênica (Erechim, RS, 19992010)........................................................................................................76
Tabela 11 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência de recidiva bioquímica (Erechim, RS, 1999-2010)76
Tabela 12 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência e a localização de metástases durante o
seguimento (Erechim, RS, 1999-2010)....................................................77
Tabela 13 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a procedência (Erechim, RS, 1999-2010) .................................77
Tabela 14 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocupação (Erechim, RS, 1999-2010) .....................................78
Tabela 15 – Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o atendimento psicológico (Erechim, RS, 1999-2010) ..............79
Tabela 16 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência do óbito (Erechim, RS, 1999-2010) ......................79
Tabela 17 - Comparações par a par entre as curvas de sobrevida global doençaespecífica estratificadas de acordo com o nível de PSA no diagnóstico
(Erechim, RS, 1999-2010) .......................................................................87
Tabela 18 - Análise univariada da coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata segundo variáveis médico-biológicas (Erechim, RS, 1999-2000)
.................................................................................................................93
Tabela 19 - Análise multivariada (modelo final) de fatores prognósticos da coorte de
pacientes portadores de câncer de próstata (Erechim, RS, 1999-2000) .94
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AIDS
Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida
ATBC
Estudo multicêntrico utilizando alpha-tocoferol e beta-caroteno para
prevenção do câncer de próstata
AJCC
American Joint Committee on Cancer
ACS
Sociedade Americana do Câncer
ANN
Artificial Neural Networks
AR
Receptor de Andrógenos
ASTRO
Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica
CAPRA
Cancer Prostate Risk Assessment
CID
Código Internacional das Doenças
DHT
Hormônio di-hidrotestosterona
EC
Estágio Clínico
EGFR
Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico
EUA
Estados Unidos da América
FHSTE
Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim
FDA
Food and Drug Admnistration
FSH
Hormônio Folículo Estimulante
GnRH
Hormônio Gonadotrófico
HPC1
Cromossomo Hereditário do Câncer de Próstata
HR
Hazard Ratio
IC
Intervalo de Confiança estimado de um parâmetro
IMPACT
Estudo Multicêntrico sobre imunoterapia para o adenocarcinoma de
próstata
JAMA
Journal American Medical Association
LH
Hormônio Luteinizante
LDH
Desidrogenase Láctica
OMS
Organização Mundial da Saúde
p
Teste de Significância Estatística
PCPT
Prostate Cancer Prevention Trial
PHS II
Physicians‘ Health Study II Randomized Controlled Trial
PIN
Neoplasia Intraepitelial
PSA
Antígeno Prostático Específico
PSAD
Densidade do Antígeno Prostático Específico
PSAV
Velocidade de Elevação do Antígeno Prostático Específico
PSADT
Tempo de Duplicação do Antígeno Prostático Específico
RB
Recidiva Bioquímica
REDUCE
Reduction by Dutasteride of Cancer Prostate Events
SAME
Serviço de Arquivo Médico Hospitalar
SBU
Sociedade Brasileira de Urologia
SGDE
Sobrevida Global Doença-Específica
SNC
Sistema Nervoso Central
SPSS
Software aplicativo - Statistical Package for The Social Sciences
SRC
Sunnybrook nomogram
SUS
Sistema Único de Saúde
SWOG
Southwest Oncology Group
TAX
Estudo Multicêntrico para avaliação do quimioterápico docetaxel em
pacientes com câncer de próstata avançado
TNM
Sistema de Estadiamento - T: tamanho do tumor, N: número de
linfonodos comprometidos e M: disseminação da doença para outros
órgãos
UNACOM
Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia
UICC
União Internacional de Combate ao Câncer
X2
Teste estatístico Qui-Quadrado, valor da dispersão para duas variáveis
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO ...................................................................................................15
1.1
2
Objetivos ......................................................................................................18
1.1.1
Geral......................................................................................................18
1.1.2
Específicos ............................................................................................18
CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM.................................19
2.1
Epidemiologia.............................................................................................19
2.2
Clínica e diagnóstico .................................................................................21
2.3
Patogenia e fatores de risco .....................................................................22
2.4
Genética ......................................................................................................23
2.5
Herança familiar .........................................................................................24
2.6
Escore de Gleason .....................................................................................25
2.7
Estadiamento (TNM)...................................................................................27
2.8
PSA (Antígeno Prostático Específico)......................................................28
2.9
Tratamento primário ..................................................................................29
2.10 Recidiva bioquímica...................................................................................32
2.11 Recidiva sistêmica .....................................................................................34
2.12 Quimioterapia e novos agentes terapêuticos ..........................................35
2.13 Prevenção ...................................................................................................36
2.14 Atenção integral .........................................................................................38
3
ANÁLISE DE SOBREVIDA: UM MODELO EPIDEMIOLÓGICO ......................40
3.1
O modelo de sobrevida..............................................................................43
3.2
As funções de sobrevida...........................................................................44
3.3
Fontes de erro ............................................................................................47
3.4
Tipos de estudos........................................................................................47
3.5
Métodos estatísticos..................................................................................48
3.5.1
Método atuarial ou tábua de vida...........................................................48
3.5.2
Método ou estimador produto limite de Kaplan-Meier ...........................49
3.5.3
Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank ...................................................50
3.5.4
Teste de Peto ........................................................................................51
3.6
Modelos de regressão semiparamétricos................................................52
3.6.1
Modelo de Cox estratificado ..................................................................54
3.7
3.7.1
Resíduos de Schoenfeld........................................................................56
3.7.2
Resíduos Martingale..............................................................................56
3.7.3
Resíduos escore....................................................................................57
3.8
4
Análise de resíduos ...................................................................................55
Interpretação dos dados............................................................................57
METODOLOGIA ................................................................................................59
4.1
População de estudo .................................................................................59
4.2
Descrição do local da pesquisa................................................................59
4.3
Desenho da pesquisa ................................................................................60
4.4
Critérios de inclusão..................................................................................61
4.5
Critérios de exclusão .................................................................................62
4.6
Análise da sobrevida .................................................................................62
4.6.1
Modelo epidemiológico ..........................................................................63
4.7
Variáveis médico-biológicas ou preditoras .............................................64
4.8
Variáveis não médico-biológicas ou externas.........................................64
4.9
Evento recidiva ou metástases.................................................................64
4.10 Banco de dados..........................................................................................65
4.10.1 Descrição das variáveis.........................................................................65
4.11 Análise dos dados......................................................................................68
4.11.1 Metodologia da análise..........................................................................68
4.11.2 Limitações .............................................................................................68
4.12 Ética na pesquisa .......................................................................................69
5
RESULTADOS ..................................................................................................70
5.1
Método de riscos proporcionais de Cox ..................................................92
5.1.1
Análise univariada .................................................................................92
5.1.2
Análise multivariada...............................................................................94
6
DISCUSSÃO......................................................................................................95
7
CONSIDERAÇÕES FINAIS.............................................................................103
REFERÊNCIAS.......................................................................................................105
ANEXO A - Quadro - Programa Estruturante - Rede de Assistência ao Paciente
Oncológico do governo do Estado do Rio Grande do Sul, 2009. .115
ANEXO B - Municípios da alta complexidade em oncologia atendidos na FHSTE
de acordo com as coordenadorias regionais de saúde do Estado
do Rio Grande do Sul (RIO GRANDE DO SUL, 2010). ....................116
ANEXO C - Estadiamento TNM para câncer de próstata ...................................117
ANEXO D - Grupos de risco preditivos de falha bioquímica .............................118
ANEXO E - Parecer de Aprovação da Pesquisa no Comitê de Ética da UNIVALI
............................................................................................................119
APÊNDICE A - Artigo ............................................................................................121
15
1 INTRODUÇÃO
O câncer constitui um problema de saúde pública mundial, pois é
responsável por 12% das causas de óbito. Estima-se que 7 milhões de pessoas
morram por ano em consequência da doença. As maiores taxas de incidência são
encontradas em países desenvolvidos, porém mais da metade dos novos casos de
câncer serão em países em desenvolvimento (GUERRA et al., 2005). Em 2005, a
International Union Against Cancer (UICC) estimou para 2020 um número de 15
milhões de casos novos de câncer, um expressivo crescimento para os 11 milhões
de casos evidenciados em 2002. O Instituto Nacional do Câncer nos Estados Unidos
estimou 13,8 e 18,1 milhões de casos de câncer, respectivamente, para o período
de 2010 – 2020, projetando um custo de saúde associado no valor de U$ 124,57
bilhões e U$ 157,77 bilhões, respectivamente, para esse período, assumindo
incidência, sobrevida e custos constantes (MARIOTTO et al., 2011; SMITH;
HILLNER, 2011). As razões para essa elevação no número de novos casos são: o
crescimento e o envelhecimento populacional, e a maior exposição dos indivíduos
aos fatores de risco.
No Brasil, esse crescimento de novos casos de câncer é inquestionável e
atribuído ao envelhecimento da população. Dentre os cânceres de maior
prevalência, evidencia-se o câncer de próstata, que é uma neoplasia maligna
frequente, com taxas de incidência crescentes em diversos países, independente
das características etárias das populações. Segundo o Instituto Nacional do Câncer,
nos Estados Unidos a projeção de crescimento dos casos de câncer de próstata
para 2020 chega a 42% (MARIOTTO et al., 2011). No Brasil e no Mundo, é o tipo de
câncer mais prevalente entre os homens, excluindo-se os cânceres de pele não
melanoma. No Brasil, estimam-se 52.350 novos casos anuais de câncer de próstata
para o biênio 2010-2011 (BRASIL, 2010; DIANAT et al., 2009).
Nos Estados Unidos, a sobrevida média em 5 anos de pacientes com câncer
de próstata localizado foi de 94% na década de 1990 (BOSTWICK et al., 2004). Na
Suécia, estimou-se uma mortalidade doença-específica de 2,4 % em 10 anos para
indivíduos portadores de câncer de próstata de baixo risco (STATTIN et al., 2010).
No Brasil, o câncer de próstata é a segunda causa de óbito por câncer em homens
(BRASIL, 2010). Em uma coorte hospitalar no Rio de Janeiro, a sobrevida média
16
estimada em 5 e 10 anos, respectivamente, foram de 87,8% e 71,1% (MIGOWSKI;
AZEVEDO; SILVA, 2010).
Além da preocupação com a elevada frequência do câncer, a doença
carrega consigo o estigma de sofrimento, de destruição física e de morte. Assim,
torna-se um desafio constante aos pesquisadores e aos interessados pela Saúde
Pública os estudos em grupos populacionais ou individuais que analisam os fatores
de risco, sejam agentes químicos, físicos ou biológicos que desencadeiam
alterações nos processos celulares normais, predispondo a carcinogênese
(BOSTWICK et al., 2004).
Os estudos epidemiológicos do tipo análise de sobrevida possuem como
objetivo verificar o tempo decorrido até o aparecimento de algum evento ou
desfecho. Nos estudos de sobrevida, as pessoas são acompanhadas ao longo do
tempo até a ocorrência de um evento (ou desfecho) previamente estabelecido. No
caso específico dos estudos de sobrevida em câncer, os eventos costumam ser as
recidivas (clínicas ou bioquímicas) e geralmente o evento final corresponde ao óbito.
Há, então, o interesse em se verificar o efeito de fatores de risco ou fatores
prognósticos (sejam eles qualitativos ou quantitativos) no tempo de sobrevida do
indivíduo ou de um grupo, bem como definir as probabilidades de sobrevida em
diversos momentos no seguimento desse grupo.
Em oncologia, os estudos que utilizam o tempo como variável de interesse
são de extrema importância. As probabilidades de sobrevida refletem e avaliam os
avanços
diagnósticos
e
terapêuticos
e
contribuem
para
a
descrição
do
comportamento do câncer e dos fatores prognósticos a ele relacionados.
Da mesma forma que os estudos de sobrevida regionais contribuem para a
identificação de fatores de risco e para a história natural da doença, são importantes
para avaliar as atividades de controle do câncer, como os programas de
rastreamento (screening), a organização e a qualidade dos serviços de saúde
(GUERRA et al., 2005).
O melhor tratamento para o câncer de próstata em estágios iniciais é ainda
controverso e matéria de muito debate, pois são aceitos prostatectomia radical,
radioterapia e conduta expectante como boas opções de tratamento. Os pacientes
de baixo risco são candidatos a terapias locais primárias (cirurgia ou radioterapia) ou
até mesmo conduta expectante, enquanto pacientes com risco intermediário ou alto
são candidatos a terapias combinadas como: cirurgia-radioterapia, cirurgia-
17
hormonioterapia, radioterapia-hormonioterapia. Nos casos de câncer avançado ou
metastático, as estratégias de tratamento consistem em deprivação androgênica e a
associação de tratamento radioterápico para controle da doença a nível locoregional ou na presença de metástases ósseas dolorosas. O intuito já não é mais
curativo, e oferecer boa qualidade de vida aos pacientes passa a ser o objetivo
principal (ISBARN et al., 2009; WALZ et al., 2007).
Assim, justifica-se a escolha do tema para a dissertação no Mestrado
Profissional em Saúde, área de concentração Saúde da Família, devido à relevância
e ao impacto em saúde pública que os estudos epidemiológicos do tipo análise de
sobrevida na área do câncer são capazes de proporcionar. Considerando a
problemática descrita, o estudo propõe-se a estimar a sobrevida dos pacientes
portadores de câncer de próstata atendidos e tratados na Fundação Hospitalar
Santa Terezinha em Erechim, que é uma instituição referência para a prestação de
serviços públicos em saúde na alta complexidade em oncologia a uma população
estimada de 450.000 habitantes na Região Alto Uruguai do Rio Grande do Sul.
A dissertação está estruturada da seguinte forma:
a) A apresentação dos objetivos gerais e específicos da pesquisa.
b) A fundamentação teórica, que consiste em dois capítulos, sendo que o primeiro
apresenta uma revisão ampla sobre o câncer de próstata com ênfase na
epidemiologia, na patogênese e nos aspectos clínicos e terapêuticos; e o
segundo capítulo apresenta a técnica de análise de sobrevida, abordando
aspectos epidemiológicos, estatísticos e a sua importância em estudos clínicos.
c) A metodologia, apresentada de forma descritiva e esquemática com o desenho
da pesquisa, incluindo as considerações éticas.
d) Os resultados são apresentados por meio de tabelas e figuras com análise
descritiva dos dados, seguindo a discussão e as considerações finais.
e) Artigo científico encaminhado para publicação em revista científica.
Portanto conhecer os dados epidemiológicos regionais é fundamental para
estabelecer estratégias adequadas, visando ao enfrentamento dessa doença. Este
foi o primeiro estudo de sobrevida na área de saúde pública e oncologia realizado na
Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) em Erechim, no
Rio Grande do Sul.
18
1.1 Objetivos
1.1.1 Geral
Estimar a sobrevida e fatores prognósticos doença-específica de pacientes
portadores de câncer de próstata atendidos e tratados em unidade referência
regional para alta complexidade em oncologia.
1.1.2 Específicos
a) Descrever
as
principais
características
sociodemográficas
e
clínicas
relacionadas ao câncer de próstata.
b) Verificar o efeito dos fatores prognósticos médico-biológicos e não médicobiológicos no tempo de sobrevida dos pacientes portadores de câncer de
próstata.
c) Calcular a sobrevida doença-específica em 5 e 10 anos.
d) Calcular o tempo de recidiva bioquímica.
19
2 CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM
2.1 Epidemiologia
O câncer de próstata é uma das mais prevalentes neoplasias malignas da
espécie humana. De acordo com as estimativas, acredita-se que ocorra
aproximadamente 1 óbito a cada 15 minutos nos Estados Unidos em virtude da
doença. Embora existam algumas diferenças de incidência do câncer de próstata
segundo a região geográfica e os grupos étnicos, há uniformidade internacional em
dados de prevalência e estima-se que 80% dos homens acima dos 80 anos
desenvolverão da doença (BOSTWICK et al., 2004). Nos Estados Unidos, foram
estimados 192.280 novos casos de câncer de próstata em 2009, sendo que a
estimativa de óbito foi de 27.360 casos (DIANAT et al., 2009; WOLF et al., 2010).
No Brasil, o câncer de próstata é o câncer mais frequente nos homens,
excetuando-se as neoplasias de pele não melanoma. Foram estimados 52.350
novos casos de câncer de próstata para o ano de 2010 e 2011, os quais
correspondem a um risco estimado de 54 casos novos a cada 100 mil homens
(BRASIL, 2010).
Epidemiologicamente, o câncer de próstata apresenta duas características
relevantes, que são: a sua incidência aumenta expressivamente com a idade e a
doença pode ser diagnosticada em muitos homens na forma assintomática (WOLF
et al., 2010; SROUGI, 2009). Apesar de ser tipicamente uma doença de homens
com mais de 60 anos de idade, a triagem para homens pode ser realizada mesmo
naqueles assintomáticos após os 50 anos, desde que orientados sobre vantagens e
desvantagens do rastreamento, com exame digital prostático e dosagem sérica do
antígeno prostático específico (PSA) (SMITH et al., 2011; WOLF et al., 2010).
Acredita-se que, por meio do exame digital prostático, do advento do PSA e da
biópsia transretal orientada por ultrassonografia, aumentaram os índices de
diagnóstico precoce (BABAIAN et al., 2001).
A incidência do câncer de próstata tem apresentado variações a nível
mundial, porém ficou evidenciado nos Estados Unidos (EUA) um aumento gradual
durante as décadas de 1970 e 1980, e um expressivo aumento na década de 1990,
20
atribuídos aos programas de rastreamento. O Canadá e alguns países europeus
apresentaram a mesma tendência norte-americana, em contraste com a Índia, que
apresentou decréscimo de incidência (QUINN; BABB, 2002). Da mesma forma que a
Índia, outros países asiáticos, como a China, apresentaram decréscimo nas taxas de
incidência. Estas diferenças são atribuídas a suscetibilidades genéticas, diferentes
exposições a agentes cancerígenos e as diferenças nos cuidados de saúde
empregados nestes países, bem como a característica dos registros de câncer
populacionais (CRAWFORD, 2003).
No Estado de São Paulo, um estudo epidemiológico verificou que a maior
parte (69,4%) das neoplasias malignas prostáticas estão confinadas na glândula
prostática (NARDI et al., 2005). Dados norte-americanos evidenciam que a maioria
dos cânceres prostáticos localizados são diagnosticados em indivíduos maiores de
65 anos. Como consequência do aumento de diagnósticos precoces e, portanto,
doença localizada, a sobrevida do câncer prostático aumentou da década de 1980
para a década de 90 (YAO-LU et al., 2009).
A sobrevida para o câncer de próstata em 5 anos verificada no final da
década de 1980 para países do oeste Europeu, como a Inglaterra, País de Gales,
França, era da ordem de 56%, enquanto que nos EUA era em torno de 84%.
Considerando que não há diferença na terapêutica, acredita-se que os cânceres
registrados nos EUA possam apresentar biologia tumoral diferente (QUINN; BABB,
2002). Nos Estados Unidos, a sobrevida para pacientes portadores de câncer de
próstata com menos de 65 anos foi maior para pacientes submetidos à
prostatectomia radical, quando comparados ao grupo de pacientes submetido à
conduta expectante ou vigilante (YAO-LU et al., 2009). Na década de 1990, a
sobrevida em 5 anos nos Estados Unidos chegou a 94% para os casos de câncer de
próstata localizado, porém a sobrevivência para casos avançados teve apenas uma
modesta melhora (BOSTWICK et al., 2004).
Na metade da década de 1980, fim da era pré-PSA, o risco de um homem
desenvolver câncer de próstata era da ordem de nove por cento, segundo dados
norte-americanos. Com a introdução do PSA nas estratégias de rastreamento para
detecção precoce do câncer de próstata, houve um aumento no número de novos
casos. Estima-se um risco de câncer de próstata de dezesseis a dezessete por
cento nos últimos anos, era do PSA (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010; YAOLU et al., 2009). O risco de desenvolver câncer de próstata está relacionado a
21
muitas variáveis, dentre as quais estão fatores individuais e outros coletivos, como
localização geográfica da população estudada, faixa etária, raça e antecedentes
familiares. Já a sobrevida e a mortalidade por câncer de próstata estão associadas
aos fatores de risco individuais e aos fatores não biológicos, como a disponibilidade
e o acesso aos serviços de saúde (BOSTWICK et al., 2004; NOVAES; SCHOUT,
2009).
Assim, o câncer tem motivado no Brasil uma permanente discussão em
Saúde Pública, exigindo planejamento e ações específicas por meio de políticas
públicas e investimentos crescentes na área.
2.2 Clínica e diagnóstico
A maioria dos pacientes portadores de câncer de próstata encontram-se
assintomáticos ao diagnóstico, pois é identificada nesses casos a doença em
estágio inicial ou localizada (DINI; KOFF, 2006; STATTIN et al., 2010; YAO-LU et al.,
2009). Nos EUA, estima-se que 85 % dos novos casos de câncer de próstata sejam
decorrentes de doença localizada na glândula prostática e apenas de 4 a 6% dos
pacientes apresentam doença metastática no momento do diagnóstico (YAO-LU et
al., 2009).
Os pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata localmente
avançado, ou seja, com neoplasia que acomete a glândula prostática e as estruturas
anatômicas adjacentes, apresentam sintomatologia decorrente de manifestações
obstrutivas intravesicais relacionadas à infiltração do tumor no trígono vesical. A
hematúria e a dificuldade para urinar com obstrução miccional súbita são as
manifestações mais comuns. Nos pacientes que apresentam um quadro inicial de
hiperplasia prostática benigna, os sintomas urinários obstrutivos são progressivos,
porém mais lentos (SROUGI, 2009).
O diagnóstico de câncer de próstata é confirmado por meio do exame
anátomo-patológico. Na maioria dos casos, a biópsia prostática transretal, guiada
por ultrassonografia, é solicitada a partir de sintomatologia como acima descrita ou
alterações nos níveis do PSA (geralmente acima de 4,0 ng/ml), toque retal ou ambos
(FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Em alguns casos, o diagnóstico é feito
22
durante a análise patológica de fragmentos derivados de ressecção transuretral de
próstata (RTU).
A Sociedade Americana do Câncer (ACS) recentemente publicou as
recomendações para a detecção precoce do câncer, dentre eles para o câncer de
próstata. Recomenda-se para homens com idade superior a 50 anos o exame
prostático digital e a dosagem sérica do PSA, desde que tenham expectativa de vida
superior a 10 anos e sejam orientados quanto aos benefícios do rastreamento, dos
riscos e das controvérsias em relação ao rastreamento (SMITH et al., 2011; WOLF
et al., 2010).
2.3 Patogenia e fatores de risco
Histologicamente, o tipo mais frequente de câncer de próstata é o
adenocarcinoma na sua variante comum ou acinar, que representa 95% dos casos
(FOSTER et al., 1999; KUMAR et al., 2005). Em 70% dos casos de adenocarcinoma,
as lesões ocorrem na zona periférica da glândula, classicamente em topografia
posterior, e frequentemente palpável pelo exame digital (BOSTWICK et al., 2004;
NARDI et al., 2005). Outros tipos histológicos são o carcinoma epidermoide,
sarcomas e carcinoma de células transicionais (MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS,
1993).
A etiologia do câncer prostático ainda é desconhecida, porém diversos
fatores de risco, como idade, raça, história familiar, níveis hormonais e influência
ambiental estão implicados nesse processo. A idade avançada e a raça negra estão
relacionadas à maior incidência. Embora não exista uma explicação muito clara,
evidencia-se uma menor sobrevida em pacientes portadores de câncer de próstata
da raça negra em relação aos da raça branca (BOSTWICK et al., 2004;
CRAWFORD, 2003).
Embora controversos, há muitos fatores ambientais e dietéticos candidatos
ou especulados para a patogênese do câncer prostático, porém nenhum deles
provou ter relação direta (GRIFFITHS et al., 1998). A exposição a pesticidas do tipo
organoclorados demonstrou toxicidade celular com aumento da proliferação celular
23
prostática e desregulação molecular das células prostáticas em modelos animais
(FLESHNER; ZIOTTA, 2007).
O consumo aumentado de gorduras na dieta tem sido relacionado como
fator de risco para o câncer de próstata (MA; CHAPMAN, 2009). Outros produtos da
dieta também têm sido relacionados como preventivos ou inibidores da
carcinogênsese da próstata, como os licopenos (encontrados nos tomates), a
vitamina A, a vitamina E, o selênio e os produtos da soja, mas requerem
confirmação científica (BOSTWICK et al., 2004; FLESHNER; ZIOTTA, 2007).
A relação entre os hormônios androgênicos e a patogênese do câncer de
próstata é matéria de alguma controvérsia. Os mecanismos relacionados com a
modulação androgênica no tecido prostático normal e no tecido neoplásico são
diferentes. Esta constatação pode ser observada clinicamente pela redução do
carcinoma prostático na vigência de bloqueio androgênico na terapia antineoplásica.
Da mesma forma pode ser observado crescimento tumoral prostático independente
da estimulação androgênica. Esta complexa interação hormonal-molecular no
epitélio prostático é responsável pela manutenção da homeostase celular prostática.
Existem evidências que a relação entre o receptor do fator de crescimento
epidérmico(EGFR) e o receptor de andrógenos(AR) se modifica na patogênese do
carcinoma prostático, permitindo invasão, proliferação e maior agressividade
neoplásica (TRAISH; MORGENTALER, 2009).
2.4 Genética
O câncer de próstata decorre do resultado de uma interação entre a genética
e os fatores ambientais, sendo que a probabilidade de que a exposição ambiental
cause a doença é dependente do conteúdo genético de cada indivíduo (DIANAT et
al., 2009; FEBBO, 2009).
A relação da genética com a etiologia do câncer prostático ainda é
controversa, mas fica evidenciada em algumas alterações ou instabilidades
celulares, apesar de um polimorfismo de genes relacionados (DIANAT et al., 2009).
Estudos com patogênese molecular evidenciaram e propuseram uma lógica na
sequência da instabilidade genética que promove o aparecimento do câncer
24
prostático. Foram identificados vários genes e regiões cromossômicas implicadas na
suscetibilidade do câncer prostático. Alguns genes estão relacionados com
mutações no câncer de próstata familial, outros com mutações somáticas no câncer
de próstata esporádico e uma série de genes relacionados com o câncer esporádico
da próstata e/ou familial. Vários genes foram identificados, dentre eles: ELAC2
(HPC2), MSR1 e RNASEL (HPC1), relacionados ao câncer de próstata familial; AR,
ATBF1, EPHB2 (ERK), KLF6, mitocôndria DNA, p53, PTEN e RÃS, relacionados às
mutações somáticas do câncer esporádico da próstata; e AR, BRCA1, BRCA2,
CHECK2 (RAD53), CYP17, CYP1B1, CYP3A4, GSTM1, GSTP1, GSTT1, PON1,
SRD5A2 e VDR, que são relacionados com ambos os carcinomas de próstata
(DIANAT et al., 2009; DONG, 2006; FEBBO, 2009).
A carcinogênese prostática decorre de múltiplas alterações moleculares
quantitativas e estruturais que ocorrem durante a vida, sendo que, com o
envelhecimento, possa surgir fragmentação dos cromossomos com perdas de genes
supressores e ativação de oncogenes relacionados com a inflamação e a
proliferação celular (DONG, 2006). A sequência de alterações genéticas propostas
na carcinogênese do câncer prostático prevê uma série de eventos, que consistem
na evolução do epitélio normal da glândula prostática para atrofia inflamatória
proliferativa, na formação de neoplasia intraepitelial (PIN) e na formação do câncer
invasivo (BOSTWICK et al., 2004).
Por ser complexa a interação da genética com os fatores carcinogênicos
ambientais, hormonais e angiogênicos implicados na patogênese do carcinoma de
próstata, são necessários estudos adicionais para melhor compreensão deste
modelo.
2.5 Herança familiar
A história familiar está relacionada à fisiopatogenia do câncer de próstata e
tem sido associada de forma consistente com o risco de câncer de próstata em
estudos epidemiológicos. Apesar desta relação fisiopatogênica, o risco de câncer de
próstata pode sofrer influência do viés da detecção que é dirigida a este grupo de
homens com antecedente familiar de câncer. O risco de câncer de próstata é
25
proporcionalmente maior quanto maior for a ligação genética de um homem para
uma parente afetado e com o maior número de parentes que ela tenha com o
doença (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003). Homens com parente de
primeiro grau com câncer de próstata apresentam um risco duas vezes maior; com
dois parentes de primeiro grau apresentam um risco cinco vezes maior; e aqueles
com três parentes de primeiro grau apresentam um risco onze vezes maior de
desenvolver a doença do que homens sem história familiar (DEVITA; LAWRENCE;
ROSENBERG, 2008).
As características clínicas e patológicas do câncer familial são semelhantes
ao câncer de próstata esporádico. Estudos que descrevem maior agressividade ao
câncer familial são controversos, da mesma forma quanto a maior probabilidade de
diagnósticos em fase mais avançada (BOSTWICK et al., 2004). Outra evidência que
corrobora com a hereditariedade como fator de risco para câncer de próstata familiar
é a identificação de uma série de genes relacionados e dentre eles o primeiro a ser
descrito foi um proto-oncogene encontrado no braço longo do cromossomo 1, o
cromossomo hereditário do câncer de próstata 1 (HPC1). Homens que herdam esse
gene podem apresentar um risco de sessenta a noventa por cento para o
desenvolvimento do câncer de próstata durante a vida (DIANAT et al., 2009;
FEBBO, 2009).
A relação entre menor sobrevida e maior agressividade com progressão do
câncer de próstata em pacientes com mutação do gene BRCA2, que comumente
está descrito nos cânceres de mama e cólon, foi identificada em alguns indivíduos
(TRYGGVADÓTTIR et al., 2007).
2.6 Escore de Gleason
A diferenciação glandular nos adenocarcinomas de próstata constitui um
importante fator prognóstico que está relacionado com o comportamento biológico
do tumor. Como os tumores histologicamente são muito heterogêneos, com áreas
de maior e menor diferenciação, a classificação histológica é feita considerando-se
as áreas de maior anaplasia. O sistema de classificação e gradação histopatológica
mais utilizado foi proposto por Dr. Donald Gleason (GLEASON, 1966).
26
No sistema de classificação ou Escore de Gleason (Figura 1), os cânceres
prostáticos do tipo adenocarcinoma são estratificados em cinco graus, de acordo
com o padrão glandular e o grau de diferenciação. O grau 01 representa os tumores
mais bem diferenciados e, em contraste, o grau 05 representa os tumores sem
diferenciação ou indiferenciados. Os outros graus situam-se entre estes. Como a
maioria dos cânceres contém mais que um padrão, foi designado um grau primário
para o padrão dominante e um grau secundário para o padrão subdominante. Os
dois graus então são somados para se obter um Escore de Gleason. Tumores com
um padrão único são tratados como se o seu grau primário e o seu grau secundário
fossem iguais, portanto, o número é duplicado. Assim, sob este esquema, os
tumores mais bem diferenciados apresentam um Escore de Gleason de 2 (1 + 1) e
os menos diferenciados, Escore de Gleason 10 (5 + 5). Escores de Gleason são
combinados em grupos com comportamento biológico semelhantes: escore 2 a 4
representa o câncer bem diferenciado, escore 5 a 7 representa o câncer de grau
intermediário e o escore 8 a 10 representa o câncer menos diferenciado ou de alto
grau (GLEASON et al., 1977; MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS, 1993).
Figura 1: Classificação de Gleason
Fonte: O`Dowd et al. (2001)
Vários estudos relacionam o grau ou Escore de Gleason com o
comportamento biológico do câncer de próstata e sua relação a partir da neoplasia
27
prostática intraepitelial de alto grau, que tem sido o achado histopatológico mais
frequente na sequência precursora do carcinoma invasivo da próstata (KARAN et al.,
2003).
2.7 Estadiamento (TNM)
O sistema de estadiamento neoplásico mais empregado na prática clínica é
o TNM, desenvolvido por Pierre Denoix entre 1943 e 1952. A primeira publicação
ocorreu em 1958 e posteriormente inúmeras revisões foram realizadas, sendo
adotado por diversas instituições internacionais de controle e de combate ao câncer
(SOBIN, 2001). O sistema TNM para câncer de próstata foi atualizado pela American
Joint Committee on Cancer (AJCC) e publicado em 1992, com revisões
subsequentes em 1997 e 2002. Existem outros sistemas clínicos de estadiamento
para o câncer de próstata, como o Jewett-Withmore, que utiliza na nomenclatura
letras e números (DEVITA; LAWRENCE; ROSENBERG, 2008).
O estadiamento no câncer de próstata é indispensável para o planejamento
terapêutico e para a avaliação prognóstica. O sistema TNM é baseado na extensão
anatômica da neoplasia e designa separadamente a avaliação do tumor primário (T),
linfonodos regionais (N) e a presença de metástases (M). O estágio T1 refere-se aos
achados encontrados incidentalmente em cirurgias de ressecção transuretral da
próstata (RTU) ou em biópsias dirigidas geralmente por PSA elevado. O estágio T2
refere-se a um câncer confinado ao órgão. O estágio T3 refere-se ao câncer com
invasão extraprostática, e o estágio T4 ao câncer com invasão direta de órgãos
contíguos. A avaliação dos linfonodos regionais caracteriza o comprometimento dos
linfonodos pélvicos (N1) ou não comprometimento (N0). A avaliação de
disseminação metastática para osso e vísceras caracteriza o estádio mais avançado
(M1). As informações obtidas separadamente durante o processo de estagiamento
permitem que seja realizado agrupamento e a partir destes critérios caracteriza-se o
estagiamento em grupos, designados de I a IV (ANEXO C) (BRASIL, 2004; SOBIN,
2001).
Os dados regionais referentes ao estagiamento do câncer são importantes
para o planejamento terapêutico. No Hospital de Clínicas em Porto Alegre, RS, um
28
estudo epidemiológico realizado em 2006 demonstrou num programa de
rastreamento voluntário que 51,3% dos pacientes portadores de câncer de próstata
apresentavam estágio clínico T1c, ou seja, pacientes assintomáticos cujo
diagnóstico foi decorrente de biópsia dirigida devido à elevação do PSA, e 83,75%
apresentavam estágios clínicos I e II, no caso, doença confinada à próstata (DINI;
KOFF, 2006).
2.8 PSA (Antígeno Prostático Específico)
O antígeno prostático específico (PSA) é uma proteína sérica da família das
Kalicreínas produzida pelo tecido prostático normal e pelas células cancerígenas da
próstata, sendo secretado no sêmen. O PSA normalmente está confinado à próstata,
porém uma pequena porção chega à circulação, onde pode estar na sua forma livre
(5-35%) ou complexa (65-95%). A elevação do PSA sérico pode ocorrer em algumas
situações, como na prostatite, na hiperplasia benigna prostática e no câncer de
próstata (NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009). Apesar de o PSA ser órgãoespecífico e não câncer-específico, ele tem sido usado como marcador sérico no
diagnóstico do câncer de próstata, no planejamento terapêutico e na avaliação
prognóstica da doença (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009; NOGUEIRA;
CORRADI; EASTHAM, 2009; WOLF et al., 2010).
Desde 1986, o PSA foi aprovado nos Estados Unidos pela Food and Drug
Admnistration (FDA) para a monitorização ou para o seguimento de pacientes
portadores de câncer prostático e desde 1994 para a detecção e para o diagnóstico
da doença. Os valores séricos do PSA variam de acordo com a idade, a raça e o
índice de massa corporal. No homem adulto sadio, a concentração sérica do PSA
aumenta conforme a idade: 40-49 anos= até 2,5 ng/ml, 50-59 anos= até 3,5 ng/ml,
60-69 anos= até 4,5 ng/ml e 70-79 anos= até 6,5 ng/ml (NOGUEIRA; CORRADI;
EASTHAM, 2009).
A capacidade preditiva do PSA para o diagnóstico do câncer prostático não
é absoluta, pois cerca de 33% dos homens com câncer prostático palpável
apresentam um PSA abaixo de 4 ng/ml. O PSA é um bom fator preditivo de falha ao
tratamento (recidiva bioquímica), mas nem tanto para a estimativa de cura, pois
29
pacientes com PSA elevado podem apresentar falha local e ter longa sobrevida
(FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Algumas razões são atribuídas à baixa
especificidade e sensibilidade do PSA como marcador sérico do câncer de próstata,
dentre eles estão as variáveis relacionadas à biologia do PSA, como a densidade do
PSA (PSAD), que está relacionada com o volume da próstata, a velocidade de
elevação do PSA (PSAV) e o tempo de duplicação do PSA (PSADT), que pode ser
utilizado para monitorar a progressão da doença após tratamentos radicais
(FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009).
A elevação nos níveis do PSA para diagnóstico do câncer de próstata e a
sua elevação do PSA após tratamento do câncer de próstata, seja cirúrgico ou
radioterápico, que caracteriza a recidiva bioquímica e a sua relação com mortalidade
por câncer de próstata, ainda necessitam de estudos confirmatórios (GREENE et al.,
2009). Assim, o valor basal do PSA e a sua taxa de elevação são pobres preditores
de mortalidade por câncer de próstata (FREEDLAND et al., 2005).
Novos biomarcadores sanguíneos são estudados para serem utilizados de
forma isolada ou como um painel de marcadores úteis ao diagnóstico, ao
estagiamento e ao prognóstico do câncer de próstata. Dentre os mais estudados,
citam-se: Kalicreína glandular humana, Fator de Crescimento insulina-like, Urokinase
plasminogênio ativado, Fator de crescimento beta, Interleucina-6, Cromogranina A e
Proteína secretora prostática (SHARIAT et al., 2007).
2.9 Tratamento primário
Para orientar as decisões na conduta terapêutica do câncer de próstata,
vários modelos prognósticos ou nomogramas foram criados com base nos principais
fatores prognósticos. Geralmente os nomogramas são esquematizados levando em
consideração parâmetros relacionados ao estagiamento (TNM), ao nível de PSA
sérico e ao Escore de Gleason. Alguns nomogramas associam outras variáveis,
como: idade, hemoglobina sérica, fosfatase alcalina sérica, Albumina sérica,
desidrogenase sérica (LDH) e capacidade funcional do paciente estratificada pela
Escala de Karnofsky (KPS) (KATTAN et al., 1998; KATTAN et al., 2003; SMALETZ
et al., 2002; WALZ et al., 2007). Os modelos utilizados na prática clínica são
30
normalmente esquematizados em três faixas de risco para a falha terapêutica: baixo,
médio (intermediário) e alto risco. Recentemente um estudo de coorte com 10.627
pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos a diversas
modalidades
terapêuticas
primárias
(radioterapia
externa,
braquiterapia,
prostatectomia, hormonioterapia ou vigilância assistida) analisou o valor preditivo do
Escore CAPRA (Cancer Prostate Risk Assessment) para metástases ósseas,
mortalidade por câncer e mortalidade em geral, tendo demonstrado uma boa
acurácia e sendo recomendado para estudos científicos e para a prática clínica
(COOPERBERG; BROERING; CARROL, 2009).
Existem algumas opções para o tratamento do câncer de próstata visando,
além do controle oncológico da doença, a manutenção da qualidade de vida. Para
definir a melhor opção terapêutica, devem ser avaliados, além dos fatores
prognósticos, no caso idade, estadiamento da doença (TNM), Escore de Gleason,
grupo de risco, também as comorbidades associadas e a expectativa de vida do
paciente. Na terapêutica do câncer de próstata, pode-se observar que, para um
mesmo estadiamento, existe mais de uma opção tratamento com resultados clínicos
oncológicos semelhantes. Assim, a melhor terapêutica será aquela encontrada ao
expor ao paciente suas opções, riscos e benefícios de uma maneira geral
(FERREIRA et al., 2007; WALZ et al., 2007). Estudo recente avaliou o desempenho
de dois instrumentos clássicos validados para cálculo de risco em câncer de
próstata, o Sunnybrook nomogram (SRC) e o Prostate Cancer Prevention Trial –
PCPT (PRC), demonstrando pouco benefício em ambos para a prática clínica (NAM
et al., 2011).
Para os pacientes que se apresentam nos grupos de risco baixo e
intermediário, que normalmente apresentam a doença limitada à próstata, a primeira
opção de tratamento é a prostatectomia radical. Este procedimento cirúrgico tem
sido o mais utilizado para o tratamento do câncer de próstata localizado e
geralmente se obtém excelente controle local (FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et
al., 2009). A cirurgia radical, seja por via retropúbica, perineal, laparoscópica ou
robótica, apresenta possibilidade de complicações perioperatórias ou, a longo prazo,
principalmente efeitos urinários ou sexuais como a incontinência urinária (9-41%) e a
disfunção sexual (10-60%) (WOLF et al., 2010).
No caso de qualquer contraindicação à cirurgia, seja absoluta ou relativa, ou
escolha do paciente pela radioterapia é uma boa opção de tratamento (D’AMICO et
31
al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008).
As complicações mais frequentes são as lesões actínicas sobre a pelve (bexiga,
uretra), as quais podem aparecer na fase aguda do tratamento ou até tardiamente. A
radioterapia tem sido uma grande aliada na terapêutica dos pacientes portadores de
câncer de próstata nos últimos anos, desde os estágios iniciais da doença até
estágios mais avançados ou metastáticos. Nos últimos anos, várias estratégias
radioterápicas são estudadas para diminuir os índices de falha desta modalidade do
tratamento,
desde
novos
planejamentos
conformacionais
tridimensionais,
intensidades moduladas, fracionamento com doses alteradas e combinação com
quimioterapia ou hormonioterapia (D’AMICO et al., 2007; FERREIRA et al., 2007;
NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008).
Outras opções que podem ser empregadas nos pacientes do grupo de baixo
risco são a hormonioterapia e a vigilância ativa. A hormonioterapia tem sido
empregada em casos selecionados e pode ser realizada por meio da utilização de
medicamentos que privam a ação dos hormônios androgênicos. Os mais utilizados
são os análogos do hormônio gonadotrófico (GnRH) e os antiandrogênicos
(BOUSTEAD; EDWARDS, 2007; DIBLASIO et al., 2009; MILLER; ANDERSON;
ABRAHAMSSON, 2009). A vigilância ativa tem sido empregada em alguns casos de
baixo risco e baixo volume tumoral ou casos em que os pacientes não sejam
candidatos ao emprego de alguma das opções terapêuticas já mencionadas acima
(DALL’ERA et al., 2008).
Os pacientes que apresentam alto risco de recidiva bioquímica ou de
desenvolver metástases devem ser tratados com terapias mais agressivas. De uma
maneira geral, devem-se seguir os mesmos princípios: o controle oncológico e a
manutenção da melhor qualidade de vida possível. Em pacientes que apresentam
boa
capacidade
funcional,
as
opções
terapêuticas
podem
ser
desde
a
prostatectomia radical associada à hormonioterapia antiandrogênica e à radioterapia
adjuvante, ou radioterapia associada à hormonioterapia antiandrogênica (BABAIAN
et al., 2001; D’AMICO et al., 2007; IVERSEN et al., 2010; MAZHAR; NGAN;
WAXMAN, 2006). Na literatura, encontram-se divergências entre o tempo de
hormonioterapia antiandrogênica pós-radioterapia, se curto ou extendido (D’AMICO
et al., 2007). Também não há consenso sobre a indicação de tratamentos
adjuvantes após prostatectomia radical, porém nos casos em que se evidenciam no
exame de anatomia-patológica margens cirúrgicas comprometidas, a radioterapia
32
deve ser considerada (VAN DER KWAST et al., 2007). Um estudo recente, o SWOG
S9921, recomendou a hormonioterapia antiandrogênica adjuvante por 2 anos com
goserelina e bicalutamida para pacientes de alto risco pós-prostatectomia radical
(DORFF et al., 2011).
Já os pacientes que se apresentam no momento do diagnóstico com
metástases ósseas devem receber tratamento de acordo com a sintomatologia
apresentada. Podem receber hormonioterapia antiandrogênica ou castração
cirúrgica
(orquiectomia)
ou
quimioterapia
em
casos
de
falhar
a
terapia
antiandrogênica. As metástases ósseas sintomáticas podem ser tratadas com
radioterapia e terapias com inibidores de osteólise para alívio da dor e melhorar a
densidade óssea (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et
al., 2006).
Assim, os desafios terapêuticos são permanentes na área da oncologia e
são fundamentais os estudos epidemiológicos de base populacional ou hospitalar,
para conhecer a realidade local ou regional da população atendida.
2.10 Recidiva bioquímica
A recidiva bioquímica é esperada em torno de vinte e cinco a quarenta por
cento dos pacientes submetidos a tratamento primário para a doença localizada
(ISBARN et al., 2009; STEPHENSON et al., 2007). As estimativas de recidiva
bioquímica para os pacientes submetidos ao tratamento radioterápico exclusivo são
variáveis, porém se situa entre trinta e sessenta por cento, dependendo de fatores
de risco e da extensão da doença (D’AMICO et al., 2002; NICHOL; WARDE;
BRISTOW, 2005). A definição dos critérios para recidiva bioquímica após
radioterapia não apresenta consenso na literatura, pois a história natural do tecido
prostático irradiado ainda não é bem conhecida. Em geral, o tempo mínimo para que
o PSA atinja o nadir é de aproximadamente dezoito meses pós-tratamento. Segundo
a Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica (ASTRO), a recidiva
bioquímica deve caracterizar-se por elevações progressivas do PSA após o
tratamento radioterápico verificado em três oportunidades consecutivas. Como esse
critério sofre críticas devido ao tempo de acompanhamento, dificuldades de
33
seguimento, entre outras, alguns autores sugerem a adoção do Critério de Houston
(2002), o qual define recidiva bioquímica quando o nível de PSA for 2 ng/ml superior
ao nadir verificado no paciente (FERREIRA et al., 2007; LOBLAW et al., 2007). Após
constatada a recidiva, são realizados exames de imagem para avaliação local
(ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética);
avaliação pulmonar (raio X do tórax, tomografia computadorizada); e avaliação do
esqueleto (cintilografia óssea, raio X), para detecção de doença sistêmica ou
metástases. Nas recidivas bioquímicas com PSA abaixo de 10 ng/ml, a possibilidade
de encontrar manifestações clínicas da doença é baixa.
O momento ideal de indicar o tratamento da recidiva bioquímica em
pacientes assintomáticos submetidos à radioterapia primária não é consensual na
literatura, porém a terapêutica mais utilizada consiste na hormonioterapia, com
objetivo da castração ou da deprivação androgênica. Existem diversas formas de
realizar ablação androgênica que apresentam características próprias, toxicidade e
inconvenientes, como mutilação e impotência, que devem ser discutidas
individualmente com cada paciente. Os métodos mais utilizados são: a orquiectomia
bilateral; a supressão da liberação hipotalâmica ou hipofisária do hormônio
luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) por meio de medicamentos
estrógenos ou análogos dos hormônios gonadotróficos; bloqueio da ação periférica
da testosterona por meio dos antiandrogênicos; e bloqueio da síntese de
testosterona pela ciproterona (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009;
SROUGI, 2009; STERNBERG et al., 2006).
Outras formas de salvamento terapêutico para pacientes que apresentam
recidiva bioquímica após radioterapia são a cirurgia (prostatectomia radical de
salvamento) e a braquiterapia de baixa dose. As duas opções de tratamento são
menos frequentes e requerem uma cuidadosa seleção dos pacientes devido à maior
morbidade de tais procedimentos.
Nos pacientes submetidos à prostatectomia radical, a recorrência bioquímica
deve ser considerada quando níveis de PSA ultrapassam o valor de 0,4 ng/ml.
Estima-se que em torno de trinta a trinta e cinco por cento dos pacientes deverão
desenvolver a recidiva bioquímica após 10 anos do procedimento cirúrgico
(FREEDLAND et al., 2005; RESNICK et al., 2009). A opção terapêutica para esses
pacientes dependerá de avaliação do local de recidiva clínica. Caso os exames
complementares realizados após a constatação da recidiva bioquímica não
34
evidenciem a presença de metástases sistêmicas, os pacientes poderão ser
submetidos à radioterapia externa. A radioterapia é dita de adjuvante quando ocorre
já no primeiro mês após a prostatectomia radical, e de salvamento quando ocorre
em momentos mais tardios à cirurgia. Os pacientes que apresentam recidiva local
clinicamente detectável podem receber, além do tratamento radioterápico, a
combinação com hormonioterapia (RESNICK et al., 2009; STEPHENSON et al.,
2007).
2.11 Recidiva sistêmica
A sobrevida média dos pacientes com doença avançada mestastática antes
da era do PSA era em torno de dezoito meses e meio e pós-PSA em torno de trinta
meses (SMALETZ et al., 2002). Os pacientes que apresentam evidências clínicas de
doença sistêmica após terapêutica primária, seja cirurgia ou radioterapia, devem ser
tratados com intenção paliativa e não curativa. A abordagem empregada dependerá
do local de recidiva. No caso de ocorrer a presença de metástases ósseas, o
tratamento deve priorizar estratégias para controle da dor óssea. São usadas as
medidas de deprivação androgênica, normalmente a hormonioterapia, associadas
ao uso de bifosfonados, que são compostos que bloqueiam a osteólise induzida por
osteoclastos, melhorando a condição óssea local, dificultando então a progressão da
doença óssea e diminuindo o risco de fratura, além de alívio da dor. A radioterapia
em pontos de doença óssea metastática que apresenta sintomatologia importante ou
fratura patológica pode ser empregada (LOBLAW et al., 2007). Outras formas
alternativas de tratamento paliativo no caso da doença óssea metastática
sintomática são o uso de glicocorticoides e do estrôncio-89 ou samário-153, que são
radioisótopos sistêmicos aplicados por via endovenosa com ação analgésica
(GALSKY; VOGELZANG, 2010).
35
2.12 Quimioterapia e novos agentes terapêuticos
Os pacientes que apresentam progressão do câncer de próstata pósterapêutica de deprivação ou castração androgênica ou na vigência de
hormonioterapia são considerados refratários a manipulações hormonais (câncer de
próstata hormônio-resistente ou refratário). Esta constatação deve ser feita quando
há progressão da doença na vigência de bloqueio dos níveis de testosterona abaixo
de 50 ng/ ml (GALSKY; VOGELZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010).
A quimioterapia para o câncer de próstata não modificou significativamente a
sobrevida global dos pacientes portadores de câncer de próstata hormônioresistentes, mas pode ser utilizada com intuito de controlar a dor, oferecendo
melhora na qualidade de vida dos pacientes. Diversos agentes podem ser utilizados
no tratamento, entre eles a mitoxantrona, a gemcitabina, a cisplatina, o etoposide e o
docetaxel. Essas medicações podem ser utilizadas combinadas à prednisona ou à
estramustina. Os melhores resultados com quimioterapia em câncer de próstata
foram publicados em um estudo multi-institucional conhecido como TAX 327, obtidos
com o agente quimioterápico docetaxel, que foi aplicado por via endovenosa a cada
vinte e um dias (GALSKY; VOGELZANG, 2010).
Novas abordagens terapêuticas têm sido estudadas, visando à melhora da
qualidade de vida aos pacientes portadores de câncer de próstata metastático ou
hormônio-refratários. Dentre as principais estratégias, estão: a aplicação de novas
drogas, como o acetato de abiraterona, que atua sinalizando a mediação do receptor
androgênico; a combinação de quimioterapia tradicional com agentes biológicos,
como o bevacuzimab, um potente antiangiogênico; o uso de imunoterapia e vacinas;
e a utilização de drogas que atuam nos receptores tirosina kinase, modulando
respostas antitumorais, como o gefitinib e lapatinib (FIZAZI et al., 2010; GALSKY;
VOGLEZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010). Recentemente um grupo
de pesquisadores publicou um estudo multicêntrico sobre imunoterapia para o
adenocarcinoma de próstata (IMPACT), cujo objetivo primário foi verificar a
sobrevida global para o Sipuleucel-T em pacientes com câncer hormônioresistentes. O resultado publicado no The New England Journal of Medicine
36
constatou prolongamento da sobrevida dos pacientes submetidos ao tratamento e
redução no risco relativo de morte em vinte e dois por cento (KANTOFF et al., 2010).
2.13 Prevenção
A quantidade de recursos empregada no tratamento dos pacientes
portadores de câncer de próstata é muito grande, não só custos diretos relacionados
ao tratamento e às suas complicações, mas também relacionados aos custos
indiretos conferidos pela doença. Enquanto muitos estudos buscam identificar a
melhor forma terapêutica e abordagens para otimizar o diagnóstico precoce, muita
ênfase tem sido dada à prevenção. Com a esperança de reduzir a incidência do
câncer de próstata, algumas recomendações dietéticas e o uso de suplementos, tais
como a Vitamina E, o licopeno e o selênio, foram utilizados por profissionais em todo
o mundo, porém estudos emergentes demonstraram ineficácia na prevenção
(FLESHNER; ZIOTTA, 2007; GRIFFITHS et al., 1998; MA; CHAPMAN, 2009).
Os estudos que procuram validar estratégias para a prevenção da doença
enfrentam alguns desafios, como o tempo prolongado do estudo; os custos
elevados; a necessidade de grande número de indivíduos; e o da escolha da droga
ou agente ideal, que dever ser barata, acessível e isenta de toxicidade, pois
indivíduos sadios receberão estes medicamentos ou drogas.
A base ou o argumento para utilização de vitaminas ou micronutrientes
antioxidantes como as vitaminas C e E na prevenção do câncer são oriundos de
estudos que demonstraram retardo na carcinogênese. Dois grandes estudos
clássicos e conflitantes são encontrados na literatura em relação à prevenção do
câncer pelo uso de vitaminas. Um estudo finlandês randomizado, duplo-cego e
controlado com mais de vinte e nove mil pacientes, denominado ATBC (alphatocoferol, beta-carotene) Cancer Prevention Trial, publicado em 1994, foi desenhado
para testar o efeito da vitamina E e do betacaroteno no risco de desenvolvimento de
câncer de pulmão em indivíduos fumantes e não fumantes. Embora não tenha
ocorrido redução no risco de câncer de pulmão, houve uma redução de trinta e
quatro por cento no risco de câncer de próstata nos indivíduos submetidos à dose de
50mg de alfa-tocoferol. Posteriormente, outros estudos menores que sucederam
37
este não confirmaram os achados do estudo finlandês (FLESHNER; ZIOTTA, 2007).
Em 2009, foi publicado no Journal American Medical Association (JAMA) um estudo
randomizado, duplo-cego e controlado, denominado PHS II (Physicians Health Study
II Randomized Controlled Trial), que incluiu mais de quatorze mil médicos com idade
superior a cinquenta anos seguidos por oito anos. O objetivo do estudo foi de
analisar o papel das vitaminas C e E na redução do risco de câncer de próstata e
outros cânceres em geral, bem como a mortalidade geral e câncer-específica. O
resultado demonstrou ausência de efeito das vitaminas C e E na redução da
incidência de câncer de próstata e de outros cânceres, bem como não teve nenhum
impacto na mortalidade (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010).
A estratégia da quimioprevenção no câncer de próstata tem sido estudada a
partir da utilização de drogas inibidoras da 5-alfa-redutase, como a finasterida e a
dutasteride. Essas drogas inibem seletivamente enzimas catalisadoras da conversão
da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), que é a forma ativa do hormônio.
Esse bloqueio seletivo das drogas promoveria uma redução da di-hidrotestosterona
e consequente redução no risco de câncer de próstata. Um estudo randomizado,
duplo-cego, conhecido como PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), iniciado
ainda em 1993, foi desenhado para testar a hipótese de que a finasterida era capaz
de reduzir o risco de câncer de próstata. Em 2003, na primeira publicação do estudo
foi descrita uma redução no risco de câncer de próstata para os indivíduos que
fizeram uso da finasterida em 24,4%. Os resultados foram convincentes, até que
uma nova publicação evidenciou que os pacientes que utilizaram finasterida e
tiveram câncer de próstata apresentavam um maior risco de câncer agressivo, com
grau de Gleason elevado. Após essa publicação, poucos centros adotaram a
finasterida como droga preventiva para o câncer de próstata (THOMPSON et al.,
2007).
Um novo estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego e placebo
controlado, publicado em 2010 e conhecido como REDUCE (Reduction by
Dutasteride of Cancer Prostate Events), investigou a dutasteride como droga
preventiva para o câncer de próstata. Após 4 anos de seguimento do estudo,
verificou-se uma redução de 22,8% no risco relativo de câncer de próstata em
homens no grupo da dutasteride em relação ao placebo (ANDRIOLE et al., 2010).
Assim, apesar do grande interesse mundial na investigação de componentes
dietéticos, vitaminas, micronutrientes ou drogas para a prevenção do câncer de
38
próstata, ainda não se dispõe de estudos consensuais validados na literatura
mundial.
2.14 Atenção integral
No cuidado integral do paciente portador de câncer, é fundamental a
intervenção profissional multidisciplinar e, dentre estas, a atuação da psicologia ao
paciente e aos seus familiares torna-se prioritária. Tradicionalmente, a intervenção
pode ser realizada individualmente, geralmente em unidades hospitalares ou
ambulatoriais privadas, ou, como ocorre em algumas instituições públicas, na forma
de grupos de autoajuda, que são criados com a intenção de oferecer suporte
emocional ao paciente e aos seus familiares por meio da participação dos próprios
sujeitos, através de trocas de suas vivências e experiências relativas ao seu
diagnóstico e ao tratamento realizado.
Durante o tratamento do câncer de próstata, são várias as alterações que
podem ocorrer com o paciente no período da cirurgia, radioterapia, hormonioterapia
ou quimioterapia. Dentre estas, as mais importantes são: fadiga, náuseas, mucosite,
anorexia, alterações urinárias, diarreia, impotência sexual, incontinência urinária e
fecal, alopécia, anemia, leucopenia e dor. Após o diagnóstico do câncer e pelas
próprias características da doença, o paciente pode sentir-se fisicamente frágil e
sem controle, que ocasiona alterações emocionais na sua vida e em sua identidade,
possibilitando quadros depressivos. Essas alterações têm sido relacionadas com
perda da autoestima e da masculinidade, que podem acarretar problemas na
aderência dos pacientes ao tratamento, prejudicando o resultado ou a eficiência do
mesmo (GOMES et al., 2008).
A qualidade de vida dos pacientes portadores de câncer de próstata
submetidos a tratamento oncológico pode ser prejudicada nas diversas fases ou
etapas do tratamento, devido a um quadro de stress físico ou mental. Várias
estratégias têm sido empregadas para melhorar a qualidade de vida durante as
etapas do tratamento e no período posterior de seguimento do paciente oncológico,
sendo recomendados programas específicos de apoio psicossocial para cada etapa
39
ou fase em que o paciente se encontra durante o período de tratamento e no seu
seguimento pós-terapêutico (NORTHOUSE et al., 2007).
Assim, torna-se valiosa a atenção psicológica aos pacientes portadores de
câncer e seus familiares desde o diagnóstico e nas diversas etapas da abordagem
terapêutica oncológica.
40
3 ANÁLISE DE SOBREVIDA: UM MODELO EPIDEMIOLÓGICO
Em estudos epidemiológicos, a modelagem estatística é fundamental para
promover adequada apresentação e interpretação dos resultados. Nesse contexto,
surgem os modelos estatísticos que, baseados no conhecimento científico geral e
epidemiológico, permitem a realização de afirmações probabilísticas. Nos modelos
estatísticos, são definidas variáveis de acordo com o interesse de estudo, das
evidências epidemiológicas e das hipóteses probabilísticas apresentadas. Cada
variável de interesse terá uma força principal no modelo e poderá sofrer interações
(CALLEGARI-JACQUES, 2003; CARVALHO et al., 2005; CONCATO, 2001).
A decisão sobre a escolha do modelo estatístico estará na dependência do
tipo de delineamento do estudo ou da pesquisa epidemiológica desde seus objetivos
até as variáveis estudadas e a forma de coleta (BUSTAMANTE-TEIXEIRA;
FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Na análise estatística clássica, a variável
dependente é a própria ocorrência do evento, ou seja, a doença, a cura, ou o efeito
colateral por exemplo. Quando a variável dependente for o tempo até a ocorrência
de um determinado evento, o modelo é denominado Análise de Sobrevida ou de
Sobrevivência (BOTELHO; SILVA; CRUZ, 2009; INDRAYAN; BANSAL, 2010).
Análise de Sobrevida é a expressão utilizada para designar o modelo
estatístico quando o tempo for o objeto de interesse, podendo ser interpretado como
o tempo até a ocorrência de um evento ou o risco de ocorrência de um evento por
unidade de tempo. O evento de interesse geralmente é o óbito, mas pode ser outro,
como a recidiva de uma doença, um efeito colateral de uma intervenção
medicamentosa, a progressão de uma doença, a interrupção da amamentação, o
tempo de internação, a aderência a programas de saúde, etc. Pode-se responder
por meio deste modelo de estudo algumas perguntas como: Qual o efeito de um
fator cancerígeno sobre o tempo de sobrevida? Qual o tempo livre de progressão da
doença entre dois tipos de tratamento? (CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN,
BANSAL, 2010).
Historicamente, a origem dos estudos estatísticos tipo Análise de Sobrevida
remonta há vários anos desde que a morte foi registrada como sendo um fenômeno
de interesse coletivo. Em 1663, Edmund Halley (1656-1742) desenvolveu a primeira
tábua de vida muito semelhante às utilizadas atualmente em demografia e estudos
41
atuariais (BASTOS; ROCHA, 2006). Desde então, os estudos tipo Análise de
Sobrevida sofreram um grande processo evolutivo, tendo sido impulsionados nas
últimas décadas principalmente pela implementação de modelos estatísticos que
incorporaram a censura nos modelos de observações incompletas e pelo surgimento
de ferramentas (software) que viabilizaram estas análises. O seu campo de atuação
é muito vasto e não se restringe apenas à saúde, podendo ser empregado em
outras áreas do conhecimento, como a sociologia, a demografia, a economia e pode
ser aplicado no setor industrial e comercial (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN;
LATORRE, 2002). No âmbito da saúde pública, vem sendo muito empregado em
estudos na área de oncologia, cardiologia, endocrinologia, neonatologia, nos
transplantes de órgãos e na infectologia, mais especificamente em pesquisas
epidemiológicas na Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS). Os
grandes centros de registros populacionais de câncer publicam com frequência
estimativas de sobrevida e mortalidades específicas para as principais neoplasias
malignas. Recentemente, o Centro de Registro Sueco para Câncer de Próstata
estimou a mortalidade específica em dez anos para o câncer de próstata localizado
em 3,6% e em 19,2% para mortalidade com riscos competitivos, ou seja, por outras
doenças associadas ao câncer (STATTIN et al., 2010).
Nos estudos de sobrevida, os indivíduos são acompanhados até a
ocorrência do evento de interesse (falha), caracterizando a variável dependente e
existirão uma ou mais variáveis independentes ou preditoras ou covariáveis que
serão definidas de acordo com o objetivo da pesquisa epidemiológica. As variáveis
independentes de interesse na pesquisa terão uma correlação com a variável
dependente, no caso, o tempo. Nestes estudos, a análise quantitativa por meio de
modelos estatísticos é fundamental, pois eles expressam a variável dependente, no
caso, o tempo, como uma função matemática conhecida, podendo correlacionar com
as variáveis independentes. A partir deste raciocínio, pode-se estimar, por exemplo,
o efeito das variáveis independentes (fatores de risco ou prognósticos) no tempo de
sobrevida de um indivíduo ou de um grupo. Além disto, torna possível estimar as
probabilidades de sobrevida de um indivíduo ou de um grupo em diversos momentos
do seguimento (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).
Na área da oncologia e especificamente nos estudos epidemiológicos sobre
câncer, o modelo de análise de sobrevida permite elaborar ou construir nomogramas
preditivos para expectativa de vida dos pacientes submetidos a tratamentos
42
definitivos para o câncer. Em 2007, um estudo de coorte canadense, publicado no
Journal of Clinical Oncology, elaborou um nomograma preditivo para expectativa de
vida em dez anos para pacientes portadores de câncer de próstata submetidos a
tratamento oncológico curativo, no caso prostatectomia radical ou radioterapia
externa, considerando como fatores preditivos a idade e a presença de
comorbidades associadas ao câncer, sendo um instrumento útil na prática clínica
para a tomada de decisão terapêutica entre o paciente e os profissionais da saúde
envolvidos (WALZ et al., 2007). Outra aplicabilidade da metodologia Análise de
Sobrevida pode ser observada nos estudos oriundos de registro de câncer
populacional, como o recente artigo publicado na revista Health Reports, que estima
a sobrevida em cinco anos para os principais tipos de câncer ocorridos no Canadá.
Este estudo de coorte com base nos casos diagnosticados entre 2004 e 2006
estimou a sobrevida relativa para algumas neoplasias, sendo que se evidencia
probabilidade de sobrevida alta para alguns tipos de câncer como próstata (96%) ,
testículos (95%) melanoma cutâneo (89%) e mama (88%), e probabilidade de
sobrevida baixa em cinco anos para casos de câncer de esôfago (13%), pulmão
(16%) e fígado (18%) (ELLISON; WILKINS, 2010).
Os indivíduos incluídos nos estudos de sobrevida são acompanhados até o
momento em que desenvolvem o evento de interesse ou são censurados, ou seja,
têm o seu tempo de observação incompleto por perda de seguimento ou por óbito
não relacionado com a doença de interesse ou abandono do estudo, ou quando o
estudo chega ao seu término. Uma das grandes vantagens dos estudos de
sobrevida é que se utilizam na análise todas as informações obtidas dos indivíduos,
mesmo aqueles censurados. Como geralmente os indivíduos são incluídos nos
estudos em tempos diferentes no ano calendário, para a análise eles terão o seu
tempo de sobrevida ou sobrevivência contado a partir da entrada no estudo, ou seja,
no tempo zero. Desta forma, os inícios de observação de cada indivíduo são
truncados à esquerda, ou seja, a observação inicia em um determinado momento,
sem levar em conta o que aconteceu no passado (BUSTAMANTE-TEIXEIRA;
FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005).
Assim, na Análise de Sobrevida, devido ao tipo de variável dependente
utilizada,
os
métodos
estatísticos
utilizados
são
diferentes dos
utilizados
tradicionalmente nas análises clássicas. Nos últimos anos, várias técnicas
estatísticas têm sido desenvolvidas para avaliação e exploração de dados, como a
43
Artificial Neural Networks (ANN), que apresenta propriedades teóricas robustas para
análise de efeitos não lineares e outras interações em amostras. Apesar de alguns
autores atribuírem vantagens a esta técnica em relação a outros modelos de
regressão e ao Modelo de Cox, este último ainda tem sido preferencialmente
utilizado em pesquisas na área oncológica (BOSTWICK; BURKE, 2001; SARGENT,
2001).
No Quadro 1, apresentado a seguir, observam-se as diferenças de métodos
utilizados nos dois tipos de análise quanto às medidas de associação, apresentação
dos resultados e testes de significância para comparação de grupos em análise
univariada ou multivariada.
Análise de Sobrevida
Hazard ratio
Tabela de sobrevida
Testes de significância
Análise univariada
Análise Clássica
Risco relativo, Odds ratio
Tabela, gráfico de barras,
histograma
Teste t-student, ANOVA, Krusckal
Wallis, Teste X²
Análise multivariada
Regressão multivariada
Regressão de Cox
Medidas de associação
Apresentação dos resultados
Logrank Test
Quadro 1: Técnicas estatísticas utilizadas para análise
Fonte: Botelho, Silva e Cruz (2009, p. 33-38)
3.1 O modelo de sobrevida
Na Análise de Sobrevida, o tempo é o objeto de interesse e surge a
necessidade de distinguir as três dimensões do contexto epidemiológico. A primeira
dimensão de tempo é caracterizada pela própria idade do indivíduo. Em vários
estudos, seja de mortalidade ou de morbidade por doença, a idade do indivíduo é
uma variável importante para o desfecho.
A segunda dimensão caracteriza-se pela duração de uma determinada
condição, ou seja, o tempo decorrido entre a observação inicial de entrada do
indivíduo no estudo e o desfecho ou o evento esperado.
A terceira dimensão é o tempo calendário, que permite o estudo da evolução
temporal do evento, ou seja, tempo calendário relaciona-se com o efeito de período.
Estas três dimensões são de interesse em epidemiologia e podem ser
44
representadas por meio de uma figura conhecida como Diagrama de Lexis. O
diagrama é formado a partir da representação do tempo calendário e da idade de
cada indivíduo, respectivamente nos eixos horizontais e verticais de um eixo
cartesiano, dando origem a linhas individuais de evolução em ângulos de 45º
(CARVALHO et al., 2005).
Na modelagem estatística de sobrevida, algumas informações extraídas
desses conceitos são importantes. São elas: a idade de início da observação, o
momento da ocorrência de um evento, o período não observado dentro do período
de acompanhamento, os eventos não observados antes do acompanhamento e
após o fim do período de acompanhamento (censura). Assim, a decomposição do
tempo em coorte, idade e período é fundamental para a modelagem estatística, e a
dimensão duração é a tradicionalmente mais utilizada para estimar o risco associado
a fatores em estudo (CARVALHO et al., 2005).
O modelo estatístico de sobrevida é um modelo de regressão multivariado,
com o objetivo de descrever a força de incidência como função de variáveis
explicativas para entender o efeito de cada uma delas independentemente ou em
associação e livres da presença de confusão.
Os elementos básicos que compõem o modelo de sobrevida são: uma
variável resposta, as covariáveis explicativas, uma função de ligação e a estrutura
de erro. A variável resposta pode ser expressa na forma de probabilidade de
sobrevida, taxa de incidência ou taxa de incidência acumulada.
3.2 As funções de sobrevida
Os parâmetros mais importantes na análise de sobrevida são a possibilidade
de sobrevivência no curso de cada um dos intervalos considerados e a probabilidade
de sobrevida acumulada conhecida como taxa de sobrevida, que reflete a
possibilidade de sobreviver do tempo zero até o tempo final considerado no estudo.
A probabilidade de sobreviver em todos os intervalos anteriores ao momento
considerado é usualmente denominada função S(t).
O tempo de sobrevida é definido como o tempo até a ocorrência de um
evento que é simbolizado pela variável t. Esta variável é aleatória, contínua e não
45
negativa, sendo que sua função é chamada de densidade de probabilidade, f(t).
Assim, a função f(t) determina a probabilidade de um indivíduo sofrer um evento em
um intervalo instantâneo de tempo, expressado pela seguinte fórmula matemática:
A probabilidade de sobrevida é definida como a probabilidade de não ocorrer
o evento de interesse dentro do intervalo de tempo [ t0, t ], ou seja, a probabilidade
de sobreviver por mais do que t unidades de tempo. Esta probabilidade no início da
observação (t0) é por definição igual a 1. Então, define-se como função de sobrevida,
S(t), como a probabilidade de um indivíduo sobreviver por mais do que um
determinado tempo t.
Considerando em estatística que a função de distribuição acumulada f(t) de
uma variável aleatória é definida como a probabilidade de um evento ocorrer até o
tempo t, tem-se:
Assim, a função de sobrevida é definida como:
À medida que o tempo passa, S(t) decresce ou permanece constante.
A taxa de incidência ou a função de risco (hazard function) é a probabilidade
imediata de ocorrência do evento de interesse no tempo t, desde que o evento não
ocorreu antes do tempo t. Então, define-se função de risco (hazard function) como o
risco instantâneo de um indivíduo sofrer o evento entre o tempo t e t + Є , dado que
ele sobreviveu até o tempo t. Como Є, definido como o incremento de tempo
considerado, pode ser infinitamente pequeno, a função de risco expressa o risco
instantâneo de ocorrência de um evento, dado que até então o evento não tenha
ocorrido (CARVALHO et al., 2005).
46
Matematicamente a definição da função de risco pode ser expressa como:
A função de risco, λ(t), é uma taxa e não uma probabilidade. Como está
relacionada com a função de sobrevida, pode ser expressa por meio da fórmula:
onde
Nx(t) = número de eventos observados em cada intervalo de tempo.
Rx(t) = número de indivíduos sob risco no início do intervalo.
A incidência acumulada (cumulative incidence) ou a função de risco
acumulado medem o riso de ocorrência do evento até um determinado tempo t. É
também uma taxa e matematicamente significa a soma de todos os riscos em todos
os tempos até o tempo t. Pode ser expressa a partir de uma integral da função de
risco:
ou
As funções básicas de sobrevida descritas acima podem estar relacionadas
entre si. Assim, se a função de sobrevida S(t) é estimada, obtêm-se as funções de
risco e de risco acumulado a partir do logaritmo de S(t). Essas funções são
matematicamente equivalentes e representam formas diferentes de descrever o
mesmo fenômeno (CARVALHO et al., 2005).
A compreensão destas funções na Análise de Sobrevida é básica e permite
responder a perguntas fundamentais neste tipo de estudo, que é, geralmente, o
objetivo das pesquisas epidemiológicas que optam por este tipo de análise. Assim,
por meio da função de sobrevida, pode-se responder à seguinte pergunta: Qual a
probabilidade de sobreviver por mais de t unidades de tempo? A função de risco nos
responde ao seguinte questionamento: Qual o risco de sofrer o evento no tempo t,
pressupondo que o paciente sobreviveu até aquele momento? Já a função de risco
47
acumulado permite responder a esta pergunta: Qual o risco de ter o evento até um
determinado tempo t ? (CARVALHO et al., 2005).
3.3 Fontes de erro
Toda análise estatística, e no caso a Análise de Sobrevida, considera as
fontes de incerteza e de imprecisão que são inerentes ao próprio fenômeno de
interesse estudado e dos próprios erros amostrais decorrentes do processo de
estimação dos parâmetros envolvidos. Todos os modelos que tentam representar a
incerteza por meio de testes de hipóteses ou por meio de intervalos de confiança
maiores estarão sujeitos à imprecisão.
Na etapa de delineamento da pesquisa, deve-se especificar de forma
adequada ao fenômeno em estudo o modelo de análise, seja paramétrico ou
semiparamétrico, como o Modelo de Cox (BASTOS; ROCHA, 2006; CARVALHO et
al., 2005).
3.4 Tipos de estudos
Os modelos de sobrevida permitem análises em estudos com desenhos do
tipo coorte observacional ou ensaios clínicos. Nestes estudos, pressupõe-se ser
possível acompanhar os indivíduos ao longo do tempo e logicamente o acesso à
variável dependente, o tempo até o desfecho de interesse.
Em saúde pública, e mais especificamente na oncologia, dois tipos de
estudos são muito relevantes e envolvem a modelagem de sobrevida. Os estudos
experimentais ou os ensaios clínicos controlados são imprescindíveis para
determinar formas de tratamento, sejam medicamentosas ou intervencionistas. Um
segundo tipo de estudo que assume grande importância em oncologia é o estudo de
coorte observacional, em que as fontes de dados podem ser os registros
hospitalares, por meio dos prontuários médicos da própria instituição, ou os registros
de câncer de base populacional. Quando a fonte de dados é o registro de câncer de
48
base populacional que se refere a todos os casos de câncer verificados em uma
população de uma área geográfica previamente definida, o principal objetivo é
estimar a sobrevida do câncer para aquela área de abrangência (BUSTAMANTETEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).
3.5 Métodos estatísticos
Os critérios para elegibilidade do modelo ou da técnica estatística mais
adequada para a análise de sobrevida dependerão do tipo de desenho ou do
delineamento do estudo epidemiológico, das variáveis de interesse estudadas e do
modo pelo qual foram coletados e categorizados os dados. As principais técnicas
que fornecem as probabilidades de sobrevida acumuladas (taxas de sobrevida),
quando há censura, são o método atuarial ou tábua de vida e o método do produtolimite de Kaplan-Meier.
3.5.1 Método atuarial ou tábua de vida
O método atuarial pressupõe que os eventos e as censuras ocorram
uniformemente durante cada intervalo de tempo. Assim, esta técnica calcula as
probabilidades de sobrevida em intervalos fixados previamente, e o número de
expostos a risco corresponde aos indivíduos vivos no início de cada intervalo x. O
número de indivíduos expostos (Ix) é ajustado de acordo com o número de censuras
que ocorrerau neste período, pressupondo novamente que as censuras ocorreram
uniformemente durante o período x e que a experiência subsequente dos casos
censurados é a mesma dos que permanecem em observação (BUSTAMANTETEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Quando ocorrer censura, deve ser feito
um ajuste no número de indivíduos expostos ao risco no início do período x. Assim,
deve-se subtrair a metade das censuras do total de expostos ao risco no início do
período, pressupondo que estes indivíduos estiveram expostos, em média, ao risco
apenas metade do intervalo de seguimento.
49
No método atuarial, o tempo também é dividido em intervalos fixos e a
probabilidade de óbito (qx) e a de sobrevida (px) são calculadas para cada um dos
intervalos.
3.5.2 Método ou estimador produto-limite de Kaplan-Meier
Em 1958, Kaplan e Meier descreveram uma técnica para estimar a função
de sobrevida quando ocorrer censura nas observações epidemiológicas. Trata-se de
um método não paramétrico, ou seja, a estimação é feita sem que se faça suposição
sobre a disposição de probabilidade do tempo de sobrevida. O termo ‘estimador
produto’ significa que a probabilidade de sobrevida até a data estabelecida é
estimada considerando-se que a sobrevivência até cada tempo é independente até
outros tempos (BASTOS; ROCHA, 2007; CARVALHO et al., 2005).
No método de Kaplan-Meier, os intervalos de tempo não são fixos, mas
determinados pelo surgimento de uma falha. Assim, o número de falhas em cada
intervalo deve ser 1. Para calcular os estimadores, devem-se ordenar os tempos de
sobrevida em ordem crescente, ou seja: t1≤ t2≤t3 ≤...≤tn. Os sobreviventes ao tempo
t são ajustados pela censura, fazendo parte do cálculo da função de sobrevida
acumulada até o momento que serem considerados como perda (BUSTAMANTETEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).
A probabilidade de sobrevida, função S(t), estimada pelo estimador produto
de Kaplan-Meier é descrita da seguinte forma:
, onde
i = 1 se for falha;
i = 0 se for censura;
Ij = número de expostos ao risco no início do período.
A principal diferença entre o método atuarial e o método de Kaplan-Meier
refere-se ao fato de que no estimador produto-limite de Kaplan-Meier não há
50
necessidade de assumir que as censuras das observações ocorram uniformemente
durante esse intervalo, sendo que se assume que as observações censuradas
teriam a mesma experiência futura das que continuam sendo observadas. Nos dois
métodos descritos, assume-se como pressuposto básico que as observações
censuradas têm a mesma probabilidade de sofrerem o evento que aquelas que
permanecem em observação, ou seja, as censuras são independentes da sobrevida
(BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). As estimativas obtidas
em estudos pelo método de Kaplan-Meier sofrem menos influências dos intervalos
censurados por perdas do que no método atuarial ou tábua de vida (INDRAYAN;
BANSAL, 2010).
Para comparar as curvas de sobrevida estratificada de acordo com as
covaríaveis de interesse, como sexo, idade, características genéticas, sociais,
hábitos, etc., deve-se recorrer aos testes de hipóteses.
3.5.3 Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank
É o teste mais simples para comparar a distribuição dos eventos observados
na curva de sobrevida após estratificação por variável de interesse. Este teste
permite comparar as curvas de sobrevida das diversas categorias de uma variável
independente sobre a curva de sobrevida geral. O teste baseia-se na comparação
da distribuição dos eventos observados para aquela covariável com a distribuição
dos eventos esperados na curva de sobrevida. Se a distribuição dos eventos
relativos à covariável for equivalente à distribuição dos eventos na curva de
sobrevida geral, esta covariável de interesse não exerce influência ou efeito sobre a
sobrevida (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO
et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010).
O teste é calculado a partir de duas etapas. Na primeira etapa, calcula-se a
distribuição esperada de eventos para cada categoria de variável (Ek(t)), no tempo t
e proporcional ao número de indivíduos de cada categoria. A fórmula para o cálculo
é:
51
, sendo que:
∆N(t) = é o número total de eventos observados;
Rk(t) = é o número de indivíduos em risco para aquela categoria de variável;
R(t) = é o número total de indivíduos em risco no estudo, tudo no tempo t.
Quando apenas duas categorias de variáveis são comparadas, o teste de
log-rank é calculado a partir da diferença entre o número total de eventos
observados e o número total de eventos esperados ao quadrado sobre a variância
da mesma diferença (CARVALHO et al., 2005). Assim, tem-se a seguinte fórmula:
, sendo que:
O1 = total de eventos esperados, e
E1 = total de eventos observados, seguindo uma distribuição X² com um
grau de liberdade.
A fórmula da variância que serve para padronizar o cálculo anterior segue
abaixo:
3.5.4 Teste de Peto
O Teste de Peto é outra forma de calcular as observações entre as curvas,
sendo que nele atribui-se mais importância aos eventos ocorridos nos períodos
iniciais da observação, ou seja, no início da curva na qual se concentra a maior parte
dos dados. É um teste caracterizado pela inclusão de um fator de ponderação igual
ao valor estimado da sobrevida (S(t)) no teste de log-rank. Assim, tem-se a seguinte
fórmula:
52
, sendo que:
A variância no Teste de Peto é igual ao teste log-rank, sendo que a cada
tempo se pondera pelo quadrado da função de sobrevida, S(ti)² (CARVALHO et al.,
2005).
3.6 Modelos de regressão semiparamétricos
Os métodos e as técnicas estatísticas acima descritos pemitem obter a
função de sobrevida, os quais estimam a probabilidade de sobrevida ou
sobrevivência para diferentes pontos no tempo. Quando o interesse do estudo for
estimar os efeitos em conjunto das covariáveis no tempo de sobrevida, necessita-se
de uma técnica estatística diferente, ou seja, um modelo de regressão múltiplo
denominado de modelo semiparamétrico de riscos proporcionais. Em 1972, o
britânico David R. Cox desenvolveu esse modelo de regressão semiparamétrico, o
qual foi publicado no Journal of Royal Statistical Society, ficando conhecido como
Modelo de Riscos Proporcionais de Cox ou Regressão de Cox (CARVALHO et al.,
2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010).
Neste modelo, permite-se estudar a sobrevivência sob o enfoque da
causalidade ou da predição, pois fornece estimativas das razões de riscos
proporcionais aos fatores estudados, podendo-se avaliar o impacto que alguns
fatores de risco ou fatores prognósticos têm no tempo até a ocorrência do evento
estudado ou de interesse (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE,
2002).
A função de riscos (hazard function-h(t)), neste modelo, é considerada como
variável dependente, e os riscos de morte por uma determinada causa são o produto
53
de uma função não especificada de tempo (comum a todos os indivíduos) e uma
função conhecida, no caso a combinação linear das covariáveis X1.
Assim, a função de riscos, no Modelo de Cox, é calculada a partir da
seguinte fórmula:
..
No qual x1,x2, ......xk são as variáveis explicativas de interesse e h(t), a
função de risco. Em aplicações típicas, o foco primário está em estimar os efeitos
das variáveis explicativas e não em modelar a dependência do risco pelo tempo,
como no caso. Segue que a linha de base da função de risco, α(t) ou h0(t), é uma
função arbitrária de tempo. Para quaisquer dois indivíduos em qualquer ponto no
tempo, a razão da função de risco é uma constante. Uma vez que a linha de base da
função de risco α(t) não tenha que ser especificada explicitamente, o procedimento
é essencialmente um método livre de distribuição. Os coeficientes de regressão β1,
β2,... βk são usualmente obtidos por meio da estimativa de máxima verossimilhança
e dependem apenas da ordem na qual os eventos acontecem, não nos tempos
exatos das ocorrências (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002;
MARASCIULO, 2004).
Realizando a divisão da equação acima por α(t) ou h0(t), ter-se-á a seguinte
expressão:
, na qual o seu quociente é chamado de:
Função das razões de riscos (relative hazard function) ou de índice prognóstico
(prognostic index), HR(i). Assim, fornece a relação entre a função de riscos de um
indivíduo do estudo comparada à de um indivíduo cuja função de riscos é α(t) ou
h0(t), ou seja, um indivíduo para qual x1=x2=x3=...xk=0.
54
A partir desta fórmula, é possível estimar a razão entre as funções de risco
(HR) para cada uma das variáveis independentes (Xi), supondo todas as outras Xj≠i
como constantes.
Assim, as suposições são de que os indivíduos apresentam riscos
proporcionais ao longo do tempo, ou seja, têm funções de risco proporcionais entre
si e as razões entre essas funções de risco não variam no tempo (BUSTAMANTETEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; INDRAYAN; BANSAL, 2010).
Nos estudos em que é observada diferença na estimativa de probabilidade
de sobrevida de um grupo de indivíduos expostos ao grupo de não expostos, devese fazer modificação no Modelo de Cox. Nesse caso, os riscos não são constantes e
proporcionais durante o período. Este modelo modificado é chamado de Modelo de
Cox com variável tempo-dependente ou estendido (BUSTAMANTE-TEIXEIRA;
FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL,
2010).
3.6.1 Modelo de Cox estratificado
Nos casos em que o estudo ou o desenho da pesquisa define que o risco
basal α(t) ou h0(t) não possa ser igual para todos os indivíduos ou constantes, ou
devido às características da própria variável de interesse, recorre-se ao modelo
estratificado. Assim, a variável que os separaria em diferentes grupos, com
h0(t)≠h0a(t)≠h0b(t)≠h0c(t), define diferentes estratos.
Este recurso também é utilizado quando uma variável não atende ao
pressuposto da proporcionalidade de riscos (CARVALHO et al., 2005).
, onde j = 1,....s.
55
Para comparar diferentes modelos de regressão de Cox, utilizam-se os
mesmos modelos lineares conhecidos, como o Teste de Wald e a análise da função
desvio (deviance), conhecida como teste da razão de verossimilhança (CARVALHO
et al., 2005).
A estatística de Wald testa a hipótese nula H0 de que o parâmetro de
regressão β é igual a zero. A equação é definida como:
, sendo
o erro padrão de
No teste da razão de verossimilhança que compara um modelo com outro
Modelo de Cox, é obtida a diferença entre os logaritmos da função de
verossimilhança da seguinte forma:
D = 2(∫menor - ∫maior), que sob a hipótese nula (H0) de que não há diferença
entre os modelos, segue uma distribuição X² com graus de liberdade igual à
diferença no número de covariáveis dos modelos em estudo.
A qualidade do ajuste dos modelos lineares quando a variável resposta é
normal é o R². Já nos modelos lineares generalizados, quando a resposta tem
distribuição binomial, não há medida similar (CARVALHO et al., 2005).
3.7 Análise de resíduos
Em estudos de sobrevida, a análise de resíduos é mais complexa do que no
contexto de outros estudos que utilizam técnicas de regressão linear. Nas análises
de sobrevida, devem-se levar em consideração os indivíduos censurados. Algumas
técnicas estatísticas são propostas para análise de resíduos no Modelo de Cox,
sendo observados alguns aspectos relevantes, como: a proporcionalidade do risco,
a linearidade logarítmica da relação entre a razão de risco e a variável
independente, os valores aberrantes e os pontos influentes (CARVALHO et al.,
2005).
56
3.7.1 Resíduos de Schoenfeld
Por meio desta técnica, pode-se verificar a proporcionalidade do efeito de
uma covariável no tempo, ou seja, o efeito de uma covariável tempo-dependente,
que é aquela que não apresenta o mesmo efeito durante todo o tempo de
observação.
Matematicamente, os resíduos de Shoenfeld são expressos da seguinte
maneira:
, sendo
xi = vetor das covariáveis de um indivíduo cujo evento ocorreu em ti;
R(ti) = conjunto de todos os indivíduos em risco em um tempo exatamente
anterior ao tempo ti.
Resume-se a interpretação desses resíduos como a diferença entre os
valores observados de covariáveis de um indivíduo com o tempo de ocorrência do
evento ti e os valores esperados em ti diante do grupo de risco R(ti) (CARVALHO et
al., 2005 ).
3.7.2 Resíduos Martingale
São baseados no processo de contagem individual e, embora semelhantes,
são diferentes quanto à decomposição dos dados utilizados em modelos de
regressão linear (ruído = valores observados - valores esperados). Assim, resíduo
martingale (Mi) é a diferença entre o número observado de eventos para um
indivíduo e o número esperado devido ao modelo ajustado, ao tempo de seguimento
e ao percurso observado de qualquer covariavel tempo-dependente (CARVALHO et
al., 2005).
57
Mi = Ni - Ei , sendo:
Ni = número de eventos observados no intervalo [ 0, ∞) e
Ei = número de eventos esperados sob o modelo ajustado no intervalo [0,
∞).
3.7.3 Resíduos escore
São utilizados com a finalidade de verificar a influência de cada observação
no ajuste do modelo e para a estimação robusta da variância dos coeficientes de
regressão. Servem para avaliar efeito de valores aberrantes. Assim, é possível para
variáveis categóricas fazer gráficos do tipo boxplot, permitindo a identificação de
valores extremos (CALLEGARI-JACQUES, 2003; CARVALHO et al., 2005).
Esta análise de resíduos difere-se das demais, pois permite defini-los em
todos os tempos da análise, enquanto que nas demais técnicas somente são
definidos nos tempos de ocorrência do evento. Esta propriedade é útil nos estudos
em que o número de censuras é alto e quando cada indivíduo gera mais que uma
observação, como no caso de eventos múltiplos. No caso de avaliar a
proporcionalidade de cada variável quando existe falta de ajuste no modelo, a
técnica de análise de resíduos de Schoenfel é mais adequada (CARVALHO et al.,
2005).
3.8 Interpretação dos dados
Em saúde pública, e especificamente na oncologia, a interpretação das
análises em sobrevida não é simples devido à complexidade dos estudos. Alguns
aspectos relacionados aos estudos podem ser controlados no momento do
delineamento da pesquisa e, outros, porém, não podem ser controlados, pois
dependem da validade dos dados coletados. Da mesma forma, realizar a
comparação de resultados provenientes destes estudos de sobrevida com outros de
populações geograficamente diferentes exige cuidado e exige, ainda, que nestas
58
pesquisas as taxas de sobrevida tenham sido estimadas pelos mesmos métodos
estatísticos (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).
Dentre alguns fatores que podem ser controlados na análise por meio da
modelagem
estatística,
citam-se:
mortalidade
por
outras
causas;
fatores
demográficos; fatores socioeconômicos; fatores relacionados com os cuidados de
saúde, como a data do diagnóstico, recursos diagnósticos e terapêuticos; e fatores
relacionados com a doença, como estagiamento, características bioquímicas e
morfológicas.
Para validação dos dados coletados, em oncologia recomenda-se
uniformização de alguns dados, como a data do diagnóstico, que pode ser
padronizada como a data do exame de anatomia-patológica; a codificação das
doenças por meio da Classificação Internacional das Doenças (CID) definida pela
Organização Mundial da Saúde (OMS); e o estagiamento da doença oncológica,
determinado pelo Sistema TNM descrito inicialmente por Pierre Denoix entre 1943 e
1952, e na década seguinte adotado pela União Internacional de Combate ao
Câncer (UICC) (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; SOBIN,
2001).
Embora muitas vezes com resultados conflitantes devido à complexidade
das análises estatísticas, os estudos de fatores prognósticos em oncologia e
epidemiologia são úteis para a tomada de decisão na terapêutica do câncer e para
definição nos desenhos de ensaios clínicos com novos agentes terapêuticos para o
tratamento de doenças crônicas, como o câncer (CONCATO, 2001).
59
4 METODOLOGIA
Foi realizado um estudo retrospectivo ou tipo coorte com base em registros
hospitalares de pacientes masculinos portadores de câncer de próstata submetidos
a tratamento oncológico no período de 1999 a 2005. As informações sobre a
exposição
inicial
(diagnóstico
anátomo-patológico)
e
o
desfecho
(recidiva
bioquímica, metástases e óbito) foram obtidas por meio da análise de prontuários
médicos hospitalares, bem como das demais covariáveis de interesse. O tempo de
seguimento dos pacientes foi até dezembro de 2010.
4.1 População de estudo
A população estudada foi de 791 homens com diagnóstico de câncer de
próstata, confirmado por exame anátomo-patológico e os pacientes submetidos a
tratamento oncológico na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia
(UNACOM) da Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE) no Rio
Grande do Sul, no período de 1999 a 2005.
4.2 Descrição do local da pesquisa
A Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE) é um Hospital
público localizado na Cidade de Erechim, na região do Alto-Uruguai ao norte do
Estado do Rio Grande do Sul, vinculado ao Sistema Único de Saúde (SUS). É de
abrangência regional e atende na área de alta complexidade em oncologia a uma
população estimada em 450.000 habitantes, pertencentes a 11ª, 15ª e 19ª
coordenadorias regionais de saúde do Estado do Rio Grande do Sul. Iniciou suas
atividades na área de oncologia clínica em 1995 e em radioterapia no ano de 1999,
como pode ser verificado no Anexo A.
60
Os municípios que compreendem a área de abrangência de atendimento da
Fundação Hospitalar Santa Terezinha na alta complexidade em oncologia estão
listados no quadro do Anexo B, de acordo com sua coordenadoria.
4.3 Desenho da pesquisa
Foram revisadas todas as fichas técnicas de registro médico de pacientes
submetidos a tratamento oncológico do arquivo hospitalar do Centro de Radioterapia
da FHSTE e os respectivos prontuários médicos hospitalares dos pacientes, tendo
seus registros clínicos e patológicos atualizados. Foi elaborado um roteiro ou
instrumento para coleta de dados referente às informações de interesse ao estudo,
no caso sociodemográficas, clínicas e patológicas. Os quesitos foram elaborados
para obter as informações necessárias e criar um banco de dados no modelo Excel
para armazenamento destas informações e, posteriormente, no formato do pacote
estatístico SPSS versão 17. A Figura 2 esquematiza o desenho da pesquisa.
61
UNACOM – FHSTE
Centro de Radioterapia
Registro de pacientes
portadores de câncer de
próstata 1999-2005
SAME – FHSTE
Arquivo Médico - Registro Geral
791 pacientes
791 Prontuários Médicos
Coleta de dados
Banco de dados
- Excel
Modelagem epidemiológica
Banco de dados
definitivo – SPSS
vvvv
Análises descritivas
Figura 2: Desenho Esquemático da Pesquisa
Fonte: Elaborado pelo autor (2010)
4.4 Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão para a composição da coorte do estudo foram:
a) diagnóstico de câncer de próstata tipo adenocarcinoma confirmado por
exame anátomo patológico (CID-10; C 61), e
62
b) tratamento na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia
(UNACOM) da FHSTE em algum momento do período de 1999 a 2005.
4.5 Critérios de exclusão
Foram utilizados com critérios de exclusão para a composição da coorte:
a) diagnóstico de câncer de próstata por outro tipo histológico, e
b) ausência de exame anátomo-patológico confirmatório do diagnóstico (CID-10;
C 61).
4.6 Análise da sobrevida
Foram considerados os seguintes critérios para análise da sobrevida:
a) o início da observação para cada paciente (to) foi a data do diagnóstico de
adenocarcinoma de próstata comprovado pelo exame anátomo-patológico;
b) a data limite para ingresso na coorte foi o último dia do ano de 2005 e o
seguimento foi até 31 de dezembro de 2010;
c) para a análise do tempo de sobrevida global, o desfecho considerado foi óbito
(data) decorrente do câncer de próstata ou relacionado diretamente ao
tratamento;
d) os pacientes que foram a óbito por outras causas que não o câncer de
próstata ou decorrente diretamente do tratamento foram censurados na data
do óbito;
e) para a análise do tempo de sobrevida para recidiva bioquímica, o desfecho
considerado foi a data relativa ao evento que caracterizou a recidiva
bioquímica, no caso a elevação dos níveis de PSA. Foi considerado como
recidiva bioquímica o valor do PSA > 0,4 ng/ml em pacientes que haviam sido
submetidos a tratamentos oncológicos prévios para câncer de próstata, no
caso cirurgia (prostatectomia radical) ou radioterapia externa (GREENE et al.,
2009; FREEDLAND et al., 2005). O valor do PSA encontrado nos registros foi
63
apresentado em ng/ml, de acordo com o recomendado na literatura. O
método
laboratorial
utilizado
foi
o
ensaio
imunoenzimático
por
quimioluminescência (SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA, 2006).
f) todos os pacientes vivos até a data final do seguimento, que foi em 31 de
dezembro de 2010, foram censurados na data do último registro no prontuário
médico;
g) os pacientes perdidos durante o seguimento contribuíram para o cálculo da
sobrevida até a última data registrada no prontuário médico.
4.6.1 Modelo epidemiológico
Para a análise de sobrevida, foi proposto um modelo teórico epidemiológico
a partir dos seguintes pressupostos:
a) os sujeitos (pacientes) observam diferentes experiências de tempo de evento
(recidiva bioquímica, metástases ou óbito) durante o curso de sua doença;
b) é possível calcular uma “função de riscos” expressa pela probabilidade de um
sujeito (paciente) experimentar um evento (recidiva bioquímica, metástases
ou óbito) em um intervalo de tempo, dado que o indivíduo tenha “sobrevivido”
desde o início do intervalo. Esta “função de riscos“ é usualmente descrita
como h(t);
c) a função de riscos pode ser expressa em termos da probabilidade de
sobrevida, f(t), e a função de sobrevida, S(t), como h(t)=f(t)/S(t). Esta função
pode ser calculada como a proporção de indivíduos ou sujeitos que
experimentam um evento em um intervalo por unidade de tempo, desde que
eles sobreviveram ao começo do intervalo.
A função de risco pode ser modelada sobre um grupo de variáveis
explicativas, sem a necessidade de fazer suposições restritivas sobre a dependência
da função de risco sobre o tempo. Neste caso, em vez de modelar a duração de
tempo até que um evento particular aconteça (recidiva bioquímica, metástases ou
óbito), pode-se modelar a taxa de ocorrência do evento (MARASCIULO, 2004).
64
4.7 Variáveis médico-biológicas ou preditoras
As variáveis médico-biológicas ou preditoras (covariáveis 1) ou os fatores
prognósticos biológicos estudados foram os seguintes: idade, raça, nível sérico do
PSA total no momento do diagnóstico, escore de Gleason verificado no exame de
anatomia-patológica da biópsia, estagiamento TNM, grupo de risco, tipo de
tratamento realizado (cirurgia, radioterapia, hormonioterapia) e antecedente familiar
de câncer.
4.8 Variáveis não médico-biológicas ou externas
As variáveis não médico-biológicas ou externas estudadas foram as
seguintes: a ocupação do paciente, o tempo entre o diagnóstico e o início do
tratamento e a participação em grupo de apoio psicológico (autoajuda).
4.9 Evento recidiva ou metástases
Para a análise do desfecho ou evento recidiva bioquímica, foi considerada a
data do exame laboratorial que identifica a elevação dos níveis séricos do PSA total
> 0,4 ng/ml; e para a análise do desfecho ou evento progressão metastática, foi
considerada a data do exame ou o registro no prontuário médico que evidencia o
comprometimento do câncer em osso, víscera (pulmão, fígado, SNC) ou linfonodos.
65
4.10 Banco de dados
4.10.1 Descrição das variáveis
Para criação do banco de dados, foram necessárias a descrição e a
operacionalização das variáveis utilizadas na pesquisa. Segue abaixo o quadro com
o nome da variável, sua descrição e sua operacionalização no banco de dados.
Nome da variável
(código)
NRUn
(Número do registro
UNACOM)
NRg
(Número de registro
geral)
AR
(Ano de registro)
DtN
(Data de nascimento)
I
(Idade)
Descrição
Operacionalização
Variável de identificação do paciente
na unidade de alta complexidade em
oncologia-radioterapia (UNACOM).
Variável de identificação do paciente
no registro hospitalar geral.
Variável categórica obtida por
números gerados pelo registro na
UNACOM
Variável categórica obtida por
números do registro hospitalar
geral
Variável categórica obtida a partir
do ano de registro do paciente na
UNACOM
Variável tipo data predefinida
Ano de registro do paciente na
unidade de oncologia-radioterapia
(UNACOM).
Data de nascimento do paciente
Idade do paciente no momento do
primeiro atendimento e registro na
UNACOM.
P
(Procedência)
Município de origem do paciente de
acordo com área de abrangência da
UNACOM
O
(Ocupação)
HFC
(Histórico
ou
antecedente familiar de
câncer)
Ocupação do paciente de acordo com
a
Classificação
Brasileira
de
Ocupações (CBO).
Histórico ou antecedente de câncer
na família (primeiro, segundo ou
terceiro grau) registrado no prontuário
médico.
R
(Raça)
Raça do paciente
prontuário médico.
TH
(Tipo histológico)
Tipo histológico descrito no exame
anátomo-patológico que confirma o
diagnóstico.
registrada
no
Variável
numérica
calculada
como: Idade = (data da 1ª
consulta médica na UNACOM data de nascimento)
Variável categórica de acordo
com numeração dos municípios
da área de abrangência da
UNACOM
Variável categórica
Variável categórica:
1. Sim, câncer de próstata
2. Sim, outro tipo de câncer
3. Não
4. Sem registro
Variável categórica:
1. branca
2. negra
3. indígena
4. outra
5. sem registro
Variável categórica:
1. adenocarcinoma usual ou
acinar
2. carcinoma epidermoide
3. sarcoma
4. neoplasia
maligna
indiferenciada
66
Nome da variável
(código)
DD
(Data do diagnóstico)
DPC
(Data da 1ªconsulta)
DIT
(Data de início de
tratamento)
DUC
(Data
da
última
consulta realizada)
AP
(Atendimento
psicológico)
V
(Vivo)
Descrição
Data do diagnóstico anátomopatológico registrada no laudo de
exame médico.
Data da 1ª consulta realizada na
UNACOM
Data de início do 1º tratamento
oncológico realizado
5. outro
Variável predefinida de data
Variável predefinida de data
Variável pré-definida de data
Data da última consulta realizada.
Variável predefinida de data
Variável que define se o paciente
recebeu atendimento psicológico
(multidisciplinar) individual ou em
grupo.
Variável que define a condição de
“estar vivo” na data de coleta dos
dados
Variável categórica:
1. Sim
2. Não
3. Sem registro
Variável categórica:
1. Sim
2. Não
3. Sem registro
Variável predefinida de data
DO
(Data do óbito)
CO
(Causa do óbito)
Data em que ocorreu o óbito do
paciente – registro no prontuário.
Variável que indica a causa do óbito –
registro no prontuário.
EC
(Estagiamento clínico)
Variável que define o grupo de
estagiamento clínico do paciente na
data do diagnóstico do câncer de
próstata – registro no prontuário de
acordo com acordo com classificação
TNM /OMS.
Gle
(Escore patológico de
Gleason)
Variável que define o grau biológico
tumoral ou escore patológico de
Gleason – registro no laudo do
exame anátomo-patológica.
GR
(Grupo de risco)
Variável que expressa a classificação
do paciente de acordo com o grupo
de
risco
(Estadiamento
TNM,
Gleason, PSA) no momento do
diagnóstico - 1ªconsulta UNACOM.
PSA
(Antígeno
específico)
prostático
Tri
(Primeiro
realizado)
tratamento
Variável que expressa o valor do PSA
no momento do diagnóstico, expresso
na 1ª consulta no UNACOM. Valor
expresso em ng/ml.
Variável que identifica o tipo do
primeiro tratamento realizado.
RB
(Recidiva bioquímica)
Operacionalização
Variável que identifica a existência do
evento recidiva bioquímica (elevação
do PSA > 0,4 ng/ml) no período de
observação.
Variável categórica:
1. Relacionada ao câncer
2. Não
relacionada
ao
câncer
Variável categórica:
1. Estágio I
2. Estágio II
3. Estágio III
4. Estágio IV
Variável categórica:
1. Baixo grau (G2,3,4)
2. Médio grau (G5,6,7)
3. Alto grau (G 8,9,10)
4. Sem registro
Variável categórica:
1. Baixo risco
2. Médio risco
3. Alto risco
4. Sem registro
Variável numérica
Variável categórica:
1. cirurgia
2. radioterapia
3. hormonioterapia
4. observação
5. quimioterapia
Variável categórica:
1. Sim
2. Não
67
Nome da variável
(código)
DRB
(Data
recidiva
bioquímica)
PTR
(Procedimentos
terapêuticos realizados)
TApC
(Tratamento adjuvante
pós-cirurgia)
TApR
(Tratamento adjuvante
pós-radioterapia)
Htx
(Hormonioterapia
antiandrogênica)
DMtx
(Data da metástase)
SMtx
(Sítio ou
metástase)
local
MtxO
(Metástases ósseas)
da
Descrição
Variável que expressa a data de
ocorrência
do
evento
recidiva
bioquímica – registro no prontuário
médico
Variável
que
expressa
os
procedimentos
terapêuticos
realizados no paciente durante o
período de seguimento.
Legenda:
Cir = cirurgia
Rxt = radioterapia
Htx = hormonioterapia
Qtx = quimioterapia
Cast = castração cirúrgica
Variável que expressa se o paciente
recebeu terapia adjuvante após o
tratamento cirúrgico inicial e qual tipo.
Legenda:
Rxt = radioterapia
Htx = hormonioterapia
Variável que expressa se o paciente
recebeu terapia adjuvante após o
tratamento radioterápico inicial e qual
tipo.
Variável que expressa o tipo de
hormonioterapia utilizada.
Variável que expressa a data de
ocorrência do evento metástase –
registro médico no prontuário
Variável que expressa o sítio ou local
de ocorrência da metástase.
Variável que expressa a utilização de
inibidor de osteólise no tratamento
dos pacientes com metástases
ósseas.
Operacionalização
Variável predefinida de data
Variável categórica:
1. Cir
2. Cir + Rxt
3. Cir+Htx
4. Cir+Rxt+Htx
5. Cir+Rxt+Htx+Cast
6. Cir+Rxt+Htx+Qtx
7. Cir+Rxt+Htx+Cast+Qtx
8. Cir+Cast
9. Cir+Rxt+Cast
10. Rxt+Htx
11. Rxt+Htx+Qtx
12. Rxt+Htx+Cast
13. Rxt+Htx+Cast+Qtx
14. Outra combinação de
tratamento
15. Rxt
Variável categórica:
1. Não
2. Sim, Rxt
3. Sim, Htx
4. Sim, Rtx + Htx
5. Sem registro
Variável categórica:
1. Não
2. Sim, hormonioterapia
3. Sem registro
Variável categórica:
1. destibenol
2. ciproterona
3. flutamida
4. bicalutamida
5. leuprolide
6. goserelina
Variável predefinida de data
Variável categórica:
1. osso
2. pulmão
3. fígado
4. SNC
5. linfonodos
6. outro sítio
7. sem registro
Variável categórica:
1. Sim
2. Não
Quadro 2: Descrição esquemática das variáveis para o banco de dados
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
68
4.11 Análise dos dados
A análise estatística dos dados foi realizada utilizando-se o programa
estatístico SPSS versão 17. Foi apresentada uma análise descritiva de todas as
variáveis preditoras (covariáveis). Para estimar a probabilidade de sobrevida a cada
tempo, foi utilizado o estimador de Kaplan-Meier e para as comparações entre as
diversas curvas, foi realizado o teste de log-rank (ARMITAGE; BERRY, 1987). Com
o objetivo de estimar os efeitos de cada covariável na sobrevida dos pacientes,
foram criados modelos de risco proporcionais de Cox.
4.11.1 Metodologia da análise
O plano de análise da pesquisa, orientado pelo objetivo principal e os
objetivos específicos do estudo, foi realizado por meio da apresentação descritiva
dos dados e da modelagem epidemiológica da coorte estudada.
4.11.2 Limitações
Em toda a pesquisa que se utiliza base de dados em registros de prontuários
médicos, de forma retrospectiva, como a principal fonte de informações para análise
dos dados ocorre o questionamento quanto à confiabilidade dos resultados. Durante
o processo de coleta de dados e a criação do banco de dados surgiram dúvidas em
relação à qualidade das informações, principalmente pela ausência de algumas
informações, ou seja, valores ou informações perdidas, conhecidas como missing
values.
69
4.12 Ética na pesquisa
O projeto foi devidamente encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa da
UNIVALI, atendendo aos critérios da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de
Saúde e aprovado sob Cadastro CEP UNIVALI - Parecer 232/10b (Anexo E).
70
5 RESULTADOS
Os resultados obtidos são provenientes do estudo de coorte composto por
791 pacientes portadores de câncer de próstata, submetidos a tratamento
oncológico na Unidade de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) da
Fundação Hospitalar Santa Terezinha no Município de Erechim, situado ao norte do
Estado do Rio Grande do Sul e seguidos até 31 de dezembro de 2010. O tempo
médio de seguimento da coorte foi de 2,90 (desvio padrão ± 2,39 anos) anos, sendo
que o tempo mínimo de seguimento foi de 15 dias e o tempo máximo de seguimento
foi de 14,47 anos, como pode ser vizualizado na Figura 3.
Figura 3: Distribuição dos pacientes portadores de câncer de próstata ao longo do
tempo de acompanhamento da coorte
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
A idade mediana da população estudada foi de 69,7 anos, sendo que a
idade mínima foi de 47 anos e a máxima de 88 anos, como demosntra a Figura 4.
71
Figura 4: Histograma das idades da coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
As tabelas a seguir resumem as características dos pacientes estudados
segundo as variáveis médico-biológicas.
Como se verifica na Tabela 1, ocorreu um amplo predomínio da raça branca
na amostra com 632 pacientes (79,9%), 16 pacientes (2%) negros e apenas 2
pacientes (0,3%) de outras raças, sendo que 141 pacientes (17,8%) não
apresentavam registro de raça no prontuário médico.
Tabela 1 – Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a raça (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Raça
Branco
Negro
Outra
Sem registro
Casos (n)
632
16
2
141
%
79,9
2,0
0,3
17,8
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
O histórico familiar de câncer foi avaliado em 383 pacientes do total da
amostra, pois 408 pacientes (51,6%) não apresentaram registro para essa
informação (Tabela 2). Dos pacientes analisados, 232 (29,3%) não apresentaram
antecedentes de câncer na família, sendo que 57 pacientes (7,2%) apresentaram
72
antecedentes de câncer de próstata na família e 94 pacientes (11,9%) tinham
antecedentes de outros tipos de câncer na família.
Tabela 2 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o histórico familiar de câncer (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Histórico Familiar de Câncer
Sem antecedente de Câncer
Antecedente de Câncer de Próstata na família
Outro tipo de Câncer na família
Sem registro
Casos (n)
232
57
94
408
%
29,3
7,2
11,9
51,6
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
De acordo com os registros de estadiamento clínico na amostra estudada e
conforme a classificação TNM, foram encontrados 31 pacientes (3,9%) com Estágio
I, 509 pacientes (64,3%) com Estágio II, 129 pacientes (16,3%) com Estágio III e 122
pacientes (15,4%) com Estágio IV (Tabela 3).
Tabela 3 – Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o estágio clínico (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Estágio Clínico (TNM)
EC I
EC II
EC III
EC IV
Casos (n)
31
509
129
122
%
3,9
64,3
16,3
15,4
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Deste grupo de casos com estágio metastático (EC IV), 106 pacientes
(86,8%) apresentaram os ossos como o sítio principal de metástases.
73
Tabela 4 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o escore patológico de Gleason (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Escore Patológico Gleason
Baixo – bem diferenciado (3-4-5)
Intermediário – mod. diferenciado (6-7)
Alto – pouco diferenciado (8-9-10)
Casos (n)
26
579
186
%
3,3
73,2
23,5
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Quanto ao grau ou ao escore de diferenciação histopatológica de Gleason,
foram encontrados 26 pacientes (3,3%) com grau de diferenciação baixo ou
carcinomas bem diferenciados, 579 pacientes (73,2%) com grau médio ou
carcinomas moderadamente diferenciados e 186 pacientes (23,5%) com grau alto ou
carcinomas pouco diferenciados da próstata, como mostra a Tabela 4.
Segundo a estratificação por grupo de risco com base em nomograma que
considerou o estagiamento TNM, o grau de Gleason e o nível do PSA, foram
encontrados 32 pacientes (4%) no grupo de baixo risco, 501 pacientes (63,3%) no
grupo de risco intermediário e 186 pacientes (32,6%) no grupo de alto risco (Tabela
5).
Tabela 5 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o grupo de risco - nomograma (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Grupo Risco- nomograma (TNM, Gleason, PSA)
Baixo
Médio
Alto
Casos (n)
32
501
186
%
4,0
63,3
32,6
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Os níveis de PSA no diagnóstico foram encontrados nos registros médicos
de 489 pacientes (61,8%), sendo que em 302 pacientes (38,2%) esta informação
não foi encontrada. No total de 489 pacientes, foram verificados 210 pacientes
(42,9%) com níveis menores ou igual a 10 ng/dl, 176 pacientes (36%) com níveis
entre 10,01 ng/ml e 30 e 103 pacientes (21%) com níveis iguais ou superiores a 30
ng/ml. O valor mínimo de PSA encontrado foi de 1,77 ng/ml e o valor máximo foi de
74
2.000 ng/ml, sendo que a média foi de 39,31 ng/ml (IC 95% 27,03 a 51,59) e
mediana dos valores do PSA foi de 11,68 ng/ml.
Tabela 6 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o PSA no diagnóstico (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
PSA no diagnóstico (ng/ml)
< 10
10,01 – 20
> 20,01
Casos (n)
210
176
103
%
42,9
36,0
21,0
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Quanto ao tratamento inicial realizado, foram encontrados 476 pacientes
(60,2%) submetidos à cirurgia (prostatectomia radical), 229 pacientes (29%)
submetidos à radioterapia externa e 86 pacientes (10,9%) submetidos à
hormonioterapia antiandrogênica exclusiva (Tabela 7).
Tabela 7 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento inicial (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Tratamento inicial
Cirurgia
Radioterapia
Hormonioterapia antiandrogênica
Casos (n)
476
229
86
%
60,2
29,0
10,9
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Dos 476 pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, 84 pacientes (17,6%)
não realizaram tratamento complementar ou adjuvante pós-cirurgia, 247 pacientes
(51,8%) foram submetidos à radioterapia externa adjuvante, 77 pacientes (16,1%)
foram
submetidos
antiandrogênica
à
radioterapia
adjuvante
e
68
externa
pacientes
associada
(14,2%)
hormonioterapia antiandrogênica exclusiva (Tabela 8).
à
foram
hormonioterapia
submetidos
à
75
Tabela 8 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento adjuvante pós-cirurgia (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Tratamento adjuvante pós-cirurgia
Nenhum
Radioterapia
Radioterapia + Hormonioterapia antiand.
Hormonioterapia antiandrogênica
Casos (n)
84
247
77
68
%
17,6
51,8
16,1
14,2
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Dos 229 pacientes submetidos à radioterapia externa como terapêutica
inicial, 84 pacientes (36,6%) realizaram hormonioterapia antiandrogênica adjuvante
e 145 pacientes (63,3%) não realizaram tratamento complementar ou adjuvante
(Tabela 9).
Tabela 9 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia
(Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Tratamento hormonal antiand. pós-radioterapia
Não Realizado
Realizado
Casos (n)
145
84
%
63,3
36,6
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Em relação ao tipo de hormonioterapia antiandrogênica utilizada, identificouse nos registros que 481 pacientes (60,8%) realizaram este tratamento em algum
momento do seguimento. Destes, 175 pacientes (36,4%) usaram leuprolida, 124
pacientes (25,7%) usaram destilbenol, 73 pacientes (15,1%) usaram ciproterona, 58
pacientes (12%) usaram goserelina, 47 pacientes (9,7%) usaram flutamida e 4
pacientes (0,8%) usaram bicalutamida (Tabela 10).
76
Tabela 10 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o tipo de hormonioterapia antiandrogênica (Erechim, RS,
1999-2010)
Variáveis
Hormonioterapia antiandrogênica
Destilbenol
Ciproterona
Flutamida
Bicalutamida
Leuprolida
Goserelina
Casos (n)
124
73
47
4
175
58
%
25,7
15,1
9,7
0,8
36,4
12,0
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Foram observados 212 casos (26,8%) de recidiva bioquímica, como se
observa na Tabela 11.
Tabela 11 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência de recidiva bioquímica (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Recidiva bioquímica – PSA > 0,4 ng/ml
Ausente
Presente
Casos (n)
579
212
%
73,2
26,8
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Nos registros da coorte estudada, foram identificados que 625 pacientes
(79%) não apresentaram metástases decorrentes do câncer de próstata e foram
registradas as seguintes localizações topográficas ou sítios de metástases, incluindo
os pacientes que já apresentavam doença metastática no estagiamento inicial:
metástases ósseas em 154 pacientes (19,5%), metástases linfáticas distantes do
sítio primário em 7 pacientes (0,9%), metástases pulmonares em 3 pacientes (0,4%)
e metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) em 1 paciente (0,1%) (Tabela 12).
77
Tabela 12 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência e a localização de metástases durante o
seguimento (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Localização de Metástases durante seguimento
Sem metástases
Osso
Pulmão
Sistema Nervoso Central
Linfonodo a distância
Sem registro
Casos (n)
625
154
3
1
7
1
%
79,0
19,5
0,4
0,1
0,9
0,1
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Na Tabela 13, são apresentadas as características da população estudada
quanto às variáves não médico-biológicas. Dos 791 pacientes que totalizaram a
amostra, 618 pacientes (78,1%) são procedentes do interior da região Alto-Uruguai e
Norte do Estado do Rio Grande do Sul e 173 pacientes (21,9%) são oriundos do
próprio Município de Erechim, sede da UNACON.
Tabela 13 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a procedência (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Procedência
Erechim
Outros municípios
Casos (n)
173
618
%
21,9
78,1
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Quanto à ocupação dos pacientes da coorte estudada, foram identificados
303 agricultores (38,3%), 34 comerciantes (4,3%), 22 motoristas (2,8%), 14
carpinteiros (1,8%), 14 funcionários públicos (1,8%), 12 pedreiros (1,5%), 11
metalúrgicos (1,4%), 9 auxiliares de serviços gerais (1,1%), 8 representantes
comerciais (1%), 5 mecânicos (0,6%), 5 vigilantes (0,6%), 3 bancários (0,4%), 3
industriários (0,4%), 3 pecuaristas (0,4%), 3 professores (0,4%), 2 alfaiates (0,3%), 2
cabeleireiros (0,3%), 2 eletricistas (0,3%), 2 frentistas (0,3%), 2 militares (0,3%), 1
açougueiro (0,1%), 1 administrador (0,1%), 1 contador (0,1%), 1 encanador (0,1%),
1 farmacêutico (0,1%), 1 padeiro (0,1%), 1 padre (0,1%), 1 pintor (0,1%), 1 sapateiro
78
(0,1%), 1 serralheiro (0,1%) e 1 soldador (0,1%) (Tabela 14). Foi identificado nos
registros que 321 pacientes (40,6%) eram aposentados.
Tabela 14 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocupação (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Ocupação
Açougueiro
Admnistrador
Agricultor
Alfaiate
Bancário
Cabeleireiro
Carpinteiro
Comerciante
Contador
Eletricista
Encanador
Farmacêutico
Frentista
Funcionário público
Industriário
Mecânico
Casos (n)
1
1
303
2
3
2
14
34
1
2
1
1
2
14
3
5
%
0,1
0,1
38,3
0,3
0,4
0,3
1,8
4,3
0,1
0,3
0,1
0,1
0,3
1,8
0,4
0,6
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
O tempo mediano entre a data do diagnóstico confirmado por exame
anátomo-patológico e a data do início de tratamento na UNACON foi 3,74 meses e o
tempo mínimo para início de tratamento foi de 0,03 meses (9 dias) e o tempo
máximo de 134,87 meses (11,2 anos). O tempo médio entre a data do diagnóstico
confirmado por exame anátomo-patológico e a data do início de tratamento foi de
12,88 meses, com desvio padrão de + 20,76 meses.
Quanto ao atendimento psicológico prestado aos pacientes da coorte
estudada, identificou-se nos registros que o mesmo foi realizado em 35 pacientes
(4,4%) na forma individual ou em grupo e não foi realizado em 756 pacientes
(95,5%) (Tabela 15). A sobrevida média estimada para o grupo de pacientes da
coorte estudada que realizou atendimento psicológico foi de 10,74 anos (IC 95%:
2,53-10,18). Neste grupo, a sobrevida cumulativa foi superior a 50% em todo o
período de acompanhamento. A sobrevida mediana estimada para os pacientes não
submetidos a atendimento psicológico durante o tratamento foi de 11,42 anos
(IC95%: 9,53-13,31) para os pacientes sem atendimento psicológico durante o
79
tratamento. Esta variável estudada não rejeitou a hipótese de igualdade
(paralelismo) entre as curvas de sobrevida (Teste X2 log-rank:2,565; p=0,277).
Tabela 15 – Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo o atendimento psicológico (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Atendimento psicológico
Não Realizado
Realizado
Casos (n)
756
35
%
95,5
4,4
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
No final do tempo de seguimento da coorte estudada, 627 pacientes (79,3%)
estavam vivos, 90 pacientes foram a óbito decorrente do câncer de próstata ou
relacionado ao seu tratamento e 74 pacientes (9,4%) foram a óbito devido a causas
não relacionadas ao câncer de próstata ou ao tratamento empregado (Tabela 16). A
mediana da sobrevida global doença-específica obtida ao final do estudo pela
estimativa de Kaplan-Meier foi de 11,42 anos (IC 95% 9,05 a 13,79), enquanto em 5
e 10 anos as estimativas de sobrevida foram de 83,3% e 56,2%, respectivamente,
como demonstrado na Figura 5.
Tabela 16 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
segundo a ocorrência do óbito (Erechim, RS, 1999-2010)
Variáveis
Casos (n)
%
Vivos ao final do seguimento
627
79,3
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Óbitos
relacionados ao câncer
não relacionados
de próstata
ao câncer
90
74
11,4
9,4
80
Figura 5: Curva de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica em anos da
coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
A Figura 6 apresenta as curvas de sobrevida global doença-específica em
relação à faixa etária dos pacientes da coorte estudada. A sobrevida mediana global
doença-específica foi estimada em 11,43 anos (IC 95%: 9,06-13,79). A faixa etária 1
(indivíduos com idade inferior a 60 anos) foi composta por 102 pacientes (12,9%) do
total da amostra e apresentou a mediana de sobrevida global doença-específica
estimada em 9,87 anos (erro-padrão: 0,000) e estimativas de sobrevida em 5 anos e
10 anos de 93,6% e 78,2 %, respectivamente. A faixa etária 2 (indivíduos com idade
entre 60 anos até 75 anos) foi composta por 489 pacientes (61,8%), apresentou
sobrevida mediana estimada de 13,32 anos (IC 95%: 7,33-19,30) e estimativas de
sobrevida em 5 anos de 87,1% e 59,3% em 10 anos. A faixa etária 3 (indivíduos com
idade superior a 75 anos) foi composta por 200 pacientes (25,3%), tendo
apresentado sobrevida mediana de 10,16 anos (IC 95%: 3,90-16,43) e estimativas
de sobrevida de 72,8% em 5 anos e 47,2% em 10 anos. O teste de log-rank global
81
não rejeita a hipótese de semelhança (paralelismos) entre as três distribuições de
sobrevida (X2:4,365;p=0,113). Por outro lado, a comparação entre as curvas par a
par rejeita a hipótese de semelhança entre as curvas do estrato 1 e do estrato 3
(X2:3,692;p=0,055).
Figura 6: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada
de acordo com a faixa etária
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
A Figura 7 apresenta as curvas de sobrevida estratificadas de acordo com a
raça. Em relação à raça branca, foram identificados 632 pacientes que
apresentaram uma sobrevida mediana estimada de 11,42 anos (IC 95%: 9,4813,36). Foram identificados somente 16 pacientes da raça negra e 2 pacientes de
outras raças, sendo que a sobrevida mediana desses estratos não foi possível ser
estimada. O teste de log-rank global não rejeita a hipótese de semelhança
(paralelismos) entre as três distribuições de sobrevida (X2:0,456;p=0,929). A
comparação entre as curvas par a par não rejeita a hipótese de semelhança
82
(paralelismo) entre as curvas da raça branca e da raça negra (X2:0,022;p=0,822), da
mesma forma entre as curvas da raça branca e outras raças (X2:0,660;p=0,416) e
entre as curvas da raça negra e outras raças (X2:0,563;p=0,453).
Figura
7:
Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier)
estratificadas de acordo com a raça
doença-específica
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
O registro sobre o histórico ou o antecedente familiar de câncer foi uma
variável estudada que não rejeitou a hipótese de igualdade (paralelismo) entre as
curvas de sobrevida entre os grupos (teste X2:1,011;p=0,799) (Figura 8). A
estimativa mediana de sobrevida global doença-específica na coorte estudada para
os pacientes que apresentavam histórico de câncer de próstata na família foi de
10,28 anos (IC 95%: 7,42-13,14). Os pacientes com histórico familiar de outros tipos
de câncer apresentaram uma estimativa mediana de sobrevida global doençaespecífica de 13,54 anos (erro-padrão=0,000) e de 13,32 anos (erro-padrão=0,000)
para os pacientes que não apresentavam antecedente de câncer na família. A
comparação entre as curvas par a par não rejeitou a hipótese de semelhança
83
(paralelismo) entre as curvas dos pacientes com antecedente de câncer de próstata
e dos pacientes com antecedente de outros tipos de câncer (X2:0,000;p=0,988), da
mesma forma entre as curvas pacientes com antecedente de câncer de próstata e
dos pacientes sem antecedente de câncer (X2:0,003;p=0,957) e entre as curvas dos
pacientes com antecedente de outros tipos de câncer e dos pacientes sem
antecedente de câncer (X2:0,000;p=0,999).
Figura
8:
Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificadas de acordo com o histórico familiar de câncer
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Para a estimativa da sobrevida global doença-específica a partir da curva de
Kaplan-Meier estratificada de acordo com o estágio clínico (TNM), foram agrupados
os estágios I e II, que representam a doença localizada e mantidos os estágios
clínicos III e IV, que representam a doença localmente avançada e a doença
metastática, respectivamente. O tempo mediano de sobrevida para a doença
localizada (EC I e II) foi de 11,42 anos (IC 95%: 8,41-14,34), sendo que as
estimativas de sobrevida global doença-específica foram de 91,2% em 5 anos e de
84
67,4% em 10 anos. No estágio III (doença localmente avançada), o tempo médio de
sobrevida foi de 11,66 anos (IC 95%: 9,87-13,45). A estimativa de sobrevida superou
os 50% ao longo dos quatorze anos de seguimento. As estimativas de sobrevida
foram de 87,5% em 5 anos e 58,5% em 10 anos. No estágio IV (doença
metastática), o tempo mediano de sobrevida foi de 5,73 anos (IC 95% 4,98-6,48) e
as estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos foram de 57,1% e 27,4%,
respectivamente, como demosntra a Figura 9. A hipótese de semelhança entre as
curvas (paralelismo) foi rejeitada (X2 log-rank:64,395; p<0,001). Por outro lado, o
teste de log-rank par a par não rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas
dos estadiamentos 1 e 2 (X2 log-rank:0,004; p=0,951), mas rejeitou a hipótese de
semelhança entre as curvas dos estadiamentos 1 e 3 (X2 log-rank:56,522; p<0,001)
e estadiamentos 2 e 3 (X2 log-rank:23,328; p<0,001).
Figura 9: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada
de acordo com estadiamento clínico (TNM)
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Para estimar a sobrevida global doença-específica a partir da curva de
Kaplan-Meyer de acordo com o escore de Gleason, foram agrupados os clássicos
grupos de riscos conforme a diferenciação histológica. O risco baixo foi representado
85
pelos escores de Gleason 2,3 e 4, que apresentou um tempo médio de sobrevida
estimado em 11,34 anos (IC 95%: 9,85-12,83) e com sobrevida cumulativa sempre
acima de 50%. O risco médio ou intermediário foi representado pelos escores de
Gleason 5,6 e 7, que apresentou uma sobrevida mediana de 13,32 anos (erropadrão:0,000). O risco alto, representado pelos escores de Gleason 8, 9 e 10,
apresentou estimativa mediana de sobrevida de 7,15 anos (IC 95%: 5,59-8,69). As
estimativas de sobrevida global doença-específica para os grupos de risco de
acordo com o escore de Gleason para 5 e 10 anos foram respectivamente de 97,3%
e 78,6% para o grupo de baixo risco, 89,1% e 38,2% para o grupo de risco médio e
71,3 e 31,8% para o grupo de risco alto (Figura 10). A hipótese de semelhança entre
as curvas (paralelismo) foi rejeitada (X2 log-rank:29,04; p<0,001). Por outro lado, o
teste de log-rank par a par não rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas de
risco baixo e risco médio (X2 log-rank:3,164; p=0,075), mas rejeitou a hipótese de
semelhança entre as curvas de risco baixo com risco alto (X2 log-rank:18,2; p<0,001)
e risco médio com risco alto (X2 log-rank:19,37; p<0,001).
Figura
10:
Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier)
estratificada de acordo com escore de Gleason
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
doença-específica
86
As estimativas de sobrevida global, de acordo com o nível de PSA no
diagnóstico inicial, foram realizadas com base em 489 registros. Houve perda de
informação em 302 registros. A sobrevida média estimada na coorte estudada para
o grupo de pacientes com níveis de PSA no diagnóstico inicial menor ou igual a 10
ng/ml (Grupo 1) foi de 10,80 anos (IC 95%: 9,54-12,06). Neste grupo, a sobrevida
cumulativa ultrapassou 50% em todo o período de acompanhamento. Para o grupo
composto pelos pacientes com PSA inicial entre 10,01 e 20 ng/ml (Grupo 2), a
sobrevida mediana foi de 10,28 anos (IC 95%: 5,75-14,81) e para o grupo composto
pelos pacientes com PSA inicial superior a 20,01 ng/ml (Grupo 3), a sobrevida
mediana foi de 5,50 anos (IC 95%: 3,87-7,12). As estimativas de sobrevida global
doença-específica em relação aos níveis do PSA no diagnóstico foram de 93,7% em
5 anos e 74,4% em 10 anos para os pacientes do grupo 1; 82,4% em 5 anos e
61,4% em 10 anos para os pacientes do grupo 2; e 49,9% em 5 anos e 37,5% em 10
anos para os pacientes do grupo 3 (Figura 11). A hipótese de semelhança global
entre as três curvas foi rejeitada (X2 log-rank:26,85; p<0,001). O teste de log-rank
para comparação entre as curvas par a par rejeitou a hipótese de semelhança entre
as curvas (Tabela 17).
87
Figura
11:
Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificada de acordo com o nível de PSA no diagnóstico
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Tabela 17 - Comparações par a par entre as curvas de sobrevida global doençaespecífica estratificadas de acordo com o nível de PSA no diagnóstico
(Erechim, RS, 1999-2010)
PSA agrupado
X
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
2
Grupo 1
5,247
27,386
p***
0,022
0,000
Grupo 2
2
p
X
5,247
0,022
9,496
0,002
Grupo 3
2
p
X
27,386
0,000
9,496
0,002
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
** significância estatística
* Teste qui-quadrado, Log-rank (Mantel-Cox)
A Figura 12 apresenta a curva de sobrevida global doença-específica na
coorte estudada estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado
(tratamento primário). A sobrevida mediana para os pacientes que realizaram
88
cirurgia como procedimento terapêutico primário foi de 11,43 anos (IC 95%: 9,3213,53). Para os pacientes inicialmente submetidos à radioterapia, a sobrevida média
foi 7,56 anos (IC 95%: 6,71-8,41).
Neste grupo, a sobrevida cumulativa foi acima de 50% ao longo de todo o
período de seguimento. Finalmente, a sobrevida mediana para os pacientes
submetidos à hormonioterapia antiandrogênica como tratamento inicial foi de 7,15
anos (IC 95%: 5,30-8,99). As estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos estratificadas
de
acordo
com
o
procedimento
terapêutico
primário
realizado
foram,
respectivamente, de 89,4% e 62,7% para os pacientes submetidos à cirurgia
(prostatectomia radical), 77,6% e 64,1% para os pacientes submetidos à radioterapia
externa e 70,6% e 33,6 para os pacientes submetidos à hormonioterapia. A hipótese
de semelhança entre as curvas (paralelismo) foi rejeitada (X2 log-rank:12,437;
p=0,001). O teste de log-rank para comparação entre as curvas par a par rejeitou a
hipótese de semelhança entre as curvas de cirurgia e radioterapia (X2 logrank:7,660; p=0,006), cirurgia e hormonioterapia antiandrogênica (X2 log-rank:8,962;
p=0,003) e radioterapia e hormonioterapia antiandrogênica (X2 log-rank:18,2;
p<0,001).
89
Figura
12:
Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Os pacientes submetidos à cirurgia como tratamento primário foram
estratificados de acordo com a realização ou não de terapêutica adjuvante ou
complementar e com o tipo de procedimento realizado. Na coorte de 791 pacientes,
42 não apresentaram registro em relação à realização ou não de terapêutica
adjuvante e foram retirados da análise. Dos 749 pacientes restantes, 357 pacientes
(47,7%) não realizaram tratamento pós-cirurgia e apresentaram uma sobrevida
mediana estimada em 11,43 anos (IC 95%: 8,41-14,44), 247 pacientes (32,97%)
realizaram radioterapia e apresentaram uma sobrevida mediana estimada em 8,41
anos (IC 95%: 6,34-10,47), 77 pacientes (10,2%) realizaram radioterapia associada
à hormonioterapia antiandrogênica, tendo uma sobrevida mediana estimada em
10,17 anos (IC 95%: 5,26-15,07) e 68 pacientes (14,2%) foram submetidos à
hormonioterapia antiandrogênica pós-cirurgia, tendo uma sobrevida média estimada
de 10,09 anos (IC 95%: 8,74-11,43), como pode ser verificado na Figura 13. A
90
hipótese de semelhança global entre as três curvas não foi rejeitada (X2 logrank:4,58; p=0,206).
Figura
13:
Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificadas de acordo com o tipo de tratamento pós-cirurgia
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
A Figura 14 apresenta as curvas de sobrevida dos pacientes submetidos à
radioterapia como procedimento terapêutico inicial e estratificados de acordo com a
realização ou não de hormonioterapia antiandrogênica adjuvante. Neste grupo, 294
pacientes não apresentaram registro em relação à realização ou não de
hormonioterapia antiandrogênica adjuvante e foram retirados desta análise. Desta
forma, dos 497 pacientes que realizaram radioterapia, 322 pacientes (64,8%)
realizaram hormonioterapia antiandrogênica complementar e apresentaram uma
sobrevida mediana estimada de 13,32 anos (IC 95%: 8,84-17,80), e 175 pacientes
(35,2%)
não
realizaram
hormonioterapia
antiandrogênica
complementar
à
radioterapia e apresentaram uma sobrevida mediana estimada de 10,28 anos (IC
95%: 8,76-11,79). A hipótese de semelhança global (paralelismo) entre as três
curvas não foi rejeitada (X2 log-rank:0,568; p=0,451), ou seja, não há diferença entre
91
as estimativas de expectativa de sobrevida pós-radioterapia em função do tipo de
tratamento adjuvante escolhido: nenhum ou hormonioterapia antiandrogênica.
Figura
14:
Curvas de sbrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica
estratificadas de acordo com a realização de hormonioterapia pósradioterapia
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
A recidiva bioquímica foi definida neste estudo como sendo a elevação dos
níveis de PSA maior ou igual a 0,4 ng/ml após tratamento inicial estabelecido
(cirurgia ou radioterapia). Na coorte estudada, 212 pacientes (26,8%) apresentaram
recidiva bioquímica. O tempo mediano para a recidiva bioquímica foi de 5,66 anos
(IC 95% 4,73 a 6,59). As estimativas de sobrevida livre de recidiva bioquímica foram
em 5 e 10 anos, respectivamente, de 54,1% e 28%, conforme apresentado na Figura
15.
92
Figura 15: Curva de sobrevida (Kaplan-Meier) para recidiva bioquímica
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
5.1 Método de riscos proporcionais de Cox
5.1.1 Análise univariada
Foi realizada a decomposição das curvas de sobrevida em função das
variáveis estudadas (análise univariada), por meio do método de Riscos
Proporcionais de Cox. Na Tabela 18, estão distribuídos as variáveis e os riscos
relativos (Hazard Ratios-HR) estimados.
Observa-se que o HR (Hazard Ratio) referente às faixas etárias não
apresentaram diferenças significativas entre elas para estimativa de risco. O
estagiamento clínico metastático apresentou significância estatística em relação à
categoria de base (tumores localizados) (HR=4,91(3,12-7,77). Na análise dos
93
grupos, de acordo com escore de Gleason, observa-se significância estatística do
grupo de risco alto em relação à categoria de base (HR=5,72 (2,26-14,45). Os
pacientes com níveis de PSA acima de 10 ng/ml apresentaram significância
estatística em relação à categoria de base (PSA < 10 ng/ml). Finalmente, os grupos
submetidos
a
tratamento
primário
com
radioterapia
ou
hormonioterapia
antiandrogênica apresentaram significância estatística em relação à categoria de
base (cirurgia) (Tabela 18).
Tabela 18 - Análise univariada da coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata segundo variáveis médico-biológicas (Erechim, RS, 19992010)
Variáveis
Grupo etário (anos)
< 60
60-75
> 75
Idade contínua
HR *
IC 95% **
p ***
Categoria de base
1,36
2,01
1,02
(0,64-2,86)
(0,92-4,39)
(0,99-1,05)
0,118
0,425
0,082
0,220
Estágio Clínico (TNM)
EC I – II (localizados)
EC III (avançado)
EC IV (metastático)
Categoria de base
1,07
4,91
(0,52-2,19)
(3,12-7,77)
0,000
0,855
0,000
Escore Patológico Gleason
Risco baixo (G 2,3, 5)
Risco Intermediário (G 5, 6, 7)
Risco Alto (G 8, 9, 10)
Categoria de base
2,26
5,72
(0,88-5,75)
(2,26-14,76)
0,000
0,087
0,000
PSA no diagnóstico (ng/ml)
< 10
10,01 – 20
> 20,01
Categoria de base
2,26
5,40
(1,10-4,76)
(2,65-11,04)
0,003
0,008
0,005
Tratamento primário
Cirurgia
Radioterapia
Hormonioterapia antiandrogênica
Categoria de base
1,99
2,31
(1,19-3,33)
(1,29-4,13)
0,003
0,008
0,005
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
* Hazard Ratio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox univariado
** Intervalo de confiança
*** Significância estatística
94
5.1.2 Análise multivariada
As variáveis que apresentaram significância estatística na análise univariada
foram testadas num modelo multivariado por meio do método de riscos
proprocionais de Cox (Tabela 19). Neste modelo testado, algumas variáveis que
apresentavam significância na análise univariada não mantiveram essa significância
preditiva no modelo multivariado final. As categorias ou os estratos escore de
Gleason alto, radioterapia e hormonioterapia antiandrogênica, que apresentavam
significância de HR no modelo univariado, não mantiveram significância estatística
de HR no modelo multivariado, no qual as demais variáveis são controladas. Assim,
permaneceram no modelo multivariado final, com significância estatística, as
variáveis: grupo etário, estágio clínico e níveis de PSA.
Neste modelo, o grupo etário 2 (idade entre 60 e 75 anos) apresentou uma
associação preditiva protetora em relação ao prognóstico (HR=0,46 (0,26-0,82). O
grupo de pacientes com estágio clínico metastático (EC IV) apresentou uma forte
associação preditiva com pior prognóstico na coorte estudada (HR=4,61 (2,40-8,87).
Finalmente, o grupo com níveis de PSA > 20 ng/ml também apresentou uma
estimativa de risco associada ao pior prognóstico (HR=2,45 (1,09-5,54).
Tabela 19 - Análise multivariada (modelo final) de fatores prognósticos da coorte de
pacientes portadores de câncer de próstata (Erechim, RS, 1999-2010)
HR **
IC 95% ***
p*
Grupo etário (anos)
< 60
60-75
> 75
Categoria de base
0,46
0,61
(0,26-0,82)
(0,24-1,53)
0,029
0,008
0,294
Estágio Clínico (TNM)
EC I – II (localizados)
EC III (avançado)
EC IV (metastático)
Categoria de base
0,93
4,61
(0,40-2,15)
(2,40-8,87)
0,000
0,868
0,000
PSA no diagnóstico (ng/dl)
< 10
10,01 – 20
> 20,01
Categoria de base
1,99
2,45
(0,95-4,18)
(1,09-5,54)
0,003
0,068
0,030
Variáveis
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
* Significância estatística
** Hazard Ratio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox multivariado
*** Intervalo de confiança
95
6 DISCUSSÃO
O câncer de próstata é a segunda causa mais frequente de neoplasias
malignas em homens, sendo responsável por aproximadamente 192.000 novos
casos por ano nos Estados Unidos em 2009, 346.000 novos casos na Europa em
2009 e 52.350 novos casos no Brasil em 2010 (BRASIL, 2010; GALSKY;
VOGELZANG, 2010; WOLF et al., 2010). Apesar das estratégias de prevenção e
diagnóstico precoce, estima-se que 15% dos pacientes diagnosticados devem
morrer em consequência do câncer de próstata (GALSKY; VOGELZANG, 2010).
Desde a introdução do PSA como marcador no diagnóstico do câncer de próstata,
há aproximadamente 20 anos observa-se um aumento no número de novos casos,
principalmente em estágios iniciais e muitos dos pacientes com doença limitada e de
baixo risco têm sido tratados com estratégias curativas por meio da cirurgia ou da
radioterapia (FIZAZI et al., 2010; WOLF et al., 2010). Conhecer os dados
epidemiológicos regionais é fundamental para estabelecer estratégias adequadas,
visando ao enfrentamento dessa doença. Este foi o primeiro estudo de sobrevida na
área de saúde pública e oncologia realizado na Fundação Hospitalar Regional em
Erechim, no Rio Grande do Sul.
A idade mediana da amostra foi de 69,7 anos, sendo que a idade mínima foi
de 47 anos e a máxima de 88 anos. Esta característica de a doença acometer
homens após a 6ª e 7ª décadas de vida está bem estabelecida na literatura
(BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003; D’AMICO et al., 2002; HOFFMAN et
al., 2010; QUINN; BABB, 2002; STATTIN et al., 2010). Em um estudo publicado
recentemente, o câncer incidental na próstata foi observado em um 1 a cada 3
homens com idade entre 60 e 70 anos e nos pacientes com idade superior a 70
anos houve um acréscimo de 46% na incidência, demonstrando essa importante
relação com a idade (GREENE et al., 2009).
Corroborando com a literatura, na coorte estudada ficou demonstrada uma
associação prognóstica da variável idade em relação à sobrevida do câncer de
próstata na coorte estudada, tendo permanecido estatisticamente significativa no
modelo multivariado final. O grupo de indivíduos com idade entre 60 e 75 anos, que
foi composto por 489 pacientes (61,8%), apresentou uma associação preditiva
protetora em relação ao risco de morte por câncer de próstata. Estudos na literatura
96
relacionam a idade mais precoce com perfil biológico mais agressivo do câncer de
próstata e consequente menor sobrevida (ANTUNES et al., 2006; BOSTWICK et al.,
2004). Entretanto um recente estudo de coorte realizado no Rio de Janeiro não
evidenciou associação prognóstica desfavorável em relação ao câncer de próstata
em pacientes jovens (MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010).
A variável raça não demonstrou significância estatística na estimativa de
sobrevida. A raça branca foi predominante na população estudada com 632
pacientes (79,9%) e apenas 16 pacientes (2%) da raça negra. Classicamente, a
literatura descreve maior agressividade no comportamento biológico do câncer de
próstata em pacientes negros americanos, uma população demograficamente
diferente
da
estudada
nesta
pesquisa
(CRAWFORD,
2003;
ROBBINS;
WHITTEMORE; THOM, 2000).
A análise relacionada ao histórico familiar de câncer não demonstrou
diferenças significativas entre os grupos estudados quanto à estimativa de
sobrevida. A literatura apresenta algumas controvérsias em relação a menor ou
maior agressividade dos cânceres familiares e esporádicos da próstata (BOSTWICK
et al., 2004; CRAWFORD, 2003; WOLF et al., 2010). Um estudo com pacientes
portadores de câncer da próstata localizado tratados com cirurgia ou radioterapia
externa evidenciou um prognóstico 23% pior para o grupo de pacientes com história
familiar positiva para câncer de próstata (BOSTWICK et al., 2004).
A sobrevida mediana global doença-específica estimada para o câncer de
próstata neste estudo foi de 11,4 anos (IC 95% 9,05 a 13,79) e as estimativas de
sobrevida em 5 e 10 anos foram de 83,3% e 56,2%, respectivamente (Figura 4). Em
geral, a sobrevida média mundial estimada é de 58% em 5 anos, sendo que para
países desenvolvidos chega a 76% e em países em desenvolvimento cerca de 45%
(BRASIL, 2010). Na década de 80, antes da introdução do PSA para o rastreamento
e o diagnóstico do câncer de próstata localizado, a sobrevida estimada em 5 anos
era de 40% na Inglaterra, sendo que após a década de 90, já na era do PSA, a
sobrevida global em 5 anos aumentou e foi estimada em torno de 56% na Europa
(QUINN; BABB, 2002). No Canadá, a sobrevida em 5 anos para casos de câncer de
próstata diagnosticado em 1992 a 1994 foi de 86% e de 95% para casos
diagnosticados entre 2004 a 2006 (ELLISON; WILKINS, 2010). Embora haja
controvérsias em relação ao rastreamento com PSA, observou-se uma redução de
20% na mortalidade por câncer de próstata nas últimas décadas (WOLF et al.,
97
2010). Recente estudo de coorte realizado em Córdoba, na Argentina, demonstrou
uma redução de 1,6% nas taxas de mortalidade por câncer de próstata no período
de 1986 a 2006, tendo sido atribuída essa redução às melhorias nas condições de
tratamento no país (NICLIS et al., 2011).
O estágio clínico (TNM) demonstrou ser um bom marcador prognóstico na
coorte estudada. Os pacientes portadores de câncer de próstata localizado (EC I e
II) apresentaram sobrevida estimada de 91,2% em 5 anos e de 67,4 % em 10 anos.
Os dados de sobrevida estimados neste estudo corroboram com dados da literatura,
que estimam ótimo prognóstico e poucos eventos de recorrência ou progressão para
o câncer de próstata localizado (FREEDLAND et al., 2005; NICHOL; WARDE;
BRISTOW, 2005; YAO-LU et al., 2009). Um estudo de coorte hospitalar do Instituto
Nacional do Câncer no Rio de Janeiro (RJ) com 258 pacientes estimou uma
sobrevida para o câncer de próstata localizado de 88% em 5 anos e 71% em 10
anos (MIGOWSKI; AZEVEDO, 2010). Nos Estados Unidos, um estudo de sobrevida
para pacientes portadores de carcinoma de próstata localizado submetidos à
radioterapia apresentou sobrevida de 100% em 5 anos para tumores localizados de
baixo grau (D’AMICO et al., 2002). Um estudo europeu estimou uma sobrevida
doença-específica para câncer de próstata localizado de aproximadamente 80% em
10 anos e que declinou, entre 15 e 20 anos, de 78,7% para 54,4% (JOHANSSON et
al., 2004).
Na coorte estudada, os pacientes com câncer de próstata no estágio clínico
III (16,3%) e IV (15,4%) apresentaram uma estimativa de sobrevida global doençaespecífica em 5 e 10 anos de 87,5% e 58,5%, respectivamente, para os casos
avançados (EC III) e de 57,1% e 27,4%, respectivamente, para os casos
metastáticos (EC IV) (Figura 8). Esses achados também são semelhantes aos da
literatura, que estimam em torno de 15% de pacientes com câncer de próstata
metastático ao diagnóstico e menores estimativas de sobrevida (GALSKY;
VOGELZANG, 2010). A estimativa de sobrevida para pacientes com doença
metastática e hormônio-resistente varia de 6 a 22 meses segundo a literatura
(KANTOFF et al., 2010; SMALETZ et al., 2002). Na análise univariada, o grupo de
pacientes com estágio clínico IV (metastático) apresentou um risco de óbito por
câncer de próstata quase cinco vezes maior para cada ano de seguimento, quando
comparado ao grupo de pacientes com doença localizada (EC I e II). Esse risco de
morte para o grupo de pacientes com estágio IV permaneceu elevado e quase
98
inalterado na análise multivariada do modelo final, mesmo controlando para as
demais variáveis (Tabela 4).
Os pacientes que apresentaram um escore de Gleason baixo (2, 3 e 4)
apresentaram estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos de 97,3% e 78,6%,
respectivamente, demonstrando que este critério histopatológico estimou melhor
sobrevida quando comparado ao grupo de pacientes com escore de Gleason alto
(8,9 e 10), que apresentaram estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos de 71,3% e
31,8%, respectivamente. Na análise univariada, o grupo de pacientes com escore de
Gleason alto apresentou um risco quase seis vezes maior de morrer por câncer,
quando comparado ao grupo de pacientes com escore de Gleason baixo. Já na
análise multivariada, o escore de Gleason não manteve significância estatística,
sendo retirado do modelo preditivo final. Estudos na literatura demonstram que o
escore de Gleason alto é um fator de risco associado a comportamento biológico
mais agressivo e pior prognóstico no câncer de próstata (ANDRÉN et al., 2006;
D’AMICO et al., 2002; DIBLASIO et al., 2009; HOFFMAN et al., 2010; KANTOFF et
al., 2010; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006; STATTIN et al., 2010; STERNBERG et
al., 2006). Para pacientes com câncer prostático localizado e escore de Gleason
baixo, existem evidências na literatura para recomendar primariamente a vigilância
ativa, pois a mortalidade por câncer estimada em 10 anos neste grupo é inferior a
3% (DALL’ERA et al., 2008; STATTIN et al., 2010).
O PSA demonstrou ser um importante fator preditivo do prognóstico na
coorte estudada. A mediana dos valores de PSA observados neste estudo foi de
11,68 ng/ml, sendo que a estimativa de sobrevida global doença-específica foi
analisada após estratificação dos níveis do PSA em três grupos. Na análise
univariada, os três grupos apresentaram uma boa distinção entre si (Tabela 17). Os
pacientes com PSA entre 10,01 e 20 ng/ml (Grupo 2) e com PSA ≥ 20,01 ng/ml
(Grupo 3) apresentaram, respectivamente, um risco de morte cinco e 27 vezes maior
quando comparados ao grupo de pacientes com PSA ≤ 10 ng/ml (Grupo 1 – base).
Na análise multivariada, controlando as demais variáveis, o PSA manteve-se
significativo no modelo final, sendo que os pacientes com PSA ≥ 20,01 ng/ml
apresentaram um risco de morte 2,5 vezes maior. Classicamente, o valor do PSA
pré-tratamento tem sido relacionado com o volume do câncer da próstata e é
considerado como uma das variáveis prognósticas da doença (KATJA et al., 2007;
MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Em pacientes com câncer de próstata
99
localizado, o PSA demonstrou grande poder preditivo para estratificação de risco
(MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). O valor prognóstico do PSA pré-tratamento,
quando analisado isoladamente, permanece ainda controverso na literatura quanto à
sua capacidade preditiva em relação à agressividade biológica do câncer de
próstata, porém, quando associado a outras variáveis prognósticas, como o escore
de Gleason e o estagiamento clínico TNM, pode estratificar melhor os grupos de
risco (CRAWFORD, 2003; FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009; ISBARN et al.,
2009; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006; STERNBERG et al., 2006).
A estimativa de sobrevida global doença-específica, de acordo com o
tratamento primário realizado, apresentou um melhor prognóstico na análise das
curvas de Kaplan–Meier e no modelo univariado para os pacientes submetidos à
cirurgia, quando comparados aos grupos que realizaram radioterapia externa ou
hormonioterapia antiandrogênica como terapêutica inicial. No modelo univariado de
Cox, os pacientes submetidos à radioterapia externa e à hormonioterapia
antiandrogênica apresentaram um risco de morte em torno de duas vezes maior que
os pacientes submetidos à cirurgia (Tabela 3). Entretanto, quando foi incluído no
modelo multivariado, com ajuste de outras variáveis preditoras, o tratamento primário
não apresentou diferenças estatisticamente significativas. A estimativa de sobrevida
maior para os pacientes submetidos ao procedimento cirúrgico primário encontrado
neste estudo, bem como a associação de pior prognóstico observado para os
pacientes submetidos à radioterapia externa, também tem sido relatada em outros
estudos (D’AMICO et al., 2007; MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Em 2001, a
Sociedade Americana do Câncer (ACS) estimou a sobrevida em 10 anos para
pacientes submetidos à prostatectomia radical em 86% e em 67% para os pacientes
submetidos à radioterapia externa (BARRY et al., 2001). Um estudo alemão analisou
a sobrevida de pacientes submetidos à prostatectomia radical retropúbica para
pacientes portadores de câncer de próstata e encontrou uma sobrevida global
câncer-específica de 86% em 10 anos (ISBARN et al., 2009). Porém é consensual
na literatura que a sobrevida doença-específica é equilibrada entre as duas
modalidades terapêuticas (YAO-LU et al., 2009).
A melhor sobrevida encontrada neste estudo favorável à realização do
procedimento cirúrgico como tratamento inicial do câncer de próstata pode ser
explicada pelo viés de seleção de pacientes que foram submetidos a este
procedimento. Os pacientes elegíveis à cirurgia são avaliados pelo médico
100
urologista, com finalidade de selecionar os pacientes que apresentam melhor estado
nutricional, boa capacidade funcional e ausência de comorbidades para o
procedimento. Portanto estes pacientes submetidos à cirurgia podem ter um risco
basal menor do que os pacientes submetidos à radioterapia externa (MIGOWSKI;
AZEVEDO; SILVA, 2010). Recentemente, um estudo observacional em 14.302
pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos à prostatectomia
radical ou ao tratamento conservador observou que os pacientes excluídos do
tratamento cirúrgico foram os mais velhos, negros e com doença prostática mais
avançada, comprometendo assim as análises estatísticas (HADLEY et al., 2010).
Assim, neste estudo de coorte, as comorbidades e os riscos competitivos não foram
analisados e podem ter sido importantes para a tomada de decisão do tratamento
primário e na análise do desfecho sobrevida (ALBERTSEN et al., 1998;
ALBERTSEN et al., 2011).
Além do possível viés de seleção de pacientes acima descrito, essa
diferença na análise univariada favorável ao grupo de pacientes submetidos à
cirurgia pode ser explicada pelo tipo de radioterapia externa empregada aos
pacientes submetidos a esta modalidade de tratamento. Em 1999, quando foi
implantado o centro de radioterapia da Fundação Hospitalar Santa Terezinha, a
técnica de radioterapia externa ou a teleterapia utilizada era a bidimensional (2D), ou
seja, a convencional. Reconhecidamente, a técnica de radioterapia tridimensional
(3D) é a mais recomendada, pois permite realizar o planejamento a partir de
imagens digitais de tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética.
Esta técnica permite maior dose terapêutica de radiações ionizantes no tumor (alvo),
com campo de irradiação conformado, permitindo doses fracionadas com
intensidade uniforme e menor toxicidade aos órgãos próximos à glândula prostática,
como a bexiga e o reto (D’AMICO et al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005;
PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008). Esta técnica de radioterapia tridimensional
(3D), conformacional, já foi adotada pelo centro de radioterapia do UNACON da
FHSTE e implantada a partir de 2006.
A recidiva bioquímica pós-tratamento foi identificada em 212 pacientes
(28,8%) da coorte estudada. Este dado é consistente com a literatura, que estima
em torno de 25% a 40% de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical
retropúbica ou radioterapia externa (BABAIAN et al., 2001; D’AMICO et al., 2002;
D’AMICO et al., 2007; FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009; NICHOL;
101
WARDE; BRISTOW, 2005; STEPHENSON et al., 2007; VAN DER KWAST et al.,
2007). O tempo mediano para a ocorrência do desfecho foi de 5,66 anos e a
sobrevida livre de recidiva bioquímica em 5 e 10 anos foi de 54,1% e 28%,
respectivamente (Figura 15). Na literatura, evidencia-se que a recidiva bioquímica
após cirurgia (prostatectomia radical) pode ocorrer precocemente em pacientes que
apresentam escore de Gleason alto e níveis de PSA elevado pré-tratamento
(FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009). Na ausência de tratamento de
salvamento para a recidiva bioquímica, estima-se em média de 5 a 8 anos para
desenvolvimento de metástases sistêmicas (STEPHENSON et al., 2007). Pacientes
que apresentam recidiva bioquímica precoce, ou seja, menos de 3 meses após o
tratamento primário, têm sobrevida menor e mortalidade estimada em 5 anos, de
31% pós-recidiva (STERNBERG et al., 2006). Vários instrumentos pré-tratamento
(nomogramas) foram desenvolvidos e validados para predizer os riscos de recidiva
bioquímica, recidiva patológica, metástases ósseas, mortalidade específica e
mortalidade geral após tratamento primário do câncer de próstata, porém nenhum
deles é consensual para aplicação na prática clínica (COOPERBERG; BROERING;
CARROL, 2009; CRIPPA et al., 2006; NAM et al., 2011; RESNICK et al., 2009;
STEPHENSON et al., 2007; STERNBERG et al., 2006).
O tratamento adjuvante após terapia primária cirúrgica ou radioterápica foi
analisado neste estudo. Embora importante, não foram observadas diferenças
estatísticas entre os grupos que realizaram ou não o tratamento adjuvante, e quanto
ao tipo de tratamento realizado. Nesta pesquisa não foi analisado o tratamento
adjuvante de acordo com a estratificação de variáveis prognósticas, como o escore
de Gleason, os níveis de PSA e as margens cirúrgicas pós-prostatectomia radical,
podendo ter prejudicado esta análise. A seleção de variáveis preditoras prétratamento para a recidiva bioquímica e para necessidade de radioterapia adjuvante
pós-cirurgia (prostatectomia) para pacientes com tumores limitados e de alto risco
ainda não está definida na literatura. A presença de margens cirúrgicas positivas
pós-prostatectomia radical identificada no exame de anatomia patológica parece ser
o principal fator prognóstico para recomendar a radioterapia externa complementar e
beneficiar este grupo de pacientes que apresentam risco aumentado para
recorrência (RESNICK et al., 2009; VAN DER KWAST et al., 2007; STERNBERG et
al., 2006; MAZHAR, NGAN, WAXMAN, 2006). Na literatura, o tratamento sistêmico
por meio de hormonioterapia antiandrogênica tem sido recomendado a pacientes
102
com tumores avançados e de alto risco, porém os efeitos colaterais decorrentes
dessa intervenção têm sido muito questionados (BOUSTEAD; EDWARDS, 2007;
DIBLASIO et al., 2009; DORFF et al., 2011; IVERSEN et al., 2010; MAZHAR; NGAN;
WAXMAN, 2007; MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et
al., 2006).
A identificação de grupo de pacientes que possam se beneficiar de
tratamento adjuvante pós-radioterapia primária também tem sido investigada por
pesquisadores nos últimos anos. Embora não seja consensual, há uma tendência na
literatura
e
adotada
na
prática
clínica
indicar
hormonioterapia
sistêmica
antiandrogênica adjuvante aos pacientes com alto risco de recidiva bioquímica, ou
seja, àqueles que apresentam PSA maior que 20ng/ml, escore de Gleason maior ou
igual a 8 e tumor que compromete os dois lobos da próstata (T2c – TNM). O tempo
de utilização deste tratamento, se curto ou estendido, também tem sido um tópico de
muito debate na área da uro-oncologia (BOUSTEAD; EDWARDS; 2007; D’AMICO et
al., 2002; D’AMICO et al., 2007; HOFFMAN et al., 2010; LOBLAW et al., 2007;
MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et al., 2006). Novas
estratégias têm sido investigadas, com o objetivo de aumentar a sobrevida e reduzir
a mortalidade no câncer de próstata. Recentemente, um estudo de prevalência
avaliou a associação entre as drogas: as estatinas e os anti-inflamatórios não
hormonais e o câncer de próstata, tendo verificado redução no risco de mortalidade
geral, ou seja, por todas as causas nessa população de câncer de próstata tratada
previamente com cirurgia (prostatectomia) ou radioterapia (KATZ et al., 2010).
As
variáveis
não
médico-biológicas
estudadas
não
apresentaram
significância estatística nesta análise. São escassos os estudos na literatura que
avaliam variáveis não médico-biológicas para o desfecho de sobrevida. Entretanto
está bem estabelecida a necessidade de programas de acompanhamento
psicológico para pacientes submetidos a tratamento para o câncer de próstata e
para suas companheiras, visando à melhora do status psicológico, social e da
qualidade de vida em decorrência dos efeitos colaterais provocados pelo
tratamentos primário (NORTHOUSE et al., 2007).
103
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Semelhantes aos dados encontrados na literatura, a sobrevida global
doença-específica estimada para a população estudada, independente das variáveis
prognósticas (biológicas ou não biológicas), foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10
anos. A recidiva bioquímica ocorreu em 28,8% dos pacientes estudados e o tempo
mediano para a ocorrência foi de 5,66 anos. A sobrevida livre para recidiva
bioquímica foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos.
No modelo multivariado final da pesquisa, realizado pelo método de riscos
proporcionais de Cox, observou-se que o estágio clínico metastático (EC IV) e o
nível de PSA > 20,01 ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico. A
faixa etária entre 60 e 75 anos apresentou uma associação prognóstica protetora em
relação ao risco de morte por câncer de próstata na coorte estudada.
As demais variáveis médico-biológicas e não médico-biológicas estudadas
não apresentaram significância estatística nas análises, necessitando de novos
estudos para confirmar seus valores prognósticos no câncer de próstata. Além disto,
como se caracteriza por uma doença que acomete indivíduos em idades mais
avançadas, podem ocorrer morbidades associadas que devem ser estudadas para
verificar o efeito competitivo destas morbidades nas estimativas de risco e de
sobrevida nestes grupos de pacientes.
O estagiamento clínico (TNM) e o valor do PSA são marcadores preditivos
importantes na estratificação de risco de pacientes com câncer de próstata.
O câncer de próstata é, sem dúvida, uma doença heterogênea e complexa
que acomete os homens geralmente após a sexta década de vida e apresenta um
amplo espectro de variáveis prognósticas que devem ser reconhecidas por equipe
multidisciplinar para a tomada de decisão terapêutica, visando ao controle da
doença e à manutenção da qualidade de vida dos pacientes.
Ao término deste estudo, enfatiza-se a importância em saúde pública de
descrever e analisar epidemiologicamente as características biológicas e sociais
desta população que compôs a coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata, tornando possível a análise comparativa com dados nacionais e mundiais.
Estas informações são fundamentais para fornecer subsídios capazes de avaliar
tecnicamente a conduta terapêutica em câncer de próstata oferecida aos pacientes
104
na Unidade de Alta Complexidade em Oncologia da Fundação Hospitalar Santa
Terezinha em Erechim, uma região importante do norte do Estado do Rio Grande do
Sul.
Em virtude do número elevado de perda de informações nos registros dos
prontuários médico-hospitalares, que podem gerar imprecisão nas estimativas
estatísticas, torna-se fundamental melhorar a organização dos serviços de registros
de câncer e conscientizar e treinar os profissionais da saúde envolvidos na
assistência de pacientes portadores de câncer para adequado preenchimento das
informações nos prontuários hospitalares, geralmente a base para os estudos
retrospectivos de coorte.
Os estudos epidemiológicos regionais contribuem para o planejamento da
assistência em oncologia dos sistemas locais de saúde, pois permitem compreender
melhor a história natural da doença, orientando as condutas de rastreamento e a
detecção precoce do câncer de próstata e o seu tratamento, sem promover
“excessos” diagnósticos ou terapêuticos, permitindo uma distribuição racional de
recursos em saúde pública.
As informações obtidas nesta pesquisa foram valiosas para conhecer o perfil
dos pacientes portadores de câncer de próstata tratados nesta região e foram úteis
para avaliar as atividades locais de controle do câncer, ações estas fundamentais
para promover uma boa qualidade de vida à população.
105
REFERÊNCIAS
ALBERTSEN, P. C. et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized
prostate cancer. J Clin Oncol, v. 29, p. 1335-1341, 2011.
ALBERTSEN, P. C. et al. Competing risk analysis of men aged 55 of 74 years at
diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA, v.
280, n. 11, p. 975-980, 1998.
ANDRÉN O. et al. How well does the Gleason score predict prostate cancer death?
A 20-year follow up in a population based cohort in Sweden. J Urol., v. 175, n. 4, p.
1337-40, 2006.
ANDRIOLE, G. L. et al. Effect of Dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl
Med, v. 362, n. 13, p. 1192-1202, 2010.
ANTUNES, A. A. et al. Age impact in clinicopathologic presentation and the clinical
evolution of prostate cancer in patients submitted to radical prostatectomy. Int Braz J
Urol., v. 32, n. 1, p. 48-55, 2006.
ARMITAGE, P.; BERRY, G. Statistical methods in medical research. 2. ed.
Oxford: Oxford Scientific Publications, 1987.
BASTOS, J.; ROCHA, C. Análise de sobrevivência – conceitos básicos. Arq Med, v.
20, n. 5/6, p. 185-187, 2006.
BASTOS, J.; ROCHA, C. Análise de sobrevivência - métodos não paramétricos. Arq
Med, v. 21, n. 3/4, p. 111-114, 2007.
BABAIAN, J. R. et al. Analysis of clinicopathologic factors predicting outcome after
radical prostatectomy. Cancer, v. 91, n. 8, p.1414-1422, 2001.
BARRY, M. J. et al. Outcomes for men with clinically nonmetastatic prostate
carcinoma managed with radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or
expectant management – a restrospective analysis. Cancer, v. 91, n. 12, p. 23022314, 2001.
106
BOSTWICK, D. G.; BURKE, H. B. Prediction of individual patient outcome in cancer
– comparison of artificial neural networks and Kaplan-Meier Methods. Cancer, v. 91,
n. 8 (Suppl.), p. 1643-1646, 2001.
BOSTWICK, D. G. et al. Human prostate cancer risk factors. Cancer, v. 101, n. 10
(Suppl.), p. 2371-2446, 2004.
BOTELHO, F.; SILVA, C.; CRUZ, F. Epidemiologia explicada – análise de
sobrevivência. Acta Urológica, v. 24, n. 4, p. 33-38, 2009.
BOUSTEAD, G.; EDWARDS, S. J. Systematic review of early vs deferred hormonal
treatment of locally advanced prostate cancer: a meta-analysis of randomized
controlled trials. BJU International, v. 99, n. 6, p. 1383-1389, 2007.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saúde. Instituto
Nacional de Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa 2010:
Incidência de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2010.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saúde. Instituto
Nacional de Câncer. TNM: Classificação dos tumores malignos. 6. ed. Rio de
Janeiro: INCA, 2004.
BUSTAMANTE-TEIXEIRA, M. T.; FAERSTEIN, E.; LATORRE, M. R. Técnicas de
análise de sobrevida. Cad Saúde Pública, v. 18, n. 3, p. 579-594, 2002.
CALLEGARI-JACQUES, S. M. Bioestatística: princípios e aplicações. Porto Alegre:
Artmed, 2003.
CARVALHO, M. S. et al. Análise de sobrevida: teoria e aplicações em saúde. Rio
de Janeiro: FIOCRUZ, 2005.
CONCATO, J. Challenges in prognostic analysis. Cancer, v. 91, n. 8 (Suppl.), p.
1607-1614, 2001.
COOPERBERG, M. R.; BROERING, J. M.; CARROL, P. R. Risk assessment for
prostate cancer metastasis and mortality at the time of diagnosis. J Natl Cancer Inst,
v. 101, n. 12, p. 878-887, 2009.
107
CRAWFORD, E. D. Epidemiology of prostate cancer. Urology, v. 62, (Suppl 6A), p.
3-12, 2003.
CRIPPA, A. et al. A new nomogram to predict pathologic outcome following radical
prostatectomy. Int Braz J Urol, v. 32, n. 2, p. 155-164, 2006.
DALL’ERA, M. A. et al. Active surveillance for early-stage prostate cancer – review of
the current literature. Cancer, v. 112, n. 8, p. 1650-1659, 2008.
D’AMICO, A. V. et al. Short- vs long-term androgen suppression plus external beam
radiation therapy and survival in men of advanced age with node-negative high-risk
adenocarcinoma of the prostate. Cancer, v. 109, n. 10, p. 2004-2009, 2007.
D`AMICO, A. V. et al. Determinants of prostate cancer-specific survival after radiation
therapy for patients with clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol, v. 20, n.
23, p. 4567-4573, 2002.
DEVITA, V. Jr.; LAWRENCE, T. S.; ROSENBERG, S. A. Cancer principles &
practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
DIANAT, S. S. et al. Gene polymorphisms and prostate cancer: the evidence. BJU
International, v. 104, n. 11, p. 1560-1572, 2009.
DIBLASIO, C. J. et al. Survival outcomes in men receiving androgen-deprivation
therapy as primary or salvage treatment for localized or advanced prostate cancer:
20-year single-centre experience. BJU International, v. 104, n. 9, p. 1208-1214,
2009.
DINI, L. I.; KOFF, W. J. Perfil do câncer de próstata no Hospital de Clínicas de Porto
Alegre. Rev Assoc Med Bras, v. 52, n. 1, p. 28-31, 2006.
DONG, J. T. Prevalent mutations in prostate cancer. J Cell Biochem, v. 97, n. 3, p.
433-447, 2006.
DORFF, T. B. et al. Adjuvant androgen deprivation for high-risk prostate cancer after
radical prostatectomy: SWOG S9921 study. J Clin Oncol, v. 29, n. 15, p. 2040-2045,
2011.
108
ELLISON, L.; WILKINS, K. An update on cancer survival. Health Reports, v. 21, n.
3, p. 55-60, 2010.
FEBBO, P. G. Genomic approaches to outcome prediction in prostate cancer.
Cancer, v. 115, n. 13 (Suppl.), p. 3046-3057, 2009.
FERREIRA, P. R. F. et al. (Org.). Tratamento combinado em oncologia:
quimioterapia, hormonioterapia, radioterapia. Porto Alegre: Artmed, 2007.
FITZPATRICK, J. M.; BANU, E.; OUDARD, S. Prostate-specific antigen kinetics in
localized and advanced prostate cancer. BJU International, v. 103, n. 5, p. 578-587,
2009.
FIZAZI, K. et al. Role of targeted therapy in the treatment of advanced prostate
cancer. BJU International, v. 105, n. 6, p. 748-767, 2010.
FLESHNER, N.; ZIOTTA, A. R. Prostate cancer prevention – past, present and
future. Cancer, v. 110, n. 9, p. 1889-1899, 2007.
FOSTER, C. S. et al. The cellular and molecular basis of prostate cancer. BJU
International, v. 83, n. 2, p. 171-194, 1999.
FREEDLAND, S. J. et al. Risk of prostate cancer – specific mortality following
biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA, v. 294, n. 4, p. 433-439,
2005.
GALSKY, M. D.; VOGELZANG, N. J. Docetaxel-based combination therapy for
castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol, v. 21, n. 11, p. 2135-2144, 2010.
GLEASON, D. F. et al. Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma.
In: TANNENBAUM, M. (Ed.). Urologic pathology: the prostate. Philadelphia: Lea &
Febiger, 1977. p. 171-174.
GLEASON, D. F. Classification of prostate carcinomas. Cancer Chemother Rep, v.
50, p. 125-128, 1966.
GOMES, R. et al. A prevenção do câncer de próstata: uma revisão da literatura.
Ciênc. saúde coletiva, v. 13, n. 1, p. 235-246, 2008.
109
GREENE, K. L. et al. Prostate-specific antigen best practice statement: 2009 update.
J Urol., v. 182, n. 5, p. 2232-2241, 2009.
GRIFFITHS, K. et al. Possible relationship between dietary factors and pathogenesis
of prostate cancer. Int J Urol, v. 5, n. 3, p. 195-213, 1998.
GUERRA, M. R. et al. Risco de câncer no Brasil: tendências e estudos
epidemiológicos mais recentes. Rev Bras Cancerol., v. 51, n. 3, p. 227-234, 2005.
HADLEY, J. et al. Comparative effectiveness of prostate cancer treatments:
evaluating statistical adjustments for confounding in observational data. J Natl
Cancer Inst, v. 102, n. 23, p. 1780-1793, 2010.
HOFFMAN, K. E. et al. Prostate cancer-specific mortality and the extent of therapy in
healthy elderly men with high-risk prostate cancer. Cancer, v. 116, n. 11, p. 25902505, 2010.
INDRAYAN, A.; BANSAL, A. K. The methods of survival analysis for clinicians.
Indian Pediatr., v. 47, n. 9, p. 743-748, 2010.
ISBARN, H. et al. Long-term data on the survival of patients with prostate cancer
treated with radical prostatectomy in the prostate-specific era. BJU International, v.
106, n. 1, p. 37-43, 2009.
IVERSEN, P. et al. Antiandrogem monotherapy in patient with localized or locally
advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide early prostate cancer
programme at a median follow-up of 9,7 years. BJU International, v. 105, n. 8, p.
1074-1081, 2010.
JOHANSSON, J. E. et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA,
v. 291, n. 22, p. 2713-2719, 2004.
KANTOFF, P. W. et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate
cancer. N Engl J Med, v. 363, p. 411-422, 2010.
KARAN, D. et al. Current status of the molecular genetics of human prostatic
adenocarcinomas. Int J Cancer, v. 103, n. 3, p. 285-293, 2003.
110
KATJA, F. et al. Prostate-specific antigen levels as a predictor of lethal prostate
cancer. JNCI, v. 99, n. 7, p. 526-532, 2007.
KATTAN, M. W. et al. Pretreatment nomogram that predicts 5-year probability of
metastasis following three-dimensional conformal radiation therapy for localized
prostate cancer. J Clin Oncol, v. 21, n. 4, p. 4568-4571, 2003.
KATTAN, M. W. et al. A preoperative nomogram for disease recurrence following
radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst, v. 90, n. 10, p. 766771, 1998.
KATZ, M. S. et al. Association of statin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use
with prostate cancer outcomes: results from CAPSURE. BJU International, v. 106,
n. 5, p. 627-632, 2010.
KUMAR, V. et al. Patologia – Bases patológicas das doenças. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2005.
LOBLAW, D. A. et al. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic,
recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society Of
Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol, v. 25, n. 12, p. 1596-1605, 2007.
MA, R. W. L.; CHAPMAN, K. A sistematic review of the effect of diet in prostate
cancer prevention and treatment. J Human Nutr Diet, v. 22, n. 3, p. 187-199, 2009.
MARASCIULO, A. C. E. Avaliação de desempenho do programa de benefícios
por incapacidade do Instituto Nacional de Seguridade Social, gerência de
Florianópolis, 2000-2002. 2004. 236 f. Tese (Doutorado em Medicina) –
Universidade de São Paulo, São Paulo, 2004.
MARIOTTO, A. B. et al. Projections of the cost of cancer care in the United States:
2010 – 2020. JNCI, v. 103, n. 2, p. 117-128, 2011.
MAZHAR, D.; NGAN, S.; WAXMAN, J. Improving outcomes in early prostate cancer:
Part I – Adjuvant treatment. BJU International, v. 98, n. 4, p. 725-730, 2006.
MIGOWSKI, A.; AZEVEDO; SILVA, G. Survival and prognostic factors of patients
with clinically localized prostate cancer. Rev Saúde Pública, v. 44, n. 2, p. 344-52,
2010.
111
MILLER, K.; ANDERSON, J.; ABRAHAMSSON, P. A. Treatment of prostate cancer
with hormonal therapy in Europe. BJU International, v. 103, n. 2 (Suppl.), p. 2-6,
2009.
MOSTOFI, F. K.; SESTERHENN, I. A.; DAVIS, C. J. Jr. A pathologist`s view of
prostatic carcinoma. Cancer, v. 71, n. 3 (Suppl.), p. 906-932, 1993.
NAM, R. K. et al. Prospective multi-institucional study evaluating the performance of
prostate cancer risk calculators. J Clin Oncol., v. 29, n. 22, p. 2959-2964, 2011.
NARDI, A.C. et al. Perfil do câncer de próstata no Estado de São Paulo: estudo
epidemiológico, setembro de 2004 a setembro de 2005. São Paulo: Margraf, 2005.
NICHOL, A. M.; WARDE, P.; BRISTOW, R. G. Optimal treatment of intermediate-risk
prostate carcinoma with radiotherapy - clinical and translational issues. Cancer, v.
104, n. 5, p. 891-905, 2005.
NICLIS, C. et al. Prostate cancer mortality trends in Argentina 1986-2006: an ageperiod-cohort and joinpoint analysis. Cad Saúde Pública, v. 27, n. 1, p. 123-130,
2011.
NOGUEIRA, L.; CORRADI, R.; EASTHAM, J. A. Prostatic specific antigen for
prostate cancer detection. International Braz J Urol, v. 35, n. 5, p. 521-531, 2009.
NORTHOUSE, L. L. et al. Living with prostate cancer: patients’ and spouses’
psychosocial status and quality of life. J Clin Oncol, v. 25, n. 27, p. 4171-4177,
2007.
NOVAES, H. M. D.; SCHOUT, D. Epidemiologia do Câncer no Brasil. In: MARTINS,
M. A. et al. (Edit.). Clinica Médica, volume 3: doenças hematológicas, oncologia,
doenças renais e geniturinárias. São Paulo: Manole, 2009. p. 467-482.
O`DOWD, G. J. et al. The Gleason Score: a significant biologic manifestation of
prostate cancer aggressiveness on biopsy. PCRI Insights, v. 4.1, 2001. Disponível
em:
<http:www.prostate-cancer.org/education/staging/dowd_GleasonScore.html>.
Acesso em: 5 abr. 2011.
PEREZ, C. A.; HALPERIN, E.; BRADY, L. W. Principles and practice of radiation
oncology. 15. ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2008.
112
PINTO ANTUNES, R. C.; PERDICARIS, A. A. M. Prevenção do câncer. Barueri,
SP: Manole, 2010.
QUINN, M.; BABB, P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival,
prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU International, v. 90,
n. 2, p. 162-173, 2002.
RESNICK, M. J. et al. Defining pathological variables to predict biochemical failure in
patients with positive surgical margins at radical prostatectomy: implications for
adjuvant radiotherapy. BJU International, v. 105, n. 10, p. 1377-1380, 2009.
RIO GRANDE DO SUL. Secretaria de Saúde. Unidades de Atenção em
Oncologia/RS.
2009.
Disponível
em:
<http://www.saude.rs.gov.br/wsa/portal/index.jsp?menu=organograma&cod=2269>.
Acesso em: 17 jul. de 2010.
RIO GRANDE DO SUL. Secretaria de Saúde. Departamento de Assistência
Hospitalar e Ambulatorial. Proposta de referência – SETEC 10/04/2008. Rede de
Assistência
em
Oncologia.
Disponível
em:
<http://www.saude.rs.gov.br/dados/1208529362380ReferenciasONCO.pdf>. Acesso
em: 17 jul. 2010.
ROBBINS, A. S.; WHITTEMORE, A. S.; THOM, D. H. Differences in socioeconomic
status and survival among white and black men with prostate cancer. Am J
Epidemiol, v. 151, n. 4, p. 409-416, 2000.
SARGENT, D. J. Comparison of artificial neural networks with other statistical
approaches - results from medical data sets. Cancer, v. 91, n. 8 (Suppl.), p. 16361642, 2001.
SHARIAT, S. F. et al. New blood-based biomarkers for the diagnosis, staging and
prognosis of prostate cancer. BJU International, v. 101, n. 6, p. 675-683, 2007.
SMALETZ, O. et al. Nomogram overall survival of patients with progressive
metastatic prostate cancer after castration. J Clin Oncol, v. 20, n. 19, p. 3972-3982,
2002.
113
SMITH, R. A. et al. Cancer screening in The United States, 2011 – a review of
current American Cancer Society Guidelines and Issues in cancer screening. CA
Cancer J Clin, v. 61, n. 1, p. 8-30, 2011.
SMITH, T. J; HILLNER, B. E. Bending the cost curve in cancer care. N Engl J Med,
v. 364, n. 21, p. 2060-2065, 2011.
SOBIN, L. H. TNM principles, history, and relation to other prognostics factors.
Cancer, v. 91, n. 8 (Suppl.), p. 1589-1592, 2001.
SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA. Câncer de próstata: marcadores
tumorais. Projeto Diretrizes. Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de
Medicina.
23
de
junho
de
2006.
Disponível
em:
<http://www.projetodiretrizes.org.br/5_volume/09-cancerMar.pdf>. Acesso em: 20
ago. 2010.
SONPAVDE, G.; STERNBERG, C. N. The role of docetaxel based therapy for
prostate cancer in the era of targeted medicine. Int J Urol., v. 17, n. 13, p. 228-240,
2010.
SROUGI, M. Câncer de próstata. In: MARTINS, M. A. et al. (Orgs.). Clínica Médica:
doenças hematológicas, oncologia, doenças geniturinárias. (v. 3) Barueri, SP:
Manole, 2009.
STATTIN, P. et al. Outcome in localized prostate cancer: national prostate cancer
register of Sweden follow-up study. J Natl Cancer Inst, v. 102, n. 13, p. 950-958,
2010.
STEPHENSON, A. J. et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for
recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol, v. 25, n. 15, p.
2035-2041, 2007.
STERNBERG, C. N. et al. The medical management of prostate cancer: a
multidisciplinary team approach. BJU International, v. 99, n. 1, p. 22-27, 2006.
THOMPSON, I. M. et al. Prediction of prostate cancer for patients receiving
finasteride: results from the prostate cancer prevention trial. J Clin Oncol, v. 25, n.
21, p. 3076-3081, 2007.
114
TRAISH, A. M.; MORGENTALER, A. Epidermal growth factor receptor expression
escapes androgen regulation in prostate cancer: a potential molecular switch for
tumour growth. British Journal of Cancer, v. 101, n. 12, p. 1949-1956, 2009.
TRYGGVADÓTTIR, L. et al. Prostate cancer progression and survival in BRCA2
mutations carriers. J Natl Cancer Inst, v. 99, n. 12, p. 929-935, 2007.
VAN DER KWAST, T. H. et al. Identification of patients with prostate cancer who
benefit from immediate postoperative radiotherapy; EORTC 22911. J Clin Oncol, v.
25, n. 27, p. 4178-4186, 2007.
WALZ, J. et al. A nomogram predicting 10-year life expectancy in candidates for
radical prostatectomy or radioterapy for prostate cancer. J Clin Oncol, v. 25, n. 24,
p. 3576-3581, 2007.
WOLF, A. M. D. et al. American Cancer Society Guideline for the early detection of
prostate cancer update 2010. CA Cancer J Clin, v. 60, n. 2, p. 70-98, 2010.
YAO-LU, G. L. et al. Outcomes of localized prostate cancer following conservative
management. JAMA, v. 302, n. 11, p. 1202-1209, 2009.
115
ANEXO A - Quadro – Programa Estruturante – Rede de Assistência ao Paciente
Oncológico do governo do Estado do Rio Grande do Sul
Fonte: Rio Grande do Sul (2009)
116
ANEXO B - Municípios da alta complexidade em oncologia atendidos na FHSTE
de acordo com as coordenadorias regionais de saúde do Estado do Rio
Grande do Sul
11ª coordenadoria
15ª coordenadoria
19ª coordenadoria
Aratiba
Barra Funda
Alpestre
Áurea
Boa Vista das Missões
Ametista do Sul
Barão de Cotegipe
Braga
Barra do Guarita
Barra do Rio Azul
Cerro Grande
Bom Progresso
Benjamin Constante do Sul
Chapada
Caiçara
Campinas do Sul
Constantina
Cristal do Sul
Carlos Gomes
Coronel Bicaco
Derrubadas
Centenário
Dois Irmãos das Missões
Erval Seco
Charrua
Engenho Velho
Esperança do Sul
Cruzaltense
Gramado dos Loureiros
Frederico Westphalen
Erebango
Jaboticaba
Irai
Erechim
Lageado do Bugre
Liberato Salzano
Erval Grande
Miraguaí
Nonoai
Estação
Nova Boa Vista
Novo Tiradentes
Gaurama
Novo Barreiro
Palmitinho
Faxinalzinho
Novo Xingu
Pinhal
Floriano Peixoto
Palmeira das Missões
Pinheirinho do Vale
Getúlio Vargas
Redentora
Planalto
Ipiranga do Sul
Ronda Alta
Rio dos Índios
Jacutinga
Rondinha
Rodeio Bonito
Marcelino Ramos
Sagrada Família
Seberi
Mariano Moro
São José das Missões
Taquaruçu do Sul
Paulo Bento
Sarandi
Tenente Portela
Ponte Preta
Três Palmeiras
Tiradentes do Sul
Quatro Irmãos
Trindade do Sul
Três Passos
São Valentim
Vicente Dutra
Severiano de Almeida
Vista Alegre
Três Arroios
Vista Gaúcha
Viadutos
Fonte: Rio Grande do Sul (2008)
117
ANEXO C - Estadiamento TNM para câncer de próstata
TX
TUMOR PRIMÁRIO: CLÍNICA (T)
T0
Tumor primário não pode ser avaliado
Linfonodos regionais (N)
NX
Não há evidência de tumor primário
Linfonodos regionais não podem ser avaliados
(ex.: previamente removidos)
T1
T1a
Tumor clinicamente inaparente, não palpável nem
N0
Sem metástases linfáticas regionais
visível por exames de imagem.
N1
Com metástases em linfonodo(s) regional(is)
Tumor encontrado como achado histológico
METÁSTASES DISTANTES (M)
T1b
incidental em ≤5% do tecido ressecado
Tumor encontrado como achado histológico
MX
Metástases distantes não podem ser avaliadas
T1c
incidental em >5% do tecido ressecado
M0
Sem metástases distantes
Tumor identificado por biópsia de agulha (ex.:
M1
Com metástases distantes
T2
devido a elevação do PSA).
Mia
Sem linfonodos regionais
Tumor confinado dentro da próstata
M1b
Osso(s)
T2b
Tumor envolve um lobo
M1c
Outro(s) sítio(s)
T2c
Tumor envolve ambos os lobos
T3a
Tumor estende-se através da cápsula prostática2
T3b
Extensão extracapsular (uni ou bilateral)
GX
Grau não pode ser avaliado
T4
Tumor invade vesícula(s) seminal(is).
G1
Bem diferenciado (leve anaplasia)
Tumor está fixo ou invade estruturas adjacentes
G2
Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)
outras que a não a vesícula seminal: colo da
G3-4
Pobremente diferenciado ou indiferenciado (marcada
T2a
1
GRAU HISTOPATOLÓGICO (G)
bexiga, esfíncter externo, reto, músculos
anaplasia)
elevadores e/ou parede pélvica.
AGRUPAMENTO POR ESTÁDIO
pT23
TUMOR PRIMÁRIO: PATOLÓGICA (pT)
I
T1A
N0
M0
G1
pT2a
Confinado ao órgão
II
T1a
N0
M0
G2-4
pT2b
Unilateral
T1b
N0
M0
qualquer G
pT3
Bilateral
T1c
N0
M0
qualquer G
pT3a
Extensão extraprostática
T1
N0
M0
qualquer G
pT3b
Extensão extraprostática
T2
N0
M0
qualquer G
pT4
Invasão de vesículas seminais
III
T3
N0
M0
qualquer G
Invasão de bexiga ou reto
IV
T4
N0
M0
qualquer G
qualquer T
N1
M0
qualquer G
qualquer T
qualquer N
M1
qualquer G
1
Tumor encontrado em um ou ambos os lobos por biópsia de agulha, mas não palpável ou confiavelmente visível por imagem, é
classificado como T1c.
2
Invasão do ápice prostático ou da (mas não além) cápsula prostática não é classificado com T3, mas como T2.
3
Não há classificação patológica para T1
Fonte: Brasil (2004)
118
ANEXO D - Grupos de risco preditivos de falha bioquímica
Grupos de risco preditivos de falha bioquímica
FATOR
BAIXO
INTERMEDIÁRIO
ALTO
ESTÁDIO
T1, T2a
T2b
T3-T4
GLEASON
<7
7
8-10
PSA Pré-tratamento
≤10
10-20
>20
Fonte: Devita, Lawrence e Rosenberg (2008)
119
ANEXO E – Parecer de Aprovação da Pesquisa no Comitê de Ética da UNIVALI
120
121
APÊNDICE A – Artigo
CÂNCER DE PRÓSTATA: SOBREVIDA E PROGNÓSTICO EM UNIDADE DE
ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA
PROSTATE CANCER: SURVIVAL AND PROGNOSTIC AT A UNIT OF HIGH
COMPLEXITY IN ONCOLOGY
CÂNCER DE PRÓSTATA: SOBREVIDA E PROGNÓSTICO
SARTORI, Juliano.
Médico Oncologista, Pós-graduando no Mestrado Profissional em Saúde e Gestão
do Trabalho, Universidade Vale do Itajaí (UNIVALI), Itajaí, Santa Catarina, Brasil.
Área de concentração: Saúde da Família.
MARASCIULO, Antônio Carlos Estima.
Mestrado Profissional em Saúde e Gestão do Trabalho, Universidade Vale do Itajaí
(UNIVALI), Itajaí, Santa Catarina, Brasil.
Endereço para Correspondência:
Juliano Sartori
Rua Quintino Bocaiúva, 825 – Erechim/RS, Brasil - CEP 99700-000.
[email protected]
122
RESUMO
O câncer de próstata é uma doença desafiadora, pois se apresenta como uma
neoplasia maligna de características heterogêneas com taxas de incidência
crescentes em todos os países, independente de fatores genéticos, hereditários,
geográficos, socioculturais ou econômicos. Objetivo: Estimar a sobrevida global
doença-específica (SDGE) de 791 pacientes portadores de câncer de próstata e a
sua relação com os fatores de risco. Métodos: Trata-se de um estudo de análise de
sobrevida com base em registros de portadores de câncer de próstata tratados em
hospital público de referência em oncologia (rede UNACON) em Erechim - RS no
período de 1999 a 2005 e com seguimento até 2010. A SDGE foi estimada por meio
do método de Kaplan-Meier, seguida de análise multivariada por meio do método de
Riscos Proporcionais de Cox. Resultados: A idade mediana foi de 69,7 anos e a
SGDE estimada foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10 anos. A recidiva bioquímica
(RB) ocorreu em 26,8% dos pacientes pós-terapia primária e a sobrevida livre de RB
foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos. No modelo final, o estágio clínico
metastático e o PSA ≥ 20,01 ng/dl foram marcadores independentes de pior
prognóstico; e a idade entre 60 e 75 anos foi associada a melhor prognóstico na
coorte estudada. Conclusões: Assim, a faixa etária, o estágio clínico (TNM) e o
nível de PSA são importantes fatores preditivos de risco para homens com câncer
de próstata.
Descritores: Câncer de próstata. Sobrevida. Epidemiologia.
ABSTRACT
Prostate cancer is a challenging disease, because it appears as a malignant
neoplasm of heterogeneous characteristics with increasing incidence rates in all
countries, regardless of genetic, hereditary, geographic and socio-cultural or
economic impacts. Objective: Estimate the disease-specific overall survival of 791
patients with prostate cancer and its relation to risk factors. Methods: Survival
analysis based on records of patients with prostate cancer treated in a public hospital
and oncology reference center (UNACON network) in Erechim – RS, Brazil in the
period from 1999 to 2005 and followed until 2010. The disease-specific overall
survival was estimated by Kaplan-Meier analysis and followed by Cox ProportionalHazards multivariate method. Results: The median age was 69.7 years old and the
disease-specific overall survival estimated was 83.3% in 5 years and 56.2% in 10
years. The biochemical relapse (BR) occurred in 26.8% of patients after primary
therapy and survival free of BR was 54.1% in 5 years and 28% in 10 years. In the
final model, the clinical stage and metastatic PSA ≥ 20.01 ng/ml were independent
markers of worse prognosis, and the age from 60 to 75 years was associated with
better prognosis. Conclusions: Age, clinical stage (TNM) and PSA level are
important predictors of risk for men with prostate cancer.
Descriptors: Prostate cancer. Survival. Epidemiology.
123
INTRODUÇÃO
O câncer de próstata é a segunda causa mais frequente de neoplasias
malignas em homens, sendo responsável aproximadamente por 52.350 novos casos
para o Brasil no ano de 2010.5. Apesar das estratégias de prevenção e de
diagnóstico precoce, estima-se que 15% dos pacientes diagnosticados devem
morrer em consequência do câncer de próstata.15.
A sobrevida para o câncer de próstata em 5 anos verificada no final da
década de 1980 para países do oeste europeu, como Inglaterra, País de Gales,
França era da ordem de 56%, enquanto que nos Estados Únicos (EUA) era em torno
de 84%. Na década de 1990, a sobrevida em 5 anos nos Estados Unidos chegou a
94% para os casos de câncer de próstata localizado, sendo de 100% para tumores
de baixo grau, porém a sobrevivência para casos avançados teve apenas uma
modesta melhora.4,10.
Em oncologia e na epidemiologia, os estudos que utilizam o tempo como
variável de interesse são de extrema importância, pois as probabilidades de
sobrevida refletem e avaliam os avanços diagnósticos e terapêuticos e contribuem
na descrição do comportamento do câncer e dos fatores prognósticos a ele
relacionados.8,6. Da mesma forma que os estudos de sobrevida regionais contribuem
para a identificação de fatores de risco e a história natural da doença, são
importantes para avaliar as atividades de controle do câncer, como o rastreamento e
a organização e a qualidade dos serviços de saúde prestados.
O objetivo principal desta pesquisa em pacientes portadores de câncer de
próstata foi estimar a probabilidade de sobrevida global doença-específica e como
objetivos específicos: estimar a sobrevida livre de recidiva bioquímica e verificar o
efeito na sobrevida global das variáveis prognósticas.
MÉTODOS
124
Trata-se de estudo tipo coorte retrospectiva com base em registros
hospitalares de portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento
oncológico no período de 1999 a 2005 e com seguimento até dezembro de 2010.
A população estudada foi de 791 homens com diagnóstico de câncer de
próstata confirmado por exame anátomo-patológico e os pacientes submetidos a
tratamento oncológico na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia
(UNACON) da Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE). A FHSTE é
um hospital público localizado na região do Alto-Uruguai, norte do Estado do Rio
Grande do Sul, sendo referência regional para alta complexidade em oncologia a
uma população estimada em 450.000 habitantes que inclui 82 municípios.
As informações sobre a exposição inicial (diagnóstico anátomo-patológico) e
os desfechos (recidiva bioquímica e óbito) foram obtidas por meio de revisão dos
prontuários médicos hospitalares. Os dados foram integralizados e armazenados na
forma de um banco de dados no modelo do software Microsoft Office Excel 2007® e
posteriormente no formato do software SPSS® versão 10 para análise estatística.
Os critérios de inclusão para a composição da coorte do estudo foram o
diagnóstico de câncer de próstata tipo adenocarcinoma confirmado por exame
anátomo-patológico, e realização de tratamento na UNACON da FHSTE em algum
momento do período de 1999 a 2005.
Foram considerados os seguintes critérios para análise da sobrevida: início da
observação a partir da data do exame anátomo-patológico; último dia do ano de
2005 como data limite para ingresso na coorte e seguimento até 31 de dezembro de
2010; data do óbito decorrente do câncer de próstata ou relacionado diretamente ao
tratamento como desfecho para a análise do tempo de sobrevida global; censura na
data do óbito para os pacientes que morreram por outras causas que não o câncer
de próstata ou decorrente diretamente do tratamento; data relativa ao evento que
caracterizou a elevação dos níveis de antígeno prostático específico (PSA), como
desfecho para a análise do tempo de sobrevida para recidiva bioquímica. Sendo
caracterizada recidiva bioquímica o valor do PSA > 0,4 ng/ml em pacientes que
haviam sido submetidos a tratamentos oncológicos primários para o câncer de
próstata, no caso cirurgia (prostatectomia radical) ou radioterapia externa.7,8. Todos
os pacientes vivos até a data final do seguimento foram censurados na data do
último registro no prontuário médico e os pacientes perdidos durante o seguimento
125
contribuíram para o cálculo da sobrevida até a última data registrada no prontuário
médico.
Foram consideradas como variáveis para análise a idade, a raça, o histórico
familiar de câncer, o valor do PSA total no momento do diagnóstico, o escore de
Gleason verificado no exame de anatomia-patológica da biópsia, o estadiamento
clínico segundo TNM, o tipo de tratamento primário realizado (cirurgia, radioterapia,
hormonioterapia) e o tipo de tratamento adjuvante realizado pós-tratamento primário,
além da ocupação, o tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento e a
realização de atendimento psicológico individual ou em grupo.
As funções de sobrevida foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e as
hipóteses de paralelismos entre diferentes curvas foram testadas por meio do teste
de log-rank.3. As variáveis estudadas foram estratificadas de acordo com pontos de
corte baseados na literatura e apresentadas de forma analítica descritiva e por meio
de curvas de sobrevida. Para análise das variáveis prognósticas de acordo com o
desfecho óbito por câncer de próstata, foram calculadas as hazard ratios (HR) e os
intervalos com 95% de confiança, seguindo-se os modelos de riscos proporcionais
de Cox. Para o modelo final, foram consideradas apenas as variáveis que
apresentaram HR brutas estatisticamente significativas (p< 0,05).
A pesquisa foi realizada de acordo com os critérios da Resolução 196/96 do
Conselho Nacional de Saúde e aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa da
Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI), em Itajaí - SC, sob registro 232/10b.
RESULTADOS
Por tratar-se de estudo com base em registros hospitalares, foram
observadas informações incompletas referentes a algumas variáveis estudadas. O
registro das informações referente à variável raça foi encontrado em 650 prontuários
(82,1%); o histórico familiar de câncer, em 383 prontuários (48,4%); e o nível de PSA
no diagnóstico, em 489 prontuários (68%). Os registros das demais variáveis de
interesse estavam completos.
O tempo médio de seguimento da coorte foi de 2,90 anos (DP + 2,39) com
mínimo de seguimento de 15 dias e máximo de 14,47 anos. A idade mediana da
126
população estudada foi de 69,7 anos com idade mínima de 47 anos e máxima de 88
anos.
A Tabela 1 resume as características da coorte estudada. Observou-se um
perfil predominante da raça branca (79,9%), sem antecedentes familiares de câncer
(29,3%), estágio clínico II (Classificação TNM) (64,3%), escore de diferenciação
histopatológica de Gleason grau médio (73,2%) e grupo de risco intermediário
(63,3%) com base em nomograma que considerou o estadiamento TNM, grau de
Gleason e o nível de PSA.
O tratamento inicial predominante foi a prostatectomia radical (60,2%),
seguida de radioterapia externa adjuvante em 51,8% dos pacientes. Entre os
pacientes submetidos à radioterapia externa, como terapêutica inicial, 63,3% não
realizaram tratamento complementar ou adjuvante. Foram identificados 625
pacientes (79%) que não apresentaram metástases decorrentes do câncer de
próstata.
A hormonioterapia antiandrogênica utilizada por 481 pacientes (60,8%), que
realizaram este tipo de tratamento em algum momento do seguimento, foi leuprolida
em 36,4% dos casos; destilbenol, em 25,7%; ciproterona, em 15,1%; goserelina, em
12%; flutamida, em 9,7%; e bicalutamida, em 0,8% dos casos.
A maioria dos pacientes (78,1%) é procedente do interior da região AltoUruguai e Norte do Estado do Rio Grande do Sul e 173 pacientes (21,9%) são
oriundos do próprio Município de Erechim, sede da UNACON. Quanto à ocupação,
foram identificados 303 agricultores (38,3%), que representaram a maioria dos
casos. O tempo mediano entre a data do diagnóstico confirmado por exame
anátomo-patológico e a data do início de tratamento na UNACON foi 3,74 meses e o
tempo mínimo para início de tratamento foi de 9 dias e o tempo máximo de 11,2
anos. O tempo médio entre a data do diagnóstico confirmado por exame anátomopatológico e a data do início de tratamento foi de 12,88 meses, com desvio padrão
de 20,76 meses.
No final do tempo de seguimento da coorte estudada, 627 pacientes (79,3%)
estavam vivos, 90 pacientes foram a óbito decorrente do câncer de próstata ou
relacionado ao seu tratamento e 74 pacientes (9,4%) foram a óbito devido a outras
causas.
A mediana da sobrevida global doença-específica foi estimada em 11,42 anos
(IC 95% 9,05 - 13,79) e as estimativas de sobrevida para 5 e 10 anos foram de
127
83,3% e 56,2%, respectivamente (Figura 1). A recidiva bioquímica ocorreu em 212
pacientes (26,8%), com tempo mediano estimado em 5,66 anos (IC 95% 4,73 - 6,59). As
estimativas de sobrevida livre de recidiva bioquímica foram em 5 e 10 anos, de 54,1% e
28%, respectivamente.
A Tabela 2 apresenta as estimativas de sobrevida global, de sobrevida de 5 e
10 anos e teste de significância global (log-rank) para a hipótese de paralelismo
entre as curvas de sobrevida em relação às principais variáveis estudadas.
A comparação entre as curvas de sobrevida estratificadas quanto ao
estadiamento clínico (TNM) rejeitou a hipótese de semelhança (paralelismo) entre as
mesmas (X2 log-rank:64,395; p<0,001). Por outro lado, o teste de log-rank par a par
não rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas dos estadiamentos 1 e 2 (X2
log-rank:0,004; p=0,951), mas rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas
dos estadiamentos 1 e 3 (X2 log-rank:56,522; p<0,001) e estadiamentos 2 e 3 (X2
log-rank:23,328; p<0,001).
Em relação à comparação global entre as curvas de sobrevida estratificadas
quanto ao escore de Gleason, a hipótese de semelhança também foi rejeitada (X2
log-rank:29,04; p<0,001). Por outro lado, o teste de log-rank par a par não rejeitou a
hipótese de semelhança entre as curvas de risco baixo e risco médio (X2 logrank:3,164; p=0,075), mas rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas de
risco baixo com risco alto (X2 log-rank:18,2; p<0,001) e risco médio com risco alto (X2
log-rank:19,37; p<0,001).
Finalmente a comparação par a par entre os procedimentos primários
realizados rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas de cirurgia e
radioterapia (X2 log-rank:7,660; p=0,006), cirurgia e hormonioterapia antiandrogênica
(X2 log-rank:8,962; p=0,003), e radioterapia e hormonioterapia antiandrogênica (X2
log-rank:18,2; p<0,001).
A decomposição das curvas de sobrevida em função das variáveis estudadas
por meio do método de Riscos Proporcionais de Cox (análise univariada) encontrase na Tabela 3. As estimativas de risco por meio do cálculo das Hazard Ratios (HR)
apresentaram diferenças significativas quanto ao estadiamento clínico metastático à
categoria de base (tumores localizados), escore de Gleason de risco alto (G 8, 9 10)
em relação à categoria de base (G 2, 3, 4), e os pacientes com níveis de PSA acima
de 10 ng/ml apresentaram significância estatística em relação à categoria de base
(PSA < 10 ng/ml). Finalmente, os grupos submetidos a tratamento primário com
128
radioterapia
ou
hormonioterapia
antiandrogênica
apresentaram
significância
estatística em relação à categoria de base (cirurgia).
As variáveis que apresentaram significância estatística na análise univariada
foram testadas num modelo multivariado (Tabela 4). No modelo testado, as
categorias ou os estratos escore de Gleason alto, radioterapia e hormonioterapia
antiandrogênica, que apresentavam significância de HR no modelo univariado, não
mantiveram significância estatística. Assim, permaneceram no modelo multivariado
final as variáveis: grupo etário, estágio clínico e níveis de PSA. Neste modelo, o
grupo etário 2 (idade entre 60 e 75 anos) apresentou uma associação preditiva
protetora em relação ao prognóstico (HR=0,46 (0,26-0,82). O grupo de pacientes
com estágio clínico metastático (EC IV) apresentou uma forte associação preditiva
com pior prognóstico na coorte estudada (HR=4,61 (2,40-8,87). Finalmente, o grupo
com níveis de PSA > 20 ng/ml também apresentou uma estimativa de risco
associada ao pior prognóstico (HR=2,45 (1,09-5,54).
DISCUSSÃO
Corroborando com a literatura, a coorte estudada manteve associação
prognóstica da variável idade em relação à sobrevida do câncer de próstata. O
grupo de indivíduos com idade entre 60 e 75 anos apresentou associação preditiva
protetora em relação ao risco de morte por câncer de próstata. Estudos na literatura
relacionam a idade mais precoce com perfil biológico mais agressivo do câncer de
próstata e consequente menor sobrevida.4,2. Entretanto um recente estudo de coorte
realizado no Rio de Janeiro não evidenciou associação prognóstica desfavorável em
relação ao câncer de próstata em pacientes jovens.19.
A variável raça não demonstrou significância estatística na estimativa de
sobrevida. A literatura descreve maior agressividade no comportamento biológico do
câncer
de
próstata
em
pacientes
negros
americanos,
demograficamente diferente da estudada nesta pesquisa.
uma
população
9.
A análise relacionada ao histórico familiar de câncer não demonstrou
diferenças significativas entre os grupos estudados quanto à estimativa de
sobrevida. A literatura apresenta algumas controvérsias em relação a menor ou
129
maior agressividade dos cânceres familiares e esporádicos da próstata.9,24,22 Um
estudo com pacientes portadores de câncer da próstata localizado tratados com
cirurgia ou radioterapia externa evidenciou um prognóstico 23% pior para o grupo de
pacientes com história familiar positiva para câncer de próstata.4.
As estimativas de sobrevida doença-específica em 5 e 10 anos foram de
83,3% e 56,2%, respectivamente (Figura 1). Em geral, a sobrevida média mundial
estimada é de 58% em 5 anos, sendo que para países desenvolvidos chega a 76%
e em países em desenvolvimento cerca de 45%.5. Na década de 80, antes da
introdução do PSA para o rastreamento e o diagnóstico do câncer de próstata
localizado, a sobrevida estimada em 5 anos era de 40% na Inglaterra. Após a
década de 90, já na era do PSA, a sobrevida global em 5 anos aumentou e foi
estimada em torno de 56% na Europa.22. No Canadá, a sobrevida em 5 anos para
casos de câncer de próstata diagnosticado em 1992 a 1994 foi de 86% e de 95%
para casos diagnosticados entre 2004 a 2006.13. Embora haja controvérsias em
relação ao rastreamento com PSA, observou-se uma redução de 20% na
mortalidade por câncer de próstata nas últimas décadas.24. Recente estudo de
coorte realizado em Córdoba, na Argentina, demonstrou uma redução de 1,6% nas
taxas de mortalidade por câncer de próstata no período de 1986 a 2006, tendo sido
atribuída essa redução às melhorias nas condições de tratamento no país.20.
O estágio clínico (TNM) demonstrou ser um bom marcador prognóstico na
coorte estudada. Os pacientes portadores de câncer de próstata localizado (EC I e
II) apresentaram sobrevida estimada de 91,2% em 5 anos e de 67,4 % em 10 anos,
não muito diferente de estudo recente em coorte hospitalar do Instituto Nacional do
Câncer no Rio de Janeiro, RJ, que estimou uma sobrevida para o câncer de próstata
localizado de 88% em 5 anos e 71% em 10 anos.9. Essas estimativas corroboram
dados da literatura que citam ótimo prognóstico e poucos eventos de recorrência ou
progressão para o câncer de próstata localizado.14,25. Embora na análise univariada
o grupo de pacientes com escore de Gleason alto tenha apresentado um risco quase
seis vezes maior de morrer por câncer quando comparado ao grupo de pacientes
com escore de Gleason baixo, tal estimativa não se manteve com significância
estatística no modelo preditivo multivariado. Estudos na literatura demonstram que o
escore de Gleason alto é um fator de risco associado a comportamento biológico
mais agressivo e pior prognóstico no câncer de próstata.10, 1, 23. Para pacientes com
câncer prostático localizado e escore de Gleason baixo, existem evidências na
130
literatura para recomendar primariamente a vigilância ativa, pois a mortalidade por
câncer estimada em 10 anos neste grupo é inferior a 3%.1,12.
O PSA demonstrou ser um importante fator preditivo do prognóstico na coorte
estudada, tanto na análise univariada, em que os três grupos apresentaram uma boa
distinção entre si, quanto na análise multivariada. Nesta análise, controlada pelas
demais variáveis, o PSA manteve-se significativo no modelo final em que pacientes
com PSA igual ou acima de 20,01 ng/ml apresentaram um risco de morte 2,5 vezes
maior em relação ao grupo de pacientes com PSA ≤ 10 ng/ml. Classicamente, o
valor do PSA pré-tratamento tem sido relacionado com o volume do câncer da
próstata e é considerado como uma das variáveis prognósticas da doença.19,18. Em
pacientes com câncer de próstata localizado, o PSA demonstrou grande poder
preditivo para estratificação de risco.19. O valor prognóstico do PSA pré-tratamento,
quando analisado isoladamente, permanece ainda controverso na literatura quanto à
sua capacidade preditiva em relação à agressividade biológica do câncer de
próstata, porém, quando associado a outras variáveis prognósticas, como o escore
de Gleason e o estagiamento clínico TNM, pode estratificar melhor os grupos de
risco.9,17.
A estimativa de sobrevida global doença-específica, de acordo com o
tratamento primário realizado, apresentou um melhor prognóstico na análise das
curvas de Kaplan–Meier e no modelo univariado para os pacientes submetidos à
cirurgia, quando comparados aos grupos que realizaram radioterapia externa ou
hormonioterapia antiandrogênica como terapêutica inicial. No modelo univariado de
Cox, os pacientes submetidos à radioterapia externa e à hormonioterapia
antiandrogênica apresentaram um risco de morte em torno de duas vezes maior que
os pacientes submetidos à cirurgia. (Tabela 3). Entretanto, quando foi incluído no
modelo
multivariado,
o
tratamento
primário
não
apresentou
diferenças
estatisticamente significativas. A estimativa de sobrevida maior para os pacientes
submetidos ao procedimento cirúrgico primário encontrado neste estudo, bem como
a associação de pior prognóstico observado para os pacientes submetidos à
radioterapia externa, também tem sido relatada em outros estudos.19,11.
A sobrevida favorável quanto à realização de cirurgia como tratamento inicial
do câncer de próstata pode ser explicada pelo viés de seleção de pacientes que
foram submetidos ao procedimento. Os elegíveis à cirurgia são avaliados pelo
médico urologista, com finalidade de selecionar os que apresentam melhor estado
131
nutricional, capacidade funcional e ausência de comorbidades para o procedimento.
Portanto pacientes submetidos à cirurgia podem ter um risco basal menor do que os
pacientes submetidos à radioterapia externa.19. Recente estudo observacional em
14.302 pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos à
prostatectomia radical ou tratamento conservador verificou que os pacientes
excluídos do tratamento cirúrgico foram os mais velhos, negros e com doença
prostática mais avançada, comprometendo assim as análises estatísticas.16.
A recidiva bioquímica pós-tratamento foi identificada em 26,8% da coorte
estudada. Este dado é consistente com a literatura, que estima em torno de 25% a
40%
de
recorrência
bioquímica
pós-prostatectomia
radical
retropúbica
ou
radioterapia externa.10,14,17,11. As variáveis não médico-biológicas estudadas não
apresentaram significância estatística nesta análise. São escassos os estudos na
literatura que avaliam variáveis não médico-biológicas para o desfecho de sobrevida.
Entretanto está bem estabelecida a necessidade de programas de acompanhamento
psicológico para pacientes submetidos a tratamento para o câncer de próstata e
para suas companheiras, visando à melhora do status psicológico, social e da
qualidade de vida em decorrência dos efeitos colaterais provocados pelo tratamento
primário.21.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Semelhantes aos dados encontrados na literatura, a sobrevida global doençaespecífica estimada para a população estudada, independente das variáveis
prognósticas (biológicas ou não biológicas), foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10
anos. A recidiva bioquímica ocorreu em 26,8% dos pacientes estudados e o tempo
mediano para a ocorrência foi de 5,66 anos. A sobrevida livre para recidiva
bioquímica foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos.
No modelo multivariado final da pesquisa, realizado pelo método de riscos
proporcionais de Cox, observou-se que o estágio clínico metastático (EC IV) e o
nível de PSA > 20,01 ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico. A
faixa etária entre 60 e 75 anos apresentou uma associação prognóstica protetora em
relação ao risco de morte por câncer de próstata na coorte estudada.
132
As demais variáveis médico-biológicas e não médico-biológicas estudadas
não apresentaram significância estatística. Como a doença caracteriza-se por
acometer indivíduos em idades mais avançadas, podem ocorrer morbidades
associadas que devem ser estudadas para verificar o efeito competitivo destas
morbidades nas estimativas de risco e de sobrevida nestes grupos de pacientes.
O estagiamento clínico (TNM) e o valor do PSA são marcadores preditivos
importantes na estratificação de risco de pacientes com câncer de próstata.
Os estudos epidemiológicos regionais contribuem para o planejamento da
assistência em oncologia dos sistemas locais de saúde, pois permitem compreender
melhor a história natural da doença, orientando as condutas de rastreamento e a
detecção precoce do câncer de próstata e o seu tratamento, sem promover
“excessos” diagnósticos ou terapêuticos, permitindo uma distribuição racional de
recursos em saúde pública.
As informações obtidas nesta pesquisa foram valiosas para conhecer o perfil
dos pacientes portadores de câncer de próstata tratados nesta região e foram úteis
para avaliar as atividades locais de controle do câncer, ações estas fundamentais
para promover uma boa qualidade de vida à população.
.
REFERÊNCIAS
1
Andrén O, Fall K, Franzén L, Andersson SO, Johansson JE, Rubin MA. How well
does the Gleason score predict prostate cancer death? A 20-year followup in a
population based cohort in Sweden. J Urol. 2006;175(4):1337-1340.
2
Antunes AA, Crippa A, Dall’Oglio MF, Nesrallah LJ, Leite KR, Srougi M. Age
impact in clinicopathologic presentation and the clinical evolution of prostate
cancer in patients submitted to radical prostatectomy. Int Braz J Urol.
2006;32(1):48-55.
3
Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical research. 2. ed. Oxford:
Oxford Scientific Publications; 1987.
4
Bostwick DG, Burke HB, Djakiew D, Euling S, Ho SE, Landolph J, et al. Human
prostate cancer risk factors. Cancer. 2004;101(Suppl 10):2371-2446.
133
5
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saúde. Instituto
Nacional de Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa 2010:
Incidência de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2010.
6
Bustamante-Teixeira MT, Faerstein E, Latorre MR Técnicas de análise de
sobrevida. Cad Saúde Pública. 2002,18(3):579-594.
7
Carrol P, Albertsen PC, Greene K, Babaian RJ, Carter HB, Gann PH, et al.
Prostate-specific antigen best practice statement 2009 update. J Urol.
2009;182(5):2232-2241.
8
Carvalho MS, Andreozzi VL, Codeço CT, Barbosa MTS, Shimakura SE. Análise
de Sobrevida: teoria e aplicações em saúde. Rio de Janeiro: FIOCRUZ; 2005.
9
Crawford ED. Epidemiology of prostate cancer. Urology. 2003;62 (Suppl 6A):312.
10 D`Amico AV, Cote K, Loffredo M, Renshaw AA, Schultz D. Determinants of
prostate cancer-specific survival after radiation therapy for patients with clinically
localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2002, 20(23):4567-4573.
11 D’Amico AV, Denham JW, Bolla M, Collette L, Lamb DS, Tai K-H, et al. Short-vs
long-term androgen suppression plus external beam radiation therapy and
survival in men of advanced age with node-negative high-risk adenocarcinoma of
the prostate. Cancer. 2007;109(10):2004-2009.
12 Dall’Era MA, Cooperberg MR, Chan JM, Davies BJ, Albertsen PC, Klotz LH, et
al. Active surveillance for early-stage prostate cancer – Review of the current
literature. Cancer. 2008; 112:1650-1659.
13 Ellison L, Wilkins K. An update on cancer survival. Health Reports. 2010;21(3)5560.
14 Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh
PC, et al. Risk of prostate cancer – specific mortality following biochemical
recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2005;294(4):433-439.
15 Galski MD, Vogelzang NJ. Docetaxel-based combination therapy for castrationresistant prostate cancer. Ann Oncol. 2010, 21(11):2135-2144.
16 Hadley J, Yabroff KR, Barrett MJ, Penson DF, Saigal CS, Potosky AL.
Comparative effectiveness of prostate cancer treatments: evaluating statistical
adjustments for confounding in observational data. J Natl Cancer Inst.
2010;102(23)1780-1793.
134
17 Isbarn H, Wanner M, Salomon G, Steuber T, SChlomm T, Köllermann J, et al.
Long-term data on the survival of patients with prostate cancer treated with
radical prostatectomy in the prostate-specific era. BJU Int. 2009;106(1): 37-43.
18 Katja F, Garmo H, Andrén O, Bill-Axelson A, Adolfsson J, Adami H-O, et al.
Prostate-Specific Antigen Levels as a Predictor of Lethal Prostate Cancer. JNCI.
2007; 99(7):526-532.
19 Migowski A, Azevedo e Silva G. Survival and prognostic factors of patients with
clinically localized prostate cancer. Rev Saúde Pública. 2010, 44(2):344-52.
20 Niclis C, Pou SA, Bengió RH, Osella AR, Díaz MDP. Prostate cancer mortality
trends in Argentina 1986-2006: an age-period-cohort and joinpoint analysis. Cad
Saúde Pública. 2011;27(1):123-130.
21 Northouse LL, Mood DW, Montie JE, Sandler HM, Forman JD, Hussain M, et al.
Living with prostate cancer: patients’ and spouses’ psychosocial status and
quality of life. J Clin Oncol. 2007;25(27):4171-4177.
22 Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival,
prevalence
and
mortality.
Part
I:
international
comparisons.
BJU
Int.
2002,90(2):162-173.
23 Stattin P, Holmberg E, Johansson J-E, Holmberg L, Adolfsson J, Hughson.
Outcome in localized prostate cancer: national prostate cancer register of
Sweden follow-up study. J Natl Cancer Inst. 2010; 102(13):950-958.
24 Wolf AMD, Wender RC, Etzione RB, Thompson IM, D’amico AV, Volk RJ, et al.
American cancer society guideline for the early detection of prostate cancer
update 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60(2):70-98.
25 Yao-Lu GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, Dipaola RS, et al.
Outcomes of localized prostate cancer following conservative management.
JAMA. 2009; 302(11):1202-1209.
135
Tabela 1 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata
Variáveis
Idade (anos)
< 60
60-75
> 75
Raça
Branco
Negro
Outra
Sem registro
Histórico Familiar de Câncer
Sem antecedente de Câncer
Antecedente de Câncer de Próstata na família
Outro tipo de Câncer na família
Sem registro
Estágio Clínico (TNM)
EC I
EC II
EC III
EC IV
Escore Patológico Gleason
Baixo – bem diferenciado (3-4-5)
Intermediário - moderadamente diferenciado (6-7)
Alto – pouco diferenciado (8-9-10)
Grupo Risco Nomograma (TNM, Gleason, PSA)
Baixo
Médio
Alto
PSA diagnóstico(ng/ml)
< 10
10,01 – 20
> 20,01
Tratamento inicial
Cirurgia
Radioterapia
Hormonioterapia antiandrogênica
Tratamento adjuvante pós-cirurgia
Nenhum
Radioterapia
Radioterapia + Hormonioterapia antiandrogênica
Hormonioterapia antiandrogênica
Tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia
Não Realizado
Realizado
Hormonioterapia antiandrogênica
Destilbenol
Ciproterona
Flutamida
Bicalutamida
Leuprolida
Goserelina
Recidiva bioquímica – PSA > 0,4 ng/ml
Ausente
Presente
Localização de Metástases durante seguimento
Sem metástases
Casos (n)
%
102
489
200
12,9
61,8
25,3
632
16
2
141
79,9
2,0
0,3
17,8
232
57
94
408
29,3
7,2
11,9
51,6
31
509
129
122
3,9
64,3
16,3
15,4
26
579
186
3,3
73,2
23,5
32
501
186
4,0
63,3
32,6
210
176
103
42,9
36,0
21,0
476
229
86
60,2
29,0
10,9
84
247
77
68
17,6
51,8
16,1
14,2
145
84
63,3
36,6
124
73
47
4
175
58
25,7
15,1
9,7
0,8
36,4
12,0
579
212
73,2
26,8
625
79,0
136
Variáveis
Osso
Pulmão
Sistema Nervoso Central
Linfonodo a distância
Sem registro
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
Casos (n)
154
3
1
7
1
%
19,5
0,4
0,1
0,9
0,1
Tabela 2: Estimativas de sobrevida global doença-específica (SGDE) e em 5 e 10
anos segundo variáveis de estudo
Variáveis
Casos
(n)
%
SGDE (IC95%)
Sobrevida
Sobrevida
5 anos (%)
10 anos (%)
Faixa etária
< 60 anos
60 – 70 anos
> 70 anos
102
489
200
12,9
61,8
25,3
9,9
13,3 (7,3; 19,3)
10,2 (3,9; 16,4)
93,6
87,1
72,8
540
68,2
11,4 (8,4; 14,3)
91,2
67,4
129
16,3
11,7 (9,9; 13,5)
b
87,5
58,5
122
15,4
5,7 (5,0; 6,5)
57,1
27,4
Escore Patológico
Gleason
Baixo (2, 3 e 4)
Intermediário (5, 6 e
7)
Alto (8, 9 e 10)
26
579
3,3
73,2
11,3 (9,9; 12,8)
13,3
186
23,5
7,2 (5,6; 8,7)
b
97,3
89,1
78,6
38,2
71,3
31,8
PSA no diagnóstico
(ng/ml)
< 10
10,01 – 20
> 20,01
b
210
176
103
42,9
36,0
21,0
10,8 (9,5; 12,1)
10,3 (5,6; 14,8)
5,5 (3,9; 7,2)
93,7
82,4
49,9
74,4
61,4
37,5
476
229
86
60,2
29,0
10,9
11,4 (9,3; 13,5)
b
7,6 (6,7; 8,4)
7,2 (5,3; 9,0)
89,4
77,6
70,6
62,7
64,1
33,6
Tratamento inicial
Cirurgia
Radioterapia
Hormonioterapia
antiandrogênica
p
4,36
0,11
3,69
0,05
29,04
< 0,001
26,8
< 0,001
12,44
0,001
78,2
59,3
47,2
Estágio Clínico (TNM)
Doença localizada
(EC I + ECII)
Doença localmente
avançada (EC III)
Doença metastática
(EC IV)
Loga
rank
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
a. Teste de log-rank global
b. Estimativa de Sobrevida Média. Sobrevida mediana (S(t)) > 0,5 durante os 14 anos de
seguimento
137
Tabela 3 - Análise univariada da coorte de pacientes portadores de câncer de
próstata segundo variáveis médico-biológicas
Variáveis
Grupo etário (anos)
< 60
60-75
> 75
Idade contínua
HR *
IC 95% **
p ***
Categoria de base
1,36
2,01
1,02
(0,64-2,86)
(0,92-4,39)
(0,99-1,05)
0,118
0,425
0,082
0,220
Estágio Clínico (TNM)
EC I – II (localizados)
EC III (avançado)
EC IV (metastático)
Categoria de base
1,07
4,91
(0,52-2,19)
(3,12-7,77)
0,000
0,855
0,000
Escore Patológico Gleason
Risco baixo (G 2, 3, 4)
Risco Intermediário (G 5, 6,7)
Risco Alto (G 8, 9, 10)
Categoria de base
2,26
5,72
(0,88-5,75)
(2,26-14,76)
0,000
0,087
0,000
PSA no diagnóstico (ng/ml)
< 10
10,01 – 20
> 20,01
Categoria de base
2,26
5,40
(1,10-4,76)
(2,65-11,04)
0,003
0,008
0,005
Categoria de base
1,99
2,31
(1,19-3,33)
(1,29-4,13)
0,003
0,008
0,005
Tratamento primário
Cirurgia
Radioterapia
Hormonioterapia antiandrogênica
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
* HazardRatio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox univariado
** Intervalo de confiança
*** Significância estatística
138
Tabela 4 - Análise multivariada (modelo final) de fatores prognósticos da coorte de
pacientes portadores de câncer de próstata
HR **
IC 95% ***
p*
Grupo etário (anos)
< 60
60-75
> 75
Categoria de base
0,46
0,61
(0,26-0,82)
(0,24-1,53)
0,029
0,008
0,294
Estágio Clínico (TNM)
EC I – II (localizados)
EC III (avançado)
EC IV (metastático)
Categoria de base
0,93
4,61
(0,40-2,15)
(2,40-8,87)
0,000
0,868
0,000
PSA no diagnóstico (ng/dl)
< 10
10,01 – 20
> 20,01
Categoria de base
1,99
2,45
Variáveis
(0,954,18)(1,095,54)
Fonte: Dados da pesquisa (2011)
* Significância estatística
** HazardRatio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox multivariado
*** Intervalo de confiança
0,003
0,068
0,030
139
Figura 1: Curva de Sobrevida Global (Kaplan-Meier) Doença-Específica em anos da coorte
de pacientes portadores de Câncer de Próstata
Fonte: Dados da pesquisa (2011)