FARMÁCIA JOÉLIA MACIEL BARBOSA JOSÉ HALDO GOMES COSTA MARIA AGLICIA LOPES LIMA MIKAELI LEMOS DA SILVA INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E REAÇÕES ADVERSAS EM PACIENTES ACOMETIDOS POR COVID-19 QUIXADÁ 2021 JOÉLIA MACIEL BARBOSA JOSÉ HALDO GOMES COSTA MARIA AGLICIA LOPES LIMA MIKAELI LEMOS DA SILVA INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E REAÇÕES ADVERSAS EM PACIENTES ACOMETIDOS POR COVID-19 NO BRASIL Projeto de pesquisa apresentado como requisito para aprovação na disciplina de Metodologia do Trabalho Científico do Curso de Farmácia do Centro universitário Católica de Quixadá. ----------------------------------------------------Orientador: Prof. Me. Danielle Rabelo Costa QUIXADÁ 2021 JOÉLIA MACIEL BARBOSA JOSÉ HALDO GOMES COSTA MARIA AGLICIA LOPES LIMA MIKAELI LEMOS DA SILVA INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E REAÇÕES ADVERSAS EM PACIENTES COM COVID-19 NO BRASIL Projeto de pesquisa apresentado como requisito para aprovação na disciplina de Metodologia do Trabalho Científico do Curso de Farmácia do Centro Universitário Católica de Quixadá. Aprovado em ___/____/____ BANCA EXAMINADORA _________________________________ Prof. Me. Danielle Rabelo Costa Orientador (a) __________________________________ Prof. Esp. Me. Dr. Membro __________________________________ Prof. Esp. Me. Dr. Membro QUIXADÁ 2021 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 5 1.1 TEMA 6 1.2 DELIMITAÇÃO DO TEMA 6 1.3 FORMULAÇÃO DO PROBLEMA 6 1.4 HIPOTESES OU PRESSUPOSTOS 6 1.5 JUSTIFICATIVA 7 2 OBJETIVOS 8 2.1 OBJETIVO GERAL 8 2.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS 8 3 REFERENCIAL TEÓRICO 9 3.1 COVID-19: CORRIDA PELO DESENVOLVIMENTO DE ESTUDOS E USO 9 RACIONAL DE MEDICAMENTOS 3.2 CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS DO SARS-COV-2 10 3.3 FARMACOVIGILÂNCIA 11 4 METODOLOGIA / MATERIAL E MÉTODOS 13 4.1 TIPO DE PESQUISA 13 4.2 CENÁRIO DA PESQUISA 13 4.3 UNIVERSO, POPULAÇÃO E AMOSTRA 13 4.3.1 Critérios de inclusão e exclusão 14 4.4 COLETA DE DADOS 14 4.5 ANÁLISE DE DADOS 14 4.6 RISCOS E BENEFÍCIOS 14 5 CRONOGRAMA 15 6 ORÇAMENTO 16 7 REFERÊNCIAS 17 5 1 INTRODUÇÃO O novo Coronavírus foi descoberto em uma cidade chinesa, Wuhan. Após o surgimento de diversos casos de pneumonia sem uma causa específica, deu-se início à diversas pesquisas nas quais detectaram a doença COVID-19, causada pelo novo Coronavírus. Desde então, com sua rápida expansão global advinda do seu alto potencial replicativo, a OMS registra o Brasil com uma alta semanal de 20% do vírus, com 494.153 infecções, sendo 232,5 novos casos por 100 mil habitantes, totalizando 381.475 óbitos acumulados no país (PEREIRA, 2020). Colapsando os sistemas de saúde e impactando significativamente na rapidez que as pesquisas precisam ser feitas, a doença conta apenas com dados preliminares in vitro que constataram atividade antiviral em alguns fármacos, pois a vacina ainda que sob pressão, é imprescindível que seja produzida lentamente por fases para a sua maior eficácia. Consequentemente, a terapia medicamentosa do uso experimental de diversos medicamentos vem sendo distribuída incansavelmente pelo Governo, principalmente a junção da cloroquina com a hidroxicloroquina relacionada com o antibiótico azitromicina. Em resposta a este tratamento oncológico, os riscos à saúde por interações medicamentosas e reações adversas são potencializados, como é o caso da cardiotoxicidade, uma disfunção de eletrofisiologia causada por uma lesão de medicação/agente quimioterápico no sistema cardiovascular (MELO et al., 2021). As interações medicamentosas são respostas farmacológicas nas quais os efeitos de um medicamento sofrem modificações quando entram em contato com a administração simultânea de outro, provocando reações adversas de baixo ou alto grau de risco à saúde do paciente. Estas interações quando associadas ao novo Coronavírus, por ainda ser uma doença misteriosa na farmacoterapia, tendem a adiar o tempo de hospitalização, a elevar o custo do tratamento e causar até mesmo a morte ao indivíduo, que já está vulnerável na imunodeficiência relacionada à enfermidade (POLÍTICA NACIONAL DE MEDICAMENTOS, 2021). Nesse sentido, faz-se necessário direcionar a população quanto ao uso correto de tais fármacos, como também apresentar a constância que os dados atuais possuem sobre a insegurança desse tratamento precoce. Pois uma vez que esse problema continua pertinente, ele implica diretamente na reabilitação da doença que mais adiante poderia evoluir por meio de outras ações interventivas, acabando assim, por ser caracterizado como um obstáculo na saúde pública em âmbito nacional e mundial (SILVA et al., 2020). 1.1 TEMA INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E REAÇÕES ADVERSAS EM PACIENTES COM COVID-19. 1.2 DELIMITAÇÃO DO TEMA INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E REAÇÕES ADVERSAS EM PACIENTES COM COVID-19 NO BRASIL. 1.3 FORMULAÇÃO DO PROBLEMA Durante a pandemia muitos problemas surgiram pelo o uso irracional dos medicamentos, quais medidas devem ser aplicadas para a melhoria dessa situação? Quais os problemas irão surgir para um paciente que tomou de forma irracional alguns medicamentos? Quais são as consequências para um paciente que tem reações adversas ao ingerir um medicamento? 1.4 HIPÓTESES OU PRESSUPOSTOS Em relação às alternativas existentes para identificar/classificar as interações medicamentosas e as reações adversas, está a prática e a inclusão do farmacêutico clínico nas unidades hospitalares, com o objetivo da orientação ao uso racional de medicamentos e suas possíveis reações adversas. Ainda, enfatiza-se a importância do treinamento no uso seguro e eficaz dos fármacos, que é uma prática insuficiente e merece revisão nos níveis de ensino de graduação, pós-graduação e desenvolvimento profissional contínuo. Ainda não foi identificado um tratamento eficaz contra a doença, mas vários tratamentos são utilizados sem evidências de sua eficácia, que em alguns casos acabam causando eventos indesejado. 1.5 JUSTIFICATIVA Primeiramente, o tema refere-se ao uso de medicamentos que não ocasionam melhorias na saúde para o tratamento de Covid-19 e os efeitos colaterais que causam, já que, tais medicamentos não foram fabricados para esse determinado uso contra o vírus. Um fator que contribui para a contestação do uso desses medicamentos surtirem efeito se baseia em que esses fármacos usados para o tratamento influenciam na taxa de mortalidade. Segundo a Conass, a taxa de incidência de corona vírus é de 7.272 para cada 100.000 habitantes, enquanto a taxa de mortalidade é de 202,4 para cada 100.000 habitantes. Sem o uso desses medicamentos, que apresentam riscos, a taxa de mortalidade seria bem menor (ASSIS, 2020). Apesar dos benefícios que esses medicamentos possam trazer para outras comorbidades, não há uso comprovado para o tratamento da Covid-19. Um exemplo é a hidroxicloroquina, que segundo a revista New England Journal of Medicine, uma pesquisa brasileira analisou se o medicamento teria benefícios no tratamento da doença e foi comprovado que não traz benefício algum. Ainda sobre este medicamento, existe a alienação causada pelo próprio presidente da república, Jair Bolsonaro, de que este “kit” seria a cura para o Covid-19, mas que na verdade só trouxe o aumento de problemas de saúde devido ao uso continuo desse fármaco. Então, este estudo torna-se, também, relevante em decorrência ao alto índice pertinente do uso incorreto desses fármacos. Apesar das ações das políticas nacionais de combate ao uso irracional de medicamentos, esse problema continua implicando diretamente no quadro de melhora que o paciente poderia ter com outras ações interventivas, caracterizando assim um problema de saúde pública em âmbito nacional. Tendo em vista a atual situação do país, é necessário o esclarecimento da importância desta pesquisa. O Brasil está carecendo de organização e informação da população para que não se agrave mais casos desse vírus, tendo em mente a necessidade de medicamentos, macas, aparelhos respiratórios, entre outros. Então tornam-se válidas as informações como contribuição para a academia e para a população. 2 OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Analisar as interações medicamentosas e os possíveis perigos das reações adversas relacionados aos fármacos usados para o tratamento da COVID-19 no Brasil, segundo o Ministério da Saúde. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Especificar as interações medicamento-medicamento que refletem em fármacos que compõem o “kit” utilizado para tratar a doença COVID-19; Elencar as orientações para o responsável manuseio medicamentoso precoce de pacientes com COVID-19, segundo diretrizes do Ministério da Saúde; Investigar as possíveis reações entre os fármacos do “kit COVID-19” entre pacientes com e sem comorbidades. 3 REFERENCIAL TEÓRICO 3.1 COVID-19: CORRIDA PELO DESENVOLVIMENTO DE ESTUDOS E USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS Nas últimas duas décadas, o mundo foi assolado por três grandes infecções por coronavírus. A síndrome respiratória aguda severa (Sars), na Ásia, e a síndrome respiratória do Oriente Médio (Mers) precederam a atual pandemia da Covid-19. A Covid-19, por sua vez, manifestada como Síndrome Gripal (SG) ou Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG), é a enfermidade cujo contágio inicial, em humanos, se deu no final de 2019. O agente patogênico é um novo coronavírus denominado coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) (KIM; GANDHI, 2020). Ainda que as doenças sejam causadas por tipos diferentes de coronavírus, algumas lições foram aprendidas no manejo dos pacientes infectados anteriormente, caso de estratégias de ventilação mecânica para dar suporte diante de uma insuficiência respiratória, e alguns tipos de medicamentos, como hidroxicloroquina e azitromicina. No entanto, nenhum medicamento se mostrou eficaz no combate ao coronavírus. Até o momento não existem terapias farmacológicas com evidências cientificas que demonstrem redução de complicações ou mortalidade. (GAUTRET et al., 2020). A cloroquina e a hidroxicloroquina são drogas antigas utilizadas no tratamento da malária e em pacientes com doenças autoimunes, como a lúpus, e têm apresentado resultados promissores em experimentos de laboratório in vitro, com redução da atividade do coronavírus, O uso da hidroxicloroquina associado à azitromicina (um tipo de antibiótico) poderia zerar a carga viral em seis dias. No entanto, não existem estudos clínicos robustos e bem feitos que demonstrem benefícios ou isenção de risco. Pelo contrário: arritmias cardíacas (potencialmente fatais), pancreatite, hepatite e problemas na retina são alguns dos efeitos colaterais. Nesse contexto, é fundamental que ocorram estudos clínicos com grupo controle, definido como um grupo de tratamento padrão. Sem a presença de um grupo controle é impossível determinar, de forma acurada, os possíveis benefícios e danos de qualquer nova terapia (GAUTRET et al., 2020). É imprescindível que a população saiba que evitar o uso do off label (consumo de drogas farmacêuticas que não seguem as indicações homologadas para aquele fármaco) é uma prática segura e racional. Em nota, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) informa que, por definição, tal uso não é autorizado pelo órgão regulador. No entanto, não é totalmente errado, pois na maioria dos casos trata-se basicamente de um uso ainda não aprovado. A agência ainda enfatiza que, esse uso acarreta custos e riscos de erros médicos à determinada prescrição (agência nacional de vigilância sanitária, 2005; nobre, 2013). Alguns conteúdos e declarações públicas exagerados, imprecisos ou equivocados, trazem à tona esse uso generalizado de tratamentos não comprovados, mesmo depois das evidências não indicarem eficácia ou inadequação em termos de risco-benefício, além dos estudos com desenho de ensaio inadequado. São esses os desafios adicionais à prática clínica, trazidos por esta pandemia (DESAI et al., 2020). Deve-se enfatizar que a avaliação rigorosa da segurança e a eficácia do medicamento em ensaios clínicos randomizados são as razões para o fornecimento de medicamentos eficazes e seguros. É uma dicotomia falsa sugerir uma escolha entre o tratamento rápido e o exame científico apropriado. A pandemia inevitavelmente levará consideráveis morbidades, mortalidades e perdas. Danos ao processo de avaliação do medicamento não devem fazer parte de seu legado (agência nacional de vigilância sanitária, 2013). 3.2 CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS DO SARS-COV-2 O SARS-CoV-2 é um retrovírus pertencente à família Coronaviridae, que possui um genoma de RNA de fita única de sentido positivo. Seus genomas são tipicamente compostos por uma tampa de 50-metilguanosina no início, 30-poly-A no final, e um total de 6 a 10 genes. A ordem de seus genes em geral é altamente conservada, sendo o primeiro relacionado à replicação e transcrição e o restante à estrutura. O gene relacionado à replicação e transcrição é traduzido em duas grandes poliproteínas não estruturais, por dois quadros de leitura abertos. Os dois quadros de leitura abertos, ainda que sobrepostos, são traduzidos por frameshifting ribossômico. Por outro lado, as proteínas estruturais, incluindo o pico (S), o envelope (E) e a membrana (M), que constituem o revestimento viral e a proteína nucleocapsídeo (N) e empacota o genoma viral, são traduzidas a partir dos RNAs subgenômicos. Algumas dessas proteínas sofrem glicosilação no aparelho de Golgi para formar glicoproteínas. Entre todas as proteínas estruturais, o alvo terapêutico potencial mais importante é o pico (S), responsável pela ligação do vírus às células hospedeiras. A proteína S é iniciada pela protease da célula hospedeira e é reconhecida pelo receptor celular. A serina protease humana TMPRSS2 é responsável por preparar a proteína S do SARS-CoV-2 e a enzima conversora de angiotensina II (ECAII) está envolvida como um receptor para a entrada do vírus. Como diversas variantes da ECAII foram identificadas, a correlação entre a doença, a suscetibilidade e o polimorfismo de sequência foi hipotetizada (DA PAZ SILA FILHO et al., 2020). No entanto, em estudos anteriores de casos confirmados, não houve heterogeneidade entre os resíduos envolvidos na proteína S viral, indicando que o SARS-CoV-2 pode se associar a um local altamente conservado do genoma humano. As características do receptor celular ECAII também podem explicar as peculiaridades patogênicas do SARS-CoV-2. Foi relatado que a ligação da proteína S viral à ECAII induz um ciclo de retroalimentação negativa que resulta, em última instância, na regulação negativa da ECAII. A diminuição da ECAII, subsequentemente, direciona o seu substrato angiotensina I para a sua enzima relacionada, a ECA. O aumento da atividade da ECA resulta, consequentemente, nos níveis elevados de angiotensina II. Uma vez que a angiotensina II se liga ao seu receptor AGTR1A, a permeabilidade vascular pulmonar é aumentada (tu et al., 2020). As características genéticas do SARS-CoV-2 influenciaram na escolha de reapresentação de algumas classes de medicamentos em teste, notadamente os antivirais e alguns agentes imunossupressores, bem como, em um primeiro momento, levaram ao questionamento do uso de alguns medicamentos, como inibidores da ECA e bloqueadores de receptor de angiotensina (BRA), o que posteriormente não foi comprovado em estudo observacional (DE SIQUEIRA COSTA et al., 2020). 3.3 FARMACOVIGILÂNCIA A OMS define farmacovigilância como “a ciência e as atividades relacionadas com a descoberta, avaliação, compreensão e prevenção de eventos adversos ou quaisquer outros problemas relacionados aos medicamentos”. Em tempos de pandemia, torna-se indispensável intensificar o monitoramento da segurança dos casos clínicos, visto que são utilizados no tratamento das infecções por coronavírus várias e diferentes terapias que incluem o uso de novos medicamentos, como remdesivir, e de medicamentos ‘reaproveitados’, como hidroxicloroquina, azitromicina e lopinavir/ritonavir, e também de várias vacinas de diferentes tipos, que permanecem em desenvolvimento (FERNANDES et al., 2020). Todos os profissionais de saúde, cidadãos, agências de serviços de saúde e fabricantes de medicamentos podem relatar suspeitas de reações adversas à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), através do Sistema VigiMed – Sistema Eletrônico para Notificação de Suspeitas de Eventos Adversos do Uppsala Monitoring Centre, acessado pelo link. O Sistema VigiMed foi implantado no final de 2018 e se encontra em final de implementação nas vigilâncias sanitárias regionais e nos serviços de saúde, com previsão de conclusão ao final de 2020 nas indústrias farmacêuticas (boletim farmacoterapêutica, 2019). O gerenciamento de farmacovigilância analisa e processa notificações de RAMs suspeitas todos os dias para identificar sinais. Quando um sinal é identificado, uma rede nacional e internacional de investigação é acionada. Se houver evidências suficientes para confirmar o sinal, algumas medidas podem ser tomadas, dependendo do caso, com a publicação de alerta ou carta aos profissionais da saúde; alteração de bula; adoção de medidas cautelares ou até suspensão da comercialização do produto (boletim farmacoterapêutico, 2019). A análise e o processamento das notificações de suspeitas de RAM e vacinas para a identificação de sinais são realizados diariamente pela Gerência de Farmacovigilância. Quando um sinal é identificado, uma rede nacional e internacional de investigação é acionada. Caso haja evidências suficientes para a confirmação do sinal, algumas medidas podem ser adotadas, dependendo do caso, com a publicação de alerta e/ou carta aos profissionais da saúde; alteração de bula; adoção de medidas cautelares ou até suspensão da comercialização do produto (boletim farmacoterapêutico, 2019). 4 METODOLOGIA Será utilizado para a obtenção de dados, de medidas e das consequências das Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) o sistema Vigiflow, reconhecido pela Anvisa em 2019. Logo após sendo reformado para o Brasil com a denominação Vigimed (http://antigo.anvisa.gov.br/vigimed): Vigiflow: sistema de registro, processamento e compartilhamento de relatórios de efeitos adversos. Vigimed: sistema novo para profissionais de saúde e cidadãos relatarem eventos adversos a medicamentos e vacinas. 4.1 TIPOS DE PESQUISA 4.1.1 Quanto aos objetivos – Estudo transversal com etapas descritivas. 4.1.2 Quanto à natureza – Abordagem quantitativa. 4.1.3 Quanto ao local de realização – ocorrerá no Brasil. 4.1.4 Quanto ao procedimento de coleta de dados – Revisão Bibliográfica. 4.2 CENÁRIO DA PESQUISA A pesquisa ocorrerá no Brasil, onde os dados serão coletados a partir dos sistemas eletrônicos de farmacovigilância do país, com a colaboração imprescindível de 71 hospitais distribuídos em 16 estados, que são responsáveis pelo envio dos relatórios das RAMs para tais sistemas. São os estados mais assíduos com o envio dos casos: São Paulo (53,4%), Rio de Janeiro (11,9%) e Rio Grande do Sul (9,2%). 4.3 UNIVERSO/POPULAÇÃO/AMOSTRA A população será composta por pacientes acometidos com a doença COVID-19 no Brasil. A amostra será do tipo intencional, pois serão escolhidos apenas pacientes que se encaixarem nos critérios de inclusão. 4.3.1 Critérios de Inclusão e Exclusão Participaram deste estudo pacientes com COVID-19 que apresentaram RAMs e foram notificados no Sistema Brasileiro de Farmacovigilância entre 1º de março de 2020 e 15 de agosto de 2020. Critérios de Inclusão: - Ser paciente com COVID-19 notificado no VigiMed no período do estudo estipulado; Critérios de Exclusão: - Não inclui pacientes com conteúdo relacionado a erros de medicamentos ou reclamações técnicas inseridas de forma incorreta no VigiMed. 4.4 COLETA DE DADOS Os dados serão coletados em sistemas eletrônicos de farmacovigilância do Brasil. O método usado para a busca dos relatórios foi o uso do banco de dados, usando palavraschaves no título da notificação, como: “SARS-Cov”, “Hidroxicloroquina”, “Pneumonia”, “Cloroquina”, “Covid-19” e “Reações adversas”. 4.5 ANÁLISE DE DADOS – Abrange o tratamento quantitativo, que faz uso de tabelas, gráficos e testes estatísticos. 4.6 RISCOS E BENEFÍCIOS Há riscos previsíveis, nos quais não são decorrentes da pesquisa, mas sim do assunto abordado, onde algumas reações foram classificadas como graves em pacientes acometidos. Temos dados de 352 (56,4%) reações consideradas como graves, sendo 37,8% destas como “prolongamento do intervalo cardíaco”. Quanto ao desfecho, 393 reações (62,3%) foram resolvidas, 137 (21,7%) estavam em recuperação e 68 (11,3%) reações tiveram seus desfechos ignorados. Um dos pontos relevantes no programa de monitoramento de medicamentos é o fornecimento para a população de outras informações de segurança de medicamentos, que não puderam ser visualizadas em ensaios clínicos de pré-comercialização, principalmente para reações adversas raras e perigosas. Os materiais pessoais obtidos ficarão em sigilo, será usado apenas o quadro clínico do paciente relacionado às RAMs. 5 CRONOGRAMA Parte do projeto que apresenta a programação da execução do projeto; é uma matriz tempo versus realização das etapas/atividades. ATIVIDADES Escolha do tema e do orientador FE MA AB MA JU AG SE OU NO DE V R R I N O T T V Z X Encontros com o X orientador Pesquisa bibliográfica X X preliminar Leituras e elaboração de X X X X resumos Elaboração do projeto Entrega do projeto de pesquisa Qualificação do projeto de pesquisa Revisão bibliográfica X X X complementar Coleta de dados X complementares Redação do artigo X Revisão e entrega X oficial do trabalho Apresentação do X trabalho em banca 6 ORÇAMENTO Os custos da pesquisa serão de responsabilidade exclusiva do (a) pesquisador (a). Valor Unitário(R$) Quantidade Valor Total(R$) 0 0 0 Uso da energia 15,00 4 60,00 Uso da internet 20,00 4 80,00 ITEM Uso do notebook TOTAL 140,00 REFERÊNCIAS ASSIS, Lucas Igor Silva et al. Avaliação de possíveis interações medicamentosas do" kit covid-19" preconizado pelo ministério da saúde e entre medicamentos utilizados pelo grupo de risco. 2020. MELO, José Romério Rabelo et al. Reações adversas a medicamentos em pacientes com COVID-19 no Brasil: análise das notificações espontâneas do sistema de farmacovigilância brasileiro. Cadernos de Saúde Pública, v. 37, p. e00245820, 2021. DA PAZ SILVA FILHO, Paulo Sérgio et al. Riscos da automedicação em idosos acometidos pelo coronavírus e outras síndromes respiratórias. Research, Society and Development, v. 9, n. 7, p. e458974211-e458974211, 2020. DA SILVA, Wellington Manoel et al. Caracterização das alterações cutâneas provocadas pelo novo Coronavírus SARS-CoV-2: uma revisão das novas evidências. Revista Eletrônica Acervo Saúde, v. 12, n. 9, p. e4118-e4118, 2020. SILVA, Lucas Gabriel; DE FREITAS, Leda Terezinha. Ivermectina: a panacéia do tratamento profilático do COVID-19/Ivermectin: the panacea for prophylactic treatment of COVID19. Brazilian Journal of Development, v. 7, n. 5, p. 49599-49612, 2021. FERNANDES, Cibelle Antunes et al. Desafios e recomendações para o cuidado intensivo de adultos críticos com doença de coronavírus 2019 (COVID-19). Health Residencies JournalHRJ, v. 1, n. 1, p. 21-47, 2020. DE SIQUEIRA COSTA, Silvia et al. Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV) e com o Coronavírus da Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV)(Chan et al., 2020). Entretanto, SARS-CoV-2 possui de 10 a 20 vezes mais. ACHADOS DE BIOMATEMÁTICA E A BIOINFORMÁTICA NA SAÚDE HUMANA, p. 37, 2021. FORMIGA, Tássia Camila Mathias et al. Consequências da polifarmacia em pacientes portadores da insuficiência cardíaca e cardiomiopatia dilatada: uma revisão de literatura. 2020.
