PENICILINAS Safia Naser CLASSIFICAÇÃO: Penicilinas naturais (G ou benzilpenicilina): Penicilina G cristalina sódica ou potássica (IV ou IM) Penicilina G procaina (IM) Penicilina G benzatina (IM). Obs: derivado do P. notatum (chrysogenum). PENICILINAS NATURAIS: (Fenoximetilpenicilina OU V): Penicilina V sódica ou potássica. PENICILINAS SEMI - SINTÉTICAS: Penicilinas anti - estafilocócicas; Oxacilina (IV, IM,VO); Meticilina (IV,IM); Nafcilina (IV,IM); Cloxacilina (VO); Dicloxacilina (VO); Flucloxacilina (VO). PENICILINAS SEMI - SINTÉTICAS: Aminopenicilinas (incluindo as associações com os inibidores de beta - lactamases): Ampicilina (IV, VO) ; Amoxicilina (IV, VO); Ampicilina/sulbactam (IV, VO); Amoxicilina/ácido clavulânico (IV, VO); Amoxicilina/sulbactam (IV, VO). PENICILINAS SEMI - SINTÉTICAS: Carboximetilpenicilinas (incluindo as associações com os inibidores de beta - lactamases): Carbenicilina (IV) ; Indanilcarbenicilina (VO); Ticarcilina (IV,IM); Ticarcilina/Ácido clavulânico (IV). PENICILINAS SEMI - SINTÉTICAS: Ureidopenicilinas: Azlocilina (IV,IM) ; Mezlocilina (IV,IM) ; Piperacilina (IV,IM); Piperacilina/Tazobactan (IV). MECANISMOS DE AÇÃO: As penicilinas agem pela inibição da síntese da parede celular bacteriana, através de ligações com enzimas bacterianas específicas (proteínas fixadoras de penicilina) e, também, estimulam a produção de autolisinas bacterianas. ⇒ Bactericidas MECANISMOS DE RESISTÊNCIA: Produção de enzimas que hidrolisam os antimicrobianos (beta - lactamases); Incapacidade do antibiótico em atingir o sítio de ligação na parede celular bacteriana (proteínas fixadoras de penicilinas); Modificação das proteínas fixadoras de penicilinas, com a conseqüente diminuição de sua afinidade pelos antibióticos beta - lactâmicos. ABSORÇÃO ORAL: As seguintes Penicilinas apresentam boa absorção enteral: Penicilina V*; Cloxacilina; Dicloxacilina; Flucloxacilina; Ampicilina*; Amoxicilina; Amoxicilina/Ácido clavulânico; Ampicilina/sulbactam; Amoxicilina/sulbactam. * Absorção reduzida por alimento. DISTRIBUIÇÃO CORPORAL: A distribuição corporal é ampla, incluindo a placenta, mas com baixa penetração no sistema nervoso central, olhos e próstata. Porém, algumas penicilinas podem atingir níveis liquóricos para tratamento de patógenos específicos na presença de inflamação maníngea (penicilina G, oxacilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina). Obs: A ticarcilina e a piperacilina não atingem concentrações liquóricas suficientes para o tratamento da Pseudomonas aeruginosa METABOLISMO: As penicilinas geralmente são pouco metabolizadas, variando de 10 a 55%. Obs: podem ser inativadas por enzimas de secreções purulentas (amidases). LIGAÇÃO PROTEICA: A ligação proteica é variável (17 a 97%), sendo que as aminopenicilinas e as penicilinas anti - estafilocócicas apresentam as menores e as maiores taxas de ligação, respectivamente. ½ VIDA SÉRICA Penicilina G cristalina: 0,5 horas; Penicilina G procaína: 12 horas; Penicilina G benzatina: 21 dias; Oxacilina: 0,5 horas; Ampicilina: 1 hora; Amoxicilina: 1 hora; Ticarcilina: 1 hora; Piperacilina: 1,5 horas. EXCREÇÃO : A excreção se dá pela via renal, por secreção tubular, sendo que: -a naficilina, as carboxipenicilinas e as ureidopenicilinas apresentam excreção biliar importante; - a probenicida, por inibir a secreção das células tubulares renais, aumenta a meia-vida das penicilinas. INSUFICIÊNCIA RENAL E HEPÁTICA Com exceção da oxacilina, reajustar as posologias na insuficiência renal avançada; Ajustar posologia da piperacilina na insuficiência hepática grave; Proceder dose de reposição pós- hemodiálise para penicilina G, ampicilina, ticarcilina e piperacilina; Não clareadas pela diálise peritoneal. ESPECTRO DE AÇÃO (1): Penicilina G: Cristalina sódica ou potássica (E.V) Procaina (I.M) Benzatina (I.M) Espectro ­ Estreptococo, enterococo, Listeria monocytogenes, anaeróbios gram +, clostridium sp, espiroquetas,C. diphteriae, Streptobacillus moniliformes, Spirillum minus, Bacillus anthracis,Bartonella bacilliformes, Erysipelotrix, meningococo, gonococo, leptospiras, actinomiceto. Penicilina V: Espectro ­ Estreptococo, anaeróbios gram +, clostridium tetani ESPECTRO DE AÇÃO (1): Aminopenicilinas: Ampicilina Amoxicilina Espectro ­ Estreptococo, Enterococo, Listeria monocytogenes, clostridium tetani, outras espiroquetas Haemophylus influenzae,, Moraxella catharralis, Proteus mirabilis, E. coli, anaeróbios Gram +, salmonella, shigella, brucella, yersinia, pasteurella. ESPECTRO DE AÇÃO (2): Aminopenicilinas + inibidores de beta - lactamases: Ampicilina/sulbactan (E.V / V.O) Amoxicilina/clavulanato (E.V / V.O) Espectro ­ Estreptococo, Estafilococo multi-sensível, Enterococo, E. coli, Proteus sp, klebsiella, Shigella, Salmonella, Haemophylus influenzae, Moraxella catharralis, anaeróbios, Acinetobacter, Actinomyces, Eikenella, Pasteurella, Brucella. Penicilinas anti - estafilocócicas: Oxacilina (E.V) Espectro ­ Estreptococo, Estafilococo multi – sensível. ESPECTRO DE AÇÃO (2): Penicilinas anti - pseudomonas + inibidores de beta - lactamase: Piperacilina / tazobactam (E.V) Ticarcilina / clavulanato (E.V) Espectro ­ Gram positivos (exceto MARSA e VRE), Gram negativos, incluindo germes MR, anaeróbios. Obs: Ticarcilina é inefetiva contra klebsiella. PRINCIPAIS INDICAÇÕES CLÍNICAS: Penicilina G - Infecções estreptocócicas, incluindo as provocadas pelo Enterococcus faecalis (pneumonias, celulites, endocardites, meningites, sepse neonatal, etc); - Infecções por estafilococos não produtores de beta-lactamases (pneumonias, endocardites, abscessos, etc.). Penicilina G Infecções por germes anaeróbios Gram - positivos,incluindo clostridium perfringens, o Peptostreptococcus, o Actinomyces israeli etc. (gangrena gasosa, pneumonia aspirativa, actinomicose etc.); Difteria; Celulites por erysipelothrix rhusiopathiae; Leptospirose; Meningite meningocócica e/ou meningococcemia. Blenorragia e/ou gonococcemia; Sífilis; Infecções por Pasteurella multocida (mordida animal); Infecções por Streptobacillus moniliformis ou Spirillum minus (febre da mordida do rato); Infecções por Eikenella corrodens (mordida animal e humana); Profilaxia da febre reumática (incluindo a penicilina V); Profilaxia da endocardite bacteriana (especialmente a penicilina V). FENOXIMETILPENICILINA (PEN - V): De forma geral, substitui a penicilina G sempre que houver possibilidade de terapêutica oral. AMINOPENICILINAS: Infecções estreptocócicas (pneumonias, celulites, endocardites, meningites, sepse neonatal.etc.); Infecções enterocócicas (1° escolha); Infecções por germes anaeróbios Gram - positivos, incluindo o Clostridium perfringens, o peptostreptococcus e o Actinomyces israeli, entre outros (pneumonias aspirativas, actinomicose, gangrena gasosa, etc.); Celulites por Erysipelothrix rhusiopathiae; Infecções por Listeria monocytogenes (meningites, sepse neonatal, etc.); Infecções por cepas sensíveis de E. coli e Proteus mirabilis (infecções urinárias, diarréia, etc.). AMINOPENICILINAS: Diarréias por cepas sensíveis de Shigella sp e Salmonella sp; Infecções respiratórias por cepas sensíveis de Haemophylus influenzae e moraxella catarrhalis (otites, sinusites, pneumonias,etc.); Infecções por N. meningitides e N. gonorrhoeae; Infecções intra - abdominais polimicrobianas (colangites, peritonites, etc.), quando associadas aos inibidores de beta - lactamases; Profilaxia de infecções por H. influenzae e agamaglobulinêmicos e/ou esplenectomizados. S. pneumoniae em pacientes PENICILINAS ANTI - ESTAFILOCÓCICAS: Infecções estafilocócicas provocadas por germes oxacilina - sensíveis (pneumonias, endocardites, abscessos, etc). CARBOXIPEPENICILINAS E UREIDOPENICILINAS: Infecções hospitalares provocadas por Gram - negativos multi - resistentes, incluindo a Pseudomonas aeruginosa (pneumonias, infecções de cateteres, infecções urinárias, etc.); Infecções hospitalares polimicrobianas, incluindo aquelas com a participação de germes Gram - negativos multi-resistentes (peritonites, pneumonias, etc.). EFEITOS ADVERSOS: Gravidez e lactação - utilizar apenas quando claramente indicado; Não são disponíveis estudos controlados em seres humanos; Atravessam a barreira placentária; Baixa eliminação no leite materno. EFEITOS ADVERSOS DAS PENICILINAS Mecanismos imunológicos e reações alérgicas: - Hipersensibilidade imediata (medida por IgE): anafilaxia e urticária nas primeiras 72 horas (0,004 a 0,04%); - Citotoxicidade dependente de anticorpo: anemia hemolítica (rara); - Complexo antígeno-anticorpo: doença do soro (rara); - Hipersensibilidade tardia: dermatite de contato (4 a 8%) EFEITOS ADVERSOS DAS PENICILINAS Sistema vascular - dor, induração, equimose, trombose venosa profunda e/ou flebite no local da administração Sistema nervoso central (raro): - convulsões; - sensações bizarras Obs: idosos, nefropatas, doença cerebral prévia, doses elevadas. EFEITOS ADVERSOS DAS PENICILINAS Manifestações Hematológicas: - anemia hemolítica (raro); - neutropenia (1 a 4 %); - disfunção plaquetária (3%), em especial com carboxipenicilinas (3%). Trato Gastro - intestinal: - diarréia (2 a 5%); - enterocolite (1%); Fígado: elevação dos níveis de Transaminases (1 a 4%). EFEITOS ADVERSOS DAS PENICILINAS Flora microbiana: seleção de bactérias multiresistentes e/ou fungos Distúrbios hidroeletrolíticos: - Sobrecarga de sódio (especialmente ampicilina e carboxipenicilinas); - Hipocalemia (variável); - Hipercalemia (raro). Renal: - Nefrite intersticial (1 a 2%); - Cistite hemorrágica (raro). REAÇÕES ALÉRGICAS Penicilina, peniciloilamina , peniciloato, procaína, benzatina, impurezas. Menos comuns em idosos, crianças e nas administrações orais. Reações podem ocorrer na primeira administração ou após várias doses. REAÇÕES ALÉRGICAS: • > Predisposição em indivíduos alérgicos a outras drogas. • Teste cutâneo: - Determinantes maiores (ácido benzil – penicilinico ) ⇒ formas aceleradas ou tardias; - Determinantes menores (metabólitos) ⇒ formas imediatas, aceleradas ou tardias. TESTE CUTÂNEO Antígenos propostos: peniciloilpolisina (PLP) + metabólitos diversos; Antígeno utilizados: penicilina G Obs: Não detecta reações aceleradas ou tardias. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A probenicida aumenta em aproximadamente 2 vezes a meia - vida sérica das penicilinas; As penicilinas, especialmente as carboxi e as ureidopenicilinas, podem inativar os aminoglicosídeos e, portanto, não devem ser administradas em uma mesma solução; As penicilinas podem concomitantemente a ser antagonizadas antibióticos macrolídeos, sulfonamidas e tetraciclinas). quando bacteriostáticos administradas (cloranfenicol, ARPESENTAÇÕES COMERCIAIS Penicilina G cristalina: frascos com 1,5 e 10 milhões; Penicilina G procaína: frascos com 300.000 u de penicilina G procaína e 100.000 u de penicilina cristalina; Penicilina G benzatina: frascos com 600.000 e 1.200.000 u; Penicilina V: - comp 500.000 - sol 400.000 u/5ml; Oxacilina: ampola com 500mg; Ampicilina: - cap com 0,5 e 1g; - sol com 250 e 500mg/5ml; - Frasco com 0,5 e 1g APRESENTAÇÕES COMERCIAIS: • Ampicilina/sulbactam: - amp 1,5g - comp 375mg - susp 250mg/5ml • Amoxicilina: - cap 500mg - susp 125, 250 e 500mg/5ml - comp solúveis: 875mg - frasco 1g APRESENTAÇÕES COMERCIAIS: • Amoxicilina/clavulanato: - comp 500/125mg - sol 250/62,5mg/5ml - sol 125/31,25mg/5ml - frasco 0,5/0,1g - frasco 1/0,5g APRESENTAÇÕES COMERCIAIS: • Amoxicilina/sulbactam: - comp 0,5/0,5g - comp 0,25/0,25g - susp 0,25/0,25/5ml - susp 0,125/0,125/5ml - frasco 500/250mg - frasco 1000/5000mg APRESENTAÇÕES COMERCIAIS: • Ticarcilina/clavulanato: - frasco com 3g/100ml • Piperacilina/tazobactam: - frascos com 4,5g - frascos com 2,25g POSOLOGIAS Penicilina G benzatina: - Profilaxia reumática: 1.200.000 u cada 3 semanas; - Amigdalite: 1.200.000 u; - Sífilis: 1.200.000 u. Penicilina G procaína: - 300 a 600.000 u cada 12 – 24 horas; Penicilina G cristalina: - 300 a 500.000 u/kg/dia (dividir em 6 doses) Obs: doses menores poderão ser administradas para infecções menos severas e em recém - nascidos. POSOLOGIAS: • Penicilina V: 20 a 40mg/kg/dia, dividido em 4 tomadas; • Oxacilina: 100 a 200mg/kg/dia, dividido em 4 a 6 tomadas; • Ampicilina oral: 500 a 100mg/kg/dia, dividido em 4 tomadas; • Ampicilina venosa: 100 a 200mg/kg/dia (meningite: 200 a 400mg/kg/dia). POSOLOGIAS: • Ampicilina/sulbactam: 100 a 150mg/kg/dia (adultos: 1,5 a 3g cada 6 horas); • Amoxicilina: 20 a 40mg/kg/dia (50 a 100mg/kg/dia nos casos graves); • Amoxicilina/clavulanato: 20 a 40mg/kg/dia (50 a 100mg/kg/dia nos casos graves). POSOLOGIAS: • Ticarcilina/clavulanato: 200 a 300mg/kg/dia, dividido em 4 tomadas. • Piperacilina/tazobactam: 200 a 300mg/kg/dia, dividido em 4 tomadas. POSOLOGIA Ajustar doses nos neonatos e nefropatas.
