Transmissão dos vírus na natureza • Exigências
Propaganda
18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Transmissão dos vírus na natureza • Tipos de hospedeiro - Mesma espécie - Espécie diferentes • Transmissão horizontal - Contato - Direto ou indireto Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Veículo - - Vetores - • Água ou alimentos contaminados Vertebrados ou invertebrados Transmissão vertical - Mãe/filho - Transplacentária ou durante o nascimento Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Exigências para o início de uma infecção • Inóculo - Deve ser suficiente para iniciar a infecção - Barreira crucial na infecção viral - Ambiente hostil - Diluição da concentração de virions 1 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Água - - Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Osmose, pH, luz, ... Sítio de entrada - As células no sítio inicial devem ser acessíveis Aerossóis - Hidratação e concentração - Mucosas/contato - • - - Passivo, ativo ou ambos - Padrão de infecção - Cinética de replicação viral em face às ineficientes Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Evasão ativa - - Interação vírus X SI - Dinâmica (replicação lenta ou não) Síntese de produtos gênicos virais Evasão passiva - defesas do hospedeiro - agente Os mecanismos de defesa local ausentes ou Pouca exposição Contra-ataque viral ao Defesa local do hospedeiro Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - permissivas infeccioso viral (contato próximo) e Concentrações elevadas de partículas no inóculo - Infecção em sítios ‘escondidos’ do SI - Imunossupressão 2 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Portas de Entrada • Pele - Barreira firme e impermeável - Rompimento da integridade da pele Abrasão e escoriações - Inoculação mais profunda - Transfusão sanguínea / Hemodiálise - Agulhas e seringas contaminadas • Mucosas - Vasta área coberta por barreiras epiteliais - Imunologicamente ativos Picada de artrópodes vetores X Vertebrados infectados - Contato direto com meio externo Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - LB, CLTs, NK Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Sítios sentinelas (MALT) - Células efetoras - Tecidos linfóides - Prevenção da entrada de patógenos - Indução da resposta - Destruição de patógenos e/ou células - Folículos linfóides infectadas - primários MØ e células dendríticas - Fagocitose de patógenos e detecção de Ag 3 18/04/2012 Células polarizadas – formam junções com domínios apical e basolateral Células B Especializadas no transporte e apresentação de Ags via transcitose ao Funcionam em colaboração com a Células T Células dendríticas barreira epitelial adjacente tecido linfóide abaixo do epitélio Mucosas do intestino, tonsilas e Células epiteliais membranosas adenóides; submucosas das vias LB imaturas aéreas superiores e Áreas adjacentes de LT apêndice Introdução à Virologia Humana, 2ª Ed., 2008 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Mucosa do Trato Respiratório Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Tratos inferior e superior - Perdigoto (tosse, espirro) ou saliva - - Muco da cavidade nasal e trato respiratório carreadas para a garganta pelas células superior ciliadas Captura de partículas estranhas Partículas virais em suspensão Partículas - deglutidas e Porção baixa do trato inferior - - capturadas, Presença de MØ alveolares Tamanho da partícula: fator crítico 4 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Trato respiratório superior Sítio de infecção Manifestação clínica Boca, cavidades nasais, Rinite, faringite, faringe, laringe, tonsilas laringite, tonsilite, sinusite Exemplo de vírus Rinovírus, coronavírus, vírus da parainfluenza, vírus da influenza, vírus sincicial respiratório, adenovírus, metapneumovírus humano, bocavírus humano • Mucosa do Trato Gastrointestinal - Porta de entrada comum - Ambiente hostil Acidez estomacal, alcalinidade intestinal, Trato respiratório inferior Sítio de infecção Traquéia, brônquios, bronquíolos, alvéolos Manifestação clínica Exemplo de vírus Traqueíte, bronquite, Vírus da parainfluenza, bronquiolite, pneumonia vírus da influenza, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus humano, bocavírus humano Adaptado de: Introdução à Virologia Humana, 2ª Ed., 2008 sais biliares, enzimas digestivas, muco, Ac IgA, fagócitos Hepatite A Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Resistência do agente infeccioso a extremos Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Replicação eficiente nas células do epitélio de pH, enzimas proteolíticas e sais biliares - Gastroenterite Poliomielite intestinal Barreira natural a micro-organismos - Adenovírus, norovírus, adenovírus e Presença de glicoptns , glicolipídeos e muco Permeável a eletrólitos e nutrientes astrovírus - Mecanismo de invasividade não esclarecido (transcitose?) Mucosa → vasos linfáticos → sangue → disseminação 5 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Mucosa do Trato Urogenital Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • - Barreiras fisiológicas (muco e pH) - Abrasões causadas pelo ato sexual - Infecção do epitélio – lesões locais - Invasão do tecido adjacente – disseminação Mucosa da Conjuntiva - Barreira: lavagem constante da conjuntiva Secreção ocular e movimento da pálpebra Hepatite B - Abrasão da mucosa Procedimentos oftálmicos Conjuntivite viral Contaminação do ambiente (piscina) - Condiloma acuminado - HPV Inflamação da conjuntiva Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Tropismo • Predileção por infecção de alguns tecidos do hospedeiro • • Fatores de aderência - Restrição a células específicas de determinados órgãos - • Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Adesão e invasão Pantropismo Susceptibilidade X permissividade X SI Hidrofobicidade e carga efetiva da superfície - Moléculas de ligação - Interações dos receptores das células do hospedeiro 6 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Invasão das células e dos tecidos do hospedeiro - Entrada do agente infeccioso nas células do hospedeiro, ativa ou passivamente, através da indução de fagocitose pelas células do hospedeiro por fatores de Introdução à Virologia Humana , 2008, 2 a Ed. virulência Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Toxicidade e invasividade virais • Superfície X disseminação Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Células Polarizadas na Superfície da Mucosa - Via de disseminação - Permite o escape das defesas locais do hospedeiro - Facilita o espalhamento da infecção no organismo Tecidos subepiteliais – fluídos teciduais, sistema linfático e fagócitos 7 18/04/2012 Vírus liberados retornam ao ponto inicial da infecção - Eliminação Estabelecimento da infecção (localizada ou limitada) - Espalhamento célula-célula Patogenia das Infecções Virais - Disseminação • Disseminação Local pela Superfície do Epitélio • Membrana vasolateral -Acesso aos tecidos adjacentes espalhamento sistêmico Molusco contagioso Infecção localizada em pele e mucosas - Penetração Herpes simplex - Replicação - Invasão das células vizinhas Verruga - HPV Introdução à Virologia Humana , 2008, 2 a Ed. Vírus do sarampo Patogenia das Infecções Virais - Disseminação • - Patogenia das Infecções Virais - Disseminação Via tratos respiratório e gastrointestinal • Disseminação Disseminação rápida com auxílio Periféricos do movimento mucociliar local Através dos Nervos • Disseminação a partir do sítio primário • Característica da patogênese ou desvio raro do sítio de replicação • Replicação cerebral com disseminação hematogênica • Sistema nervoso central via nervo olfativo 8 18/04/2012 Patogenia das Infecções Virais - Disseminação • Patogenia das Infecções Virais - Disseminação Enterovírus – PFA, meningite, meningoencefalite Pode ocorrer de duas formas - Movimento centrípeto ou Adenovírus – Meningite, meningoencefalite retrógrado Herpesvírus – Meningite, encefalite, meningoencefalite (extremidades – centro) - Movimento centrífugo ou anti-retrógrado (centro – extremidades) • Polio anos 50 Replicação em células não-neurais Polio dias atuais Patogenia das Infecções Virais - Disseminação • Disseminação Linfática • Patogenia das Infecções Virais - Disseminação • Disseminação Através do Sangue (Viremia) Mais permeáveis que os capilares do sistema • Infecção disseminada circulatório • Acessos • Linfa: livre acesso ao sangue - Capilares, após replicação no epitélio • Linfonodos – macrófagos e linfócitos - plasma - Picada/mordida de vetor - Via parenteral 9 18/04/2012 Patogenia das Infecções Virais - Disseminação • Patogenia das Infecções Virais - Disseminação Circulação livre ou no plasma ou associada a - leucócitos, plaquetas ou eritrócitos • - Viremia Ativa Surgimento subsequente de grande concentração de partículas infecciosas - Produzida pela replicação viral - Viremia primária - Viremia secundária no sangue Liberação e partículas no sangue após replicação inicial no sítio de entrada Patogenia das Infecções Virais - Disseminação • Viremia Passiva - Hialuronidases e Resultante da introdução de partículas no neuraminidases sangue sem replicação no sítio de entrada (espículas) – antigenicidade viral Picada de mosquito ou agulha contaminada • Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Gravidez: infecção transplacentária • Rotas de invasão tecidual 1) Associação de células endoteliais a uma densa membrana basal 2) Lacunas no endotélio 3) Presença de sinusóides, onde macrófagos fazem parte da junção tecido-vaso sanguíneo 10 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Danos teciduais induzidos por vírus • - Interrupção de processos essenciais do hospedeiro Vírus citocidas - Patogenia induzida por dano celular - Apoptose após infecção viral - Síntese proteica, síntese de ácidos nucleicos, transporte de moléculas com alteração da permeabilidade seletiva - Principal mecanismo - Indução ou bloqueio - Dano direto ao genoma - Inserção de DNA proviral ao genoma Hepatócitos apoptóticos hospedeiro durante replicação retrovírus Hepatite viral Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • - Resposta imune como única causa da sintomatologia em doença viral - Vírus não-citopatogênicos - Causas - LT ativados, exagerada Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Determinantes genéticos de virulência Imunopatologia Acs • Produtos gênicos que afetam a replicação viral - Vírus DNA necessita de grande aporte de dNTPs ou resp. inata - Codificação de timidino-quinases - Mutação nestes genes - Afetam neurovirulência de HSV-1 11 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Sequências não-codificantes que afetam a - replicação viral - Mutações Virocinas - Proteínas que mimetizam citocinas, fatores nas regiões 5´-UTR dos de crescimento ou reguladores imunes poliovírus vacinais • extracelulares Produtos gênicos que modificam defesas do - hospedeiro - Viriorreceptores - Ptns que sabotam as defesas do hospedeiro - Homólogos aos receptores celulares Mutações nos genes afetam replicação viral Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Genes que facilitam a disseminação viral - Determinadas mutações em proteínas Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Toxinas - Produtos gênicos virais que causam dano essenciais à disseminação - Neuroinvasividade celular direto - NSP4 rotavírus - gD do HSV-1 - Glicoptn não estrutural (maturação) - Mutação direta bloqueia via neural para - Enterotoxina espalhamento ao SNC 12 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Evasão das defesas do hospedeiro Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Padrões de Infecção • Infecções Agudas Microbiologia de Brock, 2004, 10a Ed. - Produção rápida de vírus - Resolução e eliminação rápida - Disseminação para outro hospedeiro antes de resposta imunológica detectável - Não resultam necessariamente em doença - Pacientes imunocomprometidos Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Podem ser inaparentes ou assintomáticas - Produção de vírus suficiente para manutenção da população, mas não para provocar sintomas no hospedeiro • Infecções Persistentes - - Presença de Ac vírus-específicos, sem registro da doença - Disseminação pelo organismo Produção das partículas virais e seus produtos por longos períodos - Contínua ou intermitente Resposta imune inata 13 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Infecção crônica - - - forma Replicação e excreção contínua ‘não-infecciosa’ com períodos intermitentes de reativação Infecção lenta - Infecção latente: persistência do vírus na a) Expressão do ciclo viral produtivo ausente ou ineficiente b) Reconhecimento reduzido ou ausente da célula que Longo período entre a infecção aguda primária e os sintomas, com produção contém o genoma viral latente contínua de vírus c) Persistência do genoma viral intacto podendo, eventualmente, iniciar infecção aguda produtiva Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Infecções Abortivas - Replicação incompleta - Gene viral ou celular essencial não é expresso - Não produtiva - Desnudamento da partícula Microbiologia de Brock, 2004, 10a Ed. 14 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • ‘Drift’ antigênico • Danos na membrana • Desarrumação de endossomas - Acúmulo de mutações • Apoptose - Epidemia branda • Produção de citocinas Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • ‘Shift’ antigênico Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Excreção - Troca de material genético / novo vírus • Último estágio da patogênese - Grande epidemia • Manutenção da infecção na população • Geralmente ocorre por uma das superfícies envolvidas na entrada • Infecções localizadas - Mesma superfície de entrada e saída 15 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Secreções respiratórias - Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Fezes Infecções localizadas - Todos que infectam trato entérico - Muco e saliva - Poluição do ambiente - Tosse, espirro e fala • EPIDEMIAS Pele HSV - Infecções sistêmicas - Replicação na pele Poxvírus - Caxumba, rubéola e sarampo - Excreção pelo trato respiratório - Partículas infecciosas nas lesões Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Trato genitourinário - Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Importante rota de excreção de vírus transmitidos por via sexual - Pode haver excreção pela urina (virúria) - Leite materno - • CMV, HBV, HIV, HTLV Sangue - Veiculação de vírus pelos artrópodos CMV, vírus da caxumba, hantavírus e - Rota de transferência vertical arenavírus - Transfusão, agulhas e seringas contaminadas 16 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais • Mecanismos internos de defesa • Imunidade Inata • Interferência viral (IFN tipo I – inibe disseminação do vírus) • Células NK – eliminação das células infectadas Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Imunidade Adaptativa • Impedem penetração do vírus (Ac anti-HA influenza) Resposta humoral • • - Importante no estágio inicial da infecção (extracelular) - Importante durante efeito citopático - Anticorpos neutralizantes Impedem disseminação célula-célula (Ac antiAg de fusão do vírus do Sarampo) - Anticorpos fixadores de complemento • Ativação da via clássica (lise – vírus envelopados) • Fagocitose (Anticorpos opsonizantes) 17 18/04/2012 Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Resposta celular • - Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais Efeitos adversos da resposta imune • Linfócito T – citotóxico - HBV - Apoptose da célula-alvo - Colaboração de linfócitos T CD4+ - Colaboração de linfócitos T CD4+, doença (portadores) - - linfócitos B e T CD8+ Imunodeficientes não desenvolvem a Indivíduos sadios = doença Resposta imune pode provocar doença Mecanismos de Virulência e Patogênese Virais - Infecções persistentes - - Formação de complexos imunes Mimetismo molecular - Reação cruzada - Proteínas virais X Antígenos próprios 18
